Роль системного воспаления в патогенезе критического для жизни повреждения печени ацетаминофеном у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зудова Алевтина Игоревна

• Зудова Алевтина Игоревна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Зудова Алевтина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 - Современные представления о метаболизме ацетаминофена

1.2 - Патогенез острого повреждения печени ацетаминофеном

1.3 - Варианты клеточной гибели при остром токсическом повреждении печени ацетаминофеном

1.4 - Ответ иммунной системы, активируемый повреждением и гибелью клеток при ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности

1.5 - Повреждение органов, ассоциированное с критическим для жизни токсическим повреждением печени ацетаминофена

1.6 - Общая характеристика острого системного воспаления

ГЛАВА 2 - МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 - Модель исследования

2.2 - Методы исследования

2.2.1 - Подготовка плазмы крови и внутренних органов экспериментальных животных для проведения анализов

2.2.2 - Проведение гематологического анализа крови мышей С57В1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

2.2.3 - Исследование биохимических показателей плазмы крови мышей С57В1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

2.2.4 - Проведение иммуноферментного анализа периферической крови мышей С57В1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

2.2.5 - Гистологическое исследование органов мышей С57В1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

2.2.6 - Определение морфометрических показателей тканей органов мышей С57В1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

2.2.7 - Иммуногистохимическое исследование тканей органов мышей линии

С57В1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

2.2.7.1 - Анализ срезов, окрашенных с применением антител к СБ3, СБ20 и СБ45

2.2.7.2 - Анализ срезов, окрашенных с применением антител к белку теплового шока

2.2.8 - Оценка фрагментации дезоксирибонуклеиновой кислоты в тканях органов методом TUNEL

2.2.9 - Оценка выраженности отека легких

2.2.10 - Статистические методы анализа, использованные в работе для обработки

экспериментальных данных

ГЛАВА 3 - РАЗРАБОТКА МОДЕЛИ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ АЦЕТАМИНОФЕНОМ У МЫШЕЙ C57B1/6 С ОПРЕДЕЛЕНИЕМ ПОЛУЛЕТАЛЬНОЙ ДОЗЫ И СРОКОВ ВЫВЕДЕНИЯ

ЖИВОТНЫХ ИЗ ЭКСПЕРИМЕНТА

ГЛАВА 4 - АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ АЦЕТАМИНОФЕН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ

4.1 - Гематологические показатели у мышей C57B1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

4.2 - Биохимические показатели плазмы крови мышей линии C57B1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

4.3 - Иммуноферментный анализ плазмы крови мышей линии C57Bl/6 при

повреждении печени ацетаминофеном

ГЛАВА 5 - МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНАХ МЫШЕЙ C57B1/6 ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ ПЕЧЕНИ АЦЕТАМИНОФЕНОМ

5.1 - Морфофункциональные изменения в печени мышей C57B1/6 при повреждении ацетаминофеном

5.2 - Морфофункциональные изменения в селезенке мышей C57B1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

5.3 - Морфофункциональные изменения в поджелудочной железе мышей C57B1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

5.4 - Морфофункциональные изменения в почках мышей C57B1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

5.5 - Морфофункциональные изменения в легких мышей С57В1/6 при повреждении печени ацетаминофеном

5.6 - Морфофункциональные изменения в сердце мышей С57В1/6 при повреждении

печени ацетаминофеном

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль системного воспаления в патогенезе критического для жизни повреждения печени ацетаминофеном у мышей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Ацетаминофен (парацетамол, ^ацетил-пара-аминофенол, ААФ) -лекарственное средство, широко применяемое по рецепту или самостоятельно для облегчения боли и снижения повышенной температуры. Наличие данного вещества в многочисленных безрецептурных лекарственных препаратах может приводить к преднамеренным и/или непреднамеренным передозировкам, что является риском развития острого токсического повреждения печени и вторичной дисфункции других органов, а также связанной с этими событиями летальности. Так, в Канаде ежегодно госпитализируются около 4,5 тысяч пациентов с передозировкой ацетаминофеном [141]. В Соединенных Штатах Америки ежегодно регистрируется около 70 тысяч госпитализаций [43], связанных с отравлением данным лекарственным средством, при этом примерно у 46 % пациентов развивается печеночная недостаточность [21]. В России системных исследований по эпидемиологии острых интоксикаций ацетаминофеном не проводилось. В Свердловской области в период с 2000 г. по 2019 г. число острых передозировок ацетаминофеном в структуре всех медикаментозных отравлений увеличилось примерно в 9 раз [7].

В последнее время широкое распространение получила концепция системного воспаления (СВ) как общепатологического, сложного фазоспецифического процесса, включающего системную воспалительную реакцию (СВР), критическую полиорганную недостаточность (ПОН), системную альтерацию и микроциркуляторные расстройства [6]. Развитие СВ при заболеваниях различного генеза ухудшает течение болезни и повышает летальность у таких пациентов.

Имеются данные, что при острой печеночной недостаточности, в том числе вызванной ацетаминофеном, у пациентов отмечаются отдельные феномены

системного воспаления: коагулопатия и ПОН [50, 70, 178, 202], СВР [34, 53, 60, 84]. Однако имеющиеся сведения разрознены и не рассматриваются с позиции системного подхода, что обусловливает актуальность комплексного исследования феноменов системного воспаления как типового патологического процесса при критической для жизни ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности.

Основные звенья патогенеза тяжелого повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, у человека и мышей сходны [197]. Благодаря этому экспериментальная модель ацетаминофен-индуцированной острой печеночной недостаточности достаточно хорошо отражает картину аналогичного состояния у людей и позволяет более детально исследовать динамику патоморфологических изменений в органах с оценкой реакции иммунных клеток.

Таким образом, изучение феноменов системного воспаления в экспериментальной модели позволит расширить представления о патогенезе ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности и наметить перспективы для разработки более эффективных стратегий патогенетической терапии данного состояния.

Цель исследования - охарактеризовать феномены системного воспаления в экспериментальной модели критического для жизни токсического повреждения печени ацетаминофеном.

Задачи исследования

1. Разработать экспериментальную модель системного воспаления как общепатологического процесса на основе острого первичного критического для жизни повреждения печени ацетаминофеном у мышей С57В1/6.

2. Оценить наличие феноменов системного воспаления по выраженности системной воспалительной реакции (С-реактивный белок, фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1а,-6,-10), паракоагуляции (Э-димеры, тромбоциты), системной альтерации (тропонин I, билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, креатинин), дистресс-реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (кортикостерон) при токсическом повреждении печени ацетаминофеном.

3. Провести анализ морфофункционального состояния печени, почек, селезенки, легких, сердца, поджелудочной железы при токсическом повреждении печени ацетаминофеном с оценкой содержания иммунных клеток (CD45+, СЭ3+, СЭ20+), выраженности клеточного стресса (HSP70), интенсивности механизмов, приводящих к клеточной гибели (СЭ95, TUNEL).

4. Оценить выраженность компонентов системного воспаления на разных сроках после повреждения.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка феноменов системного воспаления как типового патологического процесса в экспериментальной модели критической для жизни ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности. Установлены выраженные признаки системной воспалительной реакции в виде острофазного ответа и гиперцитокинемии, микроциркуляторных нарушений с развитием тромбоцитопении, системной альтерации и полиорганной недостаточности.

Впервые показано, что развитие системного воспаления при ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности сопровождается генерализованными морфофункциональными изменениями в органах: их наибольшая выраженность отмечается в печени (клеточный стресс, иммунная инфильтрация, активация клеточной гибели); при этом в удаленных от очага повреждения органах также выявляются деструктивные и дистрофические явления.

Впервые установлено, что отдельные компоненты системного воспаления определяются уже на ранних этапах после повреждения и сохраняются на всех исследованных сроках; максимум реакции приходится на 24 часа после введения ацетаминофена, что совпадает с наибольшей летальностью животных на этот срок.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты имеют фундаментальный характер и расширяют современные представления о вкладе феноменов системного воспаления как типового патологического процесса в патогенез токсического повреждения печени ацетаминофеном. При ацетаминофен-индуцированной критической для жизни интоксикации развивается системное воспаление с признаками дисфункции и

повреждения не только печени, но и, вторично, других жизненно важных органов.

Практическая значимость работы обусловлена новыми данными о феноменах системного воспаления, возникающих в динамике развития острого токсического повреждения печени. Выбранный в работе способ повреждения печени может применяться в научной практике для моделирования системного воспаления у мышей C57B1/6. Результаты работы могут быть использованы для разработки патогенетических способов коррекции токсического повреждения печени, основанных на данных о вкладе системного воспаления в патологический процесс.

Теоретические и практические аспекты исследования могут быть использованы в образовательном процессе при подготовке специалистов медико-биологического профиля.

Положения, выносимые на защиту

1. В патогенез острого токсического повреждения печени ацетаминофеном вносят существенный вклад феномены системного воспаления, отдельные компоненты которого определяются уже на ранних этапах после повреждения и сохраняются на всех исследованных сроках; максимум реакции приходится на 24 часа после введения ацетаминофена, что совпадает с наибольшей летальностью животных.

2. Системность реакции на тяжелое повреждение печени ацетаминофеном проявляется на разных уровнях организации живого -субклеточном (экспрессия HSP70, повреждение ДНК), клеточном (изменение активности и миграция иммунных клеток, явления дистрофии и клеточной гибели), органном (дисфункция печени, почек, селезенки), организменном (феномены системного воспаления).

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием методологического подхода к изучению системного воспаления как типового патологического процесса, предложенного проф., д.м.н. Гусевым Е.Ю. С этой позиции была применена модель системного воспаления на лабораторных животных in vivo. Для достижения цели исследования и выполнения поставленных задач был выполнен анализ баз научного цитирования

в области иммунологии и патофизиологии и выбор дизайна экспериментального исследования с использованием современных иммунологических, биохимических, гематологических, иммуногистохимических, статистических методов. Полученные первичные данные обработаны при помощи программного обеспечения: MS Office Excel (Microsoft, США); GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Inc, США); ImageJ (National Institutes of Health, США).

Степень достоверности и апробация результатов

Теоретические основы работы базируются на анализе большого объема современной научной литературы, представленной в репрезентативных базах данных научного цитирования по данному направлению. Достоверность полученных экспериментальных результатов обоснована достаточным объемом выборки, использованием релевантных современных методов исследования (иммуногистохимических, иммуноферментных, биохимических,

морфометрических), адекватным выбором статистических критериев и тестов при анализе данных. Результаты исследования не противоречат сведениям, представленным в современной научной литературе. Научные положения и выводы, сформулированные по итогам работы, основаны на полученных результатах и соответствуют поставленной цели и задачам.

Основные положения и результаты исследования были доложены на XXIX Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2023» (Россия, г. Санкт-Петербург, 2023 г.), Третьей Международной Конференции «Врач - Пациент - Общество: иммунология, генетика и закон» (Россия, г. Екатеринбург, 2023 г.), VI Научно -практической конференции УФО, посвященной 50-летнему юбилею службы по лечению острых отравлений Свердловской области «Современные аспекты клинической, судебно-медицинской и аналитической токсикологии» (Россия, г. Екатеринбург, 2023 г.), I Евразийском конгрессе по патофизиологии (Россия, г. Москва, 2024 г.), Объединенном иммунологическом форуме (Россия, Пушкинские горы, 2024 г.), Четвертой Международной Конференции «Врач - Пациент -Общество: иммунология, генетика и закон» (Россия, г. Екатеринбург, 2024 г.),

XXXI Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2025» (Россия, г. Санкт-Петербург, 2025 г.), V международной конференции «Врач, Пациент, Общество: наука и жизнь» (Россия, г. Екатеринбург, 2025 г.). Результаты исследования были отмечены дипломами лучших докладов (XXIX Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2023», Третья Международная Конференция «Врач - Пациент - Общество: иммунология, генетика и закон») и премией губернатора Свердловской области для молодых ученых за 2024 год «За лучшую работу в области физиологии».

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре патологической физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, а также в научных разработках лабораторий морфологии и биохимии и иммунологии воспаления Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, индексируемых в базе данных Scopus, 2 статьи в издании, рекомендуемом ВАК РФ, 4 - тезисы докладов российских и международных конференций.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в выполнении диссертационного исследования на всех его этапах. Постановка научной проблемы и формулировка рабочей гипотезы, анализ и интерпретация полученных результатов проводились совместно с научными руководителями. Поиск и анализ литературных источников по проблеме исследования, проведение экспериментов, получение и статистическая обработка первичных данных, написание и оформление диссертации были выполнены автором самостоятельно. Результаты

исследования в виде публикаций в научных периодических изданиях и докладов на конференциях были представлены совместно с соавторами.

Конкурсная поддержка

Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ в рамках научного проекта № 24-25-00469 и с использованием материально-технической базы Центра коллективного пользования ИИФ УрО РАН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), главы с описанием экспериментальных животных и методики эксперимента (глава 2), 4 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемых сокращений и списка использованной литературы, включающего 214 источников, среди которых 11 русскоязычных и 203 англоязычных. Работа содержит 23 таблицы и 16 рисунков.

Благодарности

Автор выражает искреннюю признательность к.б.н., с.н.с. ИИФ УрО РАН Гетте И.Ф. за помощь в проведении биохимических исследований, д.б.н., доценту Даниловой И.Г. за возможность использования материально-технической базы лаборатории морфологии и биохимии ИИФ УрО РАН, д.м.н., профессору Сенцову В.Г. за формулирование идеи исследования, д.м.н., профессору, ЗДН РФ Черешневой М.В. за ценные замечания по устранению ошибок и д.м.н., профессору Гусеву Е.Ю. за неоценимый вклад в разработку и практическую реализацию диссертационной работы.

ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 - Современные представления о метаболизме ацетаминофена

Большая часть поступившего в организм ацетаминофена метаболизируется путем сульфатирования и глюкуронирования (у взрослых около двух третей за счет реакции глюкуронирования и одна треть за счет сульфатирования [18, 44, 114]) с выведением получившихся инактивированных метаболитов через почки и желчь [114, 170, 195]. Реакция сульфатирования происходит при конъюгации ацетаминофена с 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфатом (ФАФС) [119, 204] под воздействием ферментов сульфотрансфераз 1А1 и 1А3/4 ^ЦЬТ1А1 и SULT1A3/4) [45]. Для этой реакции ФАФС первоначально синтезируется 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат-синтазой 1 и 2 (РАРББШ) из аденозинтрифосфата (АТФ) и неорганического сульфата. При этом было отмечено, что изоформа фермента PAPSS2 является основной в печени, где экспрессия PAPSS1 очень низкая [95, 105]. Глюкуронирование ацетаминофена включает связывание препарата с глюкуроновой кислотой при участии ферментов подсемейства уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы-1А [45, 124]: иОТ1А6 и иОТ1А9. Примерно 2-5 % препарата выводится с мочой в неизменном виде [80, 130].

Около 5% поступившего в организм ацетаминофена окисляется с образованием токсичного метаболита К-ацетил-р-бензохинонамина (КАРР1). Данная реакция осуществляется при воздействии ферментов печени - семейства цитохрома Р450 (в клетках печени человека в основном участвуют СУР2Е1, СУР3А4, С^1А2 и СУР2А6) [29, 56, 155, 156, 159, 162].

При терапевтических дозах препарата образовавшийся КАРР1 спонтанно или посредством катализа глутатион-Б-трансферазами связывается с глутатионом клеток печени [16] с преобразованием в меркаптуровую кислоту и экскретируется из организма [132].

1.2 - Патогенез острого повреждения печени ацетаминофеном

В случае приема высоких доз ацетаминофена происходит истощение ФАФС, что приводит к усилению путей глюкуронирования и окисления, образованию большого количества токсического N-ацетил-p-бензохинонамина. По современным представлениям, избыточный NAPQI при острой интоксикации данным лекарственным средством запускает ряд следующих молекулярных механизмов: истощение пула глутатиона [148, 204], образование активных форм кислорода (АФК) [46, 169], нарушение функционирования митохондрий и эндоплазматического ретикулума гепатоцитов [16, 158, 169]. Эти реакции инициируют гибель клеток с высвобождением различных молекулярных паттернов, связанных с повреждением и являющихся триггером для развития воспаления.

Далее рассмотрены эти основные звенья патогенеза при ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности.

Окислительный стресс

Формирование АФК при токсическом повреждении печени ацетаминофеном может осуществляться различными путями. Так, по мнению ряда авторов, в механизме повреждения клеток NAPQI могут быть задействованы три основных источника АФК: цитохром Р450, оксидазы в клетках (например, никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза (NOX) фагоцитов) и дыхательная цепь переноса кислорода в митохондриях [118, 184]. На современном этапе приоритет в образовании АФК при ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности отдается электрон-транспортной цепи митохондрий и свободным радикалам. Показано, что N-ацетил-p-бензохинонамин может связываться с соответствующими белками в митохондриальной дыхательной цепи, при этом вызывая утечку электронов на кислород, что способствует образованию супероксидов [146, 192].

В норме супероксиды катализируются с образованием пероксида водорода и кислорода с помощью митохондриальной Mn-SOD (супероксиддисмутазы марганца, SOD2) или цитозольной Cu/Zn-SOD (Си^п - супероксиддисмутазы,

БОВ1) [112, 118]. Однако, когда содержание глутатиона в митохондриях снижается, что характерно для острой интоксикации ацетаминофеном, а активность антиоксидантных ферментов ингибируется формирующимися белковыми аддуктами, за счет реакции АФК с оксидом азота происходит формирование пероксинитрита. Это приводит к образованию различных белковых нитротирозиновых аддуктов, отрицательно влияющих на функцию внутриклеточных белков. Более того, сильная полярность пероксинитрита может вызывать повреждение митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) [146, 163].

Показано, что усиление синтеза АФК может приводить к разобщению окислительного фосфорилирования [116] и открытию пор перехода проницаемости мембраны [115, 161]. При этом происходит высвобождение ионов Са2+ в цитоплазму из митохондрий и ингибирование Са2+-Мд2+-АТФазы. Избыток кальция активирует Са2+-зависимые внутриклеточные протеазы, что приводит к расщеплению клеточных белков. Данные реакции способствуют развитию некроза клеток с дальнейшим расширением повреждения [15, 116].

Токсическое воздействие, приводящее к открытию пор в митохондриальной мембране, вызывает снижение ее потенциала и прекращение синтеза АТФ [129, 152]. Дополнительно, №ацетил-р-бензохинонамин напрямую ингибирует образование АТФ путем связывания с АТФ-синтетазой. Это запускает каскад патологических процессов, включая дальнейшее открытие пор, деполяризацию митохондриальной мембраны и остановку энергетического метаболизма в цикле трикарбоновых кислот [58, 104, 146].

Комплексное действие, включающее образование №ацетил-р-бензохинонамина (опосредованное цитохромом Р450), истощение глутатиона, образование белковых аддуктов, митохондриальную дисфункцию, открытие пор митохондриальной мембраны и повреждение ДНК, является причиной некротической гибели гепатоцитов в центролобулярной зоне (центролобулярный некроз).

Митохондриалъное повреждение

При токсическом повреждении печени ацетаминофеном избыточный N-ацетил-р-бензохинонамин реагирует с сульфгидрильными группами белков митохондрий, образуя белковые аддукты и нарушая их функционирование [129, 152]. Кроме того NAPQI истощает глутатион печени, что приводит к митохондриальному стрессу и активирует различные митоген-активируемые киназы (МАРК), такие как киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза (ASK1), смешанная линейная киназа-3 (MLK3), Unc-51-подобная киназа 1/2 (ULK1/2) и RIP1/RIP3:

1. ASK1 и ULK1/2 вызывают фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназы 4/7 (MKK4/7), с дальнейшей активацией c-Jun N-концевых киназ (JNK) [65, 138, 146, 191];

2. MLK3 активируется на ранней стадии митохондриального окислительного стресса через фосфорилирование киназы гликогенсинтазы^ (GSK-3ß), что приводит к активации JNK [146, 187];

3. RIP1/RIP3 также опосредуют фосфорилирование JNK. Данная реакция приводит к митохондриальной транслокации JNK с активацией родственного динамину белка 1 (Drp1), что способствует делению и дисфункции митохондрий [157, 171, 172].

Дальнейший механизм патогенеза включает связывание Sab (белка, связывающего тирозинкиназу Брутона, ассоциированного с гомологией SH3, SH3BP5) с фосфорилированными JNK, что способствует инактивации протеинкиназы Src. Таким путем осуществляется изменение нормального функционирования электрон-транспортной цепи в митохондриях и усиление образования АФК. Далее запускается «порочный» круг реакций: АФК воздействуют на митоген-активируемые протеинкиназы, фосфорилирующие JNK [54, 146, 174].

Фосфорилированные JNK путем каскада реакций вызывают фосфорилирование белка 14-3-3 с дальнейшим внедрением белка Bax во внешнюю мембрану митохондрий [51, 119, 191], вызывая тем самым открытие переходных

пор митохондриальной проницаемости с изменением мембранного потенциала и истощением АТФ. Что, в свою очередь, способствует высвобождению митохондриальных межмембранных белков, эндонуклеазы G и AIF (фактора, индуцирующего апоптоз). Эндонуклеаза G и AIF транслоцируется в ядро клетки, где способствуют фрагментации ДНК и клеточной гибели [16, 51].

Стресс эндоплазматического ретикулума

Развивающаяся дисфункция митохондрий, вызванная гепатотоксичностью, индуцированной ацетаминофеном, а также связывание NAPQI с протеиндисульфидизомеразой и кальретикулином, может привести к стрессу эндоплазматического ретикулума (ЭР) [66, 81, 139, 207]. Это приводит к активации фермента-1а, чувствительного к инозитолу (IREla), и PKR-подобной киназы ЭР (PERK), что инициирует фосфорилирование альфа-субъединицы эукариотического фактора инициации трансляции 2 (eIF2a) [81]. Данная реакция может быть дополнительно вызвана окислительным стрессом в ЭР, опосредованным истощением глутатиона NAPQI [139, 144]. Активация ATF6 запускает индукцию транскрипционных факторов, таких как проапоптотический белок GADD153, что в итоге приводит к гибели клеток при гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном [17, 52, 139].

1.3 - Варианты клеточной гибели при остром токсическом повреждении печени ацетаминофеном

По современным представлениям, механизмы, обусловленные образованием избыточного NAPQI, окислительным стрессом, повреждением митохондрий и эндоплазматического ретикулума, запускают различные варианты гибели клеток при критическом для жизни повреждении печени.

В экспериментах по изучению гепатотоксического эффекта ацетаминофена было показано, что одним из вариантов гибели клеток является некроптоз, представляющий собой форму контролируемого некроза. Данный процесс опосредован взаимодействием киназ RIP1, RIP3 и белком, подобным домену киназы смешанной линии (MLKL) и инициируется при воздействии фактора некроза опухоли-a (TNF-a) или лиганда Fas [157, 171, 172]. Показано, что RIP1 и

RIP3 взаимодействуют друг с другом через свой мотив гомотипического взаимодействия RIP (RHIM) с образованием некросомы, комплекса белков. Инициированный RIP3 рекрутирует и фосфорилирует нижестоящий белок MLKL, который транслоцируется и олигомеризуется на плазматических мембранах с их разрывом и развитием некроза [174].

Помимо некроптоза, в качестве одного из способов клеточной гибели рассмотрен также и пироптоз, форма некротической гибели клеток, характеризующаяся активацией каспазы-1 через инфламмасому [177]. Для токсического повреждения печени ацетаминофеном наибольшую значимость имеет, по мнению ряда авторов, инфламмасома NLRP3 - активатор пироптоза как in vivo, так и in vitro [153, 180]. Запуск NLRP3 может осуществляться двумя путями: в каноническом варианте инициация осуществляется молекулярными паттернами, ассоциированными с патогенами (PAMPs) или с повреждением (DAMPs), неканоническая активация опосредуются каспазой-11 у человека и каспазой-4/5 у мышей. Однако, независимо от механизма, первичным результатом инициализации инфламмасомы является активация каспазы-1 и расщепление про-интерлейкина-1Р, про-интерлейкина-18 и гасдермина D. Образовавшийся N-концевой фрагмент гасдермина D транслоцируется в плазматическую мембрану, где осуществляется связывание с кардиолипином, фосфатидилинозитолфосфатом и фосфатидилсерином. Происходит образование пор с высвобождением интерлейкина-ip (IL-1P) и интерлейкина-18 (IL-18) из клетки, индуцируя пироптоз [55, 119, 121, 211].

Еще одним вариантом клеточной гибели при ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности считают апоптоз, который может инициироваться двумя механизмами: внешним и внутренним. По внешнему пути связывание TNF-a или Fas-лиганда с соответствующими рецепторами приводит к сборке комплекса сигнализации, индуцирующего смерть (диска), содержащего прокаспазу-8. Далее запускается каталитический переход прокаспазы-8 в активную форму с дальнейшим расщеплением проапоптотических членов семейства Bcl-2. Отмечено, что дальше последовательность механизмов внешнего и внутреннего пути

апоптоза при ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности идентичны. Так, осуществляется транслокация проапоптотических членов семейства Bcl-2 в митохондрии с образованием пор и высвобождением цитохрома с, что запускает формирование апоптосомы и образование каспазы-9, которая переводит прокаспазу-3 в активную форму. Далее образуется «порочный круг»: каспаза-3 через каскад реакций активирует прокаспазу-8 [86, 92, 120, 125].

Однако, по современным данным, преимущественным механизмом гибели гепатоцитов при поступлении в организм токсической дозы ацетаминофена считается некроз, в то время как менее 1% клеток погибает в результате апоптоза [86, 116]. При ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности каскад реакций апоптоза блокируется, предположительно, из-за нарушения функционирования митохондрий. Митохондриальная дисфункция эффективно предотвращает активацию каспаз, опосредованную рецепторами, поэтому гибель клеток происходит, в первую очередь, по пути некроза [116, 125, 199].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зудова Алевтина Игоревна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воспаление - фундаментальный патологический процесс: лекция 1 (альтерация, сосудистые реакции) / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский, Е. В. Гузовская, Л. О. Гуцол // Байкальский медицинский журнал. - 2023. - Т. 2. -№ 2. - С. 53-64.

2. Гусев, Е. Ю. Системное воспаление - синдром или нечто большее? / Е. Ю. Гусев, Л. Н. Юрченко // Вестник интенсивной терапии. - 2008. - № 2. - С. 38.

3. Зудова, А. И. Экспериментальная модель системного воспаления при токсическом воздействии ацетаминофена / А. И. Зудова, Е. А. Мухлынина, Л. В. Соломатина // Российский иммунологический журнал. - 2024. - Т. 27. - № 3. - С. 421-426.

4. Метаболические и структурные изменения в печени экспериментальных животных после коррекции повреждений, вызванных высокими дозами ацетаминофена / Г. В. Тимашева, Э. Ф. Репина, А. Б. Бакиров [и др.] // Медицина труда и экология человека. - 2022. - № 3. - С. 102-114.

5. Морфологические аспекты нефротоксического действия нестероидных противовоспалительных средств / А. Н. Горшков, И. В. Марусов, О. Д. Ягмуров [и др.] // Нефрология. - 2013. - Т. 17. - № 1. - С. 73-77.

6. Острое и хроническое системное воспаление: анализ феноменологической структуры / Ю. А. Журавлева, Н. В. Зотова, Л. В. Соломатина, Е. Ю. Гусев // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2022. -Т. 19. - № 4. - С. 365-378.

7. Отравления парацетамолом: эпидемиология, диагностика, лечение (состояние вопроса) / В. Г. Сенцов, К. Ю. Гусев, Н. С. Давыдова, А. В. Чекмарев // Уральский медицинский журнал. - 2024. - Т. 23. - № 6. - С. 108-131.

8. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. - Москва : Гриф и К, 2012. - 944 с.

9. Торкунов, П. А. Токсический отек легких патогенез, моделирование, методология изучения / П. А. Торкунов, П. Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. - Т. 6. - № 2. - С. 3-54.

10. Фульминантная печеночная недостаточность на фоне приема ацетаминофена (обзор литературы и демонстрация клинического случая) / Л. Я. Климов, А. Г. Аксёнов, Е. В. Попова [и др.] // Медицинский совет. - 2018. -№ 11. - С. 76-83.

11. Черешнев, В. А. Иммунологические и патофизиологические аспекты системного воспаления / В. А. Черешнев, Е. Ю. Гусев // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14. - № 1-2. - С. 9-20.

12. A critical cysteine is required for HMGB1 binding to Toll-like receptor 4 and activation of macrophage cytokine release / H. Yang, H. S. Hreggvidsdottir, K. Palmblad [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2010. -Т. 107. - № 26. - С. 11942-11947.

13. A pivotal involvement of IFN-' in the pathogenesis of acetaminophen-induced acute liver injury / Y. Ishida, T. Kondo, T. Ohshima [et al.] // The FASEB Journal. - 2002. - Т. 16. - № 10. - С. 1227-1236.

14. Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity / C. I. Ghanem, M. J. Perez, J. E. Manautou, A. D. Mottino // Pharmacological Research. - 2016. - Т. 109. - С. 119-131.

15. Acetaminophen Hepatotoxicity and Acute Liver Failure / L. J. Chun, M. J. Tong, R. W. Busuttil, J. R. Hiatt // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2009. -Т. 43. - № 4. - С. 342-349.

16. Acetaminophen hepatotoxicity and repair: the role of sterile inflammation and innate immunity / H. Jaeschke, C. D. Williams, A. Ramachandran, M. L. Bajt // Liver International. - 2012. - Т. 32. - № 1. - С. 8-20.

17. Acetaminophen induces ER dependent signaling in mouse liver / G. Nagy, T. Kardon, L. Wunderlich [et al.] // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2007. -T. 459. - № 2. - C. 273-279.

18. Acetaminophen Metabolism in Man, as Determined by High-Resolution Liquid Chromatography / J. E. Mrochek, S. Katz, W. H. Christie, S. R. Dinsmore // Clinical Chemistry. - 1974. - T. 20. - № 8. - C. 1086-1096.

19. Acetaminophen poisoning-induced heart injury: a case-based review / F. KhabazianZadeh, T. Kazemi, S. Nakhaee [et al.] // DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2019. - T. 27. - № 2. - C. 839-851.

20. Acetaminophen, via its reactive metabolite ^-acetyl- p -benzo-quinoneimine and transient receptor potential ankyrin-1 stimulation, causes neurogenic inflammation in the airways and other tissues in rodents / R. Nassini, S. Materazzi, E. Andre [et al.] // The FASEB Journal. - 2010. - T. 24. - № 12. - C. 4904-4916.

21. Acetaminophen-induced acute liver failure: Results of a United States multicenter, prospective study / A. M. Larson, J. Polson, R. J. Fontana [et al.] // Hepatology. - 2005. - T. 42. - № 6. - C. 1364-1372.

22. Acetaminophen-Induced Acute Pancreatitis. A Case Report / H. Igarashi, T. Ito, M. Yoshinaga [et al.] // Journal of the Pancreas. - 2009. - T. 10. - № 5. - C. 550553.

23. Acetaminophen-induced acute pancreatitis: A case report and literature review / Y.-H. He, L. Lu, Y.-F. Wang [et al.] // World Journal of Clinical Cases. - 2018. - T. 6. - № 9. - C. 291-295.

24. Acetaminophen-induced alterations in pancreatic beta cells and serum insulin concentrations in B6C3F1 mice / D. V. Ferguson, D. W. Roberts, H. Han-Shu [et al.] // Toxicology and applied pharmacology. - 1990. - T. 104. - № 2. - C. 225-234.

25. Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome / A. B. Imaeda, A. Watanabe, M. A. Sohail [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2009. - T. 119. - № 2. - C. 305-314.

26. Acetaminophen-Induced Rat Hepatotoxicity Based on M1/M2-Macrophage Polarization, in Possible Relation to Damage-Associated Molecular Patterns and

Autophagy / Y. Tsuji, M. Kuramochi, H. M. Golbar [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - T. 21. - № 23. - C. 8998.

27. Acetaminophen-induced renal toxicity: preventive effect of silver nanoparticles / M. S. Reshi, D. Yadav, C. Uthra [et al.] // Toxicology Research. - 2020.

- T. 9. - № 4. - C. 406-412.

28. Activation of Kupffer cells and neutrophils for reactive oxygen formation is responsible for endotoxin-enhanced liver injury after hepatic ischemia / P. Liu, G. M. McGuire, M. A. Fisher [et al.] // Shock. - 1995. - T. 3. - № 1. - C. 56-62.

29. Acute acetaminophen intoxication induces direct neurotoxicity in rats manifested as astrogliosis and decreased dopaminergic markers in brain areas associated with locomotor regulation / M. B. Vigo, M. J. Perez, F. De Fino [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2019. - T. 170. - C. 113662.

30. Acute and Chronic Systemic Inflammation: Features and Differences in the Pathogenesis, and Integral Criteria for Verification and Differentiation / N. Zotova, Y. Zhuravleva, V. Chereshnev, E. Gusev // International Journal of Molecular Sciences.

- 2023. - T. 24. - № 2. - C. 1144.

31. Admission levels and early changes in serum interleukin-10 are predictive of poor outcome in acute liver failure and decompensated cirrhosis / P. A. Berry, C. G. Antoniades, M. J. Hussain [et al.] // Liver International. - 2010. - T. 30. - № 5. -C. 733-740.

32. Aird, W. C. Vascular bed-specific hemostasis: Role of endothelium in sepsis pathogenesis: / W. C. Aird // Critical Care Medicine. - 2001. - T. 29. - № 7. - C. S28-S34.

33. Alterations in cytokine/chemokine expression during organ-to-organ communication established via acetaminophen-induced toxicity / S. B. Neff, T. A. Neff, S. L. Kunkel, C. M. Hogaboam // Experimental and Molecular Pathology. - 2003. - T. 75.

- № 3. - C. 187-193.

34. Alternatively activated macrophages promote resolution of necrosis following acute liver injury / P. Starkey Lewis, L. Campana, N. Aleksieva [et al.] // Journal of Hepatology. - 2020. - T. 73. - № 2. - C. 349-360.

35. An elevated neutrophil-lymphocyte ratio is associated with adverse outcomes following single time-point paracetamol (acetaminophen) overdose: a time-course analysis / D. G. Craig, L. Kitto, S. Zafar [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2014. - T. 26. - № 9. - C. 1022-1029.

36. APAP-Induced IKBß/NFKB Signaling Drives Hepatic Il6 Expression and Associated Sinusoidal Dilation / L. G. Sherlock, D. Balasubramaniyan, L. Zheng [et al.] // Toxicological Sciences. - 2022. - T. 185. - № 2. - C. 158-169.

37. Application of Interleukin-22 Mediates Protection in Experimental Acetaminophen-Induced Acute Liver Injury / P. Scheiermann, M. Bachmann, I. Goren [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2013. - T. 182. - № 4. - C. 1107-1113.

38. Bachmann, M. A Prominent Role of Interleukin-18 in Acetaminophen-Induced Liver Injury Advocates Its Blockage for Therapy of Hepatic Necroinflammation / M. Bachmann, J. Pfeilschifter, H. Mühl // Frontiers in Immunology. - 2018. - T. 9. -C. 161.

39. Bhushan, B. Liver Regeneration after Acetaminophen Hepatotoxicity /

B. Bhushan, U. Apte // The American Journal of Pathology. - 2019. - T. 189. - № 4. -

C. 719-729.

40. Bilateral Renal Ischemia-Reperfusion Model for Acute Kidney Injury in Mice / J. Wang, H. Zhu, J. Miao [et al.] // Journal of visualized experiments : JoVE. -2024. - № 204. - C. e65838.

41. Blantz, R. C. Acetaminophen: Acute and chronic effects on renal function / R. C. Blantz // American Journal of Kidney Diseases. - 1996. - T. 28. - № 1. - C. S3-S6.

42. Brochner, A. Pathophysiology of the systemic inflammatory response after major accidental trauma / A. Brochner, P. Toft // Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. - 2009. - T. 17. - № 1. - C. 43.

43. Budnitz, D. S. Emergency Department Visits for Overdoses of Acetaminophen-Containing Products / D. S. Budnitz, M. C. Lovegrove, A. E. Crosby // American Journal of Preventive Medicine. - 2011. - T. 40. - № 6. - C. 585-592.

44. Bunchorntavakul, C. Acetaminophen-related Hepatotoxicity / C. Bunchorntavakul, K. R. Reddy // Clinics in Liver Disease. - 2013. - Т. 17. - № 4. -С. 587-607.

45. Can paracetamol (acetaminophen) be administered to patients with liver impairment? / K. L. Hayward, E. E. Powell, K. M. Irvine, J. H. Martin // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2016. - Т. 81. - № 2. - С. 210-222.

46. Caparrotta, T. M. Are some people at increased risk of paracetamol-induced liver injury? A critical review of the literature / T. M. Caparrotta, D. J. Antoine, J. W. Dear // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2018. - Т. 74. - № 2. -С. 147-160.

47. Capsaicin alleviates acetaminophen-induced acute liver injury in mice / X. Zhan, J. Zhang, H. Chen [et al.] // Clinical Immunology. - 2020. - Т. 220. - С. 108578.

48. Cardiac Conduction Defects Induced by Paracetamol Overdose: A Rare Case / A. A. Patel, P. Shah, M. C. Odukwu [et al.] // Cureus. - 2025. - Т. 17. - № 8. -

C. e89877.

49. Characteristics of Clinical Sepsis Reflected in a Reliable and Reproducible Rodent Sepsis Model / F. A. Gonnert, P. Recknagel, M. Seidel [et al.] // Journal of Surgical Research. - 2011. - Т. 170. - № 1. - С. e123-e134.

50. Chemokines and mitochondrial products activate neutrophils to amplify organ injury during mouse acute liver failure / P. E. Marques, S. S. Amaral, D. A. Pires [et al.] // Hepatology. - 2012. - Т. 56. - № 5. - С. 1971-1982.

51. Chen, W. Role of C-Jun N terminal kinase (JNK) signaling pathway in acetaminophen hepatotoxicity / W. Chen, J. Zhu, S. Li // Authorea. - 2024. - С. 1-20.

52. CHOP is a critical regulator of acetaminophen-induced hepatotoxicity /

D. Uzi, L. Barda, V. Scaiewicz [et al.] // Journal of Hepatology. - 2013. - Т. 59. - № 3. - С. 495-503.

53. Circulating histones are major mediators of systemic inflammation and cellular injury in patients with acute liver failure / Z. Wen, Z. Lei, L. Yao [et al.] // Cell Death & Disease. - 2016. - Т. 7. - № 9. - С. e2391-e2391.

54. c-Jun N-terminal kinase mediates mouse liver injury through a novel Sab (SH3BP5)-dependent pathway leading to inactivation of intramitochondrial Src / S. Win, T. A. Than, R. W. M. Min [et al.] // Hepatology. - 2016. - T. 63. - № 6. - C. 1987-2003.

55. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death / J. Shi, Y. Zhao, K. Wang [et al.] // Nature. - 2015. - T. 526. - № 7575. - C. 660665.

56. Contribution of CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation / P. Manyike, E. Kharasch, T. Kalhorn, J. Slattery // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2000. - T. 67. - № 3. - C. 275-282.

57. Current issues with acetaminophen hepatotoxicity—A clinically relevant model to test the efficacy of natural products / H. Jaeschke, M. R. McGill, C. D. Williams, A. Ramachandran // Life Sciences. - 2011. - T. 88. - № 17-18. - C. 737-745.

58. CXCL16 deficiency attenuates acetaminophen-induced hepatotoxicity through decreasing hepatic oxidative stress and inflammation in mice / H. Wang, Y. Shao, S. Zhang [et al.] // Acta Biochimica et Biophysica Sinica. - 2017. - T. 49. - № 6. -C. 541-549.

59. Cytokine profiles in acute liver injury—Results from the US Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) and the Acute Liver Failure Study Group / H. L. Bonkovsky, H. X. Barnhart, D. M. Foureau [et al.] // PLOS ONE. - 2018. - T. 13.

- № 10. - C. e0206389.

60. Cytokines and Toxicity in Acetaminophen Overdose / L. P. James, P. M. Simpson, H. C. Farrar [et al.] // The Journal of Clinical Pharmacology. - 2005. -T. 45. - № 10. - C. 1165-1171.

61. Dahlin, D. C. Synthesis, decomposition kinetics, and preliminary toxicological studies of pure N-acetyl-p-benzoquinone imine, a proposed toxic metabolite of acetaminophen / D. C. Dahlin, S. D. Nelson // Journal of Medicinal Chemistry. - 1982.

- T. 25. - № 8. - C. 885-886.

62. Damage-associated molecular pattern-activated neutrophil extracellular trap exacerbates sterile inflammatory liver injury / H. Huang, S. Tohme, A. B. Al-Khafaji [et al.] // Hepatology. - 2015. - T. 62. - № 2. - C. 600-614.

63. Deficiency of interleukin-15 enhances susceptibility to acetaminophen-induced liver injury in mice / H.-S. Hou, C.-L. Liao, H.-K. Sytwu [et al.] // PloS One. -2012. - Т. 7. - № 9. - С. e44880.

64. Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis / R. C. Bone, R. A. Balk, F. B. Cerra [et al.] // Chest. -1992. - Т. 101. - № 6. - С. 1644-1655.

65. Deletion of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Attenuates Acetaminophen-Induced Liver Injury by Inhibiting c-Jun N-Terminal Kinase Activation / H. Nakagawa, S. Maeda, Y. Hikiba [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Т. 135. - № 4.

- С. 1311-1321.

66. Deshmukh, K. The Role of Endoplasmic Reticulum Stress Response in Liver Regeneration / K. Deshmukh, U. Apte // Seminars in Liver Disease. - 2023. - Т. 43. -№ 03. - С. 279-292.

67. Dichotomous Role of Plasmin in Regulation of Macrophage Function after Acetaminophen Overdose / K. Roth, J. Strickland, N. Joshi [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2019. - Т. 189. - № 10. - С. 1986-2001.

68. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC): Old player creates new perspectives on the polymicrobial sepsis model of CASP / J. Van Der Linde, S. Diedrich, T. Klee [et al.] // PLOS ONE. - 2022. - Т. 17. - № 12. - С. e0277492.

69. Donati, Y. R. A. Oxidative injury and the heat shock response / Y. R. A. Donati, D. O. Slosman, B. S. Polla // Biochemical Pharmacology. - 1990. -Т. 40. - № 12. - С. 2571-2577.

70. Dong, V. Pathophysiology of Acute Liver Failure / V. Dong, R. Nanchal, C. J. Karvellas // Nutrition in Clinical Practice. - 2020. - Т. 35. - № 1. - С. 24-29.

71. Dose-dependent pleiotropic role of neutrophils during acetaminophen-induced liver injury in male and female mice / N. T. Nguyen, D. S. Umbaugh, S. Smith [et al.] // Archives of Toxicology. - 2023. - Т. 97. - № 5. - С. 1397-1412.

72. Early Hepatic Microvascular Injury in Response to Acetaminophen Toxicity / Y. Ito, N. W. Bethea, E. R. Abril, R. S. Mccuskey // Microcirculation. - 2003. - Т. 10.

- № 5. - С. 391-400.

73. Effects of Acetaminophen on Oxidant and Irritant Respiratory Tract Responses to Environmental Tobacco Smoke in Female Mice / G. J. Smith, J. A. Cichocki, B. J. Doughty [et al.] // Environmental Health Perspectives. - 2016. -T. 124. - № 5. - C. 642-650.

74. Effects of acetaminophen on reactive oxygen species and nitric oxide redox signaling in kidney of arsenic-exposed rats / C. R. Majhi, S. Khan, M. D. M. Leo [et al.] // Food and Chemical Toxicology. - 2011. - T. 49. - № 4. - C. 974-982.

75. Endogenous Interleukin-4 Regulates Glutathione Synthesis Following Acetaminophen-Induced Liver Injury in Mice / P. M. Ryan, M. Bourdi, M. C. Korrapati [et al.] // Chemical Research in Toxicology. - 2012. - T. 25. - № 1. - C. 83-93.

76. Evaluation of De Ritis ratio in liver-associated diseases / K. Parmar, G. Singh, G. Gupta [et al.] // International Journal of Medical Science and Public Health.

- 2016. - T. 5. - № 9. - C. 1783.

77. Extracellular Histones Are Mediators of Death through TLR2 and TLR4 in Mouse Fatal Liver Injury / J. Xu, X. Zhang, M. Monestier [et al.] // The Journal of Immunology. - 2011. - T. 187. - № 5. - C. 2626-2631.

78. Extracellular histones in tissue injury and inflammation / R. Allam, S. V. R. Kumar, M. N. Darisipudi, H.-J. Anders // Journal of Molecular Medicine. - 2014.

- T. 92. - № 5. - C. 465-472.

79. Fas receptor-deficient lpr mice are protected against acetaminophen hepatotoxicity due to higher glutathione synthesis and enhanced detoxification of oxidant stress / C. D. Williams, M. R. McGill, A. Farhood, H. Jaeschke // Food and Chemical Toxicology: An International Journal Published for the British Industrial Biological Research Association. - 2013. - T. 58. - C. 228-235.

80. Forrest, J. A. H. Clinical Pharmacokinetics of Paracetamol / J. A. H. Forrest, J. A. Clements, L. F. Prescott // Clinical Pharmacokinetics. - 1982. - T. 7. - № 2. - C. 93107.

81. Foufelle, F. Role of endoplasmic reticulum stress in drug-induced toxicity / F. Foufelle, B. Fromenty // Pharmacology Research & Perspectives. - 2016. - T. 4. -№ 1. - C. e00211.

82. Gavrieli, Y. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. / Y. Gavrieli, Y. Sherman, S. A. Ben-Sasson // The Journal of cell biology. - 1992. - T. 119. - № 3. - C. 493-501.

83. Gene Expression in Rat Hearts Following Oral Administration of a Single Hepatotoxic Dose of Acetaminophen / S. M. Jin, H. R. Kil, K. Park, C. I. Noh // Yonsei Medical Journal. - 2012. - T. 53. - № 1. - C. 172-180.

84. Generation of pro-and anti-inflammatory mediators after acetaminophen overdose in surviving and non-surviving patients / B. L. Woolbright, N. T. Nguyen, M. R. McGill [et al.] // Toxicology Letters. - 2022. - T. 367. - C. 59-66.

85. Goronwy, J. Treatment of acute paracetamol poisoning / J. Goronwy, T. Peter // British Medical Journal. - 1977. - T. 2. - № 6096. - C. 1224.

86. Gujral, J. S. Mode of Cell Death after Acetaminophen Overdose in Mice: Apoptosis or Oncotic Necrosis? / J. S. Gujral // Toxicological Sciences. - 2002. - T. 67. - № 2. - C. 322-328.

87. Gusev, E. Yu. Cellular Stress and General Pathological Processes / E. Yu. Gusev, N. V. Zotova // Current Pharmaceutical Design. - 2019. - T. 25. - № 3. -

C. 251-297.

88. Hartl, F.-U. Protein Folding in the Cell: The Role of Molecular Chaperones Hsp70 and Hsp60 / F.-U. Hartl, J. Martin, W. Neupert. - 1992. - № 21. - C. 293-322.

89. Hepatic recruitment of eosinophils and their protective function during acute liver injury / L. Xu, Y. Yang, Y. Wen [et al.] // Journal of Hepatology. - 2022. - T. 77. -№ 2. - C. 344-352.

90. Hepatocytes: A key role in liver inflammation / J. Gong, W. Tu, J. Liu,

D. Tian // Frontiers in Immunology. - 2023. - T. 13. - Hepatocytes. - C. 1083780.

91. Hepatoprotective Role of Endogenous Interleukin-13 in a Murine Model of Acetaminophen-Induced Liver Disease / S. B. Yee, M. Bourdi, M. J. Masson, L. R. Pohl // Chemical Research in Toxicology. - 2007. - T. 20. - № 5. - C. 734-744.

92. Hesperidin alleviates acetaminophen induced toxicity in wistar rats by abrogation of oxidative stress, apoptosis and inflammation / S. T. Ahmad, W. Arjumand, S. Nafees [et al.] // Toxicology Letters. - 2012. - T. 208. - № 2. - C. 149-161.

93. High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial / F. S. Larsen, L. E. Schmidt, C. Bernsmeier [et al.] // Journal of Hepatology. - 2016. - T. 64. - № 1. - C. 69-78.

94. Histopathology and biochemistry analysis of the interaction between sunitinib and paracetamol in mice / A. Y. Lim, I. Segarra, S. Chakravarthi [et al.] // BMC Pharmacology. - 2010. - T. 10. - № 1. - C. 14.

95. Human 3'-Phosphoadenosine 5'-Phosphosulfate Synthetase 1 (PAPSS1) and PAPSS2: Gene Cloning, Characterization and Chromosomal Localization / Z.-H. Xu, D. M. Otterness, R. R. Freimuth [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2000. - T. 268. - № 2. - C. 437-444.

96. Hussain, N. Elevated Cardiac Troponins in Setting of Systemic Inflammatory Response Syndrome, Sepsis, and Septic Shock / N. Hussain // ISRN Cardiology. - 2013. - № 2013. - C. 1-7.

97. Identification of a key pathway required for the sterile inflammatory response triggered by dying cells / C.-J. Chen, H. Kono, D. Golenbock [et al.] // Nature Medicine. - 2007. - T. 13. - № 7. - C. 851-856.

98. Identification of Pharmacological Modulators of HMGB1-Induced Inflammatory Response by Cell-Based Screening / D. Gerö, P. Szoleczky, K. Modis [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - T. 8. - № 6. - C. e65994.

99. IL-17 deficiency attenuates acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice / H.-C. Lee, C.-C. Liao, Y.-J. Day [et al.] // Toxicology Letters. - 2018. - T. 292. - C. 2030.

100. IL-33 signalling in liver immune cells enhances drug-induced liver injury and inflammation / M. M. Antunes, A. M. Araujo, A. B. Diniz [et al.] // Inflammation Research. - 2018. - T. 67. - № 1. - C. 77-88.

101. IL-37 ameliorates acetaminophen-induced acute liver injury by limiting MAPK/NFkB signaling-mediated liver inflammation / J. Fu, Q. Huang, C. Sun [et al.] // Scientific Reports. - 2025. - T. 15. - № 1. - C. 26395.

102. In Vivo Mechanisms of Tissue-Selective Drug Toxicity: Effects of Liver-Specific Knockout of the NADPH-Cytochrome P450 Reductase Gene on Acetaminophen

Toxicity in Kidney, Lung, and Nasal Mucosa / J. Gu, H. Cui, M. Behr [et al.] // Molecular Pharmacology. - 2005. - T. 67. - № 3. - C. 623-630.

103. Increased hepatotoxicity of acetaminophen in Hsp70i knockout mice / J. K. Tolson, D. J. Dix, R. W. Voellmy, S. M. Roberts // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2006. - T. 210. - № 1-2. - C. 157-162.

104. Increased mitochondrial stress and modulation of mitochondrial respiratory enzyme activities in acetaminophen-induced toxicity in mouse macrophage cells / T. A. Belooshi, A. John, S. Tariq [et al.] // Food and Chemical Toxicology. - 2010. -T. 48. - № 10. - C. 2624-2632.

105. Inhibition of p53 Sulfoconjugation Prevents Oxidative Hepatotoxicity and Acute Liver Failure / P. Xu, Y. Xi, P. Wang [et al.] // Gastroenterology. - 2022. - T. 162. - № 4. - C. 1226-1241.

106. Interleukin 6 and hepatocyte regeneration in acetaminophen toxicity in the mouse / L. P. James, L. W. Lamps, S. McCullough, J. A. Hinson // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - T. 309. - № 4. - C. 857-863.

107. Interleukin 33 mediates hepatocyte autophagy and innate immune response in the early phase of acetaminophen-induced acute liver injury / Z. Wang, L. Wu, B. Pan [et al.] // Toxicology. - 2021. - T. 456. - C. 152788.

108. Interleukin-4 deficiency protects mice from acetaminophen-induced liver injury and inflammation by prevention of glutathione depletion / D. A. Pires, P. E. Marques, R. V. Pereira [et al.] // Inflammation Research. - 2014. - T. 63. - № 1. -C. 61-69.

109. Interleukin-6 Drives Key Pathologic Outcomes in Experimental Acetaminophen-induced Liver Failure / K. Roth, J. Strickland, R. Gonzalez-Pons [et al.] // bioRxiv. - 2021. - T. 11. - № 15. - C. 468664.

110. Interleukin-10 disrupts liver repair in acetaminophen-induced acute liver failure / K. Roth, J. Strickland, A. Pant [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. -T. 14. - C. 1303921.

111. Interleukin-22 ameliorated acetaminophen-induced kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammatory responses / Y. Shen, X. Jin,

W. Chen [et al.] // Applied Microbiology and Biotechnology. - 2020. - T. 104. - № 13.

- C. 5889-5898.

112. Intracellular localization of the copper-zinc and manganese superoxide dismutases in rat liver parenchymal cells / J. W. Slot, H. J. Geuze, J. D. Crapo,

B. A. Freeman // Laboratory Investigation. - 1986. - T. 55. - № 3. - C. 363-371.

113. Involvement of Toll-like Receptors 2 and 4 in Cellular Activation by High Mobility Group Box 1 Protein / J. S. Park, D. Svetkauskaite, Q. He [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - № 9. - C. 7370-7377.

114. Isolation and Identification of Paracetamol Metabolites / R. S. Andrews,

C. C. Bond, J. Burnett [et al.] // Journal of International Medical Research. - 1976. - № 4.

- C. 34-39.

115. Jaeschke, H. Acetaminophen: Dose-Dependent Drug Hepatotoxicity and Acute Liver Failure in Patients / H. Jaeschke // Digestive Diseases. - 2015. - T. 33. -№ 4. - C. 464-471.

116. Jaeschke, H. Intracellular Signaling Mechanisms of Acetaminophen-Induced Liver Cell Death / H. Jaeschke, M. L. Bajt // Toxicological Sciences. - 2006. -T. 89. - № 1. - C. 31-41.

117. Jaeschke, H. Neutrophil and Kupffer cell-induced oxidant stress and ischemia-reperfusion injury in rat liver / H. Jaeschke, A. Farhood // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 1991. - T. 260. - № 3. - C. G355-G362.

118. Jaeschke, H. Oxidant stress, mitochondria, and cell death mechanisms in drug-induced liver injury: Lessons learned from acetaminophen hepatotoxicity / H. Jaeschke, M. R. McGill, A. Ramachandran // Drug Metabolism Reviews. - 2012. -T. 44. - № 1. - C. 88-106.

119. Jaeschke, H. Acetaminophen Hepatotoxicity: Paradigm for Understanding Mechanisms of Drug-Induced Liver Injury / H. Jaeschke, A. Ramachandran // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. - 2024. - T. 19. - № 1. - C. 453-478.

120. Jaeschke, H. Acetaminophen-induced apoptosis: facts versus fiction / H. Jaeschke, A. Ramachandran // Journal of Clinical and Translational Research. - 2020. - Т. 6. - № 2. - С. 36-47.

121. Jaeschke, H. Role of Pyroptosis in Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity / H. Jaeschke, D. S. Umbaugh, A. Ramachandran // Livers. - 2022. - Т. 2. - № 4. -С. 425-435.

122. Jin, S. M. Acetaminophen Induced Cytotoxicity and Altered Gene Expression in Cultured Cardiomyocytes of H9C2 Cells / S. M. Jin, K. Park // Environmental Health and Toxicology. - 2012. - Т. 27. - С. 1-8.

123. Kennon_McGill, S. Extrahepatic toxicity of acetaminophen: critical evaluation of the evidence and proposed mechanisms / S. Kennon_McGill, M. McGill // Journal of Clinical and Translational Research. - 2017. - Т. 3. - № 3. - С. 1-14.

124. Kinetics of Acetaminophen Glucuronidation by UDP-Glucuronosyltransferases 1A1, 1A6, 1A9 and 2B15. Potential Implications in Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity / A. E. Mutlib, T. C. Goosen, J. N. Bauman [et al.] // Chemical Research in Toxicology. - 2006. - Т. 19. - № 5. - С. 701-709.

125. Knight, T. R. Acetaminophen-Induced Inhibition of Fas Receptor-Mediated Liver Cell Apoptosis: Mitochondrial Dysfunction versus Glutathione Depletion / T. R. Knight, H. Jaeschke // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2002. - Т. 181. -№ 2. - С. 133-141.

126. Knight, T. R. Peroxynitrite formation and sinusoidal endothelial cell injury during acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice / T. R. Knight, H. Jaeschke // Comparative Hepatology. - 2004. - Т. 3. - № S1. - С. S46.

127. Kozlov, A. V. Pathogenesis of Multiple Organ Failure: The Impact of Systemic Damage to Plasma Membranes / A. V. Kozlov, J. Grillari // Frontiers in Medicine. - 2022. - № 9. - С. 806462.

128. Krenkel, O. Immune mechanisms in acetaminophen-induced acute liver failure / O. Krenkel, J. C. Mossanen, F. Tacke // HepatoBiliary Surgery and Nutrition. -2014. - Т. 3. - № 6. - С. 331-343.

129. Kupffer cells regulate liver recovery through induction of chemokine receptor CXCR2 on hepatocytes after acetaminophen overdose in mice / N. T. Nguyen,

D. S. Umbaugh, G. Sanchez-Guerrero [et al.] // Archives of Toxicology. - 2022. - T. 96.

- № 1. - C. 305-320.

130. Lancaster, E. M. Acetaminophen hepatotoxicity: an updated review /

E. M. Lancaster, J. R. Hiatt, A. Zarrinpar // Archives of Toxicology. - 2015. - T. 89. -№ 2. - C. 193-199.

131. Lawson, J. A. The Hepatic Inflammatory Response after Acetaminophen Overdose: Role of Neutrophils / J. A. Lawson // Toxicological Sciences. - 2000. - T. 54.

- № 2. - C. 509-516.

132. Lee, W. M. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity—Isn't it time for APAP to go away? / W. M. Lee // Journal of Hepatology. - 2017. - T. 67. - № 6. - C. 13241331.

133. Leukocyte apoptosis and its significance in sepsis and shock / D. E. Wesche, J. L. Lomas-Neira, M. Perl [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2005. - T. 78. -№ 2. - C. 325-337.

134. Levi, M. Sepsis, Coagulation, and Antithrombin: Old Lessons and New Insights / M. Levi, M. Schouten, T. Van Der Poll // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2008. - T. 34. - № 08. - C. 742-746.

135. Lewis, R. J. Sr. SAX's Dangerous Properties of Industrial Materials (11th ed.) / R. J. Sr. Lewis. - Hoboken, N.J. - New York : J. Wiley & Sons, 2004. - 1994 c.

136. Li, Q. The immunological mechanisms and therapeutic potential in drug-induced liver injury: lessons learned from acetaminophen hepatotoxicity / Q. Li, F. Chen,

F. Wang // Cell & Bioscience. - 2022. - T. 12. - № 1. - C. 187.

137. Liu, Z.-X. Innate immune system plays a critical role in determining the progression and severity of acetaminophen hepatotoxicity / Z.-X. Liu, S. Govindarajan, N. Kaplowitz // Gastroenterology. - 2004. - T. 127. - № 6. - C. 1760-1774.

138. Liver-specific deficiency of unc-51 like kinase 1 and 2 protects mice from acetaminophen-induced liver injury / Y. Sun, T. Y. Li, L. Song [et al.] // Hepatology. -2018. - T. 67. - № 6. - C. 2397-2413.

139. Luo, G. The molecular mechanisms of acetaminophen-induced hepatotoxicity and its potential therapeutic targets / G. Luo, L. Huang, Z. Zhang // Experimental Biology and Medicine. - 2023. - T. 248. - № 5. - C. 412-424.

140. Makris, K. Acute Kidney Injury: Definition, Pathophysiology and Clinical Phenotypes / K. Makris, L. Spanou // Clinical Biochemist Reviews. - 2016. - T. 37. -№ 2. - C. 85-98.

141. Management of Acetaminophen Poisoning in the US and Canada: A Consensus Statement / R. C. Dart, M. E. Mullins, T. Matoushek [et al.] // JAMA Network Open. - 2023. - T. 6. - № 8. - C. e2327739.

142. Mazer, M. Acetaminophen-induced nephrotoxicity: Pathophysiology, clinical manifestations, and management / M. Mazer, J. Perrone // Journal of Medical Toxicology. - 2008. - T. 4. - № 1. - C. 2-6.

143. McGill, M. R. Mechanistic biomarkers in acetaminophen-induced hepatotoxicity and acute liver failure: from preclinical models to patients / M. R. McGill, H. Jaeschke // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2014. - T. 10. -№ 7. - C. 1005-1017.

144. Mechanisms of acetaminophen-induced liver injury and its implications for therapeutic interventions / M. Yan, Y. Huo, S. Yin, H. Hu // Redox Biology. - 2018. -T. 17. - C. 274-283.

145. Modulation of macrophage functioning abrogates the acute hepatotoxicity of acetaminophen / D. L. Laskin, C. R. Gardner, V. F. Price, D. J. Jollow // Hepatology. -1995. - T. 21. - № 4. - C. 1045-1050.

146. Molecular pathogenesis of acetaminophen-induced liver injury and its treatment options / X. Cai, H. Cai, J. Wang [et al.] // Journal of Zhejiang University-SCIENCE B. - 2022. - T. 23. - № 4. - C. 265-285.

147. Mühl, H. STAT3, a Key Parameter of Cytokine-Driven Tissue Protection during Sterile Inflammation - the Case of Experimental Acetaminophen (Paracetamol)-Induced Liver Damage / H. Mühl // Frontiers in Immunology. - 2016. - № 7. - C. 163.

148. N-acetyl-p-benzoquinone imine: a cytochrome P-450-mediated oxidation product of acetaminophen / D. C. Dahlin, G. T. Miwa, A. Y. Lu, S. D. Nelson //

Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1984. - T. 81. - № 5. - C. 13271331.

149. Neutrophil activation during acetaminophen hepatotoxicity and repair in mice and humans / C. D. Williams, M. L. Bajt, M. R. Sharpe [et al.] // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2014. - T. 275. - № 2. - C. 122-133.

150. Neutrophil to Lymphocyte Ratio: An Emerging Marker of the Relationships between the Immune System and Diseases / A. Buonacera, B. Stancanelli, M. Colaci, L. Malatino // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - T. 23. - № 7. -C. 3636.

151. Neutrophil-dependent hepatic platelet accumulation and liver injury revealed by acetaminophen dose-response studies / A. Schulte, D. J. Groeneveld, Z. Wei [et al.] // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2024. - T. 8. - № 1. -C. 102323.

152. New potential biomarkers of acetaminophen-induced hepatotoxicity / K. Siemionow, J. Teul, P. Dr^gowski [et al.] // Advances in Medical Sciences. - 2016. -T. 61. - № 2. - C. 325-330.

153. NLRP3 deficiency protects against acetaminophen-induced liver injury by inhibiting hepatocyte pyroptosis / X. Yuan, P. Chen, X. Luan [et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2024. - T. 29. - № 4. - C. 61.

154. Orientin reverses acetaminophen-induced acute liver failure by inhibiting oxidative stress and mitochondrial dysfunction / Q. Xiao, Y. Zhao, L. Ma, R. Piao // Journal of Pharmacological Sciences. - 2022. - T. 149. - № 1. - C. 11-19.

155. Oxidation of Acetaminophen to Its Toxic Quinone Imine and Nontoxic Catechol Metabolites by Baculovirus-Expressed and Purified Human Cytochromes P450 2E1 and 2A6 / W. Chen, L. L. Koenigs, S. J. Thompson [et al.]. - 1998. - C. 295-301.

156. Oxidation of acetaminophen to N-acetyl-p-aminobenzoquinone imine by human CYP3A4 / K. E. Thummel, C. A. Lee, K. L. Kunze [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1993. - T. 45. - № 8. - C. 1563-1569.

157. p53 Up-regulated Modulator of Apoptosis Induction Mediates Acetaminophen-Induced Necrosis and Liver Injury in Mice / D. Chen, H. Ni, L. Wang [et al.] // Hepatology. - 2019. - T. 69. - № 5. - C. 2164-2179.

158. Paracetamol (Acetaminophen) and the Developing Brain / C. Bührer, S. Endesfelder, T. Scheuer, T. Schmitz // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - T. 22. - № 20. - C. 11156.

159. Paracetamol metabolism, hepatotoxicity, biomarkers and therapeutic interventions: a perspective / T. J. Athersuch, D. J. Antoine, A. R. Boobis [et al.] // Toxicology Research. - 2018. - T. 7. - № 3. - C. 347-357.

160. Pathophysiological role of the acute inflammatory response during acetaminophen hepatotoxicity / C. Cover, J. Liu, A. Farhood [et al.] // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2006. - T. 216. - № 1. - C. 98-107.

161. Pathophysiological significance of c-jun n-terminal kinase in acetaminophen hepatotoxicity / K. Du, Y. Xie, M. R. McGill, H. Jaeschke // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2015. - T. 11. - № 11. - C. 1769-1779.

162. Patten, C. J. Cytochrome P450 Enzymes Involved in Acetaminophen Activation by Rat and Human Liver Microsomes and Their Kinetics / C. J. Patten, F. J. Gonzalez, S. F. P. Guengerich // Chemical Research in Toxicology. - 1993. - № 6.

- C. 511-518.

163. Peroxynitrite-Induced Mitochondrial and Endonuclease-Mediated Nuclear DNA Damage in Acetaminophen Hepatotoxicity / C. Cover, A. Mansouri, T. R. Knight [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2005. - T. 315.

- № 2. - C. 879-887.

164. Platelet distribution width: a simple, practical and specific marker of activation of coagulation. / E. Vagdatli, E. Gounari, E. Lazaridou [et al.] // Hippokratia.

- 2010. - T. 14. - № 1. - C. 28-32.

165. Predicting the Severity of Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)-Associated Coagulopathy With Hemostatic Molecular Markers and Vascular Endothelial Injury Markers / T. Iba, S. Gando, A. Murata [et al.] // Journal of Trauma: Injury, Infection & Critical Care. - 2007. - T. 63. - № 5. - C. 1093-1098.

166. Pretreatment of mice with macrophage inactivators decreases acetaminophen hepatotoxicity and the formation of reactive oxygen and nitrogen species / S. L. Michael, N. R. Pumford, P. R. Mayeux [et al.] // Hepatology. - 1999. - T. 30. -№ 1. - C. 186-195.

167. Pro-Regenerative Signaling after Acetaminophen-Induced Acute Liver Injury in Mice Identified Using a Novel Incremental Dose Model / B. Bhushan, C. Walesky, M. Manley [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2014. - T. 184. - № 11. - C. 3013-3025.

168. Protection against acetaminophen-induced liver injury and lethality by interleukin 10: Role of inducible nitric oxide synthase / M. Bourdi, Y. Masubuchi, T. P. Reilly [et al.] // Hepatology. - 2002. - T. 35. - № 2. - C. 289-298.

169. Qiu, Y. Identification of Hepatic Protein Targets of the Reactive Metabolites of the Non-hepatotoxic Regioisomer of Acetaminophen, 3'-Hydroxyacetanilide, in the Mouse in Vivo Using Two-Dimensional Gel Electrophoresis and Mass Spectrometry / Y. Qiu, L. Z. Benet, A. L. Burlingame // Biological Reactive Intermediates VI. - 2001. -№ 500. - C. 663-673.

170. Ramachandran, A. Acetaminophen Toxicity: Novel Insights Into Mechanisms and Future Perspectives / A. Ramachandran, H. Jaeschke // Gene Expression. - 2018. - T. 18. - № 1. - C. 19-30.

171. Receptor interacting protein kinase 1 mediates murine acetaminophen toxicity independent of the necrosome and not through necroptosis / L. Dara, H. Johnson, J. Suda [et al.] // Hepatology. - 2015. - T. 62. - № 6. - C. 1847-1857.

172. Receptor interacting protein kinase 3 is a critical early mediator of acetaminophen-induced hepatocyte necrosis in mice: Hepatology / A. Ramachandran, M. R. McGill, Y. Xie [et al.] // Hepatology. - 2013. - T. 58. - № 6. - C. 2099-2108.

173. Recommendations for the use of the acetaminophen hepatotoxicity model for mechanistic studies and how to avoid common pitfalls / H. Jaeschke, O. B. Adelusi, J. Y. Akakpo [et al.] // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2021. - T. 11. - № 12. - C. 37403755.

174. Role and mechanisms of autophagy in acetaminophen-induced liver injury / X. Chao, H. Wang, H. Jaeschke, W. Ding // Liver International. - 2018. - T. 38. - № 8. - C. 1363-1374.

175. Role of IL-6 in an IL-10 and IL-4 Double Knockout Mouse Model Uniquely Susceptible to Acetaminophen-Induced Liver Injury / M. Bourdi, D. P. Eiras, M. P. Holt [et al.] // Chemical Research in Toxicology. - 2007. - T. 20. - № 2. - C. 208-216.

176. Role of interleukin-6 in hepatic heat shock protein expression and protection against acetaminophen-induced liver disease / Y. Masubuchi, M. Bourdi, T. P. Reilly [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - T. 304. -№ 1. - C. 207-212.

177. Role of the Nalp3 inflammasome in acetaminophen-induced sterile inflammation and liver injury / C. D. Williams, D. J. Antoine, P. J. Shaw [et al.] // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2011. - T. 252. - № 3. - C. 289-297.

178. Role of Toll-Like Receptor 4 in Mediating Multiorgan Dysfunction in Mice With Acetaminophen Induced Acute Liver Failure / N. Shah, M. Montes de Oca, M. Jover-Cobos [et al.] // Liver Transplantation. - 2013. - T. 19. - № 7. - C. 751-761.

179. Saad, M. Paracetamol overdose causing acute kidney injury without hepatotoxicity: a case report / M. Saad, J. Flament // International Journal of Emergency Medicine. - 2024. - T. 17. - № 1. - C. 81.

180. Samra, Y. A. Hepatoprotective effect of allicin against acetaminophen-induced liver injury: Role of inflammasome pathway, apoptosis, and liver regeneration / Y. A. Samra, M. F. Hamed, A. R. El-Sheakh // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. - 2020. - T. 34. - № 5. - C. e22470.

181. Scaffidi, P. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation / P. Scaffidi, T. Misteli, M. E. Bianchi // Nature. - 2002. - T. 418. -№ 6894. - C. 191-195.

182. Seemann, S. Comprehensive comparison of three different animal models for systemic inflammation / S. Seemann, F. Zohles, A. Lupp // Journal of Biomedical Science. - 2017. - T. 24. - № 1. - C. 60.

183. Sepsis-Induced Coagulopathy: An Update on Pathophysiology, Biomarkers, and Current Guidelines / A. G. Tsantes, S. Parastatidou, E. A. Tsantes [et al.] // Life. -2023. - T. 13. - № 2. - C. 350.

184. Shan, S. Autophagy and acetaminophen-induced hepatotoxicity / S. Shan, Z. Shen, F. Song // Archives of Toxicology. - 2018. - T. 92. - № 7. - C. 2153-2161.

185. Shikonin attenuates acetaminophen-induced acute liver injury via inhibition of oxidative stress and inflammation / H. Guo, J. Sun, D. Li [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - T. 112. - C. 108704.

186. Sikora, J. P. Neutrophils and the Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) / J. P. Sikora, J. Karawani, J. Sobczak // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - T. 24. - № 17. - C. 13469.

187. Silencing glycogen synthase kinase-3ß inhibits acetaminophen hepatotoxicity and attenuates JNK activation and loss of glutamate cysteine ligase and myeloid cell leukemia sequence 1 / M. Shinohara, M. D. Ybanez, S. Win [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. - T. 11. - C. 8244-8255.

188. Spinnenhirn, V. Death Receptor Interactions With the Mitochondrial Cell Death Pathway During Immune Cell-, Drug- and Toxin-Induced Liver Damage / V. Spinnenhirn, J. Demgenski, T. Brunner // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2019. - T. 7. - C. 72.

189. ST segment elevation secondary to paracetamol overdose / H. Contractor, V. Gauge, S. Nabi [et al.] // Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease. - 2011. -T. 5. - № 1. - C. 83-85.

190. Systemic inflammation and remote organ injury following trauma require HMGB1 / R. M. Levy, K. P. Mollen, J. M. Prince [et al.] // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2007. - T. 293. -№ 4. - C. R1538-R1544.

191. Targeting IKKß Activity to Limit Sterile Inflammation in Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity in Mice / S.-H. Kim, D.-E. Jung, J. Y. Song [et al.] // Pharmaceutics. - 2023. - T. 15. - № 2. - C. 1-16.

192. Targeting mitochondria with methylene blue protects mice against acetaminophen-induced liver injury / K. K. Lee, N. Imaizumi, S. R. Chamberland [et al.] // Hepatology. - 2015. - T. 61. - № 1. - C. 326-336.

193. The concentration of tumor necrosis factor-a determines its protective or damaging effect on liver injury by regulating Yap activity / S. Zhao, J. Jiang, Y. Jing [et al.] // Cell Death & Disease. - 2020. - T. 11. - № 1. - C. 70.

194. The developing murine lung is susceptible to acetaminophen toxicity / E. Dobrinskikh, L. G. Sherlock, D. J. Orlicky [et al.] // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2021. - T. 320. - № 5. - C. L969-L978.

195. The Dual Role of Innate Immune Response in Acetaminophen-Induced Liver Injury / T. Yang, H. Wang, X. Wang [et al.] // Biology. - 2022. - T. 11. - № 7. -C. 1057.

196. The importance of immune dysfunction in determining outcome in acute liver failure / C. G. Antoniades, P. A. Berry, J. A. Wendon, D. Vergani // Journal of Hepatology. - 2008. - T. 49. - № 5. - C. 845-861.

197. The mechanism underlying acetaminophen-induced hepatotoxicity in humans and mice involves mitochondrial damage and nuclear DNA fragmentation / M. R. McGill, M. R. Sharpe, C. D. Williams [et al.] // Journal of Clinical Investigation. -2012. - T. 122. - № 4. - C. 1574-1583.

198. The pathogenic roles of tumor necrosis factor receptor p55 in acetaminophen-induced liver injury in mice / Y. Ishida, T. Kondo, K. Tsuneyama [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2004. - T. 75. - № 1. - C. 59-67.

199. The role of apoptosis in acetaminophen hepatotoxicity / H. Jaeschke, L. Duan, J. Y. Akakpo [et al.] // Food and Chemical Toxicology. - 2018. - T. 118. -C. 709-718.

200. The Role of the NLRP3 Inflammasome and Programmed Cell Death in Acute Liver Injury / C. Yu, P. Chen, L. Miao, G. Di // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - T. 24. - № 4. - C. 3067.

201. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure / J.-L. Vincent, R. Moreno, J. Takala [et al.] // Intensive Care Med. - 1996. - T. 22. - C. 707-710.

202. The systemic inflammatory response syndrome and sequential organ failure assessment scores are effective triage markers following paracetamol (acetaminophen) overdose: SIRS and SOFA scores following paracetamol overdose / D. G. N. Craig, T. W. D. J. Reid, K. G. Martin [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. -2011. - T. 34. - № 2. - C. 219-228.

203. Thrombocytopenia Is Associated With Multi-organ System Failure in Patients With Acute Liver Failure / R. T. Stravitz, C. Ellerbe, V. Durkalski [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2016. - T. 14. - № 4. - C. 613-620.

204. Timescale analysis of a mathematical model of acetaminophen metabolism and toxicity / D. Reddyhoff, J. Ward, D. Williams [et al.] // Journal of Theoretical Biology. - 2015. - T. 386. - C. 132-146.

205. Toxic Acetaminophen Exposure Induces Distal Lung ER Stress, Proinflammatory Signaling, and Emphysematous Changes in the Adult Murine Lung / J. Sandoval, D. J. Orlicky, A. Allawzi [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2019. - T. 2019. - C. 1-15.

206. Toxic Myocarditis Caused by Acetaminophen in a Multidrug Overdose / M. Gosselin, Y. Dazé, P. Mireault, M. Crahes // American Journal of Forensic Medicine & Pathology. - 2017. - T. 38. - № 4. - C. 349-352.

207. Underlying mechanisms and treatment of acetaminophen-induced liver injury (Review) / R. Li, H. Wu, Y. Xu [et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2025. -T. 31. - № 4. - C. 1-13.

208. Vliegenthart, A. D. B. Target biomarker profile for the clinical management of paracetamol overdose / A. D. B. Vliegenthart, D. J. Antoine, J. W. Dear // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2015. - T. 80. - № 3. - C. 351-362.

209. Wakeel, R. A. Toxic myocarditis in paracetamol poisoning / R. A. Wakeel, H. T. Davies, J. D. Williams // British Medical Journal. - 1987. - № 295. - C. 1097.

210. Williams, C. D. Role of caspase-1 and interleukin-ip in acetaminophen-induced hepatic inflammation and liver injury / C. D. Williams, A. Farhood, H. Jaeschke // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2010. - T. 247. - № 3. - C. 169-178.

211. Woolbright, B. L. Role of the inflammasome in acetaminophen-induced liver injury and acute liver failure / B. L. Woolbright, H. Jaeschke // Journal of Hepatology. - 2017. - T. 66. - № 4. - C. 836-848.

212. Yang, R. DAMPs and sterile inflammation in drug hepatotoxicity / R. Yang, T. I. Tonnesseen // Hepatology International. - 2019. - T. 13. - № 1. - C. 42-50.

213. Zahorec, R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill / R. Zahorec // Bratislavske Lekarske Listy. - 2001. - T. 102. - № 1. - C. 5-14.

214. Zotova, N. V. Systemic Inflammation: Methodological Approaches to Identification of the Common Pathological Process / N. V. Zotova, V. A. Chereshnev, E. Yu. Gusev // PLOS ONE. - 2016. - T. 11. - № 5. - C. e0155138.