Узловой коллоидный зоб: клинико-морфологические критерии тиреоидной автономии и прогрессирования роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Антонова, Светлана Сергеевна

• Антонова, Светлана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антонова, Светлана Сергеевна

Список принятых сокращений.

Введение.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Введение.

1.2. Молекулярно-клеточные аспекты прогрессирования узлового коллоидного зоба и формирования функциональной автономии щитовидной железы.

1.3. Диагностика и дифференциальная диагностика.

1.4. Характеристика современных маркёров пролиферации, функциональной автономии и малигнизации.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 3.1. Клинико-морфологическая характеристика пациентов с узловым коллоидным эутиреоидным зобом.

3.1.1. Результаты клинического и инструментального обследования.

3.1.2. Характеристика морфологических и иммуноморфологических методов исследования.

3.1.3. Клинико-морфологические особенности пациентов с узловым коллоидным эутиреоидным зобом.

3.2. Клинико-морфологическая характеристика пациентов с узловым коллоидным зобом с признаками функциональной автономии.

3.2.1. Результаты клинического и инструментального обследования.

3.2.2. Характеристика морфологических и иммуноморфологических методов исследования.

3.2.3. Клинико-морфологические особенности пациентов с узловым коллоидным зобом с признаками функциональной автономии.

3.3. Узловой коллоидный зоб: клинико-морфологические критерии тироидной автономии и прогрессирования роста.

3.4. Галектин-3 в оценке очагов дисплазии в аденоматозном зобе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Узловой коллоидный зоб: клинико-морфологические критерии тиреоидной автономии и прогрессирования роста»

Актуальность работы.

Вопросы диагностики, дифференциальной диагностики, прогноза и клини-ко-морфологических критериев тиреоидной автономии и прогрессирования роста в узловом коллоидном зобе (УКЗ) представляют собой актуальную проблему современной клинической эндокринологии, хирургии и онкологии. Это связано как с постоянным совершенствованием методов диагностики узловых образований щитовидной железы (ЩЖ) и онкологической настороженностью врачей, так и с возрастанием количества пациентов с данной патологией и отсутствием чётких клинико-морфологических критериев становления тиреоидной автономии и прогрессирования роста УКЗ.

Узловой коллоидный зоб - это неопухолевое заболевание, характеризующееся образованием в ЩЖ инкапсулированных очагов гипертрофии и/или гиперплазии фолликулов.

В настоящее время среди узловых образований ЩЖ УКЗ обнаруживают в 60-75% случаев (10).

Основными методами обследования пациентов с УКЗ являются осмотр, исследование уровней тиреоидных гормонов и ультразвуковое исследование (УЗИ). Однако тактика ведения пациентов с УКЗ базируется, главным образом, на результатах тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием пунктата (125).

В настоящее время наиболее обсуждаемым вопросом является выработка показаний для консервативного и оперативного лечения УКЗ. Эффективность от супрессивной терапии L-тироксином УКЗ вариабельна. Поэтому важно распознавание любого прогрессивного увеличения узлов, их роста и формирования в них ФА.

С целью усовершенствования методов диагностики в последние годы используются иммуноморфологические методы исследования ЩЖ (25). Оценка темпов роста узловых образований определяется соотношением пролиферативной активности клеток и их запрограммированной гибелью - апоптозом. Поэтому применение иммунноморфологических маркеров пролиферативной активности (антигена клеточной пролиферации Ki-67) и апоптоза (Апо-тест) позволит оценить критерии темпов роста УКЗ.

Одним из наиболее неблагоприятных исходов высокой пролиферативной активности клеток является опухолевый рост. Подобные процессы характерны и для тиреоцитов ЩЖ в сочетании с УКЗ или на фоне его.

Дифференциальный диагноз между УКЗ с аденоматозом и дисплазией, доброкачественными и злокачественными фолликулярными опухолями ЩЖ затруднён не только на цитологическом, но и на гистологическом уровнях. В последнее время появились единичные зарубежные работы, свидетельствующие о значении галектина-3 как чувствительного маркёра злокачественного роста, в том числе в ЩЖ. Галектин-3, по данным некоторых зарубежных авторов, является одним из наиболее чувствительных маркёров, позволяющих отличать доброкачественные новообразования ЩЖ от злокачественных, формирующихся на фоне или в сочетании с УКЗ (47, 50).

Важным биологическим маркёром контроля роста и функции ЩЖ является так же рецептор тиреотропного гормона (ТТГ). Иммуноморфологические реакции с антителами к маркёру гипофизарпой зависимости (рецептору ТТГ) позволяют определить критерии становления ФА ЩЖ.

Таким образом, применение иммуноморфологического окрашивания с антителами к маркёрам пролиферации, апоптоза, рецептору ТТГ и галектину-3 существенно улучшит диагностическую точность рутинного цитологического исследования и обеспечит молекулярную основу для оценки клинического течения и прогноза УКЗ.

Цель работы:

Разработать клинико-морфологические и молекулярно-биологический критерии становления ФА и прогрессирующего роста УКЗ.

Задачи исследования:

1) Дать клиническую характеристику У КЗ.

2) Оценить экспрессию маркёров пролиферации (антигена клеточной пролиферации Ki-67) и апоптоза (Апо-тест) для прогнозирования быстрого роста УКЗ.

3) Выявить риск развития ФА в УКЗ (по экспрессии рецептора ТТГ).

4) Охарактеризовать экспрессию галектина-3 в УКЗ с дисплазией как раннего маркёра высокого риска малигнизации.

5) Провести сравнительный анализ результатов иммуноморфологических исследований в цитологическом и гистологическом материале.

6) Сопоставить клинические и морфологические показатели темпов роста и ФА УКЗ.

7) Разработать систему клинико-морфологических критериев оценки темпов роста и ФА.

Научная новизна:

В настоящей работе представлены результаты комплексного клинико-инструментального, морфологического и иммуноморфологического обследования больных с УКЗ.

Иммуноморфологическая оценка показателей пролиферации (по определению экспрессии маркёров клеточной пролиферации Ki-67 и Апо-тесту) и ТТГ-зависимости (по экспрессии рецепторов к ТТГ) в цитологическом и послеоперационном материале УКЗ позволила сделать выводы о темпах роста и формировании ФА ЩЖ.

Впервые в отечественной медицине показана роль галектина-3 как маркёра злокачественного потенциала в тиреоцитах фолликулярных новообразований, формирующихся на фоне УКЗ или в сочетании с ним.

Проведён сравнительный анализ и разработана система клинико-морфологических критериев темпов роста и формирования ФА ЩЖ, что позволило определить наиболее предпочтительную тактику лечения и уточнить показания к оперативному лечению у пациентов с УКЗ.

Научно-практическая ценность.

Разработаны клинико-морфологические критерии формирования ФА и про-грессирования роста паренхиматозного компонента УКЗ.

Показана целесообразность применения маркеров пролиферации Ki-67 и апоптоза (Апо-тест) как ценных индикаторов пролиферативной активности ткани УКЗ и маркера гипофизарной зависимости (рецептора ТТГ) для оценки формирования ФА в УКЗ на цитологическом и на гистологическом уровне.

Выраженная экспрессия Ki-67 и низкие показатели апоптоза в паренхиме УКЗ являются молекулярно-биологическими показателями прогрессирующего роста паренхиматозного компонента узла, что, в свою очередь, должно служить дополнительным показанием к оперативному лечению.

Показана корреляция экспрессии галектина-3 в очагах тяжелой дисплазии ткани аденоматозного зоба с тканью высокодифференцированных карцином. Поэтому, при установлении цитологического диагноза «фолликулярное новообразование щитовидной железы» («сомнительный» результат, «подозрительный в отношении малигнизации пунктат») рекомендуется проведение иммуно-морфологической реакции с антителами к галектину-3 как дополнительному онкомаркёру для исключения рака щитовидной железы.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Антонова, Светлана Сергеевна

Выводы:

1.В УКЗ экспрессия маркёра клеточной пролиферации Ki-67 достоверно возрастает пропорционально увеличению степени пролиферации, а также характеризует процесс декомпенсации ФА ЩЖ. Степень выраженности апоптоза в УКЭЗ уменьшается пропорционально увеличению степени пролиферации тиреоцитов в узле, а в УКЗ с ФА - соответственно возрастанию стадии ФА.

2. Интенсивная и умеренно интенсивная экспрессия рецептора ТТГ в ткани УКЗ является признаком её чувствительности к воздействию ТТГ. Отсутствие экспрессии рецептора ТТГ в образцах ткани УКЗ свидетельствует о возможном развитии ФА в таких узлах.

3. Клинико-морфологическими критериями нрогрессирования роста паренхиматозного компонента УКЗ являются: увеличение узлового образования ЩЖ по данным УЗИ, цитологические признаки узлового коллоидного активно про-лиферирующего аденоматозного зоба, выраженная экспрессия Ki-67 и низкий апоптоз при иммуноморфологическом исследовании.

4. Клинико-морфологическими критериями формирования ФА в УКЗ являются: возникновение и прогрессирование клинико-лабораторного тиреотоксикоза; «горячие» узлы при сцинтиграфии; признаки активной пролиферации в узле и наличие очагов резорбции коллоида в пункционном материале; интенсивная экспрессия Ki-67, низкая распространенность апоптоза, отрицательное имму-номорфологическое окрашивание с антителами к рецептору ТТГ.

5. Выраженная экспрессия галектина-3 в очагах тяжелой дисплазии аденоматозного зоба коррелирует с его экспрессией в ткани высокодифференцирован-" ных карцином и является ранним маркёром малигнизацпи в ЩЖ.

6. Проведенное комплексное исследование пациентов с УКЗ с использованием клинических, лабораторно-инструментальных, морфологических и иммуномо-фологических методов позволяет оптимизировать диагностику узловых форм заболеваний ЩЖ и определить способы их лечения с учетом основных патогенетических и морфофункциональных характеристик.

Практические рекомендации.

1. Проведение иммуноцитохимической реакции с маркёрами пролиферации (Ki-67) и Апо-теетом рекомендуется при наличии клинических и цитологических признаков прогрессирующего роста узла.

2. Выраженная экспрессия Ki-67 и низкие показатели апоптоза в паренхиме УКЗ являются молекулярно-биологическими показателями быстрого роста паренхиматозного компонента узла и служат дополнительным показанием к оперативному лечению.

3. При установлении цитологического диагноза «фолликулярное новообразование щитовидной железы» («сомнительный» результат, «подозрительный в отношении малигнизации пунктат») рекомендуется проведение иммуноморфологической реакции с антителами к галектину-3 как дополнительному онкомаркёру для исключения рака ЩЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антонова, Светлана Сергеевна, 2005 год

1. Бомаш Н.Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. М.: Медицина. 1981. - 176 с.

2. Бубнов А.Н., Кузьмичев А.С. Узловой зоб. Диагностика, тактика лечения. СПб. - 1997.-97с.

3. Бурумкулова Ф.Ф., Герасимов Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность. // Проблемы эндокринологии 1998. - N 2. - С. 27 - 32.

4. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и др. Заболевания щитовидной железы. М., «Медицинская газета», 1996.

5. Воскобойников В.В., Ванушко В.Э., Артемова A.M. и др. Диагностика, тактика и хирургическое лечение больных с многоузловым эутиреоидным зобом // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47, № 2. - С. 5-12.

6. Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Свириденко НЛО., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Йододефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы. / в кн. Врачи и ликвидаторы последствий йодного дефицита. // Тиронет. 2003. - №3.

7. Дедов И.И. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы.-М., 1995.

8. Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю. Йододефицитные заболевания в Российской Федерации // Эпидемиология, диагностика, профилактика. М., 2000.- 28с.

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М., 2000. -С. 625.

10. Дедов И.И., Трошина Е.А., Александрова Г.Ф. Диагностика, лечение и профилактика узловых форм заболеваний щитовидной железы. М., 1999.-48 с.

11. Дедов И.И., Трошина Е.А., Юшков П.В. и соавт. Диагностика заболеваний щитовидной железы. М., 2001.

12. Демидов В.П., Гольберт З.В. Ранний рак щитовидной железы. В кн. Ранняя онкологическая патология. / Под ред. Петерсона Б.Е., Чиссова В.И. -М., Медицина, 1985.-С. 112-141.

13. Демин Л.Д., Моторина Т.А. Ультразвуковая диагностика и дополнительные исследования // Тезисы докладов 5-й Международной конференции. -М., 1995.- С. 7.

14. Коган Е.А. Опухолевый рост. В кн. Патология Под ред. Пальцева М.А., Паукова B.C., Улумбекова Э.Г. М., Изд .дом «Геотар-мед», 2002. - С. 162-178.

15. Молекулярная клиническая диагностика. Методы: Пер. с англ. / Под ред. С. Херрингтона, Дж. Макки. М., Мир, 1999. - С. 20-64.

16. Пальцев М.А., Волощук И.Н. Эндокринные заболевания. / В кн. Патологическая анатомия. — М., Медицина, 2001. — С.320-340.Я

17. Паршин B.C. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы (по данным клинических и скрининговых исследований): Автореф. дис. д-ра мед. наук. Обнинск. - 1994. - 38с.

18. Свириденко Н.Ю. Иоддефицитная патология щитовидной железы: профилактика и лечение. // Леч. Врач 2003 - № 1.

19. Станкявичус В.П. Эхо- и сканография в диагностике заболеваний щитовидной железы // Автореф. дис. канд. мед. наук. Вильнюс. - 1989 - 20с.

20. Станкявичус В.П. Комплексная лучевая диагностика заболеваний щитовидной железы в диспансерных и клинических учреждениях // Автореф. дис. д-ра мед. наук. Обнинск. - 1991. - 45 с.

21. Трофимов Е.И., Битюцкий П.И. Узловые образования и рак щитовидной железы: диагностика, лечение, реабилитация. М., 1997. - 240 с.

22. Трошина Е.А. Консервативное лечение узлового зоба. // Тиронет. — 2002. № 5-6.

23. Уайт А, Хендлер Ф и др. Основы биохимии (Пер. с англ.) Москва. «Мир», 1981.

24. Угрюмов М.В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии. // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Морфология. 1991. — Т. 15. - С. 1-115.

25. Фадеев В.В. Диагностика и лечение токсического зоба. // Тиронет. -2002. № 4.

26. Фадеев В.В. Обзор литературы. Эутиреоидный зоб: патогенез, диагностика, лечение. // Клин. Тиреодология. 2003. - Т. 1,№ 1.-С. 3-13.

27. Фадеев В.В. Перспективы создания проекта клинических рекомендаций по диагностике и лечению узлового зоба. / Тиронет. 2002. - № 5-6.

28. Фадеев В.В. Узловые образования щитовидной железы: международные алгоритмы и отечественная клиническая практика. // Тиронет. 2002. -№3.

29. Филатов А.А. железы // Пособие для врачей. СПб.- 1999. - 112с.

30. Хмельницкий O.K. Гистологическая диагностика опухолей щитовидной железы // Пособие для врачей. СПб. - 1999. - 113с.

31. Хмельницкий O.K., Котович В.М. Дифференциальная диагностика заболеваний щитовидной железы при морфологическом исследовании // Учебное пособие. СПб МАПО. - 1997. - 62 с.

32. Цыб А.Ф., Паршин B.C., Нестайко Г.В. и др. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы.// М.: Медицина. 1997. - 332 с.

33. Шабад J1.M. Предрак в экспериментально морфологическом аспекте. — М., Медицина, 1968.

34. Шабад JI.M. Эволюция концепций бластомогенеза. М., 1979. — С. 288.

35. Энциклопедический словарь медицинских терминов. / Под ред. Петровского Б.В. М., 1982. — Т.1. — С. 464.

36. Юшков П.В., Воскобойников В.В. Клинико-морфологическая характеристика аденоматоза щитовидной железы. // Арх. патол. 2003. - №3. -С. 10-13

37. Юшков П.В., Салтыков Б.Б. Болезни эндокринной системы. В кн. «Патология» / Под ред. Пальцева М.А., Пукова B.C., Улумбекова Э.Г. М., Изд. дом «Гэотар-мед», 2002. - С. 431-466.

38. Ямасито С, Ито М. Диагностика заболеваний щитовидной железы. / Фонд содействия развитию здравоохранения, им. Сасакава. М., 1996. — С. 18-19.

39. Aghini-Lombardi F., Antonangeli L., Martino E. The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - №2. - P. 561 -566.

40. Almkvist J, Faldt J, Dahlgren С et al. Lipopolysaccharide-induced gelatinase granule mobilization primes neutrophils for activation by galectin-3. // Infect. Immun. 2001. - Vol. 69. - P. 832-837.

41. Arends M.J. et al. Apoptosis. The role of the endonuclease. // Amer. J. Path. -1990. -№ 136.-P. 593-608.

42. Bachs AE, Zehavi S, Sher O. et al. Heparanase, galectin-3, and tissue factor mRNA are expressed in benign neoplasms of the thyroid. // Endocrine. -2003. Vol. 22, № 2. - P. 81-84.

43. Bahn A, Mills J. et al. Hypothyroidism in workers exposed to polybrominated biphenils. // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 302. - P. 31-33.

44. Barondes SH, Cooper DNW, Gitt MA et al. Galectins. Structure and function of a large family of animal lectins. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 20807-20810.

45. Barondes SH, Castronovo V, Cooper DNW et al. Galectins: a family of animal b-galactoside-binding lectins. // Cell. 1994. - Vol. 75. - P. 597-598.

46. Bartolazzi A., Gasbarri A., Papotti M et. al. Application of an immunodiagnos-tic method for improving preoperative diagnosis of nodular thyroid lesions. //1.ncet. 2001. Vol. 357.- P. 1644-50.

47. Belfiore A, Rosa GL, Giuffrida D et al. The management of thyroid nodules. //J. Endocrinol. Invest.- 1995.-Vol. 18.-P. 155.

48. Belfiore A, Sava L et al. Solitary autonomously functioning thyroid nodules and iodine deficiency. // J. Clin. Endocrin. Metab. 1983. - Vol. 56. - P. 283287.

49. Belfiore A. The use of fine needle aspiration biopsy (FNAB) in thyroid disease. // Thyroid International. 2002. - № 2. - P. 2 -14.

50. Bidey S.P., Hill D.J., and Eggo M.C. Growth factors and goitrogenesis // J. of Endocrinology. 1999. - Vol .160. - № 3. - P. 321-332.

51. Bignell G., Micklem G. et al. The BRC repeats are conserved in mammalian BRCA2. // Human Molecular Genetics. 1997. - Vol. 6. - P. 53-58.

52. Blum M., Goldman A.B. Herskovic A et al. Clinical applications of thyroid echography // North. English J. Med. 1972. - Vol. 287. - P. 164.

53. Boey J.II. Common Problems in Endocrine Surgery / Ed. J. A. van I leerden. -Chicago. 1989.-P. 42-48.

54. Brander A, Viikinkoski P. Thyroid gland: US screening in a random adult population. // Radiology. 1991. - Vol 181. - P. 683-687.

55. Brenner-Gati L., Berg KA et al. Insulin-like growth factor-I potentiates thyrotropin stimulation of adenylyl cyclase in FRTL-5 cells. // Endocrinology. -1989.-Vol. 125.-P. 1315-1320.

56. Burek M.J., Oppenheim R.W. Programmed cell death in the developing nervous system. // Brain Pathol. 1996. - № 6. - P. 427-446.

57. Delos-Santos E.T., Rofagha-Keyhani S. Cystic thyroid nodules the dilemma of malignant lesions//Arch. Intern. Med. 1990. - Vol. 150. - P. 1422-1427.

58. Capon F., Tacconelli A. et al. Mapping a dominant form of multinodular goiter to chromosome Xp22. // Am. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 67. - P. 10041007.

59. Chiariotti L, Benvenuto G, Zarrilli R et al. Activation of the galectin-1 (L-14-I) gene from nonexpressing differentiated cells by fusion with undifferentiated and tumorigenic cells. // Cell Growth Differ. 1994. - Vol. 5. - P.769-775.

60. Cleves AE, Cooper DH et al. A new pathway for protein export in Saccharo-myces cerevision.//J. Cell Biol. 1996.-Vol. 133.-P. 1017-1026.

61. Cody V. Physical and conformational properties of flavonoids. In: Gaitan E, ed. Environmental goitrogenesis. SRC, Boca Raton, 1989, P. 35-42.

62. Coli A, Bigotti G et al. Galectin-3, a marker of well-differentiated thyroid carcinoma, is expressed in thyroid nodules with cytological atypia. // Ilistopa-thology. 2002. - Vol. 40. Issue 1. - P. 80.

63. Cooper DNW, Barondes SH. God must love galectins; he made so many of them. // Glycobiology. 1999. - Vol. 9. - P. 979-984.

64. Derwahl M. Molecular aspects of pathogenesis nodular goiters, thyroid nodules and adenomas. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes-1996-Vol. 104, N .4-P.32-35.

65. Diseases of the thyroid. // Editedby L. E. Braverman. Totowa, New Jersey. Humana press, 1997.

66. Deuss U., Buscema M., Schumacher H. et al. In vitro effects of TNF on human thyroid follicular cells // Acta Endocrinol. Copenh. 1992. - Vol. 127. -P.220-225.

67. Duprez L, Parma J et al. Diversity and prevalence of somatic mutations in the TSH receptor gene as a cause of toxic adenoma. // J. Endocrinol Invest. -1996.-VOL. 19.-P. 69.

68. Elgavish S., Shaanan B. // Trends Biochem. Sci. 1997. - Vol. 22. - P. 462.

69. Ellis R.E. et al Mechanisms and function of cell death. // Ann. Rev. Cell. Biol. 1991.- №7.- P. 663-698.

70. Ermans A, Bourdoux P. Antithyroid sulfurated compounds. In: Gaitan E, ed. Environmental goitrogenesis. SRC, Boca Raton, 1989, P. 15-31.

71. Feizi T. Carbohydrate differentiation antigens: probable ligands for cell adhesion molecules.//Trends Biochem Sci. 1991. - Vol. 16. - P. 84-86.

72. Fernadez PL, Merino MJ et al. Galectin-3 and laminin expression in neoplastic and non-neoplastic thyroid tissue. //J. Pathol. 1997. - Vol. 80,- P. 181.

73. Friedman M. Diagnostic imaging techniques in thyroid cancer // Amer. J. Surgery 1988. - Vol. 155.-P. 215.

74. Fuhrer D, Holzaplet H et al. Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene and not in the Gsa protein gene in 31 toxic thyroid nodules. // J. Clin. Endocrin. Metab.- 1997.-Vol. 82, № 11. P. 3385-3391.

75. Gabriel E.M, Bergert E.R et al. Germline polymorphism of codon 727 of human thyroid-stimulating hormone receptor is associated with toxic multinodular goiter. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 3328-3335.

76. Gaitan E. Goitrogenesis in food and water. // Ann. Rev. Nutr. 1990. - Vol. 10.-P. 21-39.

77. Gaitan E. Goitrogens // Bailliere Clin. Endocrinol Metab. 1988. - Vol. 2. -P.683-702.

78. Gaitan E, Cooksey R et al. Antithyroid effects in vivo and in vitro of babassu and manioca.//Eur. J. Endocrinol. 1994.- Vol. 131.-P. 138-144.

79. Gaitan E, Lindsay R et al. Millet and the thyroid. In: Gaitan E, ed. Environmental goitrogenesis. SRC, Boca Raton, 1989, P. 195-204.

80. Gartner R. Role of basic fibroblast growth factor in the pathogenesis of nodular goiter // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. - Vol. 104. - Suppl. 4. -Pt. 6.- P. 36-38.

81. Gasbarri A., Martegani M.P., Del Prete, F., et al. Galectin-3 and CD44v6 iso-forms in the pre-operative evaluation of thyroid nodules. // J. Clin. Oncol.1999. Vol. 17.-P. 3494-3502.

82. Gaveriell Y. et al. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. // J. Cell. Biol. 1992. - № 119. - P. 493-501.

83. Gitt, M.A., Wiser, M.F., Leffler et al. Sequence and mapping of galectin-5, a beta-galactoside-binding lectin, found in rat erythrocytes. // J. Biol. Cliem. -1995. Vol. 270. P. 5032-5038.

84. Glinoer D. What happens to the normal thyroid during pregnancy. Thyroid. - 1999.-Vol. 9, N7.-P. 631 -635.

85. Glinoer D., Lemone M. Goiter and pregnancy: A new insight into an old problem. // Thyroid. 1992. - Vol. 2. - P. 65.

86. Gooding G.W. Sonography of the thyroid and parathyroid // Rad. Clin. North. Amer. 1993,-Vol. 31.-P. 957.

87. Greenspan F. The role of fine-needle aspiration biopsy in the management of palpable thyroid nodule. // AJCP. 1997. - Vol. 108, № 4. - P. 26-30.

88. Grosier M, Scott D. et al. High expression of the trefoil protein TFF1 in interval breast cancers. // American J. Pathol. 2001. - Vol. 159, № 1. - P. 215221.

89. Hsu DK, Hammes SR et al. Human T lymphotropic Virus-1 infection of human T lymphocytes induces expression of the p-galactose-binding lectin, galectin-3. //Am. J. Pathol. 1991. - Vol. 148. - P. 1661.

90. Jakubiak-Wielganowicz M, Kubiak R, Sygut J. et al. Usefulness of galectin-3 immunohistochemistry in differential diagnosis between thyroid follicular carcinoma and follicular adenoma. // Pol. J. Pathol. 2003. - Vol. 54, № 2. -P. 111-115.

91. Johnson E.M. et al. Neuronal death in developmental models: Possible implications in neuropathology. // Brain Pathol. 1996. - № 6. - P.397-409.

92. Kermani A, Orlander P. Goiter, toxic nodular. // eMedicine J. 2002. - № 3.

93. Krohn K, Paschke R. Progress in understanding the etiology of thyroid autonomy. // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 3336-3345.

94. Kimura E.T., Kopp P.N. Expression of transforming growth factor -1,-2 and -3 in multinodular goiter and differentiated thyroid carcinomas a comparative study // Thyroid. 1999. - Vol. 9. - Pt. 2. - P. 119-121.

95. Laing JG, Robertson MW, Gritzmacher CA et al. Biochemical and immunological comparisons of carbohydrate binding protein 35 and IgE binding protein. //J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 1907-1910.

96. Leffler, H. Introduction to galectins. // Trends Glycosci. Glycotechnol. 1997.- Vol.9.- P. 9-19.

97. Libert F, 90 Libert F., Parmentier M. et al. Selective amplification and cloning of four new members of the G protein-coupled receptor family. // Science.- 1989. Vol. 244. - P. 569-572.

98. Lindsay R, Hill J et al. Antithyroid effects of coal-derived pollutants. // J. Toxicol. Environ. Health. 1992. - Vol. 37. - P. 467-481.

99. Lotan R., Ito H. et al. Expression of a 31-kDa lactoside-binding lectin in normal human gastric mucosa and in primary and metastatic gastric carcinomas. // Int. J. Cancer. 1994. - Vol. 56. - P. 474-480.

100. Lyons J, Landis CA et al. Two G protein oncogenes in human endocrine tumors. // Science. 1990. - Vol. 249. - P. 655-659.

101. Maisey M, Nataraian T. et al. Validation of a rapid computerized method of measuring Tc-99m-pertechnetate uptake for routine assessment of thyroid structure and function. // J Clin Endocrinol Metab. 1973. - Vol. 36. - P. 317-322.

102. Mangklabruks A., Cox N., DeGrool L. Genetic factors in autoimmune thyroid disease analyzed by restriction fragment length polymorphisms of candidate genes//J. Clin. Endocrinol Metab. 1991. - Vol. 73. - P. 236-244.

103. Marine D. The pathogenesis and prevention of simple or endemic goiter. //JAMA. 1935.-Vol. 104.-P. 2334.

104. Martins L, Matsuo S, Ebina K. et al. Galectin-3 messenger ribonucleic acid and protein are expressed in benign thyroid tumors. // J. Endocrinol. & Metab. 2002. - Vol. 87, №10. - P. 4806-4810.

105. Mestman J. Thyroid diseases in pregnancy other than Graves' disease and postpartum thyroid dysfunction. // The Endocrinologist. 1999. - Vol. 9. -P. 294-307.

106. Mey A, Leffler H, Hmama Z et al. The animal lectin galectin-3 binds bacterial lipopolysaccharides via two independent sites. // J. Immunol. 1996. -Vol. 156.-P. 1572-1577.

107. Nagataki S, Nagayama Y. Molecular biology of the thyroid stimulating hormone receptor. // Nuclear Medicine and Radiotherapy, 2d ed. edited by S. Folk, Lippincott Raven Publishers, Philadelphia, 1997.

108. Nagayama Y, Rapoport B. The thyrotropin receptor 25 years after its discovery: new insight after its molecular cloning. // Molec. Endocrinol. -1992.-Vol. 6.- P. 145-156.

109. Nelson I.L., Steinberg A.D. Sex Steroids, autoimmunity and autoimmune disease / In: Berczi I. Ed. Hormones and immunity // MTP Press, Lancaster, England. 1987. - P. 93-119.

110. Orlandi F., Saggiorato E., Pivano G. et al. Galectin-3 is a presurgical marker of human thyroid carcinoma. //Cancer Research. 1998. - Vol. 58. - P. 3015-3020.

111. O'Sullivan C, Barton CM e al. Activating point mutations of the gsp oncogene in human thyroid adenomas. // Mol. Carcinog. 1991. - Vol. 4. - P. 345-349.

112. Parma J, Duprez et al. Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyroid receptor and Gsx gene as a cause of toxic thyroid adenomas. // J. Clin. Endocrin. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 2695-2701.

113. Porcellini A, Ciullo I et al. Novel mutations of thyrotropin receptor gene in thyroid hyperfunctioning adenimas. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1994. -Vol. 79.-P. 657-661.

114. Preston L., Xu Q.-W. , Johnson J. A. et al. Preliminary Structure Determination of the Capsular Polysaccharide of Vibrio Cholera 0139 Bengal A11837. // J. Bact. -1995. Vol. 177. - P. 835.

115. Rabinovich GA, Baum LG, Tinari N. et al. Galectins and their ligands: amplifiers, silencers or tuners of the inflammatory response? // Trends in Immunology. -2002. Vol. 23. - P. 313-320.

116. Raz A., Zhu D. et al. Evidence for the role of the 34-kDa galactoside-binding lectin in transformation and metastasis. // Int. J. Cancer. 1990. - Vol. 46. - P. 871-877.

117. Rini JM. Lectin structure. // Annu. Rev. Biophys Biomol. Struct. 1995. -Vol. 24.-P. 551-577.

118. Roger P., Servais P. et al. Stimulation by thyrotropin and cyclic AMP of the proliferation of quiescent canine thyroid cells cultured in a defined medium containing insulin. // FEBS Lett. 1983. - Vol. 157. - P. 323-327.

119. Ross DS. Thyroid biopsy. In: Rose BD (Ed.) UpToDate, Wellesley. -2002.-Vol. 10.-P. 1.

120. Ross D.S. Nonpalpable Thyroid Nodules—Managing an Epidemic. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. Vol. 87, No. 5. - P. 1938-1940.

121. Rousseau-Merck, M., Misrahi, M. et al. Localization of the human luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene (LI ICGR) to chromosome 2p21. // Cytogenet. Cell Genet. 1990. - Vol. 54. P. 77-79.

122. Russo D, Arturi F et al. Genetic alterations in thyroid hyperfunctioning adenomas. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 1347-1351.

123. Sartelet H, Serghat S et al Flavonoids extracted from Fonio millet reveal potent antithyroid properties. // Nutrition. 1996. - Vol. 12. - P. 100-106.

124. Smith P, Wynford-Thomas D et al. Growth factor control of rat thyroid follicular cell proliferation. // Endocrinology. 1986. - Vol. 119. - P. 14391445.

125. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide. // Science. 1995. -№ 267. - P.l445-1449.

126. Sykiotis G., Sqourou A. et al. A somatic mutation in the thyrotropin receptor gene in a patient with an autonomous nodule within a multinodular goiter. // Hormones. 2002. - Vol. 1, № 1. - P. 42-46.

127. Takahashi T, Nozaki J, Komatsu M et al. A new locus for a dominant form of Multinodular goiter on 3q26.1- q26.3. Biochem. Biophys. Res. Com-mun. 2001. - Vol. 284. - P. 650-654.

128. Takeshita A, Nagayama Y. et al. Rarity of oncogenic mutations in the thyrotropin receptor of autonomously functioning thyroid nodules in Japan. // J. Clin. Endocrin. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 2607-2611.

129. Tan G.H., Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126, N 3. - P. 226 - 231.

130. Textbook of Endocrinology. / Eds.: Wilson J.D., Foster D.W. Philadelphia, 1992.-P. 1413.

131. Thompson S.D. Fibroblast growth factor 1 and 2 fibroblast growth factor receptorl are elevated in thyroid hyperplasia // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998.-Vol. 83, №4.- P. 1336-1341.

132. Vermiglio F., Presti V., Violi M. et al. Changes in both size and cyto-logical features of thyroid nodule after levothyroxine treatment. // J. Clin. Endocrinol. 2003. - Vol. 59. - P. 347 - 353.

133. Walzel, H., Hirabayashi, J et al. Cell calcium signaling induced by endogenous lectin carbohydrate interaction in the Jurkat T cell line. // Glycocon-jugate J. 1996. Vol. 13. - P. 99-106.

134. Wang J.L., Werner E.A., Laing J.G. and Patterson RJ. Nuclear and cytoplasmic localization of a lectin-ribonucleoprotein complex. // Biochem. Soc. Trans. 1992. Vol. 20. - P. 269-274.

135. Wonerow P, Schoneberg T. et al. Deletions in the Third Intracellular Loop of the Thyrotropin Receptor. A new mechanism for constitutive activation. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 7900-7905.

136. Xu X.C., El-Naggar A.K. et al. Differential expression of Galectin-1 and Galectin-3 in thyroid tumors. // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 147. - P. 815822.

137. Yang K.Y., Hsu D.K. et al. Expression of galectin-3 modulates T-cell growth and apoptosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 6737-6742.