Система фибринолиза при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Морозов, Юрий Алексеевич

• Морозов, Юрий Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Морозов, Юрий Алексеевич

Список использованных сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Система фибринолиза

I. Плазминогён

II. Активаторы плазминогена.

III. Ингибиторы активаторов плазминогена

IV. Плазмин

V. Ингибиторы плазмина 16 Процесс фибринолиза

Внутренняя активация фибринолиза

Компоненты контактной системы

Внешняя активация фибринолиза

Влияние тромбоцитов на процесс фибринолиза

Профибринолитическое влияние тромбоцитов

Антифибринолитическое действие тромбоцитов

Исследование фибринолитической системы

Патофизиологические аспекты фибринолиза 26 Система фибринолиза у больных после операция в условиях искусственного кровообращения

Трасилол

Кислота аминокапроновая

Рекомбинантный активированный фактор VII (НовоСэвен®)

Глава 2. Материалы и методы:

Характеристика больных

1. Аортокоронарное/маммарокоронарное шунтирование

2. Хирургическая коррекция клапанных пороков сердца.

3. Операция реваскуляризации миокарда без ИК 44 Лабораторные методы исследования

Приготовление анализируемых образцов крови

Статистическая обработка материала

Глава 3. Система фибринолиза у больных после операции хирургической реваскуляризации миокарда

Глава 4. Система фибринолиза у больных после хирургической коррекции приобретенных пороков сердца

Глава 5. Изменения фибринолитической активности крови после операции АКШ/МКШ без ИК

Глава 6. Влияние на фибринолитическую активность некоторых препаратов, применяемых при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения

Глава 7. Взаимосвязь между концентрацией Д-димера, активностью ХПа-калликреин-зависимого фибринолиза и величиной послеоперационной кровопотери

Глава 8. Влияние на систему фибринолиза экстракорпоральных контуров

Глава 9. Предикторы и прогнозирование состояния системы фибринолиза у кардиохирургических больных после операций в условиях искусственного кровообращения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система фибринолиза при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения»

В отличие от свертывающей системы, фибринолитическая система весьма лабильна: фибринолитическая активность крови может внезапно значительно повышаться в ответ на самые разнообразные воздействия на организм. При выраженной активации циркулирующего в крови плазминогена может происходить такое повышение фибринолитической активности крови, которое вызывает полную деградацию не только фибрина/фибриногена, но и других факторов свертывания, что приводит к спонтанной кровоточивости, носящей название фибринолитического кровотечения.

Системе фибринолиза принадлежит важная роль в поддержании крови в жидком состоянии. Процесс фибринолиза состоит в асептическом растворении сгустка фибрина и удалении его из сосудистого русла. Например, повышение фибринолитической активности крови наблюдается при всех видах шока. Введение больным атеросклерозом с заторможенным фибринолизом но-шпы, эуфиллина, дибазола вызывает выраженную его активацию [1].

Чаще встречаются состояния депрессии фибринолиза: атеросклероз, гломерулонефрит, хронические венозные тромбозы [1, 18].

Одной из проблем после операций с искусственным кровообращением. (ИК) являются кровотечения, которые наблюдаются в 10-15% случаев [11, 19] и главным образом обусловлены неадекватным хирургическим гемостазом. Вместе с тем, при реторакотомиях, выполняемых для остановки кровотечения, хирургический источник выявляется только в 75% случаев [14]. Иными словами, геморрагии могут быть обусловлены вторичными изменениями свертывающей системы крови [84].

Вместе с тем, если влияние операции в условиях ИК на коагуляционное и тромбоцитарное звенья системы свертывания крови изучено в целом достаточно подробно

2, 20, 21, 69], то многие вопросы развития фибринолиза в этой ситуации достаточно спорны и еще требуют своего разрешения.

Ранее считалось, что во время ИК происходит только активация фибринолитической системы [9]. В настоящее время имеются разные мнения в воздействии ИК на систему фибринолиза. Ряд авторов [32, 121, 124] в своих исследованиях не выявили активации системы фибринолиза после ИК, другие же, наоборот, находят выраженную ее активацию [42, 58, 67].

Существенную роль в фибринолизе играет активация контактной системы плазмы крови, поскольку приводит к активации плазминогена и проурокиназы [32, 81, 85]. Основными белками контактной системы являются факторы XII и XI свертывания крови, прекалликреин и высокомолекулярный кининоген. Белково-белковые взаимодействия при формировании ансамбля компонентов контактной системы на анионной поверхности (экстракорпоральный контур - ЭК, оксигенатор аппарата ИК) приводит к активации этой системы с генерированием фактора ХПа и калликреина [22].

Быстрое повышение фибринолитической активности обеспечивается поступлением в кровь активаторов плазминогена, имеющихся в сосудистой стенке и разных тканях, повреждение которых происходит во время хирургического вмешательства. Повышение активности фибринолиза может быть первичным и вторичным. Первичный фибринолиз является следствием повышения проницаемости сосудистой стенки, гибели клеток; вторичный развивается в ответ на тромбообразование и часто сопутствует диссеминированному внутрисосудистому свертыванию.

Качественное и количественное определение различных компонентов системы фибринолиза разработано достаточно подробно [11, 15]. Но большинство тестов мало информативны, занимают длительное время (определение фибринолитической активности на фибриновых пластинах по Astrup, Mtillertz занимает 18-24 часа), зависят от белкового состава крови (лизис эуглобулинового сгустка по Kowalski зависит от концентрации фибриногена плазмы крови) или требуют дополнительного оборудования и дорогостоящих реактивов (иммуноферментные методы определения ИАП-1, ТАФИ и проч.)

Повышение уровня Д-димера при активации фибринолиза [3], как правило, ассоциируется с длительно существующей ее активацией (тромбоз, ДВС-синдром). Уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме резко возрастает при торможении фибринолиза [15], но не отражает его активацию. В то же время в ряде работ не было получено достоверного повышения концентрации Д-димера и РФМК при повышении фибринолитической активности у больных после кардиохирургических операций [32, 124]. При операциях в условиях ИК происходит активация системы свертывания и фибринолиза при контакте крови с инородной поверхностью ЭК, оксигенатора [59, 103].

Для данного исследования был выбран тест Хагеман (ХПа)-калликреин-зависимого фибринолиза (ХИаКЗФ) по методике Архипова А.Г. и Еремина Г.Ф. (1985) [11], который, по нашему мнению, обладает рядом преимуществ:

1) не требует дорогостоящих реактивов и оборудования;

2) не зависит от концентрации фибриногена и количества тромбоцитов в крови;

3) занимает 60-90 минут времени проведения.

Хотя тест ХПаКЗФ не позволяет дифференцировать связь активации фибринолиза с недостаточностью ингибиторов или повышением концентрации активаторов, он позволяет выявить сам факт гиперфибринолиза для правильного применения антифибринолитических препаратов.

Существующие тесты оценки активности фибринолиза на основе иммунологического определения компонентов фибринолитической системы хотя и позволяют определять количественно компоненты системы, но дорогостоящи и не доступны в широком клиническом использовании. Другие же методы оценки, не требующие дорогостоящих реактивов, мало информативны и занимают длительное время, что не позволяет их использованием в качестве экспресс-метода для диагностики гиперфибринолиза. Поэтому важной проблемой в диагностике первичного гиперфибринолиза является выбор надежного теста, который при минимально коротком времени его проведения позволяет обнаружить нарушения в системе фибринолиза.

Исходя из выше изложенного, выявление ранней активации фибринолитической системы при кардиохирургических операциях в условиях ИК является важной задачей лабораторной диагностики и позволяет проводить дифференцированную патогенетическую терапию, направленную на снижение величины послеоперационной кровопотери и связанных с этим осложнений.

Целью настоящей работы явилось выяснение влияния ИК на фибринолитическую систему крови и разработка принципов ранней экспресс-диагностики активации этой системы в раннем послеоперационном периоде.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. изучить влияние условий перфузии (температурный режим, длительность ИК) и трансфузионной терапии на фибринолитическую систему крови в раннем постперфузионном и раннем постоперационном периодах у больных после аортокоронарного/маммарокоронарного шунтирования (АКШ/МКШ) и хирургической коррекции приобретенных пороков сердца (ХКППС);

2. оценить вклад активации фибринолиза в повышенную послеоперационную кровопотерю у больных после АКШ/МКШ и ХКППС;

3. выделить характер взаимоотношений между фибринолизом и коагуляционным и тромбоцитарным звеньями системы гемостаза;

4. исследовать влияние некоторых препаратов (трасилол, s-аминокапроновая (sAKK), НовоСэвен®) на систему фибринолиза в раннем постперфузионном и раннем послеоперационном периодах.

5. на основании полученных данных разработать схемы экспресс-диагностики, рекомендации по коррекции патологической активации фибринолитической системы в раннем послеоперационном периоде.

Научная новизна.

Впервые выполнено комплексное исследование влияния условий ИК на изменения фибринолитической системы у больных с различной сердечно-сосудистой патологией, оперированных на сердце в условиях ИК, определены основные интраоперационные факторы, влияющие на систему фибринолиза. Показано, что активация фибринолитической системы у больных после операций АКШ/МКШ происходит в первые 2-6 часов после операции, в то время как после хирургической коррекции приобретенных пороков сердца - через 6-12 часов.

Впервые на основании исследования системы фибринолиза оценен вклад первичного и вторичного гиперфибринолиза в развитии повышенной кровоточивости в раннем послеоперационном периоде, а также разработаны рекомендации и алгоритм коррекции гиперфибринолиза. Одновременно, на основе комплексного изучения, в клинике исследованы взаимосвязи между системой фибринолиза и тромбоцитарным звеном системы гемостаза.

Впервые в отечественной практике показано, что повышение концентрации Д-димера в плазме крови после операций в условиях ИК не всегда коррелирует с активацией системы фибринолиза. Поэтому при диагностике необходимо не только определеннее концентрации Д-димера, но и непосредственно фибринолитической системы (ХПаКЗФ, лизис эуглобулиновых сгустков).

Практическая значимость

Определена необходимость исследования фибринолитической системы в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных; при этом особое внимание уделено методам экспресс-диагностики (ХНа-калликреин-зависимый фибринолиз, концентрация Д-димера).

Выявлены интраоперационные предикторные факторы, обуславливающие состояние системы фибринолиза в раннем послеоперационном периоде.

Показано, что при приобретенном вследствие ИК дефиците фактора XIII образующийся рыхлый фибриновый сгусток разрушается быстрее, даже при отсутствии гиперфибринолиза, что сопровождается повышением уровня Д-димера и послеоперационной кровопотери.

Разработана модель прогнозирования развития гиперфибринолиза у кардиохирургических больных для оптимизации проведения антифибринолитической терапии у данной категории пациентов.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Морозов, Юрий Алексеевич

выводы

1. Повышенная кровопотеря (7-10 мл/кг/12 часов) у кардиохирургических больных при отсутствии хирургического источника, как правило, обусловлена первичным гиперфибринолизом.

2. Длительность искусственного кровообращения менее 90 минут, независимо от температурного режима, не оказывает влияния на систему фибринолиза. При продолжительности искусственного кровообращения более 90 минут для предупреждения активации фибринолиза предпочтение следует отдавать гипотермическому или умеренно гипотермическому режимам перфузии. Использование во время перфузии экстракорпоральных контуров с гепариновым покрытием является более предпочтительным, так как ведет к снижению активности фибринолиза в послеоперационном периоде.

3. Гемотрансфузионная терапия оказывает выраженное влияние на систему фибринолиза. При операции реваскуляризации миокарда предпочтение следует отдавать переливанию аутокрови, а при хирургической коррекции приобретенных пороков сердца - свежезамороженной плазмы, отмытых аутоэритроцитов. Трансфузия аутокрови у больных с ревматическими пороками сердца ведет к значительной активации фибринолиза.

4. Профибринолитическое действие тромбоцитов после операции реваскуляризации миокарда проявляется через 3-6 часов, при хирургической коррекции приобретенных пороков сердца - в раннем постперфузионном периоде и на 1 сутки после операции.

5. При приобретенном вследствие искусственного кровообращения дефиците фибрин-стабилизирующего фактора XIII образующийся рыхлый фибриновый сгусток разрушается быстрее, даже при отсутствии гиперфибринолиза, что сопровождается повышением уровня Д-димера и послеоперационной кровопотери.

6. Трасилол и е-аминокапроновая кислота оказывают одинаковое влияние на систему фибринолиза у кардиохирургических больных. При длительной гипотермической перфузии использование трасилола является более предпочтительным. Ответ фибринолитической системы на введение препарата «НовоСэвен®» определяется исходным состоянием этой системы и направлен на поддержание равновесия про- и антикоагулянтных свойств крови.

7. Использование математической модели прогнозирования развития гиперфибринолиза в раннем послеоперационном периоде у больных, оперированных на сердце в условиях ИК, позволяет оптимизировать проведение антифибринолитической терапии, уменьшить частоту повышенной кровопотери после операции, сократить объем переливания препаратов крови у данной категории пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу обследования кардиохирургических больных после операций в условиях искусственного кровообращения необходимо включать исследование системы фибринолиза. Оптимальными тестами для ее оценки являются одновременное определение времени ХПа-калликреин-зависимого фибринолиза и концентрации Д-димера.

2. Исследование системы фибринолиза необходимо проводить с учетом особенностей ее активации: после операции АКШ/МКШ - через 3-6 часов после операции, после операции хирургической коррекции приобретенных пороков сердца -непосредственно после операции и через 12 часов, при операции мини-инвазивного АКШ/МКШ - через 6 часов после операции.

3. При проведении операции АКШ/МКШ предпочтение следует отдавать трансфузии аутокрови, а при хирургической коррекции приобретенных пороков сердца — свежезамороженной плазме и аутоэритроцитам в соотношении 1,5:1.

4. Трасилол в дозе 2 млн ЕИК и е-аминокапроновая кислота в дозе 20 гр. в одинаковой степени угнетают фибринолиз. Учитывая протективное действие трасилола на тромбоцитарные мембраны, его применение является более предпочтительным при длительной гипотермической перфузии. В других случаях использование е-аминокапроновой кислоты является экономически более выгодным.

5. Для предупреждения развития гиперфибринолиза во время и после операции с искусственным кровообращением целесообразно использование экстракорпоральных контуров с гепариновым покрытием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Морозов, Юрий Алексеевич, 2007 год

1. Андреенко Г.В. Фибринолиз. // М., Медицина. - 1979. - 269 с.

2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. // М., Медицина 1988. -с. 28-31.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза. // Барнаул, изд-во АГМУ. 1998. - с. 73-84.

4. Берковский А.Л., Васильев С.А., Жердева Л.В., Козлов А.А., Мазуров А.В., Сергеева Е.В. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов // М., Ренам. 2001. - 28 с.

5. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. / под ред. Петрищева Н.Н., Папаян Л.П. // СПб. — 1999.-с. 18-19.

6. Зубаиров Д.М. // Казанский мед. журн. 1994. - № 4. - с. 326-333.

7. Искусственное кровообращение в хирургии сердца и магистральных сосудов. / Под ред. Куприянова П.А. // Л., Изд-во мед. литературы. 1962. - с. 70-71.

8. Клиническая лабораторная аналитика, т. III Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. / Под ред. Меньшикова В.В. // М., Лабпресс. — 2000. — с. 316-345.

9. Константинов Б.А. Физиологические и клинические основы хирургической кардиологии. // Л., Наука. 1981. - 262 с.

10. Лакин Г.Ф. Биометрия. // М., Высшая школа. — 1990. — 352 с.

11. Максименко В.Б. Коррекция критических состояний и профилактика осложнений при операциях на сердце с искусственным кровообращением. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Киев. - 1990. - 40 с.

12. Методы исследования фибринолитической системы крови. / Под ред. Андреенко Г.В. // М., Изд-во МГУ.-1981.-131 с.

13. Романова Е.П., Литвинченко Ю.А., Соколов А.В. Фибринолитическая активность крови при острой кровопотери с последующем возмещением плазмозаменителями гемодинамического действия. // Физиология и патология гемостаза. Полтава. — 1991.-е. 105-106.

14. Флебология. / под ред. Савельева B.C. // М., Медицина. 2001. - с. 186-187.

15. Чарная М.А. Патофизиологические аспекты применения больших доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением. // Автореф. дисс.канд.биол.наук. М. - 1993. - 26 с.

16. Чарная М.А., Морозов Ю.А., Ройтман Е.В., Гладышева В.Г., Исаева A.M. Причины повышенной кровоточивости после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2003. - № 5. - с. 4146.

17. Яровая Г.А., Блохина Т.Б., Нешкова Е.А. Механизмы активации контактной системы. Новые факты и концепции. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 4(16).-с. 16-24.

18. Adam A., Albert A., Calay G et al. // Clin. Chem. 1985. - vol. 31. - p. 423-426.

19. Adelman В., Rizk A., Hanners E. // Blood. 1988. - vol. 72. - p. 1530-1535.

20. Aldea GS., O'Gara P., Shapira OM. et al. Effect of anticoagulation protocol on outcome in patients undergoing CABG with heparin-bonded cardiopulmonary bypass circuits. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - vol. 65. - p. 425-433.

21. Axford TC., Dearani JA., Ragno G. et al. Safety and therapeutic effectiveness of reinfused shed blood after open heart surgery. // Ann. Thorac. Surg. 1994. — vol. 57. — p. 615-622.

22. Bajzar L., Fredenburgh JC., Nesheim ME. The activated protein C-mediated enhancement of tissue-type plasminogen activator-induced fibrynolysis in a cell-free system. // J. Biol. Chem. 1990. - vol. 265. - p. 16948-16954.

23. Barrons R.W., Jahr J.S.A., Review of post-cardiopulmonary bypass bleeding, aminocapronic acid , tranexamic acid and aprotinin. // Am. J. Ther. 1996. - N 3 (12). -p. 821-838.

24. Bick RL. Hemostasis defects associated with cardiac surgery, prosthetic devices, and other extracorporeal circuits. // Semin. Thromb. Hemost. 1985. - vol. 11. - p. 249.

25. Bouboulis N., Kardara M., Kesteven PJ., Jayakrishnan AG. Autotransfusion after coronary artery bypass surgery: Is there any benefit? // J. Card, Surg. 1994. - vol. 9. -p. 314-321.

26. Bugge TH., Flick MJ., Danton MJS et al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1996. vol. 93. -p. 5899-5904.

27. Casati V., Gerli C., Franco A., Delia Valle P., Alfieri O., Torri G., D'Angelo A. Activation of coagulation and fibrinolysis during coronary surgery: on-pump versus off-pump techniques. // Anesthesiology. 2001. - vol. 95 (5). - p. 1103-1109.

28. Chandler W. The effects of cardiopulmonary bypass on fibrin formation and lysis: is a normal fibrinolytic response essential? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - vol. 27, suppl. l.-p. S63-S68.

29. Chandler W., Fitch JC., Wall MN., Verrier ED., Cochran RP., Soltow LO., Spiess D. Individual variations in the fibrinolytic response during and after cardiopulmonary bypass.//Thromb. Haemost. 1995.-vol. 74 (5).-p. 1293-1297.

30. Chebrehiwet В., Silverberg M., Kaplan AP. // J. Exp. Med. 1981. - vol. 153. - p. 665676.

31. Chetaille P., Alessi MC., Kouassi D et al. // Thromb. Haemost. 2000. - vol. 80. - p. 829-835.

32. Chung JH., Gikakis N., Rao AK. et al. Pericardial blood activates the extrinsic coagulation pathway during clinical cardiopulmonary bypass. // Circulation. 1996. -vol. 93.-p. 2014-2018.

33. Collen D. On the regulation and control of fibrinolysis. // Thromb. Haemost. 1980. -vol. 43.-p. 77-89.

34. Collen D. Regulation of fibrinolysis recent developments. // Prog. Clin. Biol. Res. -1981.-vol. 72.-p. 221-228.

35. Colman RW. Hemostatic complications of cardiopulmonary bypass. // Circulation. -1996.-vol. 94.-p. 1-42.

36. Colman RW. Inhibitory and antiadhesive properties of human kininogens. // Immunopharmacology. 1996. - vol. 32. - p. 9-18.

37. Comunale ME., Carr JM., Moorman RM., Robertson LK. Significance of D-dimer concentration during and after cardiopulmonary bypass. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. -1996.-vol. 10 (4).-p. 477-481.

38. D'Orleans-Juste P., de Nucci G., Vane JP. // Br. J. Pharmacol. 1989. - vol. 96.- p. 920926.

39. Derman UM., Rand PW., Barker N. Fibrinolysis after cardiopulmonary bypass and its relationship to fibrinogen. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1966. - vol. 51.- p. 233.

40. Eaton DL., Malloy BE., Tsai SP, Henzel W., Drayna D. Isolation, molecular cloning, and partial characterization of a novel carboxypeptidase В from human plasma. // J. Biol. Chem. 1991. - vol. 269. - p. 21833-21838.

41. Engelman RM., Pleet AB., Rousou JA. et al. The influence of cardiopulmonary bypass perfusion temperature on neurologic and hematologic function after coronary artery bypass grafting. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - vol. 12. - p. 46-49.

42. Engelman RM., Pleet AB., Rousou JA. et al. What is the best perfusion temperature for coronary revascularization? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - vol. 112. - p. 16221632.

43. Enghild JJ., Valnickova Z., Thogersen IB. et al. An examonation of the inhibitory mechanism of serpins by analyzing the interaction of trypsin and chymotrypsin with alpha-2-antiplasmin. //Biochem. J. 1993. - vol. 291. - p. 933-938.

44. Fujikawa K., Davie EW. Human factor XII (Hageman factor). // Methods Enzymol. — 1981.-vol. 80.-p.l98-211.

45. Fujikawa K., Heimark RL., Kurachi K., Davie EW. Activation of bovine factor XII (Hageman factor) by plasma kallikrein. // Biochemistry. — 1980. vol. 19. - p. 1322.

46. Fujikawa K., McMullen BA. Amino acid sequence of human beta-factor Xlla. // Biol. Chem.- 1983. -vol. 258.-p. 10924.

47. Gattinoni L., Vagginelli F., Taccone P., Carlesso E., Bertoja E. Sepsis: state of the art. // Minerva Anestesiol. 2003. - vol. 69(6). - p. 539-561.

48. Gorman RC., Ziats N., Rao AK. et al. Surface-bound heparin fails to reduce thrombin formation during clinical cardiopulmonary bypass. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. -vol. 111.-p. 1-11.

49. Gram J., Janetzko Т., Jespersen J., Bruhn HD. Enhanced effective fibrinolysis following the neutralization of heparin in open heart surgery increase the risk of post-surgical bleeding. // Thromb. Hemost. 1990. - vol. 63 (2). - p. 241-245.

50. Grossmann R., Babin-Ebell J., Misoph M. et al. Changes in coagulation and fibrinolytic parameters caused by extracorporeal circulation. // Heart Vessels. 1996. - vol. 11. - p. 310-317.

51. Gustafson EJ., Schetsky D., Knight LC., Schmaier AH. // J. Clin. Invest. 1986. - vol. 78.-p. 310-318.

52. Haan J., Boonstra PW., Monnink SH. et al. Retransfusion of suctioned blood during cardiopulmonary bypass impairs hemostasis. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - vol. 59. - p. 901-907.

53. Hardy J-F., Desroches J. Natural and synthetic antifibrinolytics in cardiac surgery. // Can. J. Anaesth. 1992. - vol. 39. - p. 353-365.

54. Hendriks H., van der Maaten J., de Wolf J. et al. An effective treatment of severe intractable bleeding after valve repair by one single dose of activated recombinant factor VII. // Anesth. Analg. 2001. - vol. 93. - p. 287-289.

55. Hoem NO., Johansen HT., Johannesen S., Briseid K. Rocket immunoassay of high and low molecular weight kininogogens in human plasma. // Adv. Exp. Med. Biol. 1989. -vol. 247A.-p. 337-343.

56. Hunt BJ., Parratt RN., Segal HC., Sheikh S., Kllis P., Yacoub M. Activation of coagulation and fibrinolysis during cardiothoracic operation. // Ann. Thorac. Surg. -1998. vol. 65 (3). - p. 712-718.

57. Ingerslev J., Freidman D., Gastineau D., Gilchrist G., Johnsson H., Lucas G. et al. Major surgery in haemophilic patients with inhibitors using recombinant factor Vila. // Haemostasis. 1996. - vol. 26, suppl. 1. - p. 118-123.

58. Jobes DR., Schaffer GW., Aitken GL. Increased accuracy and precision of heparin and protamine dosing reduces blood loss and transfusion in patients undergoing primary cardiac operations. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995. - vol. 110. - p. 36-45.

59. Kevy SV., Glickman RM,. Bernhard WF. et al. The pathogenesis and control of the hemorrhagic defect in open-heart surgery. // Sugr. Gynecol. Odstet. 1996. - vol. 123. -p. 313.

60. Kristensen J., Killander A., Hippe E. et al. Clinical experience with recombinant factor Vila in patients with thrombocytopenia. // Haemostasis. 1996. - vol. 26, suppl. 1. - p. 159-164.

61. Kruithof ER., Tran-Trang C., Bachman F. // Thromb. Haemost. 1986. - vol. 55. - p. 201-205.

62. Kuznik BI., Tsibikov NN. Immune mechanisms regulation the hemostatic system. // Hematol. Rev. 1992. - vol. 3, part. 2. - p. 3-20.

63. Kwaan НС., Wang J., Boggio LN. Abnormalities in hemostasis in acute promyelocyte leukemia. // Hematol. Oncol. 2002. - vol. 20(1). - p. 33-41.

64. Losa JP., Gurewich V., Johanstone M. et al. //Thromb. Haemost. — 1994. vol. 71. - p. 347-352.

65. Mandle RJ., Kaplan AP. The role of Hageman factor, prekallikrein, and high molecular weight kininogen in the generation of bradykinin and inhibition of coagulation and fibrinolysis. // Monogr. Allergy. 1977. - vol. 12. -p. 120-130.

66. Martinowitz U., Kenet G., Segal E. et al. Recombinant activated factor Vila for adjunctive hemorrhage control in trauma. // Trauma. -2001. — vol. 51, N 3. — p. 431-439.

67. Meijers JCM., Oudijk EJD., Mosnier LO et al. // Br. J. Haematol. 2000. - vol. 108. - p. 518-523.

68. Milas B.L., Jobes D.R., Gorman R.C. Management of bleeding and coagulopathy after heart surgery. // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - vol. 12(4). - p. 326-36.

69. Miles LA., Greengard JS., Griffin JH. A comparison of the abilities of plasma kallikrein, beta-factor Xlla, factor XIa and urokinase to activate plasminogen. // Thromb. Res. -1983.-vol. 9.-p. 407-417.

70. Monroe D., Hoffman M., Allen G., Roberts H. The factor VH-platelet interplay: effectiveness of recombinant factor Vila in treatment bleeding in severe thrombocytopathy. // Semin. Thromb. Hemost. 2000. - vol. 26. - 373-377.

71. Monroe D., Hoffman M., Oliver J., Roberts Y. Platelet activity of high-dose factor Vila is independent of tissue factor. // Brit. J. Haematol. 1997. - vol. 99. - p. 542-547.

72. Monroe D., Hoffman O., Oliver J. et al. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - vol. 9, suppl. 1. - p. 15-20.

73. Negrier C., Lienhart A. Overall experience with NovoSeven. // Blood Coagul. And Fibrinolysis.-2000.-vol. 11.-p. 19-24.

74. Nieuwland R., Berckmans RJ., Rotteveel-Eijkman RC. et al. Cell-derived microparticles generated in patients during cardiopulmonary bypass are highly procoagulant. // Circulation. 1997. - vol. 96. - p. 3534-3541.

75. Nkere UU., Whawell SA., Thompson EM. et al. Changes in pericardial morphology and fibrinolytic activity during cardiopulmonary bypass. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1993.-vol. 106.-p. 339-345.

76. O'Neil P., Bluth M., Gloster E. et al. Successful use of recombinant activated factor VII for trauma-associated hemorrgage in patient without preexisting coagulopathy. // Trauma. 2000. - vol. 52. - p. 400-405.

77. Page R., Russel GN., Fox MA. et al. Hard-shell cardiotomy reservoir for reinfusion of shed mediastinal blood. // Ann. Thorac. Surg. 1989. - vol. 48. - p. 514-517.

78. Papaconstantihou С., Radegran К. Use of the activated coagulation time in cardiac surgery//Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1981.-vol. 15.,N2.-p. 213-215.

79. Paramo JA., Rifon J., Lorens R. et al. Intra- and postoperative fibrinolysis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. // Haemostasis. 1991. - vol. 21. - p. 5864.

80. Park S., Harker LA., Marzec UM., Levin EC. Demonstration of single chain urokinase-type plasminogen activator on human platelet membrane. // Blood. 1989. - vol. 73(6). — p. 1421-1425.

81. Pechlaner Ch. Plasminogen activators in inflammation and sepsis. // Acta Med. Austriaca. 2002. - vol. 29(3). - p. 80-88.

82. Puri RN., Zhou F., Colman RN. et al. // Amer. J. Physiol. 1990. - vol. 259., pt 1. - p. 862-868.

83. Ray M.J., O'Brein M.F. Comparison of epsilon aminocapronic acid and low-dose aprotinin in cardiopulmonary bypass: efficiency, safety and cost. // Ann. Thorac. Surg. — 2001.-N71 (3).-p. 838-843.

84. Sakharov DV., Plow EF., Rijken DC. On the mechanism of the antiflbrinolytic activity of plasma cardoxypeptidase В.// J. Biol. Chem. 1997. - vol. 272. - p. 1447714482.

85. Schwartz HP., Hub MJ., Lottenberg R. et al. Immunological assay for the determination of procarboxypeptidase U antigen levels in human plasma. // Blood. — 1989.-vol. 74.-p. 213-221.

86. Schwarzenberg H., Muller-Hulsbeck S., Brossman J., Gluer C.C., Bruhn H.D., Heller M. Hyperthermic fibrinolysis with rt-PA: in vitro study. // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1998. - vol. 21(2). - p. 142-145.

87. Stack S., Gronzales-Cronow M., Pizzo SV. // Biochemistry. 1990. - vol. 29. - p. 4966-4970.

88. Stromqvist M., Schatteman K., Leurs J et al. Immunological assay for the determination of procarboxypeptidase U antigen levels in human plasma. // Thromb. Haemost.-2001.-vol. 85.-p. 12-17.

89. Tabuchi N., de Haan J., Boostra PW., van Oeveren W. Activation of fibrinolysis in the pericardial cavity during cardiopulmonary bypass. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1993.-vol. 106.-p. 828-833.

90. Tabuchi N., de Haan J., Boostra PW., van Oeveren W. Activation of fibrinolysis in the pericardial cavity during cardiopulmonary bypass. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1993.-vol. 106.-p. 828-833.

91. Tans JT., Rosing J. // Sem. Thromb. Hemost. 1987. - vol. 13. - p. 25-35.

92. Teufelsbauer H., Proidl S., Havel M., Vukovich T. Early activation of hemostasis during cardiopulmonary bypass: evidence for thrombin mediated hyperfibrinilysis. // Thromb. Haemost. 1992. - vol. 68(3). - p. 250-252.

93. Thiel DH., George M., Fareed J. Low levels of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) in patients with chronic liver disease. // Thromb. Haemost. 2001. -vol. 85.-p. 667-670.

94. Tice DA., Worth MH. Recognition and treatment of postoperative bleeding associated with open heart surgery. // Ann. NY. Acad. Sci. 1968. - vol. 146. - p. 745.

95. Tilburg NH., Rosendaal FR., Bertina RM. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for deep vein thrombosis. // Blood. 2000. - vol. 95. - p. 28552859.

96. Torr SR., Winter KJ., Santoro SA et al. // Thromb. Res. 1990. - vol. 59. - p. 279-293.

97. Unsworth-With MJ., Kallis P., Cowan D. et al. A prospective randomized controlled trial of postoperative autotransfusion with and without a heparin-bonded circuit. //Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1996. - vol. 10. - p. 38-47.

98. Valen G., Eriksson E., Risberg В., Vaage J. Fibrinolysis during cardiac surgery. Release of tissue plasminogen activator in arterial and coronary sinus blood. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1994. - vol. 8. - p. 324-330.

99. Velthuis H., Baufreton C., Jansen PG. et al. Heparin coating of extracorporeal circuits inhibits contact activation during cardiac operations. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997.-vol. 114.-p. 117-122.

100. Verska JJ., Lonser ER., Brewer LA. Predisposing factors and management of hemorrhage following open-heart surgery. // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 1972. - vol. 13.- p. 361.

101. Wachtvogel YT., de la Cadena RA., Kunapuli SP et al. // J. Biol. Chem. 1994. -vol. 269.-p. 19307-19312.

102. Wahba A., Rothe G., Lodes H., Barlage S., Schmitz G. The influence of the duration of cardiopulmonary bypass on coagulation, fibrinolysis and platelet function. // Thorac. Cardiovasc. Surg. -2001. vol. 49 (3). - p. 153-156.

103. Wang DL., Pan JT., Wang JJ. et al. // Thromb. Haemost. 1994. - vol. 71. - p. 493-498.

104. Warsaw D.S., Niewiarowska A., Theman T. Effect of autotranasfusion on fibrinolysis in open heart patients. // J. Extracorp. Technol. 2000. - vol. 32(1). - p. 2024.

105. Whritten CW., Greilich PE., Ivy R., Burkhardt D., Allison PM. D-dimer formation during cardiac and noncardiac thoracic surgery. // Anesth. Analg. 1999. -vol. 88 (6).-p. 1226-1231.

106. Wojtukiewicz MZ., Sierko E., Klement P., Rak J. The hemostatic system and angiogenesis in malignancy. // Neoplasma. 2001. - vol. 3(5). - p. 371-384.

107. Wong BI. Synthetic antifibrinilytics and aprotinin for cardiac surgery. / In book. Management of bleeding in cardiovascular surgery. PifFare R. (ed) // Hanley&Belfiis, Inc., Philadelphia. 2002. - p. 261-278.

108. Wright ТА., Darte J., Mustard WT. Postoperative bleeding after extracorporeal circulation. // Can. J. Surg. 1959. - vol. 2. - p. 142.

109. Yoshihara H., Yamamoto Т., Mihara H. Changes in coagulation and fibrinolysis occurring in dogs during hypothermia. // Thromb. Res. 1985. - vol. 37(4). - p. 503-512.