Семейное прогнозирование сахарного диабета 2-типа и эффективности терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ковалевская, Виктория Тавиевна

• Ковалевская, Виктория Тавиевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ковалевская, Виктория Тавиевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Семейное прогнозирование сахарного диабета

2 типа и эффективности терапии.

1.1. Актуальность проблемы.

1.1.1 .Роль наследственности в развитии сахарного диабета 2 типа.

1.1.2. Факторы риска развития сахарного диабета 2 типа.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Собственные результаты.

3.1. Семейный анализ факторов риска развития сахарного диабета 2 типа.

3.1.1. Состояние углеводного обмена и генотипические факторы риска в развитии сахарного диабета 2 типа.

3.1.2. Оценка функционального состояния р-клеток поджелудочной железы в пробе с репаглинидом.

3.1.3. Метаболические и гемодинамические расстройства у родственников больных.

3.2. Прогнозирование микрососудистых осложнений и полинейропатии при сахарном диабете 2 типа.

3.2.1. Прогнозирование риска развития микрососудистых осложнений и полинейропатии при сахарном диабете 2 типа.

3.2.2. Прогнозирование тяжести микрососудистых осложнений и полинейропатии при сахарном диабете 2 типа.

3.3. Прогнозирование эффективности сахароснижающей терапии.

3.3.1. Фенотипические факторы риска низкой эффективности сахароснижающей терапии.

3.3.2. Генотипические факторы риска низкой эффективности сахароснижающей терапии.

3.4. Модернизация подходов к прогнозированию сахарного диабета 2 типа.

3.4.1. Дополнительные подходы к прогнозированию и традиционная система прогнозирования сахарного диабета 2 типа.

3.4.2. Клиническая адаптация алгоритмов оценки генотипического риска.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Семейное прогнозирование сахарного диабета 2-типа и эффективности терапии»

приводящих к СД 2 типа, их практический вклад может различаться в зависимости от особенностей популяции. Избыточная масса тела, центральный тип ожирения, нарушение диеты, низкая физическая активность вот основные индивидуальные факторы риска диабета. Пищевые характеристики значительно изменились в связи с широко распространенными социальными явлениями, такими как урбонизация, механизация труда, индустриализация, широкое распространение и доступность продуктов питания. В обеспеченных районах тоже имееются отдельные факторы риска, как бедность, низкий уровень образования, низкий социально-экономический статус (Cokram S., C.Y.Tong, 2004). В большинстве случаев повышанная частота СД 2 типа среди афро-американцев может объясняться низким экономическим статусом этой группы населения. Высокая распространенность СД 2 типа отмечалась во всех этнических группах городских кварталов Мончестера (Великобритания), при этом частота заболевания среди лиц европеидной рассы составило примерно 11% (табл.1). Таблица 1 Континент Страна Испания В еликобритания Европа Франция Южная Италия Северная и Южная Америка Аргентина США Индейцы Пима Япония Индия Тунис Мали Науру Меланезия Распространенность 1% 1,2% 2% 6,7% 5% 6,6% 35% 1% 5% 3,8% 0,9% 34% Азия Африка Океания 13 Распространенность СД 2 типа колеблется внутри этнических групп в одном и том же регионе, тем самым, подчеркивая важность генетической детерминированности. Например, распространенность СД 2 типа у индусов в Индии 5%; у индусов, живущих в Сингапуре, распространенность его в 2-3 раза выше, чем в других расовых группах; у индусов, живущих в Южной Америке, она в 3 раза выше, чем у основной группы черного населения. В России так же были проведены исследования распространенности СД в различных регионах. В них использовались различные методы определения уровня сахара в крови натощак и после нагрузки глюкозой (ГТТ), в моче, а так же материалы медицинской отчетности. Это позволило сделать заключение, что распространенность СД 2 типа в различных регионах и социальных группах России существенно варьирует и значительно превышает ее показатели, основанные на обращаемости населения за медицинской помощью. Выявленные различия были в основном связаны с национальной и социальной принадлежностью обследуемых популяций. Наиболее высокие показатели распространенности СД 2 типа были отмечены в Москве, где у женщин она достигла 4,58%, а в возрастных группах старше 60 лет 11,68%. В других регионах распространенность колебалась от 1 до 2,8%. Возможно, более широкие эпидемиологические исследования позволят выявить этнические группы с более высокой распространенностью диабета, но для России характерны популяции с низкой частотой этого заболевания (Балаболкин М.И. 2006). К ним в первую очередь относится ряд народов Крайнего Севера. Так среди нанайцев, чукчей, коряков, ненцев диабет практически не встречается, среди якутов его распространенность достигает 0,5-0,75%. Увелечение продолжительности предстоящей жизни так же является важным эпидемиологическим фактором, поскольку с возрастом заболеваемость СД 2 типа увеличивается. Семейное группирование факторов указывает на большое значение генетической предрасположенности (СтарковаН.Т. 2002). Тем не менее, доминирующим фактором СД 2 типа остается неблагоприятный образ жизни. В принципе в определенной популяции генетическая склонность к 14 диабету может присутствовать в широком диапозоне вариаций. В обществе, где «современный» образ жизни становится типичным явлением, СД 2 типа в начале развивается у большинства генетически предрасположенных лиц, а затем при дальнейшем неблагоприятном нарушении образа жизни распространяется и на лиц с низкой предрасположенностью к этому заболеванию. В последнюю очередь заболевают лица, имеющие наиболее защищенную «здоровую» генетическую основу. В отдельных сообществах и этнических группах может отмечатся различная подверженность к СД 2 типа, что обуславливает разные уровни заболеваемости при сходной степени воздействия неблагопариятных факторов образа жизни. Первую гипотезу о наследственном характере болезни сформулировал Wegelli (1896). К 60-м годам 20 века было доказано, что основным этиологическим фактором этого заболевания является генетический. Доказательства его наследственной обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм над распространенностью СД в популяции и преобладании частоты конкорданности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными. В исследовании F. Medici и соавт. (1999) показано, что высокая степень конкордантности монозиготных пар по СД зависит от длительности наблюдения и возраста, в котором исследуются идентичные близнецы. По данным A.F.Amos и др. (1997), СД 2 типа определяется степенью нарушенной толерантности к глюкозе, которая является кумулятивной и постоянно увеличивается с возрастом. Исходя из этого F. Medici и соавт. (1999) изучали частоту конкордантности СД 2 типа у одного из 44 недиабетических близнецов, в то время как у второго близнеца манифестация СД уже состоялась. Через 1, 5, 10 и 15 лет наблюдения частота конкордантности СД составляла 17, 33, 57 и 76% соответственно, однако такая высокая степень конкордантности зависит от того, какие близнецовые пары подвергались тщательному исследованию на протяжении длительного времени. Так, В. Newman и др. (1987) провели углубленное изучение 250 идентичных (монозиготных) и 264 неидентичных (дизиготных) близнецовых пар мужского пола и показали, что конкордантность СД 2 типа среди идентичных 15 близнецов составило 58%, а среди неидентичных близнецов 17%. Относительный риск развития СД 2 типа у родственника идентичного близнеца в 2,1 3,4 раза выше, чем у родственника неидентичного близнеца (Kaprio J. et al; 1992). Конкордатность СД увеличивается с возрастом и достигает почти 90100% на протяжении всей жизни. Наряду с этим P.Poulsen и др. (1999) провели обследование 606 близнецовых пар, включенных в национальный датский регистр и на основе данных, полученных с использованием глюкозотолератного теста (75 г глюкоза), идентифицировали 62 пары близнецов, из которых один или оба имели СД 2 типа. Для монозиготных близнецов конкордантность была выше, чем для дизиготных. Для монозиготных близнецов при наличии СД у одного из них вероятность развития СД 2 типа у другого близнеца составляла 50%, а для дизиготных 37% (Barnett А. 1982). Как видно, различия между двумя группами были не очень значительны, в то время как нарушенная толерантность к глюкозе между указанными группами была статистически достоверна (63% и 43% соответственно). Таким образом, наследуемость для СД 2 типа составляла 26%, а для нарушенной толерантности глюкозе 61%. Наследуемость инсулиновой резистентности, секреции инсулина, индекса массы тела и отношения талия/бедро при нарушенной толерантности глюкозе составляла 26, 50, 80 и 6% соответственно. 1.1.2.ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА. Многочисленные исследования подтверждают мультифакториальную этиологию СД 2 типа и значительную роль негенетических (внешних) факторов в развитии диабета (Gerich J., 2000). Генетическая предрасположенность важна для развития нарушенной толерантности к глюкозе, тогда как в развитии СД 2 типа ведущая роль принадлежит внешним факторам, которые на фоне генетической предрасположенности ответственны за развитие клинически явного диабета. 16 Таким образом, СД 2 типа является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и внешнесредовых компонентов, взаимодействие между собой как генетических, так и внешних компонентов является комплексным (Fajans S., 1989; Taylor S., 1992; Turner R., с соавт.,1999). В последнее время все больше внимание исследователей привлекает так называемый метаболический синдром или «синдром X», описанный G.V. Reaven (1988): инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия, СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе, андроидный тип ожирения, артериальная гипертензия. У лиц с метаболическим синдромом часто обнаруживаются гиперурикемия, микроальбуминурия, повышенная агрегационная способность тромбоцитов, у женщин гиперандрогенемия. Основную роль в развитии этого синдрома могут играть инсулиноризистентность и компенсаторная гиперинсулинемия (NCEP 2001, ВНОК 2004). У большинства лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе уже имеется инсулинорезистентность. Возможно, именно она предшествует развитию СД 2 типа. Однако до сих пор нет единого мнения о первичности или вторичности инсулинорезистентности при СД 2 типа (АСЕ Position Statement, 2003). Исследования последних лет свидетельствуют в пользу первичности инсулинорезистентности при СД 2 типа. Так, результаты многоцентрового исследования (изучение инсулинорезистентности при атеросклерозе), проведенного в трех этнических популяциях (представители белой расы неиспанского происхождения, испанцы и афроамериканцы), показали, что среди перечисленных групп нормальная инсулиночувствительность встречается у небольшого количества больных СД 2 (около 4-17%) как у «худых», так и у больных с «ожирением» вне зависимости от этнической популяции. Распространенность и частота инсулинорезистентности в различных популяциях отличается высокой вариабельностью. Так, М. Н. Banerji и соавт. (1995) смогли установить наличие инсулинорезистентности лишь у 60% в популяции афроамериканцев, страдающих СД 2 типа. При этом сахарный диабет 17 сочетался у них с абдоминальным (центральным) типом ожирения, а индекс массы тела был <30. Как показывают исследования L. Groop и соавт. (1993), у «худых» больных СД 2 типа без микроальбуминурии и гипертензии чувствительность к инсулину такая же, как и лиц того же возраста без сахарного диабета. Эти данные позволили авторам исследования предположить, что причиной инсулинорезистентности у обследованных больных является наличие микроальбуминурии и гипертензии, а не сам СД 2типа. Наличие семейной дислипидемии является определенным вкладом в развитие инсулинорезистентности. Так, S. Lillioja и соавт. (1993) в проспективных исследованиях у индейцев племени Пима показали, что инсулинорезистентность у них выявляется задолго до развития нарушенной толерантности к глюкозе. Распространенность СД в указанной популяции является наиболее высокой из всех обследованных групп в мире, среди европеоидов 5%, афроамериканцев 10%, мексиканцевамериканцев 24%, индейцев племени Пима 35%, а в возрастной группе 55-64 лет даже до 70%. Изучая распространенность инсулинорезистентности у больных с нарушением толерантности глюкозе, СД 2 типа, с дислипедемией, гиперурикемией и гипертензией, Е.Вогопа и соавт. (1998) показали, что таковая встречается при СД 2 типа у 83,9% больных, при нарушенной толерантности глюкозе у 65,9%, при гиперхолестеринемии у 53,5%, при гипертриглицеридемии 84,2%, при снижении липопротеидов высокой плотности у 88,1%, при гиперурекимии у 62,8% и гипертонии у 58% обследованных. Причины инсулинорезистентности при СД 2 типа гетерогенны. В развитии инсулинорезистентности четко прослеживаются 2 компонента: генетический и приобретенный. Родственники первой степени родства с нарушенной и даже нормальной толерантностью глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов больных СД 2 типа инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. В ряде исследований показано, что умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности глюкозе значительно усугубля18 ется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при исследовании монозиготных близнецов. Внешние и разрешающие факторы также многочисленны; одними из них могут быть ожирение особенно центральный или абдоминальный тип, также возраст, гиподинамия, беременность и др. (Оганов Р. Г. и соавт., 2005; NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel, 1998; Wilson P. W. F. et al., 1998; Screening for Obesity in Adults, 2003; Hu G. et al., 2004). У больных, страдающих ожирением, риск заболеть сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 2 раза при наличии ожирения 1 степени, в 5 раз- при наличии ожирения 11 степени и более чем в 10 раз при наличии ожирения 111 степени (Kahn, 2000). Похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией натощак, также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи. Гиперинсулинемия является одним из ранних признаков ожирения на самых ранних стадиях развития СД, когда еще изменения углеводного обмена практически отсутствуют (Haffner S.M., 1999; LehtoS., 2000). Снижение функциональной активности Р-клеток при наличии ожирения в течение длительного времени приводит к нарушению углеводного обмена и развитии СД. Не исключено, что в механизмах этого нарушения участвуют и генетические факторы. Так, изучая секрецию и действие инсулина, а также скорость образования глюкозы печени у идентичных близнецов, дискордантных по СД 2 типа, A.Vaag и соавт. (1995) показали, что недостаточность секреции инсулина развивается за несколько лет до развития гиперглекимии у лиц, генетически предрасположенных к СД. Это свидетельствует в пользу того, что при наличии генетической предрасположенности к диабету и при наличии ожирения р-клетки не могут в течение длительного времени адекватно секретировать достаточное количество инсулина для компенсации инсулинорезистентности. СД 2 типа характеризуется выявляемостью болезни из поколения в поколение, что характерно для доминантного пути наследования. Goldstein и Motul19 sky (1975) предлагают для использования таблицу фактического риска возникновения болезни, рассчитанную на основании статистической обработки на ЭВМ различных литературных источников, содержащих сведения о частоте возникновения диабета у родственников диабетических пробандов. Больные диабетом родственники обследуемые один Абсолютный риск, родители оба один сибсы Более одного ребенок ребенок ребенок сибс сибс сибс 5 10-15 10 5 20 10 Второй важной тканью для действия инсулина является жировая ткань. Хорошо известен факт, что содержание инсулина в плазме крови здоровых лиц и больных сахарным диабетом на протяжении дня практически может колебаться в пределах нормальных величин, но имеются большие различия при этом в уровне глюкозы в плазме крови. Однако амплитуда повышения секреции инсулина и уровень гликемии в ответ на прием пищи у лиц этих групп резко отличается, свидетельствуя о необходимости наличия компенсаторной гиперинсулинемии для поддержания достаточного снижения постабсорбционной гипергликемии у больных СД 2 типа или у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Установлено, что выявляемое нарушение в метаболизме глюкозы определяется функциональным состоянием жировой ткани. Инсулин принимает участие в липолизе жира и контролирует уровень неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в крови посредством стимулирующего влияния на липопротеиновую липазу и ингибирующего эффекта на гормон-чувствительную липазу. В результате происходит быстрое снижение содержания НЭЖК в крови после экзогенного введения инсулина. Это влияние инсулина ухудшается у практически здоровых лиц (добровольцы) при наличии 20 у них инсулиновой резистентности (Е. Ferrannini и соавт., 1997) или у больных ожирением без сахарного диабета (K.N. Frayn и соавт., 1996). Свободные жирные кислоты (СЖК) оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. Еще в 1987г. A. Swislocki и соавт., изучая изменение концентрации СЖК в крови в ответ на инфузию инсулина, при блокаде эндогенной секреции инсулина соматостатином показали, что повышение содержания инсулина в сыворотке крови с 5 до 50 мЕД/мл сопровождается резким уменьшением концентрации СЖК и полумаксимальное снижение СЖК наблюдается при концентрации инсулина в крови около 20 мЕД/мл. Эти исследования показали, что жировая ткань обладает высокой чувствительностью к действию инсулина, которая достоверно снижается у больных СД 2 типа. G. Paolisso и соавт. (1995) установили, что высокий уровень НЭЖК является высоким фактором риска развития СД 2 типа. Однако, как показано исследованиями последних лет, НЭЖК, помимо этого, необходимы для нормальной глюкозостимулированной секреции инсулина (R.L. Dobbins и соавт., 1998). Эффективное и быстрое снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диабетом снижает базальный уровень секреции инсулина (G. Boden и соавт., 1998). Кроме того, снижение уровня НЭЖК в крови у родственников 1-й степени родства больных СД 2 типа при длительном приеме аципимокса сопровождалось улучшением секреции инсулина поджелудочной железой и инсулинопосредованного поглощения глюкозы периферическими тканями (G. Paolisso и соавт., 1998), тогда как инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48 часов приводит к инсулиновой резистентности, хронической гипергликемии, которая сопровождается гиперинсулинемией (G.Boden и соавт., 1995). Инсулинотропная активность жирных кислот повышается со степенью их насыщенности (J.D. McGarry и R.L. Dobbins, 1999). Считается, что повышение уровня СЖК в сыворотке крови наблюдается у тех инсулинорезистентных больных диабетом, у которых уже отсутствует возможность поддержания компенсаторной гиперинсулинемии, необходимой для нор21 мального обмена углеводов. При этом повышение содержания СЖК в сыворотке крови, в свою очередь, снижает инсулинстимулированное поглощение глюкозы на периферии. Поступление избытка СЖК в печень приводит к увеличению их окисления со стимуляцией глюконеогенеза и повышению скорости образования глюкозы печенью, приводя к дальнейшему повышению гликемии в центральном кровообращении (Under R.H. et al., 2001). Таким образом, повышенный уровень СЖК и глюкозы в крови усиливает секреторную недостаточность Р-клеток. К имеющейся глюкотоксичности присоединяется липотоксичность (Lupe R., Del Guera S., Fierabrancci V., 2002; Roger H. Unger, Yan-Ting Zhou 2001). Создается своего рода «порочный круг»: повышение содержания СЖК происходит из-за недостаточной секреции инсулина островками поджелудочной железы, приводящей к ухудшению утилизации глюкозы на периферии; при этом избыточное поступление СЖК в печень способствует повышению их окисления и стимуляции глюконеогенеза с повышенным поступлением глюкозы в кровь, приводя к дальнейшему и без того уже ингибированному поглощению глюкозы периферическими тканями, усугубляя секреторную активность |3клеток (Unger R.H. 1985 Yki-Jarvlnen Н., 1992; Rossetti et al, 1990). Проведенные исследования доказали, что гипергликемия натощак, наблюдаемая у больных СД 2 типа, является следствием нарушения скорости образования глюкозы в печени, которая играет доминирующую роль в поддержании у них постоянной гипергликемии. Повышение скорости образования глюкозы печенью отражает наличие в ней выраженной инсулинорезистентности, а не только в мышечной и жировой тканях. В эксперименте на модели ожирелых диабетических крыс (Zucker diabetic fatty rat) показано, что значительное повышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким увеличением содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы, выявляемое у этих животных в возрасте 9-11 недель (Y. Lee и соавт., 1994). Это ингибирующее влияние повышенной концентрации липидов на функцию р-клеток 22 поджелудочной железы названо липотоксичностью. Диета с ограничением жиров, назначенная указанным экспериментальным животным в возрасте 6 недель, снижает гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и накопление липидов в островках поджелудочной железы, что сопровождается улучшением функции Р-клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций НЭЖК на снижение функции |3-клеток, по данным М. Shimabukuro и соавт. (1997), опосредуется нарушением регуляции индуцируемой NO-синтазы и повышенным образованием N0. Другим исследованием, проведенным в этой лаборатории, показано, что применение различных веществ (лептин или троглитазон), приводящих к снижению содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы, препятствует повышению уровня N0 в Р-клетках в ответ на IL-lp и последующие явления цитотоксичности. Не исключается, что липотоксичность может опосредоваться и другими механизмами. Установлено, что повышение аккумуляции жирных кислот в островках поджелудочной железы приводит к ускорению апоптоза в Р-клетках и повышению в них синтеза церамидов (М. Shimabukuro и соавт., 1998). В исследованиях in vivo на модели ожирелых диабетических крыс также показано, что апоптоз принимает участие в развитии недостаточности р-клеток, что выражается в невозможности компенсировать проявления инсулиновой резистентности (A.Pick и соавт., 1998). Таким образом, нарушение липидного обмена и избыточное накопление НЭЖК в островках поджелудочной железы приводит к снижению их функциональной активности при СД 2 типа. Нарушение пульсирующей секреции инсулина и влияния инсулина на распределение глюкозы в организме также являются факторами, способствующими инсулинорезистентности. Разработка профилактических мероприятий является основной целью проведения эпидемиологических исследований для выявления возможностей профилактической медицины для повышения здоровья населения. Важность профилактики СД 2 типа особо подчеркивается в связи с эпидемиологическими данными. (Дедов И. И. и соавт., 2003; Williams R. R. et al., 2001). 23

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ковалевская, Виктория Тавиевна

ВЫВОДЫ

1. При изучении основных факторов риска у больных СД 2 типа и их родственников показано, что с повышением Г-Глюбаз> наличием неудовлетворенных показателей теста толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, дислипи-демии и повышения концентрации НЬА1с, риск развития СД 2 типа у родственников повышается.

2. Г-ГлЮбаз и Г-С-Пб являются факторами риска развития СД 2 типа, и тяжести фатальных и нефатальных микрососудистых осложнений, полинейропа-тии.

3. Оценка функционального состояния (3-клеток поджелудочной железы несёт высокую прогностическую значимость в определении эффективности терапии. Отрицательная проба с репаглинидом свидетельствует о низкой эффективности терапии секретогогами в силу истощения Р-клеток поджелудочной железы.

4. Разработаные оригинальные способы прогнозирования риска развития микрососудистых осложнений, полинейропатии, позволяют повысить эффективность терапии и сформировать индивидуальный прогноз, а так же осуществлять долгосрочный прогноз степени компенсации углеводного обмена, что повышает эффективность существующих методов оценки качества терапии.

5. Создана и разработана модель прогнозирования эффективности сахаропонижающей терапии, позволяющая осуществлять долгосрочный прогноз степени компенсации углеводного обмена, что повышает эффективность существующих методов оценки качества терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проба с репаглинидом может быть рекомендована для использования в деятельности лечебных учреждений системы здравоохранения с целью оценки функционального состояния Р-клетки поджелудочной железы у больных СД 2 типа и прогнозирования адекватного стимулирующего влияния на их функцию ТСПП.

2. Разработанные уравнения регрессии, номограммы могут быть использованы для прогнозирования риска развития микрососудистых осложнений у больных СД 2 типа.

3. Составлена компьютерная программа «Прокард СД» для лечебно-профилактических учреждений города, которая предназначена для прогнозирования и профилактики СД 2 типа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ковалевская, Виктория Тавиевна, 2007 год

1. Батюшин М.М. Прогнозирование факторов риска и семейная профилактика эссенциальной гипертензии. Диссертация.к.м.н. Ростов-на-Дону. 2000. 250 с.

2. Батюшин М.М. Прогнозирование сердечно-сосудистых заболеваний. М. — Ростов-на-Дону. Март. 2006. 180 с.

3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. M.: ВНОК. 2004. -36 с.

4. Лепер П.Р., Никоро 3. С. Генетико-математические основы оценки племенных качеств животных. Новосибирск: Наука, 1966. 140 с.

5. Михайлов Н.В., Сафонов Д.В., Шлык C.B., Терентьев В.П. Медико-генетическое прогнозирование в кардиологии. Ростов-на-Дону: РостГМУ. 1996.-67 с.

6. Михайлов Н.В., Каратунов Г.А., Третьякова О.Л., Костылев Э.В. Интенсификация племенного отбора в свиноводстве. Персиановский: ДГАУ, 1999. 99 с.

7. Мкртумян A.M. Постпрандиальная гипергликемия: её значение и коррекция. Consilium Medicum. 2002. № 10. - С. 10-18.

8. Плохинский Н. А. Наследуемость. Новосибирск: СОАН СССР, 1964. - 198 с.

9. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М.: ВНОК. 2004. 20 с.

10. Ю.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: Медиа Сфера. 2003. - 312 с.

11. Руководство по клинической эндокринологии.Под ред. Н.Т.Старковой, 2002.-215 с.

12. Сафонов Д.В. Прогностические аспекты развития дислипопротеинемий у родственников больных ИБС: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1997.-22 с.

13. Терентьев В.П., Батюшин М.М., Михайлов Н.В. Медико-генетическое прогнозирование и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Ростов-на-Дону: РГМУ, 1999. 29 с.

14. Титов В.Н., Бренер Е.Д., Задоя А.А. и соавт. Метод и диагностическая значимость исследования содержания холестерина в а-липопротеидах. Лабораторное дело 1979. - № 1. - С. 136 - 141.

15. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Методические рекомендации МЗ РФ, ФДЦ РФ, ЭНЦ РАМН. М., 2001. 92 с.

16. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА., 2002. 266 с.

17. Биохимия. Краткий курс под ред. Чл.-корр. РАН проф. Е.С.Северина. М.ГЭОТАРМЕД. 2001. С.104-109

18. Tan MN. How pioglitazone affects glucose and lipid metabolism-Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes.-2000.-Vol/108 (suppl.2) P.S224-S232.

19. Tolman KG. Thiazolidinedione hepatotoxicity: a class effect? -Int .J.Clin.Pract.-200.-Suppl. 113 .-P.29.-24.

20. Diabetes Prevention Study Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N.E.J.Med.-2002.-p.394-403.

21. ADA. The prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care.- 2002,-Vol.25-P.742-749.

22. Weir G.C., Laybutt D.R., Kaneto H., Bonner-Weir S., Sharma A. cell adaptation and decompensation during the progression of Diabetes, 2001, 50. sup 1. sl54-sl63

23. Boden G., Shulman G.I., Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defiling their role in the development of insulin resistance and B-ell dysfunction. Eur J Clin Invest 2002, suppl. 3, 14-23

24. Trinder P. Ann. Clin. Biochem. 1969. V. 6. - P. 24.

25. Greenberg A.S., McDaniel M.L. Identifying the between obesity, insulin resistance and B-cell function: potential role of adipocytederived cytokines in the pathogenesis of type 2 diabetes. J Clin Invest 2002, suppl. 3, 24-34.

26. Kim J.K., Kim Y.J. et al Prevention of fat-induced insulin resistance by salicylate. J Clin Invest 2001, 108: 437-446.

27. Kraegen E., Cooney G., et al. Peroxisome proliferation activated receptors, fatty acids and muscle insulin resistance. J R Med 2002; 95 suppl. 42, 14-22.

28. Lupe R., Del Guera S., Fierabrancci V. et al Lipotoxicity in human pancreatic islets and the protective effect of metformin. Kinetics of insulin release in health and health and 2 diabetes. Diabetes, 2002, vol.51 suppl. 1, S134-S137.

29. McGarry J.D., dobbins R.L., Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion. Diabetologia, 1999; 42: 128-138

30. Petersen K.F., Shulman G.I. Cellular mechanism of insulin resistance in skeletal muscul. J R Soc Med 2002; 95, suppl. 42: 8-13.

31. Roger H. Unger, Yan-Ting Zhou. Lipotoxicity of B-Cells in obesity and in other causes of fatty acid spillover. Birth, life, and death of B-cell in type 2 diabetes. Diabetes, 2001, v.50, suppl 1, S118-S121.

32. Sempoux C., Guiot Y., Dubois D., Moulin P., Rahier J. Human type 2 diabetes morphological evidence for an abnormal B-cell function // Diabetes. 2001, V.50, suppl 1, PS172-S177.

33. Mauricio D., Mandrup-Poulsen T. Apoptosis and patogenesis of IDDM: a question of life and death// Diabetes. 1998, V.47, PI 53 7-1543.

34. Eizirik D.L., Darville M.I. B-sell apoptosis and defense mechanisms: lesson from type 1 diabetes // Diabetes. 2001, V.50, suppl 1, PS64-69.

35. Maedler K., Spinas G.A., Lehmann R., Sergeev P., Weber M., Fontana A., Kaiser N., Donath M.Y., Glucose Induces -Cell Apoptosis Via Upregulation of the Fas Receptor in Human Islets // Diabetes. 2001, V.50, P1683-1690.

36. Zaitsev S., Appelskog I.B. Kapeliouk I.L. Yang Sh.-N., Kohler M., Efendic S., Berggren P.-O. Imidazoline compounds protect against interleukin lb-inducedb-cell apoptosis //Diabetes. 2001, V.50, suppl.l.-PS70-S76.

37. Alto N., Carlisle Michel J.J., Dodge K.L., et.al. Intracellular targeting of Protein Kinases and Phosphatases Diabetes. Diabetes, Vol. 51, Sup. 3, Dec. 2002, Proceedings of Third Servier-IGIS Symposium St. Jean Cap Ferrat, France, 2124 Marc 2002, S385

38. Newgard Ch.B., Lu D., Jensen M.V. et.al. Insights Gained From a Multidisci-plinary Approach. Diabetes Vol. 51, Sup. 3, Dec. 2002, S389

39. Matschinsky F.M., Regulation of Pancreatine B-cell Glucokinase. From Basis to Terapeutics. Vol. 51. Supl. 3 Dec. 2002 S394

40. Bell G.I., Cuesta-Munos A., Matschinsky F.M.: Glucokinase. In Encyclopedia of Molecular. New York, John Wiley and Sons, 2002, p. 1437-1442

41. Njolstad P.R., Sovic O., Cuestra-Munos A. et.al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase Deficienct. N. Engl. J. Med. 344: 1588-192, 2001

42. Prentky M., Joly E., EL-Assaad W., Roduit R. Malonyl-CoA Signaling, Lipid Pardoning, and GLucotoxity. Diabetes Vol. 51, Sup. 3, Dec. 2002, S405

43. Borge P.D., Moibi J., Greene S.R, et.al. Insulin receptor signaling and sarco/endoplasmic reticulum calcium ANPase in B-cell // Diabetes Vol. 51, Sup. 3, Dec. 2002, S405

44. Macdonald P.E., El-Kholy W., Riedei M.J., et.al. The multiple actions of GLP-1 on the of glucose-stimulated insulin secretion // Diabetes Vol. 51, P.S434-S344

45. Macdonald P.E., Salapatek A.M., Wheeler Glucagol-like peptide-1 receptor activation antagonizes voltage-dependent repolarizing K currents in B-cells: a possible glucose dependent insulinotropic mechanism // Diabetes 2002 - Vol. 51 -P.S443-S447

46. Efendic S., Efavov A.M., Berggeren P-O., et.al. two generations of insulinotropic imidazoline compounds // Diabetes 2002 - Vol. 51 - P.S448-S454t

47. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKRDS 38.BMJ. 1998:317:703-713

48. Station IM, Adler AL, Neil HAW, et.al, on behalf UK Prospective Diabetes Study Group. Association of glycaemia with microvascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKRDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000:321:405-412

49. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus O, Olsson AG, Thorgeirsson G. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with heart disease. Diabetes Care. 1997:20:614-620.

50. Armitage J, Collins R. Need for large scale randomized evidence about lowering LDL cholesterol in people with diabetes mellitus: MRC/BHF heart protection study and other major trials. Heart. 2000;84:357-360

51. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trail. Diabetes Care. 1993;16:434-444

52. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317:703-713

53. Keen H. WHO multinational Study of Vascular Disease in Diabetes (WHO

54. MSVDD) Diabetologia. 2001; 44(suppl 2):S87-S88

55. Nosadini R, Vellussi M, Brocco E, et al. Course of renal function in type 2 diabetic patients with abnormalities of albumin excretion rate. Diabetes. 2000;49:476-484

56. Poirer O, Nicaud V, Viomet N, et al. Polymorphisms screening of four genes encoding advanced glycation end products putative receptors. Diabetes. 2001;50:1214-1218

57. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor; ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Engl J Med. 2000; 342:145-153

58. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;55:53-259

59. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, et al. Effects of ramipril and vitamin Y on atherosclerosis: The Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation. 2001; 103:919925

60. Packer M, Coats A, Fowler M, et al. Effects of Carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 344:1651-165

61. Exner D, Danil L, Dormanski M. Cohn T. Lesser response to angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in black as compared white patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med. 2001; 344:1351-1357 N Engl J Med. 2001;344:1651-165

62. Brenner B et al. RENAAL (Reduction of End Points in Non-Insulin-Dependent Diabetes. Melltus with the Angiotensis II Antagonist Losartan) Study. American Society of Hypertension Annual Meeting, San Francisco, Calif, May, 2001

63. Lewis EJ et al. Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial results. American Society of Hypertension Annual Meeting, San Francisco, Calif, May, 2001

64. Crepaldi G, Deferrari G, Pacini G, et al. Glomerular filtration course in type 2diabetics with microalbuminuria. Effects of nifedipine and enalapril in relation to blood pressure and glycemic control. Diabetes. 2001;50(suppl 2):1709P. Abstract.

65. Kuperstein R, Sasson Z. Effects of antihypertensive therapy and insulin metabolism and on left ventricular mass. Circulation. 2000;102:1802-1806

66. Fogari R, Zoppi A. Benefits of the bradykinins beyond blood pressure control: insulin sensitivity and thrombogenesis. Eur Heart J Suppl. 2000;2H7-H13

67. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus (Position Statement). Diabetes Care. 2001;24(suppl 1):S33-S43

68. Harris MI. Health care and health status and outcomes for patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:754-758

69. Geiss LS, Rolka DB, Engelgau MM. Hypertension in the U.S. about diabetic population. Where are we now? Diabetes. 2000;49(suppl 1):A46

70. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA. 2001;285:2486-2497

71. Fodor JG, Frohlich JJ, Genest JJG, McPherson PR. Recommendations for the management and treatment of dyslipidemia. Report for the Working Group on hypercholesterolemia and other dyslipidemia. CMAJ. 2000;162:1441-1447

72. Fagot-Campagna A, Rolka DB, Beckles GL, Gregg EW, Narayan KM. Prevalence of lipid abnormalities, awareness, and treatment in U.S. about with diabetes. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A78-A79

73. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care. 2001;24(suppl 1):S62-S63

74. Narayan KM., Gregg EW, Engelgau MM., et al. Translation research forchronic disease. The case of diabetes. Diabetes Care. 2001;23:1794-1798

75. Riste L., Khan F., Cruickshank K. High prevalence of type 2 diabetes in all ethnic groups, including Europeans, in a British inner city: relative poverty, or 21st Europe? Diabetes Care. 2001;24:1377-1383

76. Harwell TS, McDowall JM, Moore K, Fagot-Campagna A, Helgerson SD, Gohdes D. Establishing surveillance for diabetes in American Indian youth. Diabetes Care. 2001;24:1029-1032

77. Fagot-Campagna A, Pettitt DJ, Engelgau MM. et al. Type 2 diabetes among North American children and adolescents: an epidemiologic review and a public health perspective. J Pediatr. 2000;136:664-672

78. Bastida E, Cuellar I, Villas P. Prevalence of diabetes mellitus and related in a South Texas Mexican-American sample. J Commun Health Nurs. 2001; 18:7584

79. Hara H, Egusa G, Yamakido M. Incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus and its risk factors in Japanese-Americans living in Hawaii and Los Angeles. Diabetes Med. 1996;13:S133-S142

80. Perez-Bravo F, Carrasco E, Santos JL, Calvillan M, Larenas G, Albala C. Prevalence of type 2 diabetes and obesity in rural Mapuche population from Chile. Nutrition. 2000;17:236-238

81. Gourdy P, Ruidavets JB, Ferrieres J, et al. Prevalence of type 2 diabetes and impaired fasting glucose in the middle-aged population of the three French regions The MONICA study 1995-97. Diabetes Metab. 2001;27:347-358

82. Ramachandran A, Snehalatha C, Kapur A, el al. High prevalence of diabetesand impaired glucose tolerance in India: National Urban Diabetes Survey. Dia-betologia. 2001;44:1094-1101

83. Zargar AH, Khan AK, Masoodi SR, Laway BA, Bashir MI, Dar FA. Prevalence of type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in the Kashmir Valley of the Indian subcontinent. Diabetes Res Clin Pract 2000;47:135-46

84. Davey G, Ramachandran A, Snehalatha C, Hitman GA, McKeigue PM. Familial aggregation of central obesity in Southern Indians. Inf J Obes Relaf Metab Disord. 2000;24:1523-1527

85. International Diabetes Institute. The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study (AusDiab): Diabesity & Associated Disorders in Australia 2000. Melbourne, Australia: International Diabetes Institute; 2001.

86. Tajima N, Miatsushima M, Bada S, Goto Y, In: Ekoe JM, Zimmet P, Williams R, end: The Epidemiology of Diabetes Mellitus An International Perspective. Chichester, UK John Wiley & Sons; 2001:273-260

87. Pan XR, Hu YH, Li PA, Bennett PH, Howard BV, Impaired glucose tolerance and its relationship to ECG-indicated coronary heart disease and risk factors, among Chinese. Da Qing IGT and diabetes study. Diabetes Care. 1993; 16:150156 .

88. Janus ED. Epidemiology of cardiovascular risk factors in Hong Kong. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1997;24:987-988

89. Keen H, Fuller JH. WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001;44:S1-S88

90. Eschwege E, Richard JL, Thibult N, et al. Coronary heart disease mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels. The Paris Prospective Study, ten years later. Horm Metab Res Suppl. 1985;15:41-46

91. Chi ZS, Lee ET, Lu M, Keen H, Bennett PH. Vascular Disease Prevalence in Diabetic Patients in China: Standardised Comparison with the 14 Centres in the WHO. Geneva, Switzerland; World Health Organization; 2001.

92. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of

93. Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2002;25(suppl 1) S5-S20

94. Gerich JE, The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity. Endocr Rev 1998;19:491-503

95. Haffner SM, Howard G, Mayer E, et al. Insulin sensitivity and acute insulin response in African-Americans, non-Hispanic whites, and Hispanics with NIDDM: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes. 1997;46:63-69

96. Poitout V, Robertson RP. Miniview. Secondary beta cell failure in type 2 diabetes a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity. Endocrinology. 2002; 143:339-342

97. Gretti A, Lehtovirta M, Bonora E, et al. Assestement of beta-cell function during the oral glucose tolerance test by a minimal model of insulin secretion. Eur J Clin Invest. 2001;31:405-416.

98. Del Prato S, Marchetti P, Bonadonna RS. Phasic insulin release and metabolic regulation in type 2 diabetes. Diabetes 2002;51: (suppl) S109-S116

99. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1999;104:787-794.

100. Weyer C, Tataranni PA, Bogardus C, Pratley RE. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction are independent predictors of worsening of glucose tolerance during each stage of Type 2 diabetes development. Diabetes Care. 2000;24:89-94.

101. Bonner-Weir S. Life and death of the pancreatic beta cells. Trends Endocrinol Metab. 2000;11:375-378

102. Bulter AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Bulter PC. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003;52:102-110

103. Field AE, Coakley EH, Must A, et al. Impact of overweight on the risk of developing common chronic diseases during a 10-year period. Arch Intern Med. 2001;161:1581-1586

104. Boden G, Shulman GL. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest. 2002;32(suppl 3): 14-23

105. Lyon CJ, Law RE, Psiryp WA. Minireview. Adiposity, inflammation, and atherogenesis. Endocrinology. 2003;144:2195-2200

106. Hanley AJ, Williams K, Stern MP, Haffner SM. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care. 2002;25:1177-1784.

107. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middleaged men. JAMA. 2002;288:2709-2716.

108. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. The effect of diabetes on the risk of major cardiovascular disease and death in the Asia-Pacific region. Diabetes Care. 2003;26:360-366.

109. Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA, et al. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance. The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study. Diabetes Care. 2002;25:829-834.

110. Engstrom G, Stavenow L, Hedbland B, et al. Diabetes and mortality and incidence of myocardial infarction and stroke. Diabetes. 2003;52:442-447.

111. Mooradian AD. Cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: current management guidelines. Arch Intern Med. 2003;163:33-40.

112. Tanasescu M, leitzmann MF, Rimm EB, Hu FB. Physical activity in relation to cardiovascular disease and mortality among men with in type 2 diabetes. Circulation. 2003;107:239-244.

113. Hu FB, Stampfer MJ, Solomon C, et al. Physical activity and risk for cardiovascular events in diabetic woman. Ann Intern Med. 2001;134:96-105.

114. Vijan S, Hayward RA. Treatment of hypertension in type 2 diabetes mel-litus: blood pressure goals, choice of agents, and setting priorities in diabetes care. Ann Intern Med. 2003;138:593-602.

115. Rossing K, Christensen PK, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the rennin-angiotensin system in diabetic nephropathy: a randomized doubleblind crossover study. Diabetes Care. 2002;25:95-100.

116. Schernthaner G, Schnack C. Renoprotective and cardioprotective effects of angiotensin II receptor antagonists in type 2 diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant. 2004. In press.

117. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria retinopathy and strokes. Kidney Int. 2002; 61:1086-1097.

118. Mehler PS, Coll JR, Estacio RO, Esler A, Schrier RW, Hiatt WR. Intensive blood pressure control reduces the risk of cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease and type 2 diabetes. Circulation. 2003; 107:753756.

119. Batista MC, Zanella MT, Ribeiro AB. Diabetes mellitus, lipids and atherosclerosis. In: Mogensen CE, ed. Hypertension and Diabetes. Vol 2. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:11-28.

120. Davidson MH. Combination lipid-lowering therapy in diabetes. Curr DiabRep. 2003;3:263-268

121. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35); prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-412.

122. Nathan DM, Lachin J, Cleary P, et al. diabetes Control and Complications Trail: Intensive diabetes and carotid intimamedia thickness in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2003;348:2294-2303.

123. McAlister FA, Man J, Bistritz L, Amand H, Tandon P. Diabetes and coronary artery bypass surgery: an examination of perioperative glycemic control and outcomes. Diabetes Care. 2003;26:1518-1524.

124. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med. 2003;345:1359-1367.

125. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA. 2002;287:2670-2581.

126. Maritim AC, Sanders RA, Watkins JB. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review. J Biochem Mol Toxicol. 2003;17:24-38.

127. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

128. Fletcher M. J. Clinica Chimia Acta 1968. - V. 22. - P. 393.

129. Ilea S. Zschr. Ges. Inn. Med. 1962. - В 17. - H 2. - S.83.

130. Microsoft Office 97 Professional. 6 книг в одной. M.: Бином, 1997. - 720 с.

131. National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III Report. National Health, Lung and Blood Institute, National Institute of Health. 2002. 300 p.

132. NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. NIH publication № 98-4083. 1998. 228 p.