Связь этнических и генетических (I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента) факторов с течением сахарного диабета типа 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Хабарова, Ольга Юрьевна

• Хабарова, Ольга Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хабарова, Ольга Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЗНАЧЕНИЕ ЭТНИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ (1Ю ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА) ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕСИРОВАНИИ САХАРНОГО ' ДИАБЕТА ТИПА 2 (Обзор литературы).

1.1 Связь этнических факторов с распространенностью сахарного диабета типа 2.

1.2 Значение генетических факторов в развитии сахарного диабета типа 2.

1.3 Значение генетических факторов в развитии осложнений сахарного диабета типа 2: роль 1УЕ) полиморфизма гена АПФ.

1.3.1 Роль гена АПФ в развитии поздних сосудистых осложнений у больных СД типа 2.

1.3.2 Особенности распространения гена АПФ у лиц различных рас, национальностей и этнических групп.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика групп обследования.

2.2 Методы исследования.

2.3 Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Связь инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ с фактором национальной принадлежности у практически здоровых лиц и 43 больных СД-2, проживающих в Чувашии.

3.2 Сравнительный анализ распространенности поздних осложнений у больных СД-2 чувашской и русской национальностей.

3.3 Анализ связи фактора этнической принадлежности с качеством жизни и летальностью у больных СД-2, проживающих в Чувашии.

3.4 Оценка эффективности сахароснижающей терапии при различных генотипах и аллельных вариантах гена АПФ на стационарном этапе лечения больных СД-2.

3.5 Анализ связи 1/0 полиморфизм гена АПФ с особенностями течения заболевания у больных чувашской и русской национальностей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь этнических и генетических (I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента) факторов с течением сахарного диабета типа 2»

Актуальность темы.

Сахарный диабет (СД) продолжает оставаться тяжелым бременем для национальных служб здравоохранения, являясь одной из основных причин ранней инвалидизации и высокой летальности. Более того, несмотря на принятие в большинстве стран мира национальных программ по борьбе с сахарным диабетом, его распространенность и заболеваемость им продолжают увеличиваться не только среди населения старше 40 лет, но и среди подростков и лиц детского возраста (Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова Е.И., 2003; Bloomgarden Z.T. 2004). Так, по данным ВОЗ, в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 200 млн больных диабетом. Экспертная оценка, проведенная авторитетными диабетологами мира, позволяет считать, что к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г. - 300 млн больных сахарным диабетом, из которых около 90% приходится на больных сахарным диабетом 2 типа (СД-2) (Дедов И.И., 2006, Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2006). На самом деле эти данные по распространенности и заболеваемости сахарным диабетом могут оказаться заниженными, так как около 50% больных сахарным диабетом остаются не диагностированными (González-Clemente J.M., Galdón G., MItjavila J. et al., 2003).

По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом Республика Чувашия занимает одно из ведущих мест в Российской Федерации по распространенности среди больных СД-2 сосудистых осложнений (Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И., 2003). Это, в свою очередь, предполагает возможное участие в детерминации поздних осложнений диабета этнических и некоторых генетических факторов, свойственных жителям этой национальной республики. Ведь если учесть неоспоримую, почти 100%, генетическую предрасположенность к СД-2 (Аметов А.С. и др., 2005; Кураева T.JL, 2005) и справедливое утверждение, авторитетных исследователей, что уровень распространенности СД-2 в том или ином регионе определяется в значительной степени соотношением национальных групп (Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И., 2003), то вполне логично предположить, что данное соотношение оказывает влияние и развитие осложнений диабета.

В настоящее время изучается целый перечень так называемых генов-кандидатов, которые по предположению исследователей могут быть задействованы в развитии сосудистых осложнений при СД. Наиболее перспективны в этом отношении генетические детерминанты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Среди последних немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента (АПФ), в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000, Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Кравченко Т.В., 2001, Опалин-ская И.В., 2001; Fujisawa T. et al., 1998 , На S.K. et al., 2000 и др.).

Ген АПФ существует в двух вариантах: один с нормальными размерами - вариант I, другой, обозначаемый как вариант D, с недостающим маленьким отрезком, что и определяет так называемый инсерционно-делеционный -I/D (insertion/deletion - вставка/отсутствие вставки) полиморфизм (Rigat В. et al., 1992; Mattey M.G., 1998).

Существуют указания на наличие связи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ. Самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот DD, самая низкая - у гомозигот П, и промежуточная - у ге-терозигот Ю (Nakai К. et al., 1997; Martin J.K., Hayney M.S., 1999; Wong T.Y. et al., 1999). Этой зависимостью объясняются результаты исследований, установивших особую подверженность больных СД-2, имеющих аллель D и/или генотип DD, к развитию поздних осложнений (Hsieh М.С. et al., 2000, Mallamaci F. et al., 2000 , Wong T.Y. et al., 2001 и др.), a также относительно высокую восприимчивость этой категории пациентов к гипотензивным и ан-типротеинурическим (Балаболкин М.И. и др., 2002, Ященко И.А., 2004; На S.K. et al., 2000) эффектам ингибиторов АПФ.

Вместе с тем известно, что распространенность аллелей зависит от расовых и этнических особенностей обследуемых лиц (Nitiyanant W. et al., 1997; Fernandez Llama P. et al., 1998; Sagnella G.A., 1999), а активность АПФ может определяться генетическим полиморфизмом этого фермента только на 9% в одной популяции и на 50% в другой (Costerousse О. et al., 1997). Поэтому результаты исследований, посвященных анализу связи I/D полиморфизма гена АПФ с той или иной патологией в каждой конкретной популяции претендуют на уникальность.

Ранее у практически здоровых жителей Чувашии и больных СД-2, проживающих в этой республике, I/D полиморфизм гена уже исследовался (Опалинская И.В., 2001; Ященко И.А., 2004). Однако в этих работах не учтен фактор национальной принадлежности обследуемых. Между тем, по данным Всероссийской переписи населения 2002 года наибольшая доля населения Чувашии (94,22%) приходится на две основные национальные группы: чувашей (67,69%) и русских (26,53%). Беря во внимание, что согласно литературным данным распределение IZD полиморфизма гена АПФ может существенно зависеть от этнических особенностей обследуемых групп (Кузнецова Т., Staessen Jan A., Wang Ji.G. и др., 1998, Кондратьев Я.Ю., 2001; Arbustini Е., 1995; Nitiyanant W., 1997; Kunz R. et al., 1998, Hsieh M.C., 2000 и др.), представлялось важным осуществить изучение связи I/D полиморфизма гена АПФ с клиническими особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии с учетом этнического фактора (принадлежность к чувашской или русской национальности), что и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить связь этнических (принадлежность к чувашской или русской национальности) и генетических (I/D полиморфизм гена АПФ) факторов с клиническими особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии.

Задачи исследования.

1. У практически здоровых жителей Чувашии (случайная выборка популяции) изучить инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ и провести сравнительный анализ по представленности его генотипов и аллельных вариантов в этнических группах чувашей и русских.

2. У больных СД-2 чувашей и русских исследовать особенности распределения генетических маркеров 1/Т) полиморфизма гена АПФ.

3. У больных СД-2 оценить связь фактора этнической принадлежности (чуваш, русский) с поздними осложнениями, качеством жизни и летальностью (за восьмилетний период наблюдения) и её структурой.

4. Исследовать эффективность сахароснижающей терапии при различных генотипах и аллельных вариантах гена АПФ на стационарном этапе лечения больных СД-2

5. В каждой этнической группе больных СД-2 оценить взаимоотношения МЗ полиморфизма гена АПФ с особенностями течения заболевания.

Научная новизна:

На основании исследования 1/0 полиморфизма гена АПФ у здоровых и больных СД-2 жителей Чувашии продемонстрировано, что жители одной климато-эколого-географической зоны (территория Чувашской Республики), но принадлежащие различным этническим группам (чуваши, русские) существенно различаются между собой по представленности отдельных генотипов и аллельных вариантов гена АПФ.

Впервые показано, что больные СД-2 чуваши больше, чем пациенты русской национальности подвержены развитию микрососудистых осложнений. При этом результаты работы указывают, что влияние этнического фактора на развитие осложнений у больных СД-2 чувашской национальности может быть опосредованно через своеобразие распределения генетических маркеров 1/0 полиморфизма гена АПФ у чувашей (относительно низкое представительство аллеля I и генотипа П).

Практическая значимость работы.

Результаты исследований указывают на целесообразность типирования УТ) полиморфизма гена АПФ у больных СД-2 чувашской национальности для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической ретинопатии).

В практической деятельности следует иметь в виду, что больные СД-2 с аллелей О и особенно с генотипом ЭВ обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающей терапии по сравнению с пациентами с генотипом П.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Как у здоровых, так и больных СД-2 чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующих групп русских встречается аллель Б и реже - аллель I и генотип П гена АПФ. Причем у больных СД-2 эти различия усиливаются.

2. Чуваши больше, чем русские при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояние углеводного, липидного и пуринового обменов, параметры АД) подвержены развитию микрососудистых осложнений. Фактор «национальность» (принадлежность к чувашской этнической группе) достоверно ассоциирован с развитием клинически выраженных стадий диабетических нефропатии (Ка = 0,47) и ретинолатии (Ка = 0,67). При этом этнический фактор не оказывает определяющего влияния на качество жизни больных, летальность и ее структуру.

3. Генетический фактор, определяемый И) полиморфизмом гена АПФ, имеет большее значение в детерминации поздних осложнений у чувашей, чем у русских. У больных СД-2 чувашской национальности при пре- и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа П и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих АГ. У русских больных связи 1/Г) полиморфизма гена АПФ с поздними осложнениями диабета установлено не было.

4. Больные СД-2, являющиеся носителями генотипа I , лучше чем пациенты с аллелей & реагируют на сахароснижающую терапию. Она более эффективна при генотипе П по сравнению с генотипом ОБ и занимает промежуточное место при генотипе ГО. Низкое представительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллели I и особенно генотипа П может вносит свой вклад в подверженность больных этой этнической группы к микрососудистым осложнениям.

Внедрение результатов исследования.

По теме диссертации изданы методические рекомендации для врачей эндокринологов и терапевтов, получено два свидетельства на рационализаторские предложения. Результаты исследования внедрены в работу эндокринологических отделений ГУЗ «Республиканская клиническая больница № 1» МЗ и СР Чувашской Республики, МУЗ «Городская больница № 5» города Чебоксары, ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и СР Чувашской Республики. Основные положения диссертации используются в учебном процессе в ГОУ «Институт усовершенствования врачей» МЗ и СР Чувашской Республики.

Личное участие автора в проведенном исследовании.

Участие автора заключается в определении основной идеи работы, в самостоятельном проведении физикального обследования, коррекции терапии у обследуемых пациентов, динамическом наблюдении за группой пациентов, осуществлении опроса здоровых и больных СД-2, статистической обработке полученных данных.

Апробация работы.

Результаты работы доложены и обсуждены: на заседании Научного общества эндокринологов Чувашской Республики (2006 г.), на совместном заседании кафедр терапии и семейной медицины института усовершенствования врачей МЗ ЧР и внутренних болезней Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова (2007 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 109 страницах печатного текста, состоит из введения, трёх глав, заключения, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 105 отечественных и 97 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Хабарова, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. В свободной выборке жителей Чувашии установлено, что у практически здоровых лиц чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующей категории русских встречается аллель Б и реже аллель I и генотип II гена АПФ.

2. У больных СД-2 по сравнению со здоровыми лицами представительство генетических маркеров гена АПФ достоверно не отличается. Однако среди больных СД-2 усиливаются различия по национальному признаку: у чувашей возрастает относительное преобладание аллеля Б и особенно генотипа ББ, который встречается в 2,1 раза чаще, чем у русских.

3. Среди больных СД-2 лица чувашской национальности при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояния углеводного, ли-пидного и пуринового обменов, параметры АД) в большей мере, чем русские подвержены развитию выраженных микрососудистых осложнений: диабетических нефропатии (стадии протеинурии и ХПН) и ретинопатии (пре- и про-лиферативная стадии). У больных СД-2 этнический фактор (принадлежность к чувашской или русской национальности) не оказывает существенного влияния на качество жизни больных, летальность и её структуру.

4. При декомпенсации СД-2 (на стационарном этапе лечения) пациенты с аллелем I лучше, чем носители аллеля О реагируют на сахароснижающую терапию. Она более эффективна при генотипе П по сравнению с генотипом ББ и занимает промежуточное место при генотипе ГО.

5. У больных СД-2 русской национальности не установлено связи 1/Е) полиморфизм гена АПФ с поздними осложнениями диабета, тогда как у чувашей при пре- и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа II и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих АГ. Низкое представительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллеля I и особенно генотипа П, которые обнаруживают протективные свойства, могут играть опосредующую роль во влиянии фактора этнической принадлежности на развитие микрососудистых осложнений при СД-2 у чувашей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапевтам, врачам общей практики, эндокринологам, курирующим больных СД-2 необходимо учитывать, с целью ранней профилактики, что при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояния углеводного, липидного и пуринового обменов, параметры АД) пациенты чувашской этнической группы в большей мере, чем больные русской национальности подвержены развитию микросососудистых осложнений.

2. Органам, определяющим политику в области здравоохранения на территории Чувашии следует иметь в виду, что для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической ретинопатии) среди больных СД-2 чувашской этнической группы необходимо у данной категории больных осуществлять типирование по 1ЛЗ полиморфизму гена АПФ.

3. При коррекции углеводного обмена у больных с декомпенсацией СД-2 целесообразно руководствоваться тем, что пациенты с аллелем О и, особенно, с генотипом ОБ обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающей терапии по сравнению с пациентами с генотипом П.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хабарова, Ольга Юрьевна, 2007 год

1. Аметов A.C. Подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа Текст. / A.C. Аметов, Т.Ю.Демидова, А.В.Мельник // Русский медицинский журнал. Эндокринология. 2005. - Т .13, -№ 28 (252). - С.1933-37.

2. Анциферов М.Б. Критерии качества жизни при лечении больных сахарным диабетом Текст. / М.Б. Анциферов, Е.В. Сурков, А.Ю. Майоров // Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. 2004. - С.69-71.

3. Балаболкин М.И. Эндокринология Текст. / М.И. Балаболкин. М.: Универсум Паблишинг, 1998. - 582 с.

4. Балаболкин М.И. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете Текст. / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Сахарный диабет. 1999. -№ 1. - С. 2-8.

5. Балаболкин М.И. Диабетология Текст. / М.И.Балаболкин. М.: Медицина, 2000.-672 с.

6. Балаболкин М.И. Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2 Текст. / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Консилиум медикум 2001. - № 11. - Т.З. - С. 535-540.

7. Боровиков В.П. Statistica Статистический анализ и обработка данных в среде Windows Текст. / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1998. - 608 с.

8. Бримкулов H.H. Применение опросника SF-36 для оценки качества жизни Текст. / H.H. Бримкулов, Н.Ю. Сенкевич, А.Д. Калиева // Центральноазиат-ский медицинский журнал. 1998. - № 4-5. - С. 236-241.

9. Гагарин В.И. Сахарный диабет в Республике Саха (Якутия) Текст. / В.И. Гагарин, М.А. Фёдорова // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы IV всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт-Петербург, 2001. С. 42.

10. Генетика сахарного диабета у детей и подростков: Пособие для врачей. ГУ Эндокринологический научный центр РАМН; Сост. И.И. Дедов, T.JI. Курае-ва, О.В. Ремизов, В.А. Петеркова, В.В. Носиков, Л.Н.ГЦербачева. М., 2003. -71с.

11. Григорьев A.A. Активность ксантиноксидазы при сахарном диабете Текст.: автореферат дис. канд. мед. наук. / A.A. Григорьев Казань, 1997. - 103 с.

12. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях Текст. / Е.В. Гублер, A.A. Генкин Л.: Медицина, 1973. -141 с.

13. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии Текст. / Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1990. - 176 с.

14. Гукова С.П. Значение структурных особенностей ДНК в области генов АПФ и аполипопротеина Е для развития инфаркта миокарда Текст.: Дис. . канд. мед. наук / С.П. Гукова. Санкт-Петербург, 1998. - 128 с.

15. Гупалова Т.В. Определение микроальбуминурии с применением рекомби-нантного альбуминового рецептора Текст. /Т.В. Гупалова, С.Н.Орлова, Па-лагнюк В.Г. и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - №2. -С. 14-16.

16. Давиденкова Е.Ф. Генетика сахарного диабета Текст. / Е.Ф. Давиденкова, И.С. Либерман // Л.: Медицина, 1988. - С. 6-11, 87-105.

17. Дедов И.И. Генетические аспекты развития диабетической нефропатии Текст. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.Е. Мозговая // Терапевтический архив. 1993. Ю. -С. 9-13.

18. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации проблемы и пути решения Текст. / И.И. Дедов // Сахарный диабет. 1998. - №1. - С. 7-18.

19. Дедов И.И. Введение в диабетологию: Руководство для врачей Текст. / И.И. Дедов, В.В. Фадеев // М.: «Издательство Берег», 1998. - 200 с.

20. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия Текст. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова М.: Универсум Паблишинг. - 2000. - 240 с.

21. Дедов И.И. Эндокринология Текст. / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

22. Дедов И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: Методические рекомендации Текст. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А Максимова // -Москва, 2002.-88 с.

23. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова C.B. Эпидемиология сахарного диабета // «Сахарный диабет»: Руководство для врачей / И.И.Дедов, М.В.Шестакова; М.-Универсум Паблишинг, 2003 С. 75-93.

24. Дедов И.И. Диабетическая стопа Текст. / И.И. Дедов, О.В. Удовиченко, Г.Р. Галстян // М.: «Практическая медицина». М. 2005. - С.39-40.

25. Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия Текст. / И.И. Дедов, М.В.Шестакова // М.ЮОО «Медицинское информационное агентство», 2006.-344 с.

26. Дедов И.И. Клинические, генетические и метаболические особенности сахарного диабета у бурятской популяции Текст. / И.И. Дедов, Л.И. Колесникова, Т.П.Бардымова, С.А. Прокопьев // Сахарный диабет. 2006. -№ 3. - С. 2-5.

27. Дектярева Е.А. Современные генетические аспекты атеросклероза Текст. / Е.А. Дектярева, Е.В. Тозлиян, JI.3. Казанцева и др. // Международный медицинский журнал. 2000. - № 1. - С. 80-86.

28. Демидова Т.Ю. Активность АКФ и полиморфизм гена АКФ у больных ин-сулиннезависимым сахарным диабетом и артериальной гипертонии Текст. / Т.Ю. Демидова, A.C. Аметов // Первый Российский диабетологический конгресс: Тезисы докладов. Москва, 1998. - С. 110.

29. Демурова Л.М. Молекулярная биология Текст. / Л.М. Демурова, Д.А. Чистякова, Л.А. Чугунова и др. //-1997. Т. 31. - № 1. - С. 59-62.

30. Догадин С.А. Риск развития Сахарного диабета у коренных жителей севера Сибири. Красноярск Текст. / С.А. Догадин // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы IV всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт-Петербург, 2001. С. 60.

31. Елисеев М.С. Синдром инсулинрезистентности при подагре Текст.: Авто-реф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2006. - 124 с.

32. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома X (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома Текст. / Ю.В. Зимин // Кардиология. 1999. - № 8. - С. 37-41.

33. Иванов Ю.И. Обработка результатов медикобиологических исследований на микрокалькуляторах по программам Текст. / Ю.И.Иванов, О.Н. Погорелюк // М.: Медицина, 1990. - 224 с.

34. Камалтдинова Г.Я. Роль генетических факторов риска в развитии гипертонической болезни: Дис. . канд. мед. наук Текст. / Г.Я. Камалтдинова. Уфа,1998. -134 с.

35. Каминский JI.C. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных Текст. / JI.C. Каминский. Л.: Медицина, 1964. - 251 с.

36. Климов А.Н. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атеросклероз Текст. / А.Н.Климов, Н.Г. Никульчева. Л.: Медицина, 1984. - 168 с.

37. Кондратьев Я.Ю. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета Текст. / Я.Ю.Кондратьев, В.В.Носиков, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т. 44. - № 1. - С. 43-51.

38. Кондратьев Е.И. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сахарном диабете 1 типа у детей Сибири Текст. / Е.И. Кондратьев, В.П. Пузырёв, Е.Б. Кравец и др. // Сахарный диабет. 2001. - Т. 13. - № 4. - С. 1013.

39. Кошкин В.М. Диабетическая ангиопатия Текст. / В.М. Кошкин, A.C. Аме-тов.-М., 1999.-32 с.58.

40. Кураева Т.Л. Генетика сахарного диабета: история и современное состояниепроблемы / Т.JI. Кураева // Сахарный диабет. 2005. -№ 3. - С. 14-16.

41. Кузнецова Т.Н. Полиморфизм (типа вставка/отсутствие вставки) гена ангио-тензинпревращающего фермента и риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний / Т.Н. Кузнецова, Jan A. Staessen, Ji.G. Wang и др. Текст. // Кардиология. 1998. 7. - С. 61-71.

42. Лакин Г.Ф. Биометрия Текст. / Г.Ф. Лакин. М.: Высшая школа, 1990. -352 с.

43. Мадянов И.В. Связь урикемии с некоторыми клиническими и метаболическими ассоциациями сахарного диабета на стадиях его развития: Текст. Дисс. . канд. мед. наук. Самара, 1992. - 189 с.

44. Мадянов И.В. Интегративный показатель для оценки динамики клинико-лабораторных показателей в медицине Текст. / И.В. Мадянов, В.Н. Саперов, A.A. Григорьев A.A. и др. // Вестник Чувашского госуниверситета. №2. -1995.-С. 81-86.

45. Мадянов И.В. Лабораторный анализ важнейших показателей пуринового обмена (методические рекомендации) Текст. / И.В. Мадянов, A.A. Зайцев, A.A. Григорьев, Д.С. Марков // Чебоксары, 1998. - 28 с.

46. Мадянов И.В. Особенности пуринового обмена на этапах развития и прогрессировать сахарного диабета (диагностические, патогенетические и лечебные аспекты) Текст.: Дисс. . докт. мед. наук. -Москва. 1999. - 303 с.

47. Маколкин В.И. Генетические аспекты в патогенезе и лечении артериальной гипертонии / В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, Д.А. Напалков // Терапевтический архив. -1999. № 4. - С. 68-71.

48. Малыгина H.A. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией Текст. / H.A. Малыгина, И.В. Костомарова, Т.Ю. Криводубская и др. // Кардиология. -2000. -№4. -с. 19-23.

49. Медицинские лабораторные технологии: Справочник /. Под ред. А.И. Кар-пищенко. Санкт-Петербург.: «Интермедика», 1999. - Т. 2. - С. 77-80.

50. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследований в клинике. Справочник. Текст. /В.В. Меньшиков М.: Медицина, 1987. -368 с.

51. Котовская и др. // Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: Второй Российский диабетологический конгресс. Москва, 2002. - С. 28-29.

52. Никитина JI.O. Полиморфизм гена ангиотензин I-превращающего фермента при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом типа 2 Текст. / JI.O. Никитина, М.И. Балаболкин, Я.Ю. Кондратьев и др. // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т. 44. - № 6. - С. 13-16.

53. Никитина JI.O. Сахарный диабет тип 2 и шнемическая болезнь сердца у пациентов с различными вариантами полиморфизма гена ангиотензинпревра-щающего фермента Текст.: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2000. -26 с.

54. Никитин Ю.П. Демографические, этнические, генетические особености сахарного диабета в Сибири. Новосибирск Текст. / Ю.П. Никитин // Первый российский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. Москва, 1998. -С. 231.

55. Никитин Ю.П. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекуляр-но-генетическое исследование Текст. / Ю.П. Никитин, С.К. Малютина, М.М. Долгих и др. // Кардиология. -1999. № 6. - С. 27-32.

56. Новик A.A. Оценка качества жизни больного в медицине Текст. / A.A. Новик С.А. Матвеев, Т.И. Ионова. и др. // Клиническая медицина. 2000. - № 2.-С. 10-13.

57. Новик A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине Текст. / A.A. Новик, Т.И. Ионова. // Издательский дом «Нева», Санкт-Петербург, Издательство ОЛМА-ПРЕСС, Москва. 2002. - с.314.

58. Носиков В.В. В руководстве для врачей «Сахарный диабет» / В.В Носиков, И.И.Дедов, М.В.Шестакова // М.:Универсум Паблишинг, 2003. С. 223-230.

59. Орешникова С.Ф. Патофизиологическое значение нарушений обмена мочевой кислоты при церебральной ишемии Текст.: Автореф. дисс. . канд. мед. наук [Текст] Саранск, 2007. - 24 с.

60. Сахарный диабет: принципы медико-социальной защиты больных Текст.: Сборник методических материалов и официальных документов под ред. акад. И.И. Дедова. Москва, 1997. - 150 с.

61. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях Текст. / В.И.Сергиенко, И.Б. Бондарева // Москва.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006. - 303 с.

62. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии Текст. / Г.Р. Томпсон. Издательство Мерк, Шарп и Доум . 1991. -255 с.

63. Шахнович P.M. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и ишемическая болезень сердца Текст. / P.M.Шахнович // Кардиология. — 1999. -№ 8. -С. 68-74.

64. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: перспективы лечения Текст. / М.В. Шестакова // Терапевтический архив. 1998. - Т. 70. - № 6. - С. 70-73.

65. Шестакова М.В. Поражение почек при СД: диагностика, профилактика и лечение Текст. / М.В. Шестакова // Русский медицинский журнал. 1998. — Т. 6.-№12.-С. 785-787.

66. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России Текст. / М.В. Шестакова, Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 2001. - Т. 12. - № 3. - С. 2-5.

67. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: эволюция представлений о механизмах развития, профилактике и лечении Текст. / М.В.Шестакова // Консилиум медикум. -2001. Т. 3. -№ 11. -С. 1-4.

68. Эпидемиология сахарного дипбета : Пособие для врачей. ГУ Эндокринологический научный центр РАМН; Сост. И.И.Дедов, Т.Е.Чазова, Ю.Н.Сунцов. -М., 2003.-68 с.

69. Ященко И.А. Связь VD полиморфизма гена ангиотензнпревращающего фермента с диабетической нефропатией у больных с сахарным диабетом типа (жителей Чувашии) Текст.: Дис. канд. мед. наук. Чебоксары 2004. С. 109.

70. Alhenc-Gelas F. Distribution of plasma angiotensin 1- converting enzyme levels in healthy men Text. / F. Alhenc-Gelas, J. Richard, C. Courbon et al. // J Lab Clin Med.-1991.-Vol. 117.-P. 33-39.

71. Arbustini E. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele independently and strongly associated with coronary atherosclerosis myocardial infarction Text. / E. Arbustini, M. Grasso, R. Fasani et al. // Br. Heart.J. 1995. - Vol. 74. - P. 584-591.(