Роль цитомегаловирусной инфекции в течении тяжелых и среднетяжелых атак язвенного колита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Александров Тимофей Леонидович

• Александров Тимофей Леонидович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Александров Тимофей Леонидович

Введение

Глава 1. Современная концепция лечения язвенного колита

1.1 Патогенетические основы лечения язвенного колита

1.2 Гормональная резистентность и гормональная зависимость

у пациентов с ЯК

1.3 Влияние цитомегаловирусной инфекции на течение язвенного колита

1.4 Диагностика цитомегаловирусной инфекции у пациентов с ЯК

1.5 Терапия цитомегаловирусной инфекции у пациентов с ЯК

1.6 Данные метаанализа о влиянии цитомегаловирусной инфекции

на исходы ЯК

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы и методика их ведения в исследовании

2.2 Методы исследования

2.2.1 Ректороманоскопия и илеоколоноскопия

2.2.2 Лабораторные методы

2.2.3 Статистический анализ

Глава 3. Оценка эффективности специфической

противовирусной терапии у пациентов с тяжелой и

среднетяжелой атакой язвенного колита

3.1 Клинико-демографическая характеристика

пациентов проспективной группы

3.2 Клинико-демографическая характеристика пациентов

с тяжелой атакой в проспективной группе

3.3 Клинико-демографическая характеристика пациентов

со среднетяжелой атакой в проспективной группе

3.4 Сравнительный анализ проспективной и ретроспективной групп

3.5 Клинические демонстрации

Глава 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Памяти профессора, д.м.н. Халифа Игоря Львовича посвящается

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль цитомегаловирусной инфекции в течении тяжелых и среднетяжелых атак язвенного колита»

Актуальность проблемы

Язвенный колит (ЯК) - хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки [8]. Среди форм язвенного колита, особого внимания заслуживают тяжелые и среднетяжелые атаки заболевания, так как при неэффективности проводимой консервативной терапии таким пациентам показано выполнение колэктомии [2, 8, 41, 82, 83, 84, 89]. До настоящего времени основными препаратами для купирования тяжелых и среднетяжелых атак заболевания являются системные глюкокортикостероиды. Таким образом, наиболее важным в понимании неэффективности консервативного лечения является гормональная резистентность [25, 30, 65].

Гормональная резистентность - отсутствие положительной клинической и лабораторной динамики на фоне терапии тяжелой атаки язвенного колита системными глюкортикостероидами в дозе 2 мг/кг в пересчете на преднизолон в течение недели, или при среднетяжелой атаке - 1 мг/кг в течение 14 дней [8]. Причины развития гормональной резистентности разнообразны, но довольно часто она может быть обусловлена различными сопутствующими язвенному колиту инфекционными заболеваниями, в том числе - цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) [61, 74, 102].

Реактивация цитомегаловируса (ЦМВ) ведет не только к резистентности в отношении системных и местных форм глюкокортикостероидов, но и к рефрактерности к традиционным методам ее преодоления - биологической терапии, что обуславливает неэффективность второй линии «терапии спасения». Именно в

связи с необходимостью преодоления гормональной резистентности у части пациентов возможно использовать противовирусную терапию [58, 78].

Степень разработанности проблемы

На сегодняшний день существует небольшой опыт применения противовирусных препаратов у пациентов с обострением язвенного колита, ассоциированного с цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ). Нами было обнаружено 3 исследования на маленьких выборках, демонстрирующих возможную пользу определения цитомегаловируса и его лечения у таких больных.

Цель исследования

Повышение эффективности консервативной терапии и снижение рисков колэктомии у больных со среднетяжелой и тяжелой атаками язвенного колита за счет определения сопутствующей цитомегаловирусной инфекции и проведения при необходимости противовирусной терапии.

Задачи исследования

1. Установить частоту сопутствующей цитомегаловирусной инфекции у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атаками язвенного колита.

2. Установить частоту колэктомий у больных язвенным колитом с наличием цитомегаловирусной инфекции и без нее.

3. Оценить влияние противовирусной терапии на исход течения язвенного колита, ассоциированного с цитомегаловирусной инфекцией.

4. Установить взаимосвязь между независимыми факторами риска колэктомии (мужской пол, возраст, уровень гемоглобина, альбумина, С-реактивного белка), наличием цитомегаловирусной инфекции и исходом течения язвенного колита.

5. Оценить влияние цитомегаловирусной инфекции на наличие активных внекишечных проявлений ЯК.

6. Оценить зависимость тяжести язвенного колита от вирусной нагрузки.

Научная новизна исследования

Впервые проведено проспективное когортное исследование по применению ганцикловира у пациентов с язвенным колитом, ассоциированным с цитомегаловирусной инфекцией.

Впервые оценено влияние реактивации ЦМВ на риск колэктомии у больных с язвенным колитом.

Впервые выделена группа пациентов, у которых для преодоления рефрактерности к проводимой базисной противовоспалительной терапии будет эффективна противовирусная терапия.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучена частота ассоциации ЦМВ и язвенного колита.

Показано, что реактивация ЦМВ при тяжелой атаке язвенного колита приводит к формированию гормональной резистентности и, как следствие, увеличивает риск колэктомий у этой группы пациентов.

Показано, что эффективность противовирусной терапии в отношении элиминации вируса из слизистой оболочки толстой кишки составляет 66,7%, что позволяет избежать колэктомии у пациентов, которым удалось элиминировать вирус.

Показано, что определение у пациентов с ЯК сопутствующей ЦМВИ и ее лечение снижает хирургическую активность среди данной категории больных.

Результаты проведенных исследований позволили сформулировать четкие рекомендации практикующим врачам в отношении особенностей ведения пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми атаками язвенного колита.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено в качестве прикладного научного исследования, в котором предложены пути повышения эффективности лечения пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми атаками язвенного колита.

Объект исследования: пациенты с тяжелыми и среднетяжелыми атаками язвенного колита.

Предмет исследования: клинические, лабораторные, эндоскопические признаки, результаты количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Исследование проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ колопроктологии имени А. Н. Рыжих» Минздрава России.

Для обработки информации применялись современные статистические методы, включающие параметрическую и непараметрическую статистику, корреляционный анализ, бинарную логистическую регрессию, а также критерии Уилкоксона, критерий соответствия %2(хи-квадрат) Пирсона, Стьюдента, Манна-Уитни.

Основные положения, выносимые на защиту

ЦМВ в биоптате слизистой оболочки толстой кишки обнаруживается у 40,5% пациентов с тяжелой и среднетяжелой атакой язвенного колита.

Частота колэктомий у пациентов без сопутствующей ЦМВ-инфекции - 15,8%, у пациентов с сопутствующей ЦМВИ, не ответивших на противовирусную терапию - 39,1%; у пациентов, ответивших на противовирусную терапию - 0%; у пациентов, которым проводилась терапия, и не учитывалось наличие/отсутствие ЦМВ - 27,0%.

Все пациенты, ответившие на противовирусную терапию, не имели показаний к колэктомии на протяжении 6 месяцев наблюдения. Ремиссия ЯК в течение полугода наблюдения достигнута в 27,5% случаев, а клиническое улучшение - в 35,3%.

В качестве независимых факторов риска колэктомии у пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми атаками язвенного колита с сопутствующей ЦМВИ являются уровень альбумина крови < 24 г/л, уровень общего белка < 46 г/л, отсутствие ответа на противовирусную терапию.

Внедрение в клиническую практику

Результаты исследования используются в клинической работе научно-консультативной поликлиники и гастроэнтерологического отделения ФГБУ «НМИЦ колопроктологии имени А. Н. Рыжих» Минздрава России. Обобщенные результаты исследования используются в учебном процессе ординаторов по специальностям «гастроэнтерология» и «колопроктология» ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А. Н. Рыжих» Минздрава России. Основные положения и выводы исследования используются в материалах лекций, а также при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации были представлены в форме устных докладов на: 11-ом (или римские цифры) ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы», 1 -3 апреля 2019г, Москва; 5-ой научно-практической конференции регионального отделения Российской Школы Колоректальной хирургии «ВЗК и колоректальный рак» 6 сентября 2019г, Краснодар; Российском колопроктологическом форуме, 5-7 ноября 2020г, Москва.

Диссертация апробирована на расширенном заседании отдела по изучению функциональных и воспалительных заболеваний кишечника ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А. Н. Рыжих» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 научные статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование представлено на 105 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы по изучаемой проблематике, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический список включает 107 наименований, из них - 19 отечественных, 89 зарубежных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 13 рисунками.

Глава 1. Современная концепция терапии язвенного колита

1.1 Патогенетические основы терапии язвенного колита

Язвенный колит - хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки [8].

В настоящее время этиология язвенного колита неясна. Рассматриваются различные факторы риска развития заболевания, среди которых инфекционные, генетические, иммунологические и факторы окружающей среды. Предполагается, что полиморфизм некоторых генов при содействии микроорганизмов и факторов окружающей среды могут приводить к развитию язвенного колита. К таким генам относят NOD2, который кодирует цитозольный рецептор, ответственный за распознавание пептидогликана клеточной стенки бактерий и выработку иммунного ответа [103]. Кроме того, в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника рассматривается роль генов, кодирующих рецептор к интерлейкину 23, JAK2 и STAT3 [24]. Интерлейкин 23, связываясь со своим рецептором инициирует дифференцировку CD8+ лимфоцитов в Т-хелперы, которые в процессе своего функционирования вырабатывают различные провоспалительные цитокины, в том числе интерлейкин 17А и фактор некроза опухоли альфа [73]. JAK2 представляет собой белок сигнального пути из семейства тирозинкиназ. Этот сигнальный путь активируется цитокинами и запускает активацию ферментов транскрипции (STAT). Полиморфизм генов семейства тирозинкиназ считается патогенетическим фактором не только развития воспалительных заболеваний кишечника, но и участвует в патогенезе миелопролиферативных процессов, ангиопатии при сахарном диабете, ишемических изменений различных органов [48].

При наличии генетической предрасположенности изменения нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта могут приводить к постоянной антигенной стимуляции иммунной системы пищеварительного тракта и в итоге могут способствовать дебюту язвенного колита. Кроме того, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (в том числе у пациентов с язвенным

колитом) достоверно чаще встречается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке по сравнению со здоровыми людьми [6]. У пациентов с язвенным колитом высок риск присоединения клостридиальной инфекции, что косвенно свидетельствует о нарушениях микробиоты у таких больных [28].

Из факторов окружающей среды, способствующих возникновению язвенного колита, в первую очередь, можно выделить диету. Диета с повышенным содержанием животных жиров и сахаров приводит к размножению в просвете толстой кишки протеобактерий, которые в процессе жизнедеятельности выделяют большое количество провоспалительных цитокинов [52].

Вопрос о влиянии хронической алкогольной интоксикации на риск возникновения язвенного колита остается открытым. В 2016 г. в Тайване было проведено ретроспективное исследование, в которое было включено 57611 пациентов. В этой работе риск возникновения язвенного колита у лиц, постоянно употребляющих алкоголь был достоверно выше, чем у лиц, его не употребляющих [47]. Однако анализ зависимости возникновения воспалительного заболевания кишечника от длительности употребления алкоголя, проведенный в рамках исследования EPIC, такой взаимосвязи не выявил [22].

Интересная связь язвенного колита с другими хроническими воспалительными заболеваниями. Корейские исследователи в 2019г провели популяционное исследование, в котором выявили взаимосвязь хронической обструктивной болезни легких с возникновением воспалительных заболеваний кишечника. Причем более тяжелое течение ХОБЛ (или тяжелая ХОБЛ), ассоциировалось с более частым развитием воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) [60]. В Тайване проводилось популяционное исследование о взаимосвязи периодонтита с возникновением ВЗК. Для болезни Крона такой взаимосвязи выявлено не было, а для язвенного колита получено увеличение риска в 1,5 раза [64]. Такая же взаимосвязь выявлена и для супурративного гидраденита и псориаза [33, 34].

Длительный прием некоторых лекарственных препаратов достоверно увеличивает риск возникновения язвенного колита. К таким лекарствам традиционно относятся нестероидные противовоспалительные средства и комбинированные оральные контрацептивы. Следует отметить, что такие препараты с большей вероятностью приводят к рецидиву болезни Крона, чем язвенного колита. При этом частота рецидивов тем выше, чем дольше принимаются эти средства [32, 53, 70].

Важным фактором риска развития язвенного колита является курение, а точнее отказ от него. У некурящих в 3 раза выше вероятность возникновения язвенного колита, чем у курящих [15]. Однако, если курильщик все же заболевает язвенным колитом, то тяжесть атаки, необходимость назначения глюкокортикостероидов (ГКС), иммуносупрессоров и биологической терапии у него будет такой же, как и у некурящего [25].

Хорошие бытовые условия также являются фактором риска развития ВЗК. К ним можно отнести чистую питьевую воду, проживание маленькими семьями, вакцинацию против детских инфекций [56]. Согласно «гигиенической гипотезе» отсутствие внешней антигенной стимуляции иммунной системы приводит к тому, что последняя начинает стимулироваться собственными антигенами, что и приводит к развитию иммунопатологического процесса [26].

Хронический психологический стресс приводит к нарушению нервной регуляции органов пищеварительной системы, изменению их цитокинового профиля, что в свою очередь ведет к изменению состава пристеночной и просветной микрофлоры. Это, как уже указывалось выше, могут приводить к возникновению у индивида ВЗК [45].

Распространенность ЯК в мире составляет 505 на 100 000 населения, заболеваемость 23 на 100 000 населения в год, при этом прослеживается более высокая распространённость заболевания в западных странах [28]. Такую тенденцию можно объяснить лучшим экономическим развитием западных стран, и, соответственно, более хорошими жилищно-бытовыми условиями, что, как уже было

сказано выше, является фактором риска развития язвенного колита [25]. Болеют язвенным колитом одинаково часто лица обоего пола. К сожалению, в настоящее время в России не проводилось полномасштабных эпидемиологических исследований, в связи с этим истинную распространенность язвенного колита в стране оценить пока не представляется возможным.

Тактика лечения язвенного колита различается в зависимости от протяженности поражения и тяжести атаки. При дистальных формах язвенного колита используются местные виды месалазина или глюкокортикостероидов (ГКС) [38, 68]. При легком течении левостороннего и тотального язвенного колита, как правило, используется комбинированная терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты [37]. Если препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) оказываются неэффективными, возможно применение топических глюкокортикостероидов при легких атаках язвенного колита [30]. При среднетяжелых атаках для индукции ремиссии применяются системные ГКС в дозе 0,5-1 мг/кг/сут. по схеме снижения и препараты 5-аминосалициловой кислоты для поддержания ремиссии, в случае тяжелой атаки язвенного колита системные ГКС применяют в дозе 1,5-2 мг/кг/сут. [94]. Если у пациента развивается гормональная резистентность или зависимость к терапии, подключают иммуносупрессоры и/или биологическую терапию, а также «малые молекулы» [91]. Для лечения язвенного колита в настоящее время используют препараты группы ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа, ингибиторы альфа-4-бета-7-интегринов, ингибиторы 1ЛК2 [36, 81, 82, 84]. Все лекарственные средства, используемы в лечении ЯК, кроме препаратов 5-аминосалициловой кислоты обладают иммуносупрессивным действием.

В случае возникновения осложнений заболевания, таких как кровотечение, перфорация, токсическая дилатация, пациенту проводят хирургическое лечение в объеме колэктомии [41, 69, 89].

1.2 Гормональная резистентность и гормональная зависимость у пациентов с язвенным колитом

В терапии среднетяжелых и тяжелых атак ЯК активно используются системные ГКС с целью индукции ремиссии.

Препаратами, используемыми с целью купирования атаки ЯК, являются системные ГКС. Являясь липофильными соединениями, ГКС свободно транспортируются через цитоплазматическую мембрану внутрь клетки, где связываются с глюкокортикостероидным рецептором, вместе с которым транспортируются в ядро клетки, где индуцируют синтез противовоспалительных белков (липокортин-1, интерлейкин-10, нейтральная эндопептидаза и др.) и ингибирует транскрипцию генов провоспалительных белков (интерлейкины 1-5, фактор некроза опухоли и др.). При этом для индукции выработки противовоспалительных цитокинов требуется несколько часов, а ингибирование провоспалительных белков происходит сразу. Посредством указанных выше молекулярных механизмов системные ГКС осуществляют противовоспалительный и иммуносупрессивный эффект [4, 21].

Гормональная резистентность - состояние, характеризующееся отсутствием клинико-лабораторной положительной динамики при терапии тяжелой атаки ЯК ГКС в дозе, эквивалентной 2 мг/кг преднизолона в сутки в течение 7 дней, или при терапии среднетяжелой атаки ЯК ГКС в дозе, эквивалентной 1 мг/кг преднизолона в сутки в течение 2 недель [8]. По литературным данным, это состояние встречается у 40-60% пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми атаками ЯК, что требует проведения «терапии спасения» [39, 44].

Резистентность к ГКС может быть обусловлена разными причинами. Например, это может быть гиперэкспрессия иммунофилина FKBP52, который входит в состав глюкокортикостероидного рецептора [99].

Кроме того, полиморфизм генов TNF, ABCB1 и BCL1, расположенных в локусе, ответственном за синтез глюкокортикостероидного рецептора, также может

приводить к формированию резистентности. В том случае, если пациент во время предыдущих атак ЯК отвечал на системную терапию ГКС, а при настоящей атаке не ответил, маловероятно, что такой случай связан с полиморфизмом генов. В частности, при преобладании изоформы бета глюкокортикоидного рецептора, может формироваться гормональная резистентность [66].

Полиморфизм генов и различные изоформы глюкокортикостероидных рецепторов относятся к факторам первичной гормональной резистентности. В настоящее время воздействовать на эти факторы возможно, только сменив терапию глюкокортикостероидами на лечение препаратами, влияющими на другие звенья патогенеза воспалительного процесса. К таким агентам относятся иммуносупрессоры и генно-инженерные биологические препараты. Вторичная гормональная резистентность формируется факторами, которые возможно ликвидировать. Например, назначение низких доз глюкокортикостероидов (менее 0,75 мг/кг при среднетяжелой атаке и менее 2 мг/кг при тяжелой), что недостаточно для купирования воспаления в толстой кишке. Эта терапия приводит к снижению синтеза глюкокортикостероидных рецепторов, при отсутствии клинического эффекта [43].

Сопутствующие инфекционные агенты (герпесвирусные инфекции, инфекция Clostridium difficile) также могут приводить к неадекватному ответу на проводимую системную гормональную терапию. Среди герпесвирусных инфекций, обуславливающих развитие гормональной резистентности, стоит выделить вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр [39, 54,75]. Герпесвирусы - семейство ДНК-содержащих вирусов, общими характеристиками которых являются: разнообразные механизмы передачи инфекции, бессимптомный или в большинстве случаев малосимптомный первичный контакт с агентом и способность к длительной латентной персистенции. Эти вирусные инфекции способны к реактивации на фоне преходящей или постоянной иммуносупрессии. При этом к преходящей иммуносупрессии может привести в числе прочего и длительный психологический стресс. Тяжесть клинических проявлений реактивации

герпесвирусов, как правило, зависит от степени иммунодефицита, а органная локализация зависит от наличия и активности органоспецифического хронического воспалительного процесса. Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов обнаруживаются в биоптате слизистой оболочки толстой кишки в 3,8% случаев каждый. Наличие активной герпесвирусной инфекции в толстой кишке пациента с ВЗК ухудшает течение основного заболевания и приводит к формированию вторичной гормональной резистентности [16].

Эпштейн-Барр вирусная инфекция (ЭБВ-инфекция) - антропонозное инфекционное заболевание, которое обычно ассоциируется с инфекционным мононуклеозом и лимфомой Беркита. Проблема ассоциации ЭБВ-инфекции с ВЗК известна с 1970-х годов. С одной стороны, его реактивация приводит, как и в случае с вирусами простого герпеса, к утяжелению течения воспалительного процесса в кишке. С другой стороны, на фоне иммуносупрессивной терапии, которая проводится таким больным, увеличивается риск развития В-клеточных лимфом. В связи с этим, на наличие активной ЭБВ-инфекции должны быть скринированы все пациенты с ЯК мужского пола старше 50 лет или пациенты, перенесшие ранее ЭБВ-инфекцию (например, инфекционный мононуклеоз), пациенты, которым планируется назначение иммуносупрессоров на срок более 4-х лет [85] .

Кроме того, проблема ЭБВ-инфекции актуальна для врачей, занимающихся лечением пациентов с ВЗК, с точки зрения дифференциальной диагностики. У пациентов с выраженным иммунодефицитом (при первичном иммунодефиците, ВИЧ-инфекции, проводимой длительной химиотерапии по поводу онкологических процессов) вирус может вызывать как генерализованное заболевание, так и органное поражение. Например, в литературе описаны ЭБВ-колиты, которые по клинической, эндоскопической и даже морфологической картине могут напоминать язвенный колит. Такая схожесть зачастую приводит к неправильной установке диагноза и, соответственно, неверной тактике ведения больного [43, 97].

При ЯК присоединение ЭБВ-инфекции вызывает рецидив заболевания. При этом пациент с сопутствующей инфекцией демонстрирует появление гормональной

резистентности и рефрактерности к терапии ГКС, иммуносупрессорами и генно-инженерными биологическими препаратами, даже если ранее у конкретного пациента была исключена первичная гормональная резистентность. Данная ассоциация увеличивает риск колэктомии у таких больных [46, 100].

ЦМВИ является одной из наиболее распространенных герпесвирусных инфекций человека. ЦМВ отличают медленная репликация, относительно низкая патогенность, пожизненная персистенция в организме человека с периодической реактивацией, способность подавлять клеточный иммунитет вследствие репликации вируса в клетках иммунной системы. Входными воротами вируса являются слизистые оболочки, в том числе и слизистая толстой кишки при гомосексуальных половых контактах. Местной реакции в области входных ворот у иммуносохранных индивидов обычно не бывает. Проникая в организм, патоген персистирует в моноцитах, эндотелиоцитах, где находится в латентном состоянии. При снижении иммунного статуса индивида ЦМВ способен реактивироваться и возобновить репликацию. Особенно это актуально для воспаленных тканей, так как в процессе воспаления в его очаг проникает большое количество моноцитов, которые переносят вирус. Соответственно, орган скомпрометированный хроническим воспалительным процессом, особенно подвержен локальной реактивации патогена. При трансформировании зараженных моноцитов в макрофаги и миграции в ткани из микроциркуляторного русла происходит передача вируса в эндотелиоциты. Это приводит к васкулиту сосудов микроциркуляторного русла, тромбообразованию в них и появлению дополнительного ишемического компонента альтерации. У пациентов с ЯК локальная ЦМВИ протекает как ЦМВ-колит, и именно этим можно объяснить неэффективность проводимой терапии системными ГКС и иммуносупрессорами. Кроме реактивации ЦМВ большое значение в патогенезе ЦМВИ имеет и реинфекция вирусом [71].

Еще одним инфекционным агентом, который может привести к формированию вторичной гормональной резистентности, является Clostridium difficile, которая является грамположительной спорообразующей анаэробной

бактерией. Основными факторами патогенности этого микроорганизма являются продуцируемые им токсины А, В и бинарный токсин. В небольшом количестве штаммы Clostridium difficile входят в состав нормальной микрофлоры толстой кишки. В большинстве случаев основные представители нормальной микрофлоры ингибируют экскрецию токсинов Clostridium difficile. Однако, в случае угнетения нормальной микрофлоры на фоне антибактериальной терапии или при воспалительных процессах в толстой кишке, супрессорное влияние нормальной микрофлоры толстой кишки на Clostridium difficile ослабевает, и начинается продукция токсинов. Именно поэтому у пациентов с ЯК, в связи с хронически протекающим воспалением, ассоциация с Clostridium difficile встречается относительно часто. По литературным данным, частота выявления такой ассоциации колеблется в пределах 17,6-20,3%. Как уже было сказано выше, присоединение этой инфекции утяжеляет естественное течение ЯК и способствует формированию вторичной гормональной резистентности [3, 9, 14, 63].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Александров Тимофей Леонидович, 2023 год

Список литературы

1. Аглямова, Т. А. Популяционные аспекты эпидемиологии герпесвирусных инфекций в крупном промышленном городе / Т. А. Аглямова, И. М. Хаертынова, Р. Т. Нугманов и соавт. // Практическая медицина. - 2017. - №4 (105) - С. 56-62.

2. Александров, Т.Л. Цитомегаловирусная инфекция у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атаками язвенного колита / Т. Л. Александров, М.В. Шапина, Л.Б. Кистенева, и соавт. // Колопроктология. - 2020. - №3(19). - С. 26-36.

3. Ачкасов, С. И. Этиологическая структура антибиотико-ассоциированной диареи у пациентов с заболеваниями толстой кишки / С. И. Ачкасов, М. А. Сухина, О. И. Сушков, С. А. Фролов и соавт. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - №12(160). - С. 33-39.

4. Борисова, Е. О. Клиническая фармакология парэнтеральных форм глюкокортикостероидов / Е. О. Борисова // Лечебное дело. - 2007. - №3. - С. 17-24.

5. Волынец, Г. В. Воспалительные заболевания кишечника и хронические активные герпесвирусные инфекции у детей / Г. В. Волынец, Д. Л. Беляев, Ф. П. Филатов и соавт. // Детские инфекции. - 2015. - №2(14) - С. 16-22.

6. Галегов, Г.А. Химиотерапия вирусных инфекций. / Г.А. Галегов, В.Л. Андронова // Мед. вирусология. - 2008. - С.87-92.

7. Жукова, Л. И. Острая цитомегаловирусная инфекция у взрослых не ВИЧ-инфицированных пациентов / Л. И. Жукова, В. В. Лебедев, В. Н. Городин и соавт. // Инфекционные болезни. - 2013. - №1(11) - С. 37-43.

8. Клинические рекомендации: «Язвенный колит». Available: http://www. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/193_1

9. Князев, О. В. Clostridium difficile при воспалительных заболеваниях кишечника / О. В. Князев, А. В. Каграмонова, М. Е. Чернова, И. А. Корнеева и соавт. // Терапевтический архив. - 2018. - №11(90). - С. 32-36.

10. Кочкина, С. С. Особенности цитомегаловирусной инфекции: обзор литературы / С. С. Кочкина, Е. П. Ситникова // Доктор.ру. - 2016. - №6 (123) - С. 62-67.

11. Львов, Д. К. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. /под редакцией Д.К. Львова - Москва, 2013. - 1197с.

12. Маркова, Д. О., Цитомегаловирусная инфекция у больных с воспалительными заболеваниями кишечника / Д. О. Маркова, Р. А. Насыров, М. О. Реванова // Педиатр. - 2013. - №1(4) - С. 95-99.

13. Реброва, О. Ю. Вопросник для оценки риска систематических ошибок в нерандомизированных сравнительных исследованиях: русскоязычная версия шкалы Ньюкасл-Оттава / О. Ю. Реброва, В. К. Федяева // Медицинские технологии: оценка и выбор. -2016. - No3. - С.14-19.

14. Сухина, М. А. Алгоритм лабораторной диагностики Clostridium difficile-ассоциированной диареи / М. А. Сухина, И. В. Образцов, В. И. Михалевская, С. И. Ачкасов и соавт. // Журнал микробиологии. - 2018. - №2. - С. 45-53.

15. Трахтман, П.Е. Современные подходы к лечению цитомегаловирусной инфекции (клиническая лекция) / Трахтман П.Е., Балашов Д.И., Кошаков Е.Д // Проблемы репродукции. - 2005.- N4(11).- С.47-50.

16. Халиф, И.Л. Цитомегаловирусная инфекция при воспалительных заболеваниях кишечника. Обзор литературы / И. Л. Халиф, Т.Л. Александров, Л.Б. Кистенева // Колопроктология. - 2019. - №1(67). - С. 119-126.

17. Харитонов, А. Г. Гормональная резистентность при воспалительных заболеваниях кишечника / А. Г. Харитонов, О. Б. Щукина, Э. А. Кондрашина // Альманах клинической медицины. - 2016. - №6(44). - С. 734-743.

18. Церах, Т. М. Цитомегалия, ассоциированная с иммуносупрессией / Т. М. Церах, А. В. Полянская // Военная медицина. - 2016. - №2 (39) - С. 145-146.

19. Ющук Н. Д., Венгеров Ю. Я. Лекции по инфекционным болезням / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. - 1032 с.

20. Andreoni, K.A. Human cytomegalovirus hyperimmune globulin not only neutralizes HCMV infectivity, but also inhibits HCMV-induced intracellular NF-kappaB, Sp1, and PI3-K signaling pathways. / K.A.Andreoni, X. Wang, S.M. Huang et al //J Med Virol. -2002. - Vol. 67, № 1. - P. 33-40.

21. Barnes, P. J. Molecular Mechanisms and Cellular Effects of Glucocorticosteroids / P. J. Barnes // Immunology and Allergy Clinics of North America - 2005. - Vol. 25, №3. - P. 451-468.

22. Berends, S. E. Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations in the Treatment of Ulcerative Colitis / S. E. Berends, A. S. Strik, M. Lowenberg, G. R. D'Haens et al // Clin Pharmacokinet. - 2019. - Vol. 58, №1. - P. 1537.

23. Bergmann, M. M. No association of alcohol use and the risk of ulcerative colitis or Crohn's disease: data from a European Prospective cohort study (EPIC) / M. M. Bergmann, V. Hernandez, W. Bernigau et al // Eur J Clin Nutr. - 2017. - Vol. 71, №4. - P. 512-518.

24. Blackwell, J. The impact of smoking and smoking cessation on disease outcomes in ulcerative colitis: a nationwide population-based study / J. Blackwell, S. Saxena, Ch. Alexakis and al // Aliment Pharmacol Ther. - 2019. - Vol. 50, №5. - P. 556-567.

25. Can, G. Investigation of IL23R, JAK2, and STAT3 gene polymorphisms and gene-gene interactions in Crohn's disease and ulcerative colitis in a Turkish population / G. Can, A. Tezel, H. Gürkan et al // Turk J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 27, №6. -P.525-536.

26. Cholapranee, A. Environmental Hygiene and Risk of Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis / A. Cholapranee, A. N. Ananthakrishnan // Inflamm Bowel Dis. - 2016. - Vol. 22, № 9. - P. 2191-2199.

27. Chun, J. Usefulness of the Cytomegalovirus Antigenemia Assay in Patients with Ulcerative Colitis / J. Chun, Ch. Lee, J. Kwon et al // Intest Res. - 2015. - Vol. 13, №1. - P. 50-59.

28. Cosnes, J. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases / J. Cosnes, C. Gower-Rousseau, P. Seksik et al. // Gastroenterology. - 2011. - № 140. -P. 1785-1794.

29. D'Aoust, J. Management of inflammatory bowel disease with Clostridium difficile infection / J. D'Aoust, R. Battat, T. Bessissow // World J Gastroenterol. - 2017. - Vol. 27, № 23. - P. 4986-5003.

30. Dennis, E. A. Cytomegalovirus Promotes Intestinal Macrophage-mediated Mucosal Inflammation through Induction of Smad7 / E. A. Dennis, L. E. Smythies, R. Grabski et al // Mucosal Immunol. - 2018. - Vol. 11, №6. - P. 1694-1704.

31. D'Haens, G. Systematic review: second-generation vs. conventional corticosteroids for induction of remission in ulcerative colitis. / G. D'Haens // Aliment Pharmacol Ther. - 2016. - № 44. - P. 1018-1029.

32. Dignass, A. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. / A. Dignass, R. Eliakim, F. Magro et al // J Crohns Colitis. - 2012. - № 6. - P. 965-990.

33. Dutta, A. K. Influence of environmental factors on the onset and course of inflammatory bowel disease / A. K. Dutta, A. Chacko // World J Gastroenterol. - 2016. -Vol. 22, № 3. - P. 1088-1100.

34. Egeberg, A. Incidence and Risk of Inflammatory Bowel Disease in Patients with Psoriasis-A Nationwide 20-Year Cohort Study / A. Egeberg, J. P. Thyssen, J. Burisch et al // J Invest Dermatol. - 2019. - Vol. 139, № 2. - P. 316-323.

35. Egeberg, A. Prevalence and Risk of Inflammatory Bowel Disease in Patients with Hidradenitis Suppurativa / A. Egeberg, B. E. Gregor, A. B. Kimball et al // J Invest Dermatol. - 2017. - Vol. 137, № 5. - P. 1060-1064.

36. Fajfr M., Cytomegalovirus and its relationship to chronic inflammatory bowel diseases and tumors / Fajfr M., Stepanova V. // Klinicka Mikrobiologie a Infekcni Lekarstvi. - 2013. -Vol. 19, № 3. -P. 106-109.

37. Feagan, B. G. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis / B. G. Feagan, P. Rutgeerts, B. E. Sands et al // The New England journal of medicine. - 2013. - № 369. - P. 699-710.

38. Ford, A. C. Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis / A. C. Ford, J.-P. Achkar, K. J. Khan et al // Am J Gastroenterol. - 2011. - № 106. - P. 601-616.

39. Ford, A. C. Opportunistic infections with anti-tumor necrosis factor-a therapy in inflammatory bowel disease: meta-analysis of randomized controlled trials / A. C. Ford, L. Peyrin-Biroulet // Am J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 108 № 8. - p. 1268-1276.

40. Gecse, K.B. Ulcerative proctitis: an update on the pharmacotherapy and management / K.B. Gecse, P.L. Lakatos // Expert Opin Pharmacother. - 2014. - Vol. 15, № 11. - P. 1565-1573.

41. Goodgame, R. W. Gastrointestinal cytomegalovirus disease / R. W. Goodgame // Ann Intern Med. - 1993. - Vol. 119, № 9. - P. 924-935.

42. Hamprecht, K. Human cytomegalovirus and congenital virus infection. /K. Hamprecht, G. Jahn //Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. - 2007. - Vol. 50, № 11. - P. 1379-1392.

43. Hindryckx, P. Review article: dose optimisation of infliximab for acute severe ulcerative colitis / P. Hindryckx, G. Novak, N. Vande Casteele et al // Aliment Pharmacol Ther. - 2017. - Vol. 45, № 5. - P. 617-630.

44. Hirayama, Y. Characteristic endoscopic findings and risk factors for cytomegalovirus-associated colitis in patients with active ulcerative colitis / Y. Hirayama, A. Takafumi, Hirooka Y. et al // World J Gastrointest Endosc. - 2016. - Vol. 8, № 6. - P. 301-309.

45. Hiyama, K. Primary rectal diffuse large B-cell lymphoma associated with ulcerative colitis: a case report / K. Hiyama, H. Terashima, Y. Nakano, M. Kamiga et al. // Clin Case Rep. - 2015. - № 3. - P. 150-155.

46. Ho, G. T. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort / G. T. Ho, P. Chaim, H. Drummond, J. Loane et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2006. - № 24. - P. 319-330.

47. Ho, Sh.-M. Challenges in IBD Research: Environmental Triggers / Sh.-M. Ho, J. D. Lewis, E. A. Mayer et al // Inflamm Bowel Dis. - 2019. - Vol. 25, № 2. - P. 13-23.

48. Hosomi, S. Combined infection of human herpes viruses: a risk factor for subsequent colectomy in ulcerative colitis // S. Hosomi, K. Watanabe, Y. Nishida, H. Yamagami et. al. // Inflamm Bowel Dis. - 2018. - № 24. - P. 1307-1315.

49. Hsu, T. Effect of Alcoholic Intoxication on the Risk of Inflammatory Bowel Disease: A Nationwide Retrospective Cohort Study / T. Hsu, H.Shih Y. Wang et al // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 11. - P. 1-11.

50. Hubbard, S. R. Mechanistic Insights into Regulation of JAK2 Tyrosine Kinase / S. R. Hubbard // Front Endocrinol (Lausanne) - 2018. - № 8. - P. 361.

51. Inokuchi, T. Long-term follow-up of ulcerative colitis patients treated on the basis of their cytomegalovirus antigen status / T. Inokuchi, J. Kato, S. Hiraoka, H. Suzuki et al. //World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 2. - P. 509-517.

52. Jones, A. Effects of antiviral therapy for patients with inflammatory bowel disease and a positive intestinal biopsy for cytomegalovirus / A. Jones, J. D. McCurdy, E. V. Loftus et al // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol. 13, № 5. -P. 949-955.

53. Jung, K. H. Clinical Implications of the CMV-Specific T-Cell Response and Local or Systemic CMV Viral Replication in Patients With Moderate to Severe Ulcerative Colitis / K. H. Jung, J. Kim, H-S. Lee et al // Open Forum Infect Dis. - 2019. - Vol 12, № 6. - P. 1-6.

54. Kato, S. Substantial Epstein-Barr virus reactivation in a case of severe refractory ulcerative colitis: a possible role in exacerbation / S. Kato, H. Shimizu, S. Tomii et al. // Clin J Gastroenterol. - 2021. - Vol. 14 № 2. - p. 584-588.

55. Keshteli, A. H. Diet in the Pathogenesis and Management of Ulcerative Colitis; A Review of Randomized Controlled Dietary Intervention / A. H. Keshteli, K. L. Madsen, L. A. Dielman // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 7. - P. 1498.

56. Khalili, H. Risk of Inflammatory Bowel Disease with Oral Contraceptives and Menopausal Hormone Therapy: Current Evidence and Future Directions / H. Khalili // Drug Saf. - 2016. - Vol. 39, № 3. - P. 193-197.

57. Kim, J. W. Clinical utility of cytomegalovirus antigenemia assay and blood cytomegalovirus DNA PCR for cytomegaloviral colitis patients with moderate to severe ulcerative colitis / J. W. Kim, S. J. Boo, B. D. Ye et al. // J Crhons Colitis. - 2014. - № 8. - P. 693-701.

58. Kim, Y. S. The prevalence and efficacy of ganciclovir on steroid-refractory ulcerative colitis with cytomegalovirus infection: a prospective multicenter study / Y. S. Kim, Y-H. Kim, J. S. Kim et al // J Clin Gastroenterol. - 2012. -Vol. 46, № 1. - P. 5156.

59. Koloski, N. A. Hygiene hypothesis in inflammatory bowel disease: a critical review of the literature // N. A. Koloski, L. Bret, G. Radford-Smith // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 165-173.

60. Kosmidou, M. Clostridium Difficile Infection in Patients Impact Suspected Cytomegalovirus Infection in Patients with Inflammatory Bowel Disease / M. Kosmidou, N. T. Karavasili, M. Saridi et al // Mater Sociomed. - 2020. - Vol. 32, № 1. - p. 41- 45.

61. Le, P-H. Clinical characteristics of cytomegalovirus colitis: a 15-year experience from a tertiary reference center / P-H. Le, W-R. Lin, Ch-J. Kuo et al // Ther Clin Risk Manag. - 2017. - № 13. - P. 1585-1593.

62. Le, P-H. Pancolitis associated with higher mortality risk of cytomegalovirus colitis in patients without inflammatory bowel disease / Le P-H., Ch.-J. Kuo, R-Ch. Wu et al // Ther Clin Risk Manag. - 2018. - № 14. - P. 1445-1451.

63. Lee, J. Risk of inflammatory bowel disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A nationwide, population-based study / J. Lee, J. Pil Im, K. Han et al // World J Gastroenterol. - 2019. - Vol. 42, № 25. - P. 6354-6364.

64. Li, Y. Case-Control Study of Inflammatory Bowel Disease Patients with and without Clostridium difficile Infection and Poor Outcomes in Patients Coinfected with C. difficile and Cytomegalovirus. / Y. Li, H. Xu, T. Xu et all // Dig Dis Sci. - 2018. -Vol. 63, № 11. - P. 3074-3083.

65. Liberati, A. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration / A. Liberati, D. G. Altman, J. Tetzlaff et al // BMJ -2009. -№ 339. - P. 3440.

66. Limsrivilai, J. Differentiating Clostridium difficile Colitis from Clostridium difficile Colonization in Ulcerative Colitis: A Role for Procalcitonin / J. Limsrivilai, K. Rao, R. W. Stidham, S. M. Govani et al. // Digestion. - 2017. - Vol. 96, № 4. - P. 207212.

67. Lin, Ch.-Y. Increased Risk of Ulcerative Colitis in Patients with Periodontal Disease: A Nationwide Population-Based Cohort Study / Ch.-Y. Lin, K.-S. Tseng, J.-M. Liu et al // Int J Environ Res Public Health. - 2018. - Vol. 15, № 11. - P. 2602.

68. Llao, J Intravenous corticosteroids in moderately active ulcerative colitis refractory to oral corticosteroids. // J. Llao, J. E. Naves, A. Ruiz-Cerulla et al. // J Crohns Colitis. - 2014. - № 8. - P. 1523-1528.

69. Loren, V. ANP32E, a protein involved in steroid-refractoriness in ulcerative colitis, identified by a systems biology approach / V. Loren, A. Garcia-Jaraquemada, J. E. Naves, X. Carmona et al. // Journal of Crohn's and Colitis. - 2018. - P. 351-361.

70. Maconi, G. Long-term outcome of inflammatory bowel diseases with cytomegalovirus colitis: effect of antiviral treatment / G. Maconi, M. Lombardini, F. Furfaro et al // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Vol. 26, № 10. - P. 1146-1151.

71. Marshall, J.K., Rectal 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis / J.K. Marshall, M. Thabane, A. H. Steinhart et al. // Cochrane Data. -2010.

72. Misra, R. Colectomy Rates for Ulcerative Colitis Differ between Ethnic Groups: Results from a 15-Year Nationwide Cohort Study / R. Misra, A. Askari, O. Faiz et al // Can J Gastroenterol Hepatol. - 2016. - P. 1-7.

73. Moninuola, O. O. Systematic Review and Meta-analysis: Association between Acetaminophen and Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) and Risk of Crohn's Disease and Ulcerative Colitis Exacerbation / O. O. Moninuola, W. Milligan, P. Lochhead and al // Aliment Pharmacol Ther. - 2018. - Vol. 47, № 11. - P. 1428-1439.

74. Mourad, F. H. Ulcerative Colitis and Cytomegalovirus Infection: From A to Z / F. H. Mourad, J. G. Hashash, V. C. Kariyawasam, R. W. Leong // Journal of Crohn's and Colitis. - 2020. - P. 1-45.

75. Nahar, S. Clinical significance of cytomegalovirus and other herpes virus infections in ulcerative colitis // S. Nahar, A. Hokama, J. Fujita. - Pol Arch Intern Med.

- 2019. - Vol. 129, № 9. - p. 620-626.

76. Nakasea, H. Cytomegalovirus Colitis, Cytomegalovirus Hepatitis and Systemic Cytomegalovirus Infection: Common Features and Differences / H. Nakasea, H. Herfarthb // Inflamm Intest Dis. - 2016. - Vol. 1, № 1. - P. 15-23.

77. Nossent, J. C. IL23R gene variants in relation to IL17A levels and clinical phenotype in patients with ankylosing spondylitis / J. C. Nossent, S. Sagen-Johnsen, G. Bakland // Rheumatol Adv Pract. - 2018. - Vol. 2, № 1. - P. 11-15.

78. Nowacki, T. M. Novel score predicts risk for cytomegalovirus infection in ulcerative colitis. / T. M. Nowacki, D.Bettenworth, T. Meister et all // J Clin Virol. -2018. - № 105. -p. 103-110.

79. Okahara, K. Colonic cytomegalovirus detection by mucosal PCR and antiviral therapy in ulcerative colitis / K. Okahara, N. Nagata, T. Shimada et al // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 9. - P. 1-11.

80. Park, S. Ch. Approach to cytomegalovirus infections in patients with ulcerative colitis / S. Ch. Park, Y. M. Jeen, Y. T. Jeen // Korean J Intern Med. - 2017. -Vol. 32, № 3. - P. 383-392.

81. Patra, S. Cytomegalovirus infection of the human gastrointestinal tract / S. Patra, S. C. Samal, A. Chacko et al // J Gastroenterol Hepatol. - 1999. - Vol. 14, № 10.

- P. 973-976.

82. Paul, M. Diagnostic utility of quantitative cytomegalovirus DNA polymerase chain reaction in intestinal biopsies from patients with inflammatory bowel disease / M. Paul, E. Gupta, P. Jain et al // J Lab Physicians. - 2018. - Vol. 10, № 1. - P. 38-43.

83. Rahier, J.F., Second European evidence-based consensuson the prevention, diagnosis and managementof opportunistic infections in inflammatorybowel disease / Rahier J.F. et all // Journal of Crohn's and Colitis. - 2013. - № 00918 - P. 3-29.

84. Rowan, C. Severe Symptomatic Primary CMV Infection in Inflammatory Bowel Disease Patients with Low Population Seroprevalence. / C. Rowan, C. Judge, M. D. Cannon // Gastroenterol Res Pract. - 2018. - № 28. - P. 1-5.

85. Rutgeerts, P. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis / P. Rutgeerts, W. J. Sandborn, B. G. Feagan et al // New England Journal of Medicine. - 2005. - № 353. - P. 2462-2476.

86. Sandborn, W. J. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderateto-severe ulcerative colitis / W. J. Sandborn, G. van Assche, W. Reinisch, et al // Gastroenterology. - 2012. - № 142. - P. 257-265.

87. Sandborn, W. J. Efficacy and safety of oral tofacitinib as induction therapy in patients with moderate to severe ulcerative colitis: results from two phase 3 randomized controlled trials / J. Sandborn, G. R. D'Haens et al // Gastroenterology. -2016. - № 157. - P. 1.

88. Sandborn W. J. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis / W. J. Sandborn, B. G. Feagan, C. Marano, et al // Gastroenterology. - 2014. - № 146. - P. 85-95.

89. Shimada, T. PCR detection of human herpesviruses in colonic mucosa of individuals with inflammatory bowel disease: Comparison with individuals with immunocompetency and HIV infection / T. Shimada, N. Nagata, K. Okahara, A. Joya et al // PLOS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 9. - P. 1-12.

90. Schroeder, K.W. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study / K.W. Schroeder, W. J. Tremaine, D. M. Ilstrup. // N Engl J Med. - 1987. - № 317. - P. 1625-1629.

91. Siegal, D. S. Cytomegalovirus colitis mimicking ischemic colitis in an immunocompetent host / D. S. Siegal, H. Naveed, A. C. Burke // Heart Lung. - 2005. -Vol. 34, № 4. - P. 291-294.

92. Silverberg, M. S. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology / M. S. Silverberg, J. Satsangi, T. Ahmad et al // Can J Gastroenterol. - 2005. - № 19. - P. 5-36.

93. Singh, S. Technical Review on the Management of Moderate to Severe Ulcerative Colitis / S. Singh, J. R. Allegretti, Sh. M. Siddique et al // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, № 5. - P. 1465-1496.

94. Tanaka, M. Simple mucosal biopsy criteria differentiating among Crohn disease, ulcerative colitis, and other forms of colitis: measurement of validity / M. Tanaka, H. Saito, S. Fukuda et al // Scand J Gastroenterol. - 2000. - Vol. 35, № 3. - P. 281-286.

95. Timmer, A. Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis / A. Timmer, P. H. Patton, N. Chande et al // Cochrane Database Syst Rev. - 2016. - P. 1-41.

96. Tsuchido, Y. Real-time quantitative PCR analysis of endoscopic biopsies for diagnosing CMV gastrointestinal disease in non-HIV immunocompromised patients: a diagnostic accuracy study. / Y. Tsuchido, M. Nagao, et all // Matsuura Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2018.- № 25. - P. 1-8.

97. Tun, G. S. Z. Polymerase chain reaction for detection of mucosal cytomegalovirus infection in patients with acute ulcerative colitis / G. S. Z. Tun, M.Raza, M. F. Hale et al // Ann Gastroenterol. - 2019. - Vol. 32, № 1. - P. 81-87.

98. Turner, D. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression / D. Turner, C. M. Walsh, A. H. Steinhart et al // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2007. - № 5. - P. 103-110.

99. Tushar, Sh. Antiviral Therapy in Steroid-refractory Ulcerative Colitis with Cytomegalovirus: Systematic Review and Meta-analysis / Sh. Tushar, S. Singh, E. V. Loftus et al // Inflamm Bowel Dis. - 2015. - Vol. 21, № 11. - p. 2718-2725.

100. Wang, Sh. Alteration of glucocorticoid receptors and exacerbation of inflammation during lytic cytomegalovirus infection in THP-1 cells / Sh. Wang, Dou Y., Yang H. et al // FEBS Open Bio. - 2017. - Vol. 7, № 12. - P. 1924-1931.

101. Wang, Z. Primary intestinal Epstein-Barr virus-associated natural killer/T-cell lymphoproliferative disorder: a disease mimicking inflammatory bowel disease / Z. Wang, W. Zhang, C. Luo, M. Zhu et al // J Crohns Colitis. - 2018. - №12. - P. 896-904.

102. Weng, M-T. Cytomegalovirus colitis in hospitalized inflammatory bowel disease patients in Taiwan: a referral center study / M-T. Weng, Ch-Ch. Tung, Y-Sh. Lee et al // BMC Gastroenterol. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 28.

103. Wu, B. 3D structure of human FK506-binding protein 52: Implications for the assembly of the glucocorticoid receptor/Hsp90/immunophilin heterocomplex / Wu B., Li P., Liu Y. et al // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. - Vol. 101, № 22. - P. 8348-8353.

104. Wu, S. A review on co-existent Epstein-Barr virus-induced complications in inflammatory bowel disease / S. Wu, C. He, T.-Y. Tang, Y.-Q. Li // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2019. - Vol. 31, № 9. - P. 1085-1091.

105. Yadegarynia, D. Prevalence of cytomegalovirus infection in patients with ulcerative colitis: a prospective cross-sectional study in Tehran, Iran / D. Yadegarynia, Sh. Tehrani, M. Roohi et al // Iran J Microbiol. - 2018. - Vol. 10, № 5. - P. 342-347.

106. Yang, H. IgA, albumin, and eosinopenia as early indicators of cytomegalovirus infection in patients with acute ulcerative colitis / H. Yang, Wu K., Zh. Hongjie et al // BMC Gastroenterol. - 2020. - № 20. - P. 294.

107. Ziad, A. Nod2: The intestinal gate keeper / A. Ziad, M. Nabhani, G. Dietrich et al // PLoS Pathog. - 2017. - Vol. 13, № 3. - P. 1-31.