Сравнительная оценка эффективности спазмолитиков при синдроме раздраженного кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Макарчук, Павел Александрович

• Макарчук, Павел Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Макарчук, Павел Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика пациентов и методы исследования.

ГЛАВА 3. Сравнительное исследование клинической эффективности спазмолитиков при различных клинических формах СРК.

3.1 Оценка интенсивности болевого синдрома у пациентов с СРК при приеме спазмолитиков.

3.2 Динамика клинических симптомов у пациентов с СРК при приеме спазмолитиков.

ГЛАВА 4. Динамика показателей висцеральной чувствительности у больных СРК при приеме спазмолитиков.

4.1 Показатели висцеральной чувствительности у больных СРК на фоне лечения м-холиноблокаторами.

4.2 Динамика показателей висцеральной чувствительности на фоне лечения блокаторами Na-каналов.

4.3 Влияние на висцеральную чувствительность блокатора Са-каналов.

ГЛАВА 5. Качество жизни у больных СРК на фоне применения спазмолитиков различных фармакологических групп.

5.1 Качество жизни у пациентов с СРК на фоне лечения мхо линоблокаторами.

5.2 Динамика показателей качества жизни у пациентов с СРК при лечении блокаторами Na-каналов.

5.3 Влияние блокатора Са-каналов на качество жизни у пациентов с СРК.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности спазмолитиков при синдроме раздраженного кишечника»

Актуальность проблемы

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенной патологией среди функциональных заболеваний кишечника. Частота СРК в общей популяции населения колеблется от 8% до 30%. [12,78,41,38,45] При этом следует учитывать, что 2\3 лиц, испытывающих симптомы СРК, к врачам не обращается.[27] Кроме того, обращаемость к врачам так же зависит от социального положения и культурного уровня населения. Так в странах Европы распространенность СРК достигает 30%, в то время как в странах Восточно-Азиатского региона (Иран, Таиланд) составляет 3-4%. Пик заболеваемости приходится на молодой трудоспособный возраст-30-40 лет. [47,60,72]

Высокая частота заболевания и поражение им лиц наиболее трудоспособного возраста определяют существенную клиническую и социальную значимость данного синдрома. [25]

Поводом для обращения за врачебной помощью у больных СРК в 80% случаев является болевой синдром. Абдоминальная боль является обязательным компонентом клинической картины СРК. Она имеет широкий спектр интенсивности от легкого дискомфорта, терпимой ноющей боли до интенсивной постоянной схваткообразной боли и даже нестерпимой острой боли, имитирующей клиническую картину синдрома кишечной псевдообструкции (синдрома Огилви). [30] Поток больных СРК распределяется следующим образом: подавляющее большинство, 55% пациентов, впервые обращаются к участковым терапевтам, составляя 12% от всего количества больных. 25% пациентов впервые приходят к гастроэнтерологу, составляя 28% контингента больных, наблюдающихся у гастроэнтеролога. 50% рабочего времени врача-гастроэнтеролога уходит на лечение больных с СРК. Примерно 15% больных изначально обращаются к психиатру по поводу той или иной психопатологии, сопровождающей течение СРК. 5% больных попадают к врачам других специальностей - чаще всего к гинекологам, хирургам, эндокринологам. [32]

Заболевание наносит как прямой экономический ущерб, определяемый затратами на обследование и лечение таких пациентов, так и непрямой, связанный с компенсацией временной нетрудоспособности больных. [7]

Так, по оценке Американской Ассоциации Гастроэнтерологов, затраты на диагностику и лечение СРК, включая экономический ущерб от 13 (в среднем) нерабочих дней по состоянию здоровья, в 1998г составили 1,6 млрд. долларов США. При этом по данным других литературных источников эти цифры варьируют от 8 до 20 млрд. долларов США.[37,73] В России по данным исследования Черногоровой М.В. пребывание больных СРК на больничном листе составило 5 дней у гастроэнтеролога, и 17 дней в терапевтическом кабинете. При этом госпитализация больных терапевтами проводится достоверно чаще (71%), без наличия соответствующих показаний, что является экономически нецелесообразным. [32]

Диагностика СРК остается серьезной проблемой в гастроэнтерологии. Так как этиология СРК по-прежнему неизвестна, этот диагноз выставляется на основании совокупности клинических симптомов. В настоящее время это Римские критерии II. [4,80,77,54] Продолжаются упорные поиски специфических биологических маркеров СРК. С 70-х годов XX века СРК рассматривается как первичное нарушение моторики толстой кишки (дискинезия толстой кишки), а клинические симптомы (запор, диарея, метеоризм, абдоминальная боль) как следствие дискинезии. В течение последующих 20 лет в результате интенсивных патофизиологических исследований было показано, что дискинезия толстой кишки не является специфическим патофизиогическим маркером СРК, а может встречаться при широком спектре органических заболеваний, и даже у практически здоровых людей. [83,82,59,57] В 90е годы XX века у больных СРК был обнаружен патофизиологический феномен висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ).

Висцеральная гиперчувствительность - это повышенная чувствительность к периферическим стимулам (механическим, термическим, химическим и др.), проявляющаяся возникновением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые стимулы.

Одним из проявлений висцеральной гиперчувствительности является висцеральная гипералгезия (ВГА).

ВГЧ в настоящее время рассматривается, в качестве первичного патофизиологического механизма, который обуславливает возникновение и интенсивность абдоминальной боли и моторных нарушений кишечника при СРК. [4,84,85]

Патогенные факторы, которые приводят к формированию у больного ВГЧ, рассматриваются как возможные этиологические факторы СРК. Это -стрессы, кишечные инфекции, физические перегрузки, патологические наследственные особенности. Эти патогенные факторы вызывают ВГЧ за счет влияния на синтез и освобождение различных биологически активных веществ, обладающих свойствами нейромедиаторов, которые, в свою очередь, оказывают влияние на моторику и секрецию кишечника.

Выраженность висцеральной гиперчувствительности хорошо коррелировала с симптомами СРК, а баллонно-дилатационный тест оказался легко воспроизводимым, высокоспецифичным и чувствительным методом исследования. [4,57,41 ]

В настоящее время СРК представляют как биопсихосоциальное функциональное расстройство кишечника, в основе которого лежит взаимодействие двух основных механизмов: психосоциального воздействия и сенсомоторной дисфункции, т.е. нарушения висцеральной чувствительности и двигательной активности. [12]

После выявления у больных СРК висцеральной гипералгезии не стихают споры о ее клиническом значении. Некоторые специалисты считают ее абсолютным патофизиологическим маркером СРК. [39] По их мнению, отсутствие у больного висцеральной гипералгезии исключает диагноз СРК. Однако другие авторы утверждают, что у многих больных с типичной клинической картиной СРК висцеральная гипералгезия отсутствует. [44]

Несмотря на отсутствие единого мнения о диагностической значимости ВГА у больных СРК, нельзя недооценивать роль определения ВГА в качестве контроля эффективности проводимой терапии. С современных позиций эффективный препарат для лечения СРК должен уменьшать ВГА. Если препарат не влияет на ВГА, следует ожидать отсутствия клинического эффекта или кратковременный положительный ответ при его использовании.

Адекватность лечения СРК сохраняет свою-актуальность. Отсутствует четкая стратегия терапии СРК. На это указывают: значительный разброс в предпочтениях выбора базисных препаратов, назначение лекарственных средств, эффективность которых в отношении коррекции проявлений СРК сомнительна[34]. Наиболее популярными мерами по медикаментозному лечению СРК, которые терапевты рекомендуют своим пациентам, являются спазмолитики (75%), седативные (62,5%), ферментные препараты (60,4%) и пробиотики (54,1%). Независимо от возраста и стажа работы большинство врачей обосновывали свой выбор ссылками на международные рекомендации (66,6%) или журнальные публикации (52%). Спектр лекарственных средств практически не зависел от клинического варианта заболевания. Среди назначений врачей поликлиник лидируют ферменты (76%), далее спазмолитики (64%), прокинетики (60%), пробиотики (60%) [34].

Наиболее распространенными средствами купирования болевого синдрома у больных СРК являются спазмолитики. В настоящее время в арсенале врачей представлены спазмолитики различных фармакологических групп. До настоящего времени не существует стандартизированного препарата выбора, доказавшего свою эффективность в протоколах исследований и по отдаленным результатам наблюдения [23]. Следует отметить так же, что СРК является гетерогенной нозологической единицей и включает в себя несколько форм: с преобладанием диареи, с преобладанием запора и с преобладанием боли и метеоризма. В подавляющем большинстве исследований по эффективности препаратов оценивалось их влияние на симптомы вне зависимости от клинической формы СРК и в литературе нет полной информации об эффективности спазмолитиков при лечении разных форм СРК. Таким образом, отсутствуют научные критерии выбора спазмолитика при лечении разных форм СРК. Необходимость длительной терапии, эффективность которой в ходе лечения снижается, зачастую требует смены препарата. Это диктует необходимость поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения, которые бы воздействовали одновременно на ведущие звенья патогенеза (ВГЧ), повышали эффективность терапии и способствовали уменьшению количества одновременно назначаемых медикаментозных препаратов.

Цель работы:

Совершенствование лечебной тактики при СРК на основе сравнительной оценки клинической эффективности и влияния на висцеральную чувствительность спазмолитиков различных фармакологических групп.

Задачи:

1. Провести сравнительное исследование клинической эффективности холинолитиков, блокаторов кальциевых и натриевых каналов при различных клинических вариантах СРК

2. Оценить состояние висцеральной чувствительности у больных с различными формами СРК

3. Изучить динамику показателей висцеральной чувствительности на фоне лечения холинолитиками, блокаторами кальциевых и натриевых каналов при различных клинических вариантах СРК

4. Изучить качество жизни у больных различными клиническими вариантами СРК на фоне лечения холинолитиками, блокаторами кальциевых и натриевых каналов

Научная новизна

1. Впервые изучена взаимосвязь клинического эффекта м-холиноблокаторов, блокаторов натриевых и кальциевых каналов с показателями висцеральной чувствительности у больных с различными клиническими формами СРК.

2. Впервые метод исследования висцеральной чувствительности использован в качестве контроля проводимой терапии.

3. Впервые проведено сравнительное исследование клинической эффективности спазмолитиков разных фармакологических групп у больных с различными клиническими формами СРК

Практическая значимость

1. Доказана возможность использования баллоно-дилатационного теста для определения эффективности проводимой терапии

2. Определено место м-холиноблокаторов, блокаторов натриевых и кальциевых каналов в терапии различных клинических форм СРК

3. Доказана необоснованность применения спазмолитиков для лечения СРК в качестве монотерапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Висцеральная гиперчувствительность выявляется у всех больных синдромом раздраженного кишечника

2. Спазмолитики различных фармакологических групп влияют на показатели висцеральной чувствительности избирательно в зависимости от клинического формы синдрома раздраженного кишечника

3. Метод исследования висцеральной чувствительности может быть использован в качестве контроля эффективности проводимой терапии

4. Спазмолитики в качестве монотерапии при лечении СРК не оказывают заметного влияния на частоту стула и качество жизни пациентов

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции ФГУ ГНЦ колопроктологии Росмедтехнологий и ЦНИИ Гастроэнтерологии 05 сентября 2007года.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Макарчук, Павел Александрович

ВЫВОДЫ

1. Эффективными препаратами для купирования болевого синдрома при СРК с преобладанием диареи являются холинолитики, которые полностью устраняют боль у 70% больных, при СРК с преобладанием запора - блокаторы натриевых каналов (устраняют боль в 65% случаев) и при СРК с преобладанием боли и метеоризма - блокаторы кальциевых каналов (купируют боль у 40% больных)

2. Холинолитики, блокаторы натриевых и кальциевых каналов не оказывают статистически достоверного влияния на частоту стула и метеоризм у больных с различными клиническими вариантами СРК.

3. При всех клинических вариантах СРК выявляется нарушение висцеральной чувствительности (порог болевой чувствительности 29,65±4,48 мм рт.ст, при норме 40 мм.рт.ст). Выраженное снижение порога болевой чувствительности отмечается при СРК с преобладанием диареи (23,14±5,88 мм рт.ст.), менее выраженные изменения при СРК с преобладанием запора (33,53±3,21 мм рт ст) и СРК с преобладанием боли и метеоризма (30,4±3,84 мм рт.ст)

4. Холинолитики, блокаторы натриевых и кальциевых каналов уменьшают висцеральную чувствительность у больных с различными клиническими вариантами СРК. У больных СРК с преобладанием диареи холинолитики превосходят по своему влиянию на висцеральную чувствительность блокаторы натриевых и кальциевых каналов (нормализация порога болевой чувствительности в 65% случаев). При СРК с преобладанием запора более эффективны блокаторы натриевых каналов (нормализация в 50% случаев). При СРК с преобладанием боли и метеоризма наиболее выраженное влияние оказывают блокаторы кальциевых каналов (нормализация у 55% больных)

5. Холинолитики, блокаторы натриевых и кальциевых каналов не оказывают статистически достоверного влияния на качество жизни у больных с различными вариантами СРК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Макарчук, Павел Александрович, 2007 год

1. Ардатская М.Д. Исследование содержания и профиля низкомолекулярных метаболитов сахаролитической толстокишечной микрофлоры в норме и патологии. //Дисс. канд. мед. наук., М., 1995, с.134.

2. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения // Тер.архив, 2001, №2, с.67-72.

3. Баранская Е.К. Боль в животе: клинический подход к больному и алгоритм лечения. Место спазмолитической терапии в лечении абдоминальной боли // Фарматека, 2005, N14, с. 49-57

4. Баранская Е.К. Синдром раздраженного кишечника: диагностика и лечение // Consilium medicum, 1998, т.2, N7, с.287-292.

5. Бурков С.Г., Баранская Е.К. Клинико-эхографические параллели действия бускопана при болезнях желчевыделительной системы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1997, т. 8, №4, с. 89-92.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика. /Пер.с англ. М., Практика, 1998, с.459.

7. Гриневич В.Б., Симаненков В.И., Успенский Ю.П., Кутуев Х.А. Синдром раздраженного кишечника (клиника, диагностика, лечение).-СПб., 2000.

8. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.- М.,1978, с.296.

9. Диагностика и лечение синдрома раздраженной кишки (материалы круглого стола). // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт., 1999, 9 (2), с. 61-71.

10. Ю.Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. М, Медицина 1998, с.228.

11. П.Иванов С.В. Синдром раздраженной толстой кишки // Психиатрия и психофармакотерапия, 2000, т.2, № 2.

12. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки. Практическое руководство для врачей. М, РГА, 1999,с.28.

13. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки. // Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол, 1993, 2 (3),с. 27-31.

14. Ивашкин В.Т., Баранская Е.К. Синдром раздраженного кишечника // Избранные лекции по гастроэнтерологии (под ред. В.Т. Ивашкина и А.А. Шептулина). -М., 2001 с. 54-83.

15. Ивашкин В.Т., Полуэктова Е.Л. Препарат Дицетел в лечении синдрома раздраженной кишки. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999, N4

16. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Синдром диареи М, 2000 - 135 с.

17. Избранные лекции по гастроэнтерологии / под ред. В.Т. Ивашкина, А.А. Шептулина. М., 2001. С. 54-82.

18. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника. М.: Медицина, 2000.

19. Логинов А.С., Парфенов А.И., Екисенина Н.И. и др. Синдром раздраженного кишечника. Методические рекомендации. М., 1994; 22-28 с.

20. Маев И.В., Черемушкин С.В. Психосоциальные факторы в развитии синдрома раздраженного кишечника: возможности терапии. // Consilium medicum, 2006.-T.8,N7.

21. Маев И.В., Черемушкин С.В. Синдром раздраженного кишечника. Учебное пособие. М., 2004.

22. Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека./ Пер. с англ., М.: Мир, 1980, 280с.

23. Минушкин О.Н. Метеоспазмил и его место в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2001.- N1.-с.34-36.

24. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Ардатская М.Д. Лечение функциональных расстройств кишечника и желчевыводящей системы, протекающих с абдоминальными болями и метеоризмом // Клин, фармакол. и тер., 2002,№ 1, с. 13.

25. Миргородская Е.В. Клинические возможности транскраниальной электростимуляции эндорфинэргических структур головного мозга в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника Дисс. Канд. мед. наук, С-Пб., 2007

26. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 1993; 2 (3): 58-62.

27. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Синдром раздраженного кишечника. В сб.: Актуальные вопросы совершенствования лечебно-диагностического процесса на поликлиническом этапе. - М.: 1996.-С.64-66

28. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Синдром раздраженного кишечника. // Мед. вестн. 10 мая 2006; 16 (359).

29. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению синдрома раздраженного кишечника. М., 1999.-с.1-8.

30. Ручкина И.Н. Синдром раздраженного кишечника. Дисс. канд. мед. наук, М., 199631 .Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. М.: Медицина, 1986.

31. Черногорова М.В. Клинико-экономическое обоснование стационарозамещающих технологий в гастроэнтерологии. Дисс. докт. мед. наук., М., 2007

32. Шептулин А.А. Синдром раздраженной кишки: современные представления о патогенезе, клинике, диагностике, лечении. // Росс, журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1997;5: с. 8890.

33. Яковлев А.А. Синдром раздраженного кишечника: клиникопатогенетические аспекты и дифференцированная терапия: Дисс. докт. мед. наук. РостовнаДону, 2002

34. Agreus I, Svardsudd К, Nyreu О, Tibblin G. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the population: overlap and lack of stability over time.// Gastroenterology, 1995; 109: p.671-80.

35. Akehurst R, Kaltenthaler E. Treatment of IBS: a review of randomized controlled trials. // Gut, 2001; 48: p.272-282.

36. American Gastroenterological Association. The Burden of Gastrointestinal Diseases.-2001.

37. Bommelaer G, Rouch M, Dapoighy M et al. Epidimiology of functional bowel disorders in apparently healthy people. // Gastroenterol Clin Biol, 1986; 10: p.7-12.

38. Bouin M, Plourde V. Rectal distention testing in patients with irritable bowel syndrome: sensitivity, specificity, and predictive values of pain sensory thresholds. // Gastroenterology, 2002,- Volume 122. -p.1771-1777.

39. Brook A. Bowel distress and emotional conflict // J.R.Soc.Med.-1991.-Vol.84.-Nl .-p.39-42.

40. Camilleri M., Choi M.-G. Review article: irritable bowel syndrome. // Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: p.3-15.

41. Delvaux M, Frexinos J. A European approach to irritable bowel syndrome management. // Can J Gastroenterol, 1999 Mar;13 Suppl A:85A-88A.

42. Delvaux M, Louvel D, Mamet JP et al. Effect of alosetron on responses to colonic distension in patients with irritable bowel syndrome. // Aliment Pharmacol Ther, 1998; 12 (9): p.849-55.

43. Delvaux M. Do we need to perform rectal distention tests to diagnose IBS in clinical practice? // Gastroenterology, 2002.- Volume 122. -p.2075-2078.

44. Dobrilla G., Imbimbo B.P., et al. Log-term treatment of IBS with cimetropinum bromide: a double blind placebo controlled clinical trial // Gut, 1990.-vol.31.-N3. p.355-358.

45. Drossman D. A. Presidental Address: Gastrointestinal illness and Biopsychosocial Model. // Psychosom Med, 1998; 60: p.258-67.

46. Drossman D. A., Camilli M, Whitehead W. E. American Gastroenterological Association technical review on irritable bowel syndrom. // Gastroenterology, 1998; 95: p.701-8.

47. Drossman DA Diagnosing and treating patients with refractory functional gastrointestinal disorders. // Ann Intern Med, 1995; 123: p.688-693.

48. Drossman DA, Creed FH, Olden KW et al. Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders. // Gut, 1999; 45 (II): p.25-30.

49. Drossman DA, Thompson WG. // Ann Intern Med, 1992; 116: p.3-17.

50. Evans P., Bak., Kellow J. Mebeverine alters small bowel motility in irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther., 1996. № 10. p.773.

51. Farthing MJ. New drugs in the management of the irritable bowel syndrome. //Drugs, 1998; 56 (1): p.11-21.

52. Hahn BA, Kirchdoerfer U, Fullerton S, Mayer E. Evaluation of a new quality of life questionnaire for patients with irritable bowel syndrome. // Aliment. Pharmacol. Ther., 1997; 11: p.547-52.

53. Heaton K., Thompson W.G. Irritable Bowel Syndrome. Health press. -Oxford, 1999.-p.61

54. Heaton KW, O'Donnell LJD, Braddon FEM at al. Symptoms of irritable bowel syndrome in a British urban community: consulters and nonconsalters. // Gastroenterology, 1992; 102: 1962-p.7

55. Jailwala J, Imperiale T, Kroenke K. Pharmacologic treatment of the irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized, controlled trials. // Ann Intern Med, 2000;133:p.l36-47.

56. Karlbom U, Pahlman L, Nilsson S, et al. Relationships between defecographic findings, rectal empting and colonic transit time in constipated patients. // Gut, 1995, 36(6), 907-12.

57. Kay L., Jorgensen T., Jensen K. N. The epidemiology of irritable bowel syndrome in a random population: prevalence, incidence, natural history and risk factors. // J Intern Med, 1994; 236: p.23-30.

58. Lembo T, Naliboff B, Munakata J et al. Symptoms and visceral perception in patients with pain-predominant irritable bowel syndrome. // Am J Gastroenterol, 1999; 94: p.1320-6.

59. McKendnck MW, Read NW. Irritable bowel syndrome-post Salmonella infection. //Infection, 1994; 29: p. 1-3.

60. Mertz H, Naliboff BD, Munakata J et al. Altered rectal perception is a biological marker of patients with IBS. // Gastroenterology, 1995; 109: p.40-52.

61. Mertz H. Altered CNS processing of visceral pain in IBS In: Michael Camilleri and Robin C Spiller ed. Irritable bowel syndrome diagnosis and treatment. -WB SAUNDERS-2002,p.55-68.

62. Michael D. Gershon Importance of serotonergic mechanisms in gastrointestinal motility and sensation. In: Michael Camilleri and Robin C Spiller ed. Irritable bowel syndrome diagnosis and treatment. WB SAUNDERS-2002,p.95-l 16.

63. Naliboff BD, Munakata J,FulIerton S et al. Evidence for two distinct perceptual alterations in IBS. // Gut, 1997; 41: p.505-512.

64. Neal KR, Hebden JM, Spiller RC. Prevalence of gastrointestinal symptoms six months after bacterial gastroenteritis and risk factors for development ofthe irritable bowel syndrome: postal survey of patients see comments. // BMJ, 1997; 314: p.779-82.

65. Olden K.W., Schuster M.M. Irritable Bowel Syndrome // Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease (Ed. Feldman M. et al.). 6th ed., 1998.-Vol.2.-p.1536-1548.

66. Poynard T, Naveau S, Moiy B et al. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of IBS. // Aliment Pharmacol Ther, 1994; 8:p.499-510.

67. Poynard T, Naveau S, Mory B, Chaput JC. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. // Aliment Pharmacol Ther, 8(5): 1994, p.499-510

68. Spiller RC, Barker L, Neal K. Effect of anxiety/depression in long term prognosis of post-infectious IBS: a 5 year follow up study. // Neurogastroenterol Motil, 2001; p. 13.

69. Talley N. J., O'Keefe E. A., Zinsmeister A. R., Melton L. J. Prevelence of gastrointestinal symptoms in the eldery: a population-based study. // Gastroenterology, 1998; 1021: p.895-901.

70. Talley NJ, Gabriel SE, Harsmen WS, et al. Medical cost in community subjects with IBS. // Gastroenterology, 1995; 109:p.l736-1741.

71. Talley NJ, Linsmeester AK, Melton LJ et al. Epidemiology of colonic symptoms and the irritable bowel syndrome. // Gastroenterology, 1991; 101: p.927-34.

72. Talley NY, Weaver Al, Zinsmeister AR, Melton LI. Onset and disappearence of gastrointestinal symptoms and functional gastrointestinal disorders. //Am J Epidimiol, 1992; 136: p.165-77.

73. Thompson W. G., Dotevall G., Drossman D. A., Heaton K. W., Kruis W. Irritable bowel syndrome: guidelines for the diagnosis. // Gastroenterol int, 1989; 2: p.92-5.

74. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A. et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut, 1999. - Vol.45 - Suppl. 11. -p. 143-147.

75. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A. et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Rome II: A multinational Consensus Document on functional Gastrointestinal Disorders //Gut, 1999; 45: p.l 143-1148.

76. Thompson WG, Creed F, Drossman DA, et al: Functional bowel disease and functional abdominal pain. // Gastroenterol Int, 1992;5:p.75-91.

77. Vanner S J, Depew WT, Paterson WG et al. // Am J Gastroenterol, 1999; 94: p.2912-7

78. Wald A, Jafri F, Rehder J, Holeva K. Scintigraphic studies of rectal emptying in patients with constipation and defecatory difficulty. // Dig Dis Sci, 1993;38:p.353.

79. Wehrli H, Akovbiantz A. Surgical therapy of severe idiopathic constipation. // Schweiz-Med-Wochenschr, 1990, 7, 120(14), p.496-8.

80. Whitehead WE, Crowell MD, Davidoff AL et al. Pain from rectal distension in women with irritable bowel syndrome. // Dig Dis Sa, 1997; 42: p.796-804.

81. Whitehead WE, Holtkotter B, Enck P et al. Tolerance for rectosigmoid distension in irritable bowel syndrome. // Gastroenterology, 1990; 98: p. 1187-92.