Ветряная оспа у беременных: клинико-лабораторная характеристика и исходы беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кольцова Ирина Валерьевна

• Кольцова Ирина Валерьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Кольцова Ирина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ветряная оспа на современном этапе: эпидемиология, этиология, патогенез, клиническая картина

1.2. Патогенез и осложнения ветряной оспы у беременных

1.3. Формы инфекции плода и новорожденного при ветряной оспе у матери

1.4. Диагностика ветряной оспы на современном этапе

1.5. Современные подходы к применению синтетических аналогов ациклического пуринового нуклеозида (ацикловира/валацикловира) в терапии и профилактике ветряной оспы у беременных

1.6. Иммунные препараты в лечении ветряной оспы у беременных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общеклинические, лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3. Молекулярно-генетические методы диагностики

2.4. Иммунохимические методы исследования

2.5. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БЕРЕМЕННЫХ С ВЕТРЯНОЙ ОСПОЙ, НАХОДИВШИХСЯ НА

СТАЦИОНАРНОМ ЛЕЧЕНИИ В ПЕРИОД 2016-2022 ГГ

3.1. Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика беременных с ветряной оспой

3.2. Оценка факторов риска развития бактериальных и акушерских осложнений у беременных с ветряной оспой на разных сроках гестации

3.3. Определение прогностической значимости лейкоцитарных индексов и индексов системного воспаления в развитии осложнений у госпитализированных беременных с ветряной оспой

3.4. Клинические особенности течения ветряной оспы и акушерские осложнения в группе беременных с риском развития ветряной оспы

у новорожденного

3.5. Характеристика терапевтических групп и эффективности проводимого лечения

ГЛАВА 4. ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОЦЕНКА

ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У БЕРЕМЕННЫХ С ВЕТРЯНОЙ

ОСПОЙ

4.1. Определение ДНК ВГЧ-3 в различных биологических материалах обследованных пациентов

4.2. Характеристика специфического гуморального иммунитета у беременных с ветряной оспой на разных сроках гестации

ГЛАВА 5. ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН, ПЕРЕНЕСШИХ

ВЕТРЯНУЮ ОСПУ НА РАЗНЫХ СРОКАХ ГЕСТАЦИИ

5.1. Исходы беременности у женщин, перенесших ветряную оспу в I и II триместрах

5.2. Исходы беременности у женщин, перенесших ветряную оспу в III триместре

5.3. Анализ клинико-лабораторных данных новорожденных и результатов вирусологического исследования образцов плаценты от пациенток с риском развития ветряной оспы у новорожденного

5.4. Оценка факторов риска развития неонатальной ветряной оспы

ГЛАВА 6. АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ВЕТРЯНОЙ

ОСПОЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ветряная оспа у беременных: клинико-лабораторная характеристика и исходы беременности»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность научного исследования

В настоящее время инфекция, вызванная вирусом Варицелла-Зостер является одной из актуальных проблем в инфекционной патологии. ВГЧ-3 является этиологическим агентом ветряной оспы (ВО) и опоясывающего лишая (ОЛ) и, несмотря на проводимую во многих странах вакцинацию, его персистенция в популяции, высокий индекс контагиозности [58, 153] создают условия для поддержания постоянства эпидемиологического процесса и возникновения вспышечной заболеваемости [24].

В Российской Федерации ВО является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний [8-12]. В последние годы темпы роста заболеваемости взрослых выше, чем детей, что обусловлено накоплением серонегативных лиц за период пандемии новой коронавирусной инфекции СОУГО-19 (НКИ) [9, 10, 13]. Данная тенденция приводит к повышению заболеваемости в том числе среди беременных [47]. Более того, на сегодняшний день зафиксирован рост заболеваемости опоясывающим лишаем детей в возрасте до 1 года (2019 г. - 0,61; 2020 г. - 0,72; 2021 г. - 1,24 на 100 тыс. лиц данного возраста), что указывает на наличие риска развития врожденных форм инфекции, вызванной ВГЧ-3 [8, 9].

Вакцинация от ВО на сегодняшний день не включена в «Национальный календарь профилактических прививок» [56]. Иммунизация от ВО осуществляется на региональных уровнях и в ряде регионов РФ не проводится [8-10]. В тоже время ввиду наличия на рынке живой аттенуированной вакцины от ВГЧ-3, вакцинация женщин фертильного возраста возможна только на этапе прегравидарной подготовки [58, 189]. Высокая заболеваемость среди детей дошкольного возраста, отсутствие прегравидарного скрининга, а также скрининга медицинских работников создают дополнительные риски заражения беременных женщин [3, 57].

На сегодняшний день беременность рассматривается в качестве фактора риска тяжелого и неблагоприятного течения ВО [6, 142]. Кроме того, возможна трансплацентарная передача ВГЧ-3 плоду, а также контактное или воздушно-капельное заражение новорожденного в интранатальный и постнатальный период. Вероятность тяжелого течения ВО у беременной и передачи ВГЧ-3 плоду возрастает со сроком гестации [90].

Согласно данным J.T. Denny и соавт. смертность от пневмонии, ассоциированной к ВГЧ-3 у беременных возрастает до 50 %, часто приводя к дистрессу плода и экстренному родоразрешению [106]. Дискутабельным на сегодняшний день является вопрос о влиянии ВО на частоту спонтанных абортов [57, 196].

По данным крупного проспективного немецко-британского исследования, включившего 1373 пациентки, перенесших ВО на разных сроках беременности, частота инфицирования плода составляет от 12% до 30% [109]. При этом форма и тяжесть внутриутробной инфекции определяются сроком гестации на момент инфицирования беременной ВГЧ-3. A. Sauerbrei и соавт. отмечают связь срока гестации с возможностью внутриутробной гибели или развитием синдрома врожденной ветряной оспы (СВВО), характеризующегося множественными пороками развития ЦНС, кожи, конечностей [183]. Несмотря на низкую частоту данного синдрома (около 0,4%), он приводит в глубокой инвалидизации или гибели ребенка [119, 144].

Частота развития неонатальной ветряной оспы (НВО) составляет 2-6 случаев на 100000 рожденных живыми детей [139]. Смертность от тяжелых форм данной инфекции, даже при своевременном назначении противовирусной терапии на сегодняшний день может достигать 20-30% [116, 139, 182].

Таким образом, изучение клинико-лабораторных особенностей ВО у беременных, определение факторов риска осложнений и влияния ВО на исходы беременности представляет особый интерес и практическую значимость.

Степень разработанности темы исследования

В отечественной литературе существуют единичные обзоры и клинические наблюдения ВО у беременных [29, 42, 57]. При этом внимание исследователей чаще привлекают клинические случаи внутриутробной инфекции (ВУИ), ассоциированные с ВГЧ-3, и драматические исходы ВО [39, 68, 102]. Ряд публикаций посвящен такому осложнению ВО у беременных, как пневмония [154, 168, 207], установлены факторы риска развития пневмонии при ВО во время беременности [124]. При этом недостаточно освещены клинико-лабораторные особенности, структура и распространенность бактериальных и акушерских осложнений ВО у беременных. В РФ в настоящее время нет единых клинических рекомендаций по ведению беременных пациенток с ВО, не проводится катамнестическое наблюдение за беременными и новорожденными и не оценивается частота внутриутробной инфекции, ассоциированной с ВО. Также в настоящее время нет данных о клинических и иммунологических особенностях ВО в зависимости от срока гестации, не определены факторы риска внутриутробного инфицирования плода.

В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение клинических особенностей и структуры осложнений ВО у данной когорты больных, анализ исходов беременности в зависимости от срока гестации на момент инфицирования ВГЧ-3, разработка алгоритма ведения беременных с ВО в зависимости от срока беременности и наличия факторов риска развития осложнений, а также определение факторов риска передачи ВГЧ-3 плоду.

Цель исследования

Оптимизация тактики ведения ветряной оспы у беременных на основании изучения клинико-лабораторных характеристик заболевания и анализа исходов беременности.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности ветряной оспы у беременных на разных сроках гестации.

2. Выявить факторы риска развития осложнений на фоне течения ветряной оспы у беременных и оценить прогностическую значимость показателей системного воспаления в отношении развития осложнений.

3. Оценить вирусную нагрузку ВГЧ-3 в различных биологических средах и динамику синтеза вирусоспецифических антител ^М и IgG к антигенам ВГЧ-3 в разных триместрах беременности.

4. Проанализировать исходы беременностей у пациенток, перенесших ветряную оспу на разных сроках гестации, и выявить факторы риска развития неонатальной ветряной оспы.

5. Разработать алгоритм ведения беременных с ветряной оспой на разных сроках беременности.

Научная новизна исследования

Впервые в ходе анализа лабораторных данных установлено, что основным фактором иммунопатогенеза ВО у беременных является более выраженная лимфопения (р=0,002) и более высокие значения вирусной нагрузки ДНК ВГЧ-3 (р=0,016) в крови по сравнению с небеременными женщинами аналогичной возрастной группы.

Впервые установлено, что клиническими особенностями ВО у пациенток группы риска развития ВО у новорожденных является более высокая частота безлихорадочной формы ВО (31,3%) по сравнению с пациентками с меньшим сроком беременности (15,7%) (р=0,001), а также более высокая частота таких акушерских осложнений, как ПЭ (21,3%), преждевременный разрыв плодных

оболочек (ПРПО) (21,3%), субинволюция матки (СМ) (6,3%) по сравнению с общей популяцией.

Выполненный анализ структуры осложнений ВО у беременных впервые показал, что среди бактериальных осложнений доминировала инфекция мочевыводящих путей (ИМВП), частота которой увеличивалась со сроком гестации. Частота угрозы прерывания преобладала в I триместре беременности и составила 23,71%. Комплексный анализ факторов риска бактериальных и акушерских осложнений в совокупности с показателями системного воспаления позволил впервые разработать научно-обоснованный алгоритм наблюдения беременных с учетом сроков гестации.

Впервые в РФ на основании катамнестического наблюдения за исходами беременностей у пациенток, перенесших ВО на разных сроках гестации, установлено, что ВО во время беременности не оказывает влияния на весоростовые показатели новорожденных. Впервые обозначена патогенетическая связь акушерской патологии (преэклампсии) с затяжным течением ВО у беременных и риском развития неонатальной ветряной оспы.

Теоретическая и практическая значимость

Впервые дана комплексная оценка клинических, гематологических, вирусологических и иммунологических параметров у беременных пациенток с ВО в зависимости от срока гестации.

Представлена характеристика, частота и структура осложнений ВО у беременных, а также частота акушерской патологии, возникающей на фоне ВО у беременных, рожениц и родильниц. Установлены факторы риска осложненного течения ВО у беременных и развития неонатальной ВО у новорожденных.

Разработан алгоритм ведения беременных с ВО в зависимости от срока беременности.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выстроена в соответствии с поставленной целью исследования. Проведен анализ трудов отечественных и иностранных исследователей в области инфекционных болезней, эпидемиологии, неонатологии, акушерства и педиатрии. Проведено когортное исследование, объектом которого явились пациентки, госпитализированные на разных сроках беременности и в раннем послеродовом периоде с диагнозом «Ветряная оспа», новорожденные и дети, рожденные от матерей с ВО. Предметом исследования явилась оценка особенностей течения ВО на разных сроках беременности, определение характера и частоты осложнений, факторов риска тяжелого течения ВО у беременных, оценка исходов беременностей в катамнезе и факторов риска развития неонатальной ВО. Исследование носило наблюдательный характер и включило оценку лабораторных, клинических, эпидемиологических данных, их статистический анализ и обобщение. Полученные данные систематизированы и изложены в главах собственных исследований, сформулированы выводы, практические рекомендации.

Положения выносимые на защиту

1. Развитие осложнений при ветряной оспе у беременных определяется фоновой соматической и акушерской патологией и сроком гестации на момент инфицирования ВГЧ-3. Комплексный анализ факторов риска бактериальных и акушерских осложнений в совокупности с показателями системного воспаления позволил разработать научно-обоснованный алгоритм наблюдения беременных с учетом сроков гестации.

2. Иммуно-патогенетической особенностью ветряной оспы у беременных является более выраженная лимфопения и более высокие значения вирусной нагрузки ДНК ВГЧ-3 в крови по сравнению с небеременными женщинами

аналогичной возрастной группы. Уровень ДНК ВГЧ-3 в крови и уровень лимфоцитов имеют обратную корреляционную связь.

3. Перенесенная ветряная оспа у беременных не влияет на весоростовые показатели новорожденных. Имеется патогенетическая связь акушерской патологии (преэклампсии) с затяжным течением ветряной оспы у беременных и риском развития неонатальной ветряной оспы.

Личное участие автора в получении результатов

Автором проведен анализ актуальных данных литературы по заявленной теме, выработана методология, сформулированы цели и задачи данного исследования, установлена степень его актуальности и разработанности. Автор лично осуществлял отбор пациентов ретроспективной и проспективной групп, исходя из критериев включения/исключения; консультирование пациентов в стационаре и наблюдение за ними в динамике, катамнестическое наблюдение за беременными и детьми; контроль за сбором биологического материала; проводил оценку клинических, лабораторных данных и результатов проведенной терапии. На основании полученных результатов автором созданы электронные таблицы, самостоятельно проведен статистический анализ, сформулированы основные научные положения исследования, выводы и практические рекомендации, составлены методические рекомендации по теме диссертации.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертационной работы внедрены в практику работы лечебных отделений ГБУЗ «ИКБ№1» ДЗМ и в практику учебной и научной работы клинического отдела ФГБУ «НИЦЭМ им.Н.Ф. Гамалеи» МЗ РФ. На основе данных диссертационной работы автором прочитаны лекции в рамках научно-практических семинаров ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора и в рамках цикла междисциплинарных научно-образовательных

семинаров по инфектологии: «Диагностика и лечение урогенитальных и внутриутробных инфекций: выбор оптимального и клинически обоснованного алгоритма», 11 ноября 2020, доклад «Ветряная оспа при беременности: риски для матери и плода. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению»; «Герпес-вирусные инфекции: диагностика и лечение», 20 сентября 2022, доклад «Ветряная оспа при беременности. Современные подход к диагностике и лечению»; «Диагностика и лечение урогенитальных и внутриутробных инфекций», 16 ноября 2023, доклад «Внутриутробная инфекция при ветряной оспе. Современные аспекты проблемы»; «Вопросы профилактики, диагностики и терапии инфекционных заболеваний», 30 октября 2023, доклад «Ветряная оспа у беременных».

По результатам диссертационного исследования опубликованы методические рекомендации №3 «Ветряная оспа у беременных: современные подходы к диагностике, профилактике и лечению», утвержденные Департаментом здравоохранения Москвы 17.01.25 г с.41.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности результатов исследования определена репрезентативностью и большим количеством объектов исследования, проведением актуальных молекулярно-биологических методов диагностики, а также адекватной статистической обработкой данных с применением передового программного обеспечения и современных статистических методов.

Степень достоверности результатов исследования основывается на использовании принципов доказательной медицины. Материалы диссертации доложены и обсуждены на II Национальном Конгрессе с международным участием «Лабораторные технологии в репродуктивной медицине и неонатологии: от науке к практике» (Москва, Россия, 11-13 марта 2020 г.), XII Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика»

(Санкт-Петербург, Россия, 10-12 октября 2021 г.), XX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии с международным участием» (Москва, Россия, 21 - 23 октября 2021 г.), I интернет-конференции «Покровские чтения» (Москва, Россия, 1-3 ноября 2021 г.), Конгрессе с международным участием «Молекулярная диагностика и биобезопасность» (Москва, Россия, 27-28 апреля 2022 г.), XVШ Научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, Россия, 5 октября 2022 г.), IV Всероссийской конференции молодых ученых «Вирусные инфекции -от диагностики к клинике» (Санкт-Петербург, Россия, 13-14 апреля 2023 г.), Международной научно-практической конференции: «Инфекционные болезни -междисциплинарные вопросы гастроэнтерологии, пульмонологии» (Фергана, Узбекистан, 14-15 ноября 2023 г.), XXX Юбилейном Всероссийском Конгрессе с международным участием: «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы» (Москва, 27-29 марта 2024 г), ХХ Научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 2-3 октября 2024 г.), II Международная Российско-Сирийская конференция по здравоохранению «Пути Авиценны» (Онлайн формат, 7-8 октября 2024 г.), Научно-практическая конференция «Современная иммунопрофилактика: вызовы, возможности, перспективы» (Москва, 10-11 октября 2024 г.), ХХШ Ежегодном Конгрессе детских инфекционистов России с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, Россия, 2-3 декабря 2024 г.).

Материалы диссертационного исследования были доложены и представлены к апробации в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. Работа рекомендована к защите (Протокол заседания отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России от 10.03.25 № 7).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Согласно Приказу Минобрнауки России от 24.02.2021 № 118 «Об утверждении номенклатуры научных специальностей, по которым присуждаются ученые степени, и внесении изменения в Положение о совете по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, утвержденное приказом Министерства образования и науки Российской Федерации от 10 ноября 2017 года № 1093» (Зарегистрировано в Минюсте России 06.04.2021 № 62998), диссертационное исследование соответствует формуле специальности: 3.1.22. Инфекционные болезни, пункты 1,2,3,4,5 как области клинической медицины, изучающую этиологию, иммуногенез, особенности клинических проявлений, подходы к диагностике и лечению, прогнозированию исходов инфекционных болезней у человека, а также профилактику инфекционных болезней.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 5 в изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией (ВАК) Минобрнауки РФ для публикации основных положений диссертации на соискания ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 160 страницах печатного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 212 источников, из них 76 отечественных и 136 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 29 таблицами, 40 рисунками.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ветряная оспа на современном этапе: эпидемиология, этиология, патогенез,

клиническая картина

ВО в настоящее время является бременем здравоохранения в странах, где не проводится вакцинация. ВО является крайне заразным заболеванием, индекс репродукции для нее составляет от 3,7 до 16,95 [161]. В Российской Федерации ВО является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний (рисунок 1). За период 2018-2022 гг ВО стойко занимает 2 место по величине экономического ущерба [8-10, 12].

Рисунок 1- Заболеваемость ветряной оспой в Российской Федерации в 2011-2024 гг. (на 100 тыс. населения) [11]

Первичная инфекция чаще возникает в детстве (около 70% пациентов составляют дети до 6 лет) и чаще протекает в легкой форме [9]. Тем не менее, ВО может вызывать ряд тяжелых, в том числе жизнеугрожающих осложнений [20, 50, 63]. Ежегодно регистрируются летальные случаи от ВО, как среди детей, так и среди взрослых [9, 10, 12]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) относит беременных женщин к группе высокого риска тяжелого течения заболевания и возникновения осложнений после первичного инфицирования ВГЧ-3 [6].

По данным ряда зарубежных исследований более 90% взрослых имеют защитные антитела к ВГЧ-3 [81, 176], поэтому ВО у женщин фертильного возраста встречается достаточно редко. В ретроспективных исследованиях риск заболевания ВО во время беременности оценивается в 0,05%-0,07% или 2-3 случая на 1000 беременностей [109]. Доля ВГЧ-3-позитивных женщин из регионов с мягким климатом меньше вследствие более благоприятной эпидемиологической обстановки относительно ВО и низкой иммунизации в детском возрасте [81, 127, 194]. Согласно данным А.С. Казановой и соавт. (2013 г) восприимчивость обследованных беременных к ВГЧ-3 на территории г.Москвы составила 3,3% [18].

Возбудителем ВО является вирус герпеса человека 3 (Varicella-Zoster virus, ВГЧ-3, Вирус Варицелла-Зостер) - ДНК-содержащий вирус, принадлежащий к отряду Herpesvirales, семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesvirinae, роду Varicellovirus. Данный вирус является этиологическим агентом не только ВО, но и ОЛ. Это один из наиболее генетически стабильных вирусов герпеса человека, размер частиц которого 80-120 нм. Строение вируса представлено на рисунке 2.

Рисунок 2- Строение вируса Варицелла-Зостер [91]

Геном ВГЧ-3 упакован в икосаэдрическое ядро нуклеокапсида, которое образовано из белков, кодируемых orf20, orf21, orf23, orf33, orf40 и orf4L Капсид

окружен слоем тегумента - белковой структуры, состоящей из регуляторных белков, включая факторы ранней вирусной трансактивации. Внешний компонент вириона представляет собой липидную мембранную оболочку, происходящую из клеточных мембран со встроенными вирусными гликопротеинами. Одним из основных поверхностных белков является гликопротеин Е ^Е), который считается основным протективным антигеном и белком, ответственным за вирулентность вируса [208]. Также в оболочку вируса входят гликопротеины gB/gH-gL, образующие минимальный комплекс слияния [209]. Являясь нейротропным, после первичного инфицирования ВГЧ-3 латентно персистирует в сенсорных нейронах [186]. Данный вирус неустойчив во внешней среде и чувствителен к УФ-облучению, он инактивируется при температуре 50-52 °С в течение 30 мин., однако длительно сохраняется при низких температурах (от минус 65 °С и ниже) и хорошо переносит повторные замораживания-оттаивания [2].

На сегодняшний день ВГЧ-3 разделяется на 7 основных клад (1-6, 9) и 1 кандидатную кладу (VIII) [132]. Распределение клад ВГЧ-3 на территории РФ не известно. По данным М.И. Надтока и соавт. на территории Москвы и Московской области преимущественно распространены вирусы, принадлежащие к кладам 1,3

Источником инфекции является больной ВО и ОЛ. Инкубационный период ветряной оспы составляет 10-21 дней. Эпидемиологическую опасность представляет больной с конца инкубационного периода (за 72-48 часов до начала клинических проявлений) и до истечения 5-ти дней с момента появления последних элементов сыпи [58, 176]. Механизм передачи ВГЧ-3 преимущественно аспирационный (аэрогенный), реализуется воздушно-капельным и контактным путями. ВО характеризуется как высоко контагиозное заболевание. Значимым является личный контакт с больным ВО или ОЛ не менее 5 минут или нахождение в одном помещении с больным не менее одного часа [85].

Входными воротами для ВГЧ-3 являются эпителиальные клетки верхних дыхательных путей, где происходит первичная репликация вируса. За этим на 4-6 сутки после контакта следует фаза первичной виремии [99]. Она протекает бессимптомно и приводит к переносу вируса в ткань лимфатического глоточного

кольца, где поражает Т-клетки [77, 141, 209]. В дальнейшем инфицированные Т-клетки доставляют вирус к кератиноцитам, а также к другим клеткам и тканям организма. Факторы врожденного иммунитета, включающие продукцию интерферона альфа, временно сдерживают размножение ВГЧ-3 в коже, но в конечном итоге врожденный барьер преодолевается, и появляется сыпь [141] (рисунок 3).

Первичная виремия: 4-6 сутки после контакта с источником инфекции

Вторичная виремия: 10-21 сутки после контакта с источником инфекции.

Рисунок 3- Патогенез первичной инфекции, вызванной ВГЧ-3 [118]

Источником вируса наряду с везикулами является эпителий ротоглотки, в котором также происходит активная репликация вируса. В эксперименте in vitro доказано, что Т-клетки миндалин более чувствительны к ВГЧ-3, чем циркулирующие Т-клетки. Особенно чувствительной является популяция CD4+-клеток, экспрессирующих CD 69, а также Т-клетки памяти (инфицируется до 25% CD4+-Т-клеток по сравнению с 15% CD8+-Т-клеток). Экспрессия ВГЧ-3-генов (предположительно кинетических классов аДу) индуцируется Т-клеточной активацией. ВГЧ-3 также преимущественно инфицирует Т-клетки памяти, которые экспрессируют маркеры кожного хоуминга, кожный лейкоцитарный антиген и четвертый рецептор к хемокину (CCR4). Поражение Т-клеток памяти,

запрограммированных для иммунного надзора приводит к повышению опосредованного Т-клетками распространению ВГЧ-3 из участка инокуляции в кожу [141].

Основными клиническими проявлениями ВО являются ветряночная экзантема (иногда и энантема), лихорадка, интоксикационный синдром. Для ВО характерно появления везикул, распространенных по коже туловища, лица, конечностей. Поражение волосистой части головы является одним из патогномоничных симптомов ВО. Поражение кожи ладоней и стоп при ВО не характерно и может встречаться лишь при крайне тяжелом течении заболевания. Одновременно с появлением свежих везикул на месте ранее появившихся пузырьков образуются корочки, а некоторые элементы сыпи останавливаются на стадии пятна или папулы. Это приводит к появлению феномена ложного полиморфизма. В некоторых случаях при ВО появляется энантема. При этом высыпания локализуются на слизистых оболочках рта, носоглотки, гортани, половых органов, конъюнктивы век [40].

Лихорадка при ВО выражена умеренно, чаще до 38С, реже до 39С и выше. Температурная кривая обычно отражает динамику высыпаний, так как каждое новое появление сыпи сопровождается повышением температуры. Чаще период высыпаний при ВО продолжается до 5 сут [40].

Выделяют также атипичные формы ВО: рудиментарная (стёртая); буллёзная; геморрагическая; гангренозная; генерализованная (с поражением внутренних органов) [47]. Осложнениями ВО являются пневмония, мозжечковая атаксия, энцефалит, менингит, бактериальная суперинфекция, синдром Гийена-Барре [6, 160].

По степени тяжести ВО классифицируется следующим образом [22]:

Легкая форма —повышение температуры тела до 37,5—38,5 °С в течение 2— 3 сут., симптомы интоксикации отсутствуют или выражены незначительно. Высыпания необильные, продолжаются 2—3 дня, исчезают бесследно.

Среднетяжелая форма — температура тела повышается до 38,6—39,5 °С в течение 3—5 сут., симптомы интоксикации выражены умеренно. Высыпания

обильные, в том числе и на слизистых оболочках, продолжаются 5—7 сут., после их исчезновения может оставаться кратковременная пигментация. Возможно развитие осложнения в виде гнойных поражений кожи в результате инфицирования бактериальной флорой элементов сыпи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кольцова Ирина Валерьевна, 2026 год

Источник кривой

ИСТЛ (AUC 0,727, 95% ДИ

□ ,552-0,302)

Sil (AUC 0,636; 95% ДИ

0,421-0,852)

МИ (AUC 0.709; 95% ДИ

0.5/9-0,838)

CLR (AUC 0,753; 95% ДИ 0,633-0,872) - Опорная линия

Показатель Чувствительность Специфичность Порог отсечения Р

ИСТЛ 88,9% 60% 179,23 0,016*

MII 88,9% 56,1% 130,25 0,027*

CLR 94,1% 40% 16,76 0,007*

SII 35% 45% 2290,5 0,149

Рисунок 21- Результаты ROC-анализа ИСТЛ, MII, CLR, SII

Наибольшей дискриминационной способностью в отношении угрозы прерывания беременности обладает такой показатель, как ИСТЛ, его чувствительность при пороге отсечения 179,23 составила 88,9%, специфичность-60% (р=0,016). Такие показатели, как MII и CLR обладали более низкой специфичностью при высокой чувствительности.

Анализ ИНСМ показал значимость данного показателя только во II триместре с высокой чувствительностью- 77,8% и специфичностью-75,8% (р=0,0001) (рисунок 22).

ROC Кривые

1 ,о 0,8

I 0,6

Ê

§ 0,4 0,2 0,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Специфичность

Триместр AUC (95%ДИ) Чувствительность Специф ичность Порог отсечения р

II 0,777 (0,6230,930) 77,8% 75,8% 11,34 0,0001*

III 0,678 (0,4930,863) 45,5% 83% 17,04 0,059

Примечание: * - различия показателей статистически значимы (p<0,05)

Рисунок 22- Результаты ROC-анализа ИСНМ во II и III триместрах беременности

3.4 Клинические особенности течения ветряной оспы и акушерские осложнения в группе беременных с риском развития ветряной оспы у новорожденного

Одним из критических периодов с точки зрения возникновения ВУИ является период в течение 3-х недель до родов- 48 часов после родов. В этот период возможна как трансплацентарная передача ВГЧ-3 плоду, так и инфицирование новорожденного воздушно-капельным или контактным путем. Оценка особенностей течения ВО в группе беременных с риском инфицирования плода и новорожденного проводилась для всех пациенток, госпитализированных в инфекционные стационары г. Москвы в период 2016-2022 гг со сроком гестации 37 недель и более (п=77) и пациенток, родивших преждевременно на фоне инфекционного процесса (п=3). Всего за данный период времени было госпитализировано 80 пациенток, родивших на фоне течения ВО. 59/80 (73,75%) пациенток были родоразрешены в инфекционном отделении для беременных, 21/80 (26,25%)- в родильных домах общего профиля, из них 14 (17,5%) пациенток находились в остром периоде ВО на момент родов, 7 (8,75%) являлись реконвалесцентами в отношении ВО. Пациентки, находившиеся в остром периоде ВО на момент родов, после родоразрешения были переведены в инфекционные стационары г. Москвы. Ме дня болезни на момент родов составила 5 [2,5-10] (рисунок 23).

13; 16%

2; 3%

24; 30%

41; 51%

Инкубационный период (последние 48 часов)

Острый период ВО (1-5 сутки)

Подострый период ВО (610 сутки)

Период реконвалесценции (11-24 сутки)

Рисунок 23- Период ветряной оспы на момент родоразрешения

В анализируемой группе пациенток преобладали повторнородящие 57/80 (71,25%): вторые роды были у 43/80 (53,75%), третьи - у 11/80 (13,75%), четвертые роды - у 3/80 (3,75%) пациенток. На этапе первичного госпитального обследования по данным УЗИ-допплерографии маточно-плацентарного кровотока (п=79), а также по данным КТГ плода (п=80) отклонений выявлено не было.

В группе пациенток с риском развития ВО у новорожденных отмечалось статистически более частое течение безлихорадочной формы ВО- 31,3% (р=0,001) (таблица 13).

Таблица 13- Особенности лихорадочной реакции среди беременных разных групп

Степень лихорадочной реакции Пациентки с риском развития ВО у новорожденного (п=80) Пациентки со сроком гестации менее 37 недель(п=345) р

Отсутствует1, абс (%) 25 (31,3%) 54 (15,7%)

0,011*

Субфебрильная 25 (31,3%) 133 (38,6%)

(37,0-37,9С), абс (%)

р1 =0,001*

Фебрильная 30 (37,5%) 149 (43,2%)

(38,0-38,9), абс (%)

Пиретическая 0 2 (2,6%)

(выше 39,0), абс (%)

Примечание: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05)

Ввиду отсутствия возможности единой оценки обильности сыпи для пациенток, госпитализированных в период 2016-2019 гг., анализ данного клинического симптома не проводился.

42/80 (52%) пациенток получали таблетированную форму ацикловира, 38/80 (48%)- симптоматическую и патогенетическую терапию. Ме дня назначения ацикловира составила 3,5 [2-4] д. Пациентки, получавшие симптоматическую и патогенетическую терапию госпитализировались с среднем на 7 [3-10] день болезни. Частота осложнений составила 15/80 (19,8%), их них 12/80 (15%)-инфекция мочевыводящих путей, 2/80 (2,5%)- вторичное инфицирование высыпаний, 1/80 (1,3%)- пневмония.

Преждевременные роды были у 3/80 (3,75%) пациенток на сроках гестации 31, 36 и 36 недель, запоздалые у 1/80 (1,3%) пациенток на сроке 42 недели и 3 дня, у 76/80 (95%) пациенток наблюдалось своевременное начало родовой деятельности. Роды через естественные родовые пути были у 57/80 (71,25%) пациенток, в 1 случае применялась вакуум-экстракция плода (юная первородящая), роды путем кесарева сечения - у 23/80 (28,8%) пациенток, из них экстренное (ЭКС) проведено в 5/80 (6,25%) случаев. Все роды завершились рождением живых детей. Частота акушерских осложнений представлена на рисунке 24.

Преждевременный разрыв плодных оболочек

0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00%

21,30%

Преэклампсия

21,30%

Отеки беременных

8,75%

Дистресс плода

Субинволюция матки (гематометра, задержка плацентарной ткани)

Слабость родовой деятельности

7,50% 6,30%

5%

Преждевременные роды

3,75%

Рисунок 24- Частота акушерских осложнений

Ряд патологических состояний в данной группе пациенток превышал общепопуляционную: для периода беременности это ПЭ (21,3%), для периода родов- преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) (21,3%), для пуэрперия- субинволюция матки (6,3%). Доля остальных осложнений не превышала общепопуляционную [23-25, 74].

Проведен анализ связи длительности основных симптомов ВО и наиболее распространенной акушерской патологии в группе (таблица 14).

Установлена статистически значимая прямая корреляционная связь наличия преэклампсии (ПЭ) с длительностью периода высыпаний (гху=0,428; р=0,011) и лихорадки (гху=0,465; р=0,025). В группе пациенток с преэклампсией (п=17) длительность периода высыпаний и лихорадочного периода была статистически больше, чем в группе пациенток без преэклампсии (р=0,014 и р=0,029 соответственно). В группе пациенток с преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) длительность периода высыпаний и лихорадки не имела статистических различий с группой пациенток без данного осложнения.

Таблица 14- Длительность периода высыпаний и лихорадки в группах пациенток с

различной акушерской патологией

Преэклампсия Р

Фактор Наличие патологии (п=17)** Отсутствие патологии** (п=21)

Длительность 5 [4-6] 4 [3-5] 0,014*

высыпании, дни

Длительность 4 [4-4] 2 [2-3] 0,029*

лихорадки, дни

Фактор Преждевременный разрыв плодных оболочек р

Наличие патологии (п=12)** Отсутствие патологии** (п=32)

Длительность 4 [4,5-5,5] 2 [3-4] 0,403

высыпаний, дни

Длительность 2 [3-4] 2 [3-4] 0,709

лихорадки, дни

Примечание: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05)

** расчет проводился для пациенток, не получавших противовирусной терапии ацикловиром

в первые 72 часа заболевания

Всего от 80 женщин рождено 82 новорожденных (в двух случаях родилась диамниотическая дихориальная двойня). НВО была диагностирована у 6/82 (7,32%) новорожденных (5 случаев на основании клинических проявлений, 1 на

основании наличия вирусоспецифических ^М к Аг-ВГЧ-3 в пуповинной крови). Распределение случаев НВО в зависимости от периода болезни матери было равномерным: по 2 случая НВО у новорожденных, рожденных в острый (1-5 сутки болезни), подострый (6-10 сутки болезни) периоды и период реконвалесценции (11 и 17 дни) болезни матери. Зафиксирован 1 летальный исход у новорожденного, рожденного на 3-и сутки от начала ВО у матери.

3.5 Характеристика терапевтических групп и эффективности проводимого

лечения

Все госпитализированные в стационар пациентки получали симптоматическую терапию, проводилась обработка высыпаний растворами антисептиков. В терапии ВО у беременных использовались: синтетический аналог ациклического пуринового нуклеозида- ацикловир (АЦ), интерферон альфа 2-Ь (ИФНа-2Ь), иммуноглобулина человека нормальный для внутримышечного (ИЧВМ) и иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ИЧВВ). Ацикловир назначался в таблетированной форме 800мг*5р/д 5 дней, ИФНа-2Ь- в ректальных свечах по 500000 МЕ*2р/д 5 дней, ИЧВМ- по 1,5 мл №5 внутримышечно, ИЧВВ- по 25 мл №3 внутривенно капельно. Некоторым пациенткам назначалось только симптоматическое (СИМПТ) лечение. В случае возникновения акушерских осложнений вводились спазмолитики и токолитики.

С целью оценки эффективности применяемой терапии сформирована группа беременных со сроком гестации менее 37 недель (п=266), которые поступили в стационар и начали получать лечение в течение первых 72 часов после начала симптомов ВО. Распределение пациенток в зависимости от проводимой терапии на разных сроках беременности представлено на рисунке 25.

50,00% -

40,00% -

30,00% -2

20,00% 17,20 10,00% 0,00%

46,60%

42,10%

40%

35,60%

1,70%

14,00%

8,40%

..I 2%!

19,80%

I триместр II триместр III триместр

ИЧВВ (п=41) ИЧВМ (п=72) СИМПТ (п=72) ИФНа-2Ь (п=44) АЦ (п=37)

Рисунок 25- Распределение проводимой терапии в зависимости от триместра беременности

Проводился сравнительный анализ оценки влияния различных схем терапии на развитие бактериальных осложнений в группе беременных (рисунок 26).

100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

97,30%

81,90%

63,90%

,00%

ИЧВМ (п=72) СИМПТ (п=72) ИФНа-2Ь ИЧВВ (п=41) АЦ (п=37)

(п=44)

I Наличие осложнений

Отсутствие осложнений

ИМВП

Рисунок 26- Частота бактериальных осложнений в различных терапевтических группах

В ходе сравнительного анализа эффективности схем терапии в отношении развития бактериальных осложнений выявлены статистически значимые различия в группах (р<0,001). Среди пациенток, получавших ацикловир, бактериальные осложнения встречались достоверно реже, чем в группе больных, получавшей ИЧВМ (р=0,001), ИЧВВ (р=0,029), ИФНа-2Ь (р=0,015) и симптоматическое лечение (р=0,035). Имеющиеся различия были обусловлены снижением частоты ИМВП (р=0,001).

Мы оценили возможный вклад этиотропной терапии в развитие акушерских осложнений в группах пациенток, перенесших ВО в течение 3 недель до родов. В совокупности в группах ретро-; и проспективного наблюдения (п=80) 5-дневный курс ацикловира в дозировке 800мг*5р/д внутрь на момент родов проведен 22 пациенткам, 58 пациенток составили группу сравнения. В группе пациенток, получивших ацикловир, не встречались такие осложнения, как субинволюция матки, внутриутробная гипоксия плода и преждевременные роды. ПРПО встречался значительно реже. Статистически значимого влияния курса противовирусной терапии на частоту акушерских осложнений выявлено не было (рисунок 27).

35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00%

29,30%

13,60

25,86%

10,30%

8,60% 0% 0,00%

4,50% 5,20%

6,90%

ПРПО (р=0,247) ПЭ (р=0,54)

0,00%

СМ(р=0,315)

0,00%

%

I Ацикловир (п=22)

Острая Слабость родовой Преждевременные

внутриутробная деятельности роды (р=0,571) гипоксия плода (р= 1,000)

(р=0,180)

Симптоматическое лечение (п=58)

Рисунок 27- Структура акушерских осложнений в зависимости от проводимого лечения

Таким образом, среди пациенток с ВО преобладали повторнородящие (67,84%). За период 2020-2022 гг. количество пациенток возрастной группы старше 30 лет увеличилось (р>0,05). Превалирующим источником инфицирования ВО для беременных явились дети дошкольного возраста (Ме возраста детей 5 [5-6] лет). Особенностью проспективной группы беременных явилось значительное присутствие иностранок (37,9%) и представительниц южных регионов (46,3%).

При оценке основных симптомов ВО установлена более низкая частота пиретической лихорадки среди госпитализированных беременных на разных сроках гестации при сопоставлении с группой сравнения (р<0,05). Количество высыпаний увеличивалось статистически достоверно от II к III триместру беременности. Длительность периода высыпаний и лихорадки, частота поражения слизистых оболочек, наличия респираторных симптомов, диспептических явлений и зуда у беременных не отличались от аналогичных показателей пациенток группы сравнения (р>0,05).

У беременных вне зависимости от срока гестации снижение уровня лимфоцитов было более значительным, чем у женщин группы сравнения (р<0,05). Содержание нейтрофилов в периферической крови у беременных было выше, чем в группе сравнения и возрастало с увеличением срока гестации (р<0,05). Выраженность анемии также возрастала с увеличением срока гестации (р<0,05), частота данной патологии в группе беременных встречалась статистически чаще и составила 22,3% (р=0,037).

Отличительной чертой в структуре сопутствующей патологии среди беременных также явилось наличие ХИМВП по данным анамнеза (23%) (р=0,035).

Основным бактериальным осложнением ВО у беременных явилась ИМВП, частота которой возрастала с увеличением срока гестации: от 8,1% в I триместре до 25% в III триместре беременности (р=0,012). Ме срока возникновения ИМВП составила 4,0±0,2 дня от начала заболевания. Факторами риска данного осложнения явились: ХИМВП в анамнезе (р=0,041), поражения слизистой мочеполового тракта (р=0,012), анемия (р=0,028), срок гестации более 25 недель (р<0,001).

Частота такого осложнения ВО, как пневмония, у беременных составила 0,35%, что было статистически ниже, чем в группе сравнения (р=0,004) при крайне низком охвате беременных рентгенологическим исследованием органов грудной клетки (р<0,001).

Частота акушерских осложнений составила 23,71%, 8,6% и 13,5% в I, II, III триместрах соответственно. Установлены такие факторы риска угрозы прерывания беременности, как I триместр беременности (ОШ 2,41; 95% ДИ: 1,21-4,83), ожирение (ОШ 5,29; 95% ДИ: 1,36-20,62) и наличие предшествующей ИЦН (ОШ 13,38; 95% ДИ: 2,37-75,76). Наличие, как бактериальных, так и акушерских осложнений приводило к более длительной госпитализации беременных в отличие от пациенток группы сравнения (р=0,002).

НЛИ, ИСНМ, ИСТЛ, SIRI, БП, АШ были выше во всех триместрах беременности, чем в группе сравнения (р<0,05). Наибольшую прогностическую ценность в отношении развития ИМВП во II и III триместрах имели СЬЯ (>27) и МП (>152). В отношении угрозы прерывания беременности наиболее информативными явились ИСТЛ (>179), МП (>130) при сроке гестации >14 нед, и высокую прогностическую значимость показал ИСНМ (>11) во II триместре беременности.

Анализ клинических особенностей течения ВО в группе пациенток с риском развития ВО у новорожденных показал, что частота безлихорадочной формы ВО в данной группе составила 31,3% и была статистически выше, чем в группе пациенток со сроком гестации менее 37 недель (15,7%) (р=0,001). Следствием этой клинической особенности, вероятно, явилось нарушение первичной маршрутизации 17,5% беременных и их родоразрешение в родильных домах общего профиля в периоде контагиозности.

Частота преждевременных родов в группе беременных с риском инфицирования новорожденных составила 3,75%, экстренного оперативного родоразрешения - 6,25%. Акушерской патологией, значительно превышающей по частоте встречаемости общепопуляционные данные, в группе явились ПЭ (21,3%), ПРПО (21,3%), СМ (6,3%). В группе пациенток с ПЭ, получавших только

симптоматическую терапию, длительность периода высыпаний и лихорадочного периода была статистически больше, чем в группе пациенток без ПЭ на 1 и 2 дня соответственно.

Анализ различных схем терапии ВО у беременных показал, что среди пациенток, получавших ацикловир, бактериальные осложнения встречались реже, что было обусловлено снижением частоты ИМВП (р=0,001). При этом статистически значимого влияния курса этиотропной терапии на частоту акушерских осложнений не выявлено.

ГЛАВА 4. ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОЦЕНКА ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У БЕРЕМЕННЫХ С ВЕТРЯНОЙ ОСПОЙ

4.1 Определение ДНК ВГЧ-3 в различных биологических материалах

обследованных пациентов

Всем беременным, родильницам и пациенткам группы сравнения проведено определение концентрации ДНК ВГЧ-3 в образцах цельной венозной крови, мазке со слизистой оболочки ротоглотки в динамике, а также в отделяемом везикулы при поступлении в стационар (таблица 17).

Таблица 17- Частота определения ДНК ВГЧ-3 в различных биологических средах

больных в зависимости от стадии болезни

Биологический материал Группа больных 1 -5 сутки болезни (острый период) 6-10 сутки болезни (подострый период) 11 -17 сутки болезни (период реконвалесценции)

Цельная венозная кровь Группа беременных, абс. (%) 87/87 (100%) 81/84 (96,4%) 7/8 (87,5%)

Группа сравнения, абс. (%) 34/34 (100%) 27/31 (87,1%)

р 0,083

Мазок со слизистой оболочки ротоглотки Группа беременных, абс. (%) 85/87 (97,7%) 49/84 (58,3%) 3/8 (37,5%)

Группа сравнения, абс. (%) 26/34 (76,5%) 14/31 (45,2%)

р <0,001* 0,291

Отделяемое везикулы Группа беременных, абс. (%) 83/83 (100%)

Группа сравнения, абс. (%) 34/34 (100%)

Примечание: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05)

В острый период болезни ДНК ВГЧ-3 в крови определялась у всех пациентов обеих групп, при этом в подострый период инфекции у 3/84 (3,6%) беременных и у 4/31 (12,6%) пациентов группы сравнения произошла полная элиминация вируса из крови (р=0,083). ДНК в образцах со слизистой оболочки ротоглотки в острый период определялась статистически значимо чаще в группе беременных (р<0,001), тем не менее в период ранней реконвалесценции статистически значимой разницы не выявлено (р=0,291). ДНК ВГЧ-3 в отделяемом везикулы определялось у всех пациентов, у которых на момент первичного осмотра взятие мазка со дна везикулы было технически возможно (имелись полноценные везикулы), в динамике данный показатель не оценивался ввиду инволюции высыпаний.

Уровень виремии оценивался на основании определения концентрации ДНК ВГЧ-3 в крови следующим образом (таблица 18): Низкая- менее 103 копий/мл Средняя- от 103 до 104 копий/мл Высокая- более 104 копий/мл

Таблица 18- Частота распределения уровня виремии в острый период в группах

Уровень виремии Группа беременных (п=87) Группа сравнения (п=27) р

Низкая1 6 (6,7%) 6 (22,2%) 0,045* р1=0,023

Средняя 43 (49,4%) 14 (51,9%)

Высокая 38 (43,7%) 7 (25,9%)

Примечание: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05)

Получены статистические различия по распределению вирусной нагрузки среди групп (р=0,045). В группе беременных низкая вирусная нагрузка встречалась статистически значимо реже (р=0,023).

Проведен анализ абсолютных показателей концентрации ДНК ВГЧ-3 при исследовании образцов цельной венозной крови, мазка со слизистой оболочки ротоглотки и отделяемом везикулы в острый период заболевания в группах. Результаты представлены на рисунке 28.

0

1

о О X V

т

о

X

л

з к т с

<7 £

I £

10000

р=0,016*

В

Группа беременных (п=В7)

Группа сравнения (п=27)

А

о S и с

ш б

ц

«I

з

I

Группа беременных (п=87)

Группа сравнения (п=27)

Б

л

I

ф ш

ч

ш Ё

<7 §

Е

ей

§ X

5

Группа беременных (п=84)

Группа сравнения (п=27)

В

* - различия показателей статистически значимы (р<0,05) Рисунок 28 - Уровень концентрации ДНК ВГЧ-3 в цельной венозной крови (А), мазке со слизистой оболочки ротоглотки (Б) и отделяемом везикулы (В) в группах в острый период болезни

Установлены статистически значимые различия концентрации ДНК ВГЧ-3 в образцах цельной венозной крови (р=0,016), а также в мазке со слизистой оболочки ротоглотки (р<0,001) в исследуемых группах. При этом вирусная нагрузка в образцах отделяемого везикулы статистически не отличалась (р=0,12).

Проведен корреляционный анализ уровня виремии ВГЧ-3 с показателями клинического и биохимического анализа крови, коагулограммы, уровня СРБ, вирусоспецифических иммуноглобулинов М и G, клиническими показателями. Статистически значимые корреляционные связи представлены в таблице 19.

Таблица 19 - Установленные корреляционные связи концентрации ДНК ВГЧ-3 в крови с лабораторными и клиническими показателями

Показатель р Направление связи Теснота связи

Лимфоциты (абс.число) р=0,001* Обратная гху=-0,339; Умеренная

КП ^М р<0,001* Обратная гху=-0,486 Умеренная

КП ДО р<0,001* Обратная гху=-0,496 Умеренная

С-реактивный белок р=0,043* Прямая гху=0,204; Слабая

Фибриноген р=0,026* Прямая гху=0,249; Слабая

Концентрация ДНК ВГЧ-3 в образцах мазке со слизистой оболочки ротоглотки р<0,001* Прямая гху=0,637; Заметная

Поражение слизистых р=0,001* Прямая гху=0,344; Умеренная

Длительность лихорадочного периода р=0,014* Прямая гху=0,263; Слабая

Обильность высыпаний р=0,045* Прямая гху=0,191; Слабая

Примечание: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05)

Статистически значимой разницы виремии в зависимости от триместра беременности не получено (р=0,196). При сопоставлении групп попарно с группой сравнения было установлено, что виремия у беременных во II триместре была статистически значимо выше (р=0,033) (рисунок 29).

* - различия показателей статистически значимы ф<0,05) Рисунок 29- Концентрация ДНК ВГЧ-3 в образцах цельной венозной крови в группах в острый период болезни

Анализ уровня виремии у беременных в острый период в зависимости от обильности сыпи и лихорадочной реакции не выявил статистически значимой разницы ф=0,167 и р=0,331 соответственно) (рисунок 30).

А

О

т

0

1

ф

ш

'5

о

X

л

Э s

ш с

§

Л I

3

I

£

04330(30

10000

-И1300

7050

4800

1И

ЕЕЗ"

нет(п=18)

Выраженность лихорадочной реакции (количесвто больных абс.)

субфебрильная до фебрильная 38-38,9 пиретическая выше 37,9 С (п=32) С (п=35) 39,0 С (п=2)

Рисунок 30- Концентрации ДНК ВГЧ-3 в образцах цельной венозной крови в группе беременных в острый период болезни в зависимости от обильности сыпи (А) и выраженности лихорадочной реакции (Б)

Оценка концентрации ДНК ВГЧ-3 в цельной венозной крови была также проведена в подострый период для пациенток, не получавших терапию ацикловиром (таблица 20).

Таблица 20 - Частота распределения концентрации ДНК ВГЧ-3 в цельной венозной крови в подострый период на фоне симптоматического лечения

Уровень виремии Группа беременных (п=29) Группа сравнения (п=7) р

Полная элиминация ВГЧ-3 0 3 (42,9%) 0,003* р1=0,014*

Низкая 8 (27,6%) 3 (42,9%)

Средняя1 19 (65,5%) 1 (14,3%)

Высокая 2 (6,9%) 0

Примечание: * - различия показателей статистически значимы ^<0,05)

В группе беременных в подостром периоде средние значения концентрации ДНК ВГЧ-3 в крови встречались статистически чаще (р=0,014). При оценке концентрации ДНК ВГЧ-3 в отсутствие противовирусной терапии наблюдались

статистически более высокие значения в группе беременных (р=0,006) (рисунок 31).

о

р=о;сда

10000

ш

0

1

л

1000

100

Группа беременных (п=29)

Группа сравнения (п=7)

* - различия показателей статистически значимы (p<0,05)

Рисунок 31- Уровень концентрации ДНК ВГЧ-3 в подострый период ВО фоне симптоматического лечения

Клинический пример №1.

Беременная В. 19 лет, поступила на 1-й день болезни в ГБУЗ «ИКБ .№2 ДЗМ» с диагнозом: «1-е сутки после естественных родов в другом лечебном учреждении. Ветряная оспа». Гражданка РФ, родилась в г. Москве, студентка. Беременность первая, на учете ЖК по беременности состояла, акушерские скрининги без особенностей. Беременность осложнилась ранним токсикозом, на 10 нед угрозой прерывания со стационарным лечением. Роды 1 срочные в головном предлежании в 41,1 неделю беременности. Раннее излитие околоплодных вод. Вес новорожденного 3580 гр, рост - 52 см, оценка по Апгар 9/9 б. На момент рождения ребенок клинически здоров. Хронические заболевания родильница отрицает. От ВО вакцинирована двукратно (документально подтверждено записью в карте вакцинации). За 20 дней до болезни имела контакт с больным ветряной оспой

племянником 6 лет, на наличие IgG к ВГЧ-3 не обследовалась. На момент поступления в стационар на коже конечностей и туловища наблюдались единичные везикулы, период подсыпаний длился 2 дня без вовлечения слизистых, температура тела не поднималась. Клинический анализ крови при поступлении: лейкоциты 12,23х109/л, лимфоциты 1,65х109/л, нейтрофилы 10,31х109/л, моноциты 1,27х109/л, гемоглобин 118 г/л, эритроциты 4,16х1012/л, тромбоциты 221х109/л. СРБ 43 мг/л. Общий анализ мочи без патологии.

Вирусологическое обследование родильницы на 2-е сутки болезни: концентрация ДНК ВГЧ-3 (ПЦР- РВ): в крови - менее 100 копий/мл, в мазке из ротоглотки менее 100 копий/мл, в соскобе со дна везикул 4,3х104 коп/мл. В крови обнаружены вирусоспецифические антитела IgG КП 3,85 (положительные значения). КП ^М 0,41 (отрицательные значения). При обследовании новорожденного на 2 сутки жизни: ДНК ВГЧ-3 в крови и в мазке из ротоглотки не выявлена, вирусоспецифические антитела IgG и ^М в крови не обнаружены.

В стационаре родильнице проводилась противовирусная терапия ацикловиром 800мг*5р/д, симптоматическая терапия, обработка высыпаний растворами антисептиков. Выписана на 3-е сутки болезни с улучшением.

Новорожденнный изолирован от матери, проведена иммунопрофилактика ВО иммуноглобулином нормальным для внутривенного введения из расчета 400мг/кг однократно на 2 -е сутки жизни ребенка. С 6 суток жизни новорожденный объединен с матерью, налажено ГВ. Клинических данных за развитие ВО у ребенка не получено.

Данный клинический пример демонстрирует крайне низкий уровень виремии ВГЧ-3 и репликации ВГЧ-3 на слизистой ротоглотки и легкое клиническое течение ВО у пациентки с анамнезом двукратной вакцинации. Возможность инфицирования у данной пациентки, вероятно, реализовалась за счет истощения пула IgG к ВГЧ-3 к моменту контакта с источником инфекции, о чем говорит отсутствие IgG у новорожденного. Тем не менее КП вирусоспецифических IgG на момент обследования (2-е сутки) был высоким за счет быстрого ответа В-клеток памяти.

4.2 Характеристика специфического гуморального иммунитета у беременных с

ветряной оспой на разных сроках гестации

Мы провели оценку гуморального ответа к ВГЧ-3 между группами больных. Данные представлены в таблице 21.

Таблица 21- Частота выявления вирусоспецифических антитела классов IgM и IgG к антигенам ВГЧ-3 в сыворотке венозной крови пациентов различных групп в разные периоды заболевания

Острый период заболевания

I триместр II триместр III триместр и Группа

(n=15), абс. (n=29), абс. родильницы сравнения

(%) (%) (n=43), абс. (%) (п=34), абс. (%)

^М не обнаружено 11 (73,7%) 22 (75,9%) 30 (69,8%) 17(50%)

^М серая зона 0 1 (3,4%) 3 (7,0%) 4(11,8%)

^М обнаружено 4 (26,7%) 6 (20,7%) 10 (23,3%) 13 (38,2%)

IgG не обнаружено 10 (66,7%) 27 (93,1%) 26 (60,5%) 19 (55,9%)

IgG серая зона 1 (6,7%) 1 (3,4%) 2 (4,7%) 3 (8,8%)

IgG обнаружено 4 (26,7%) 1 (3,4%) 15 (34,9%) 12 (35,3%)

Подострый период заболевания

I триместр II триместр III триместр и Группа

(n=13) (n=29) родильницы сравнения

(n=41) (п=31), абс. (%)

^М не обнаружено 0 0 4/41 (9,8%) 0

^М серая зона 0 2/29 (6,9%) 0 0

^М обнаружено 31/31 (100%) 27/29 (93,1%) 37/41 (90,2%) 31 (100%)

IgG не обнаружено 1 (7,7%) 3 (10,3%) 7 (17,1%) 0

IgG серая зона 1 (7,7%) 1 (3,4%) 0 1 (3,2%)

IgG обнаружено 11 (84,6%) 25 (86,2%) 34 (82,9%) 30 (96,8%)

Проведенный с помощью метода Каплана-Мейера анализ показал, что медиана срока наступления сероконверсии IgM 8,0±0,32 дней от начала заболевания (95% ДИ: 7,37-8,63 дней). Среднее время наступления сероконверсии составило 8,09±0,29 дня (95% ДИ: 7,52-8,67 дней) (рисунок 32).

Рисунок 32- Кривая Каплана-Майера, характеризующая выработку IgM у беременных с ВО

Проведенный с помощью метода Каплана-Мейера анализ показал, что медиана срока наступления сероконверсии IgG 8,0±0,29 дней от начала заболевания (95% ДИ: 7,43-8,57 дней). Среднее время наступления сероконверсии составило 8,43±0,32 дня (95% ДИ: 7,8-9,06 дней) (рисунок 33).

Функция выживания Редактировано

10

15

20

Сроки болезни, дни

Рисунок 33- Кривая Каплана-Майера, характеризующая выработку IgG у беременных с ВО

При оценке сроков наступления сероконверсии в зависимости от наличия беременности, а также от триместра беременности были получены следующие данные (таблица 22).

Таблица 22- Сравнение сроков наступления сероконверсии в зависимости от принадлежности к группе пациентов

I триместр II триместр III триместр и родильницы Группа сравнения р (беременные-группа сравнения)

Срок наступления сероконверсии IgM, дни Me±SE [95% ДИ] 7,24±0,49 [6,28-8,21] 7,54±0,42 [6,71-8,37] 8,71±0,47 [7,80-9,64] 7,54±0,35 [6,86-8,22] 0,166

р (ЫЫП триместры) 0,075

Срок наступления сероконверсии дни Me±SE [95% ДИ] 7,42±0,55 [6,33-8,5] 8,37±0,4 [7,59-9,16] 8,67±0,52 [7,66-9,68] 7,68±0,35 [7,00-8,36] 0,284

р (ЫЫП триместры) 0,259

При сравнении сроков наступления сероконверсии в группе беременных и группе сравнения статистически значимых различий выявлено не было (р=0,166 для ^М и р=0,284 для IgG). Анализ сроков сероконверсии в зависимости от триместра статистически значимых различий также не выявил (р=0,075 для ^М и р=0,259 для ДО).

Была установлена статистически значимая обратная корреляционная связь уровня ^М и IgG с уровнем виремии (гху=-0,486; р<0,001 и гху=-0,496; р<0,001) и вирусной нагрузки ВГЧ-3 в отделяемом со слизистой ротоглотки (гху=-0,596; р<0,001 и гху=-0,501; р<0,001) (таблица 19). Связь имела соответственно умеренную и заметную тесноту по шкале Чеддока. Установлена статистически значимая прямая корреляционная связь уровня ^М и IgG с уровнем лимфоцитов на момент обследования (гху=0,481; р<0,001 и гху=0,471; р<0,001). Связь носила умеренную тесноту по шкале Чеддока. Уровень IgG имел статистически значимую прямую корреляционную связь с уровнем нейтрофилов и тромбоцитов (гху=0,286; р=0,002 и гху=0,238; р=0,007). Связь носила слабую тесноту по шкале Чеддока.

Таким образом, у беременных концентрация ДНК ВГЧ-3 в цельной венозной крови была выше, как в острый (р=0,016), так и в подострый период болезни (р=0,006). При этом не выявлено зависимости уровня виремии от срока гестации (р=0,196), а также от тяжести высыпаний (р=0,167) и выраженности лихорадочной реакции (р=0,331). Корреляционный анализ показал умеренную обратную связь уровня виремии ДНК ВГЧ-3 с такими лабораторными показателями, как абсолютный уровень лимфоцитов (р=0,001, гху=-0,339), КП вирусоспецифических ^М (р<0,001, гху=-0,486), и IgG (р<0,001, гху=-0,496). Корреляция концентрации ДНК ВГЧ-3 носила прямой характер с такими показателями воспаления, как СРБ (р=0,043, гху=0,204), и фибриноген (р=0,026, гху=0,249), при этом теснота связей была слабой.

Среднее время наступления сероконверсии в группе беременных составило 8 дней от начала заболевания и статистически значимо не отличалось от группы сравнения (р=0,166 для ^М и р=0,284 для IgG).

ГЛАВА 5. ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН, ПЕРЕНЕСШИХ ВЕТРЯНУЮ ОСПУ НА РАЗНЫХ СРОКАХ ГЕСТАЦИИ

5.1 Исходы беременности у женщин, перенесших ветряную оспу в I и II триместрах

Одним из самых неблагоприятных осложнений ВО в отношении плода является СВВО. Так как данный синдром возникает в ЬП триместрах беременности с максимальным риском в 2% в период 13-20 недель гестации [183, 197], мы провели катамнестическое наблюдение за исходами беременностей пациенток, госпитализированных в период 2020-2022 гг., перенесших ВО на сроке беременности до 28 недель. Всего в группу вошло 46 женщин, Ме возраста пациенток составила 28 [24-31] лет. 15 пациенток (32,6%) переносили ветряную оспу в I триместре, 31 (67,4%)- во II триместре беременности. Ме срока гестации составила 16,5 [11-22] недель. У 2 пациенток беременность наступила в результате ЭКО (4,35%). Ацикловир получали 25 пациенток (54,3%). У 1 пациентки наблюдалось сочетанное течение ВО и новой коронавирусной инфекции СОУГО-19 на сроке беременности 18 недель. Исходы беременностей представлены на рисунке 34.

2,17%

2,17% 4,35% 4,35%

86,96%

Своевременные роды

Преждевременные роды

Неразвивающаяся беременность

Медицинский аборт Нет данных

Рисунок 34- Исходы беременностей у женщин, перенесших ВО в I и II триместрах (п=46)

У 2 пациенток (4,35%) диагностирована неразвивающаяся беременность на сроке 5 и 10 недель гестации. Прямой связи исхода беременности с перенесенной ВО установлено не было. У одной пациентки диагноз «неразвивающаяся беременность» выставлен до манифестации ВО, у второй пациентки при генетическом исследовании аспирата матки выявлена хромосомная аберрация.

Исходы беременностей 2 пациенток не известны ввиду переезда пациенток и невозможности катамнестического наблюдения. 1 пациентка выполнила медицинский аборт по собственному желанию.

У 40 из 41 пациентки с пролонгированной беременностью и известными исходами беременности (97,56%) произошли срочные роды, средний вес новорожденных составил 3463,46±361,03 г (95% ДИ: 3343,08-3583,83), длина-51,97±1,77 см (95% ДИ: 51,38-52,56). Пороков развития у новорожденных не выявлено. Мы также не наблюдали в данной группе задержку внутриутробного развития. У 1 пациентки (2,44%) произошли преждевременные роды на сроке гестации 32 нед и осложнились дистрессом плода. Беременность наступила в результате ЭКО, пациентка перенесла ВО на малом сроке. Вес ребенка при рождении составил 1810 гр, длина 41 см. В состоянии средней тяжести на 2 сутки жизни ребенок был переведен в отделение новорожденных и недоношенных детей на второй этап выхаживания. Катамнестическое наблюдение за ребенком в течение 3 лет и 4 месяцев не показало отклонений в развитии.

Катамнестическое наблюдение за детьми (п=41) в течение 37 мес [26-50] позволило выявить 1 случай ВУИ, протекавшей в форме опоясывающего лишая у ребенка грудного возраста. Частота манифестной внутриутробной инфекции при этом составила 1/41 новорожденных (2,44%; ДИ 0,06%-12,86%).

Клинический пример №2.

Беременная У. 20 лет, поступила на 2-й день болезни в ГБУЗ «ИКБ №2 ДЗМ» с диагнозом: Беременность 18-19 недель. Ветряная оспа средней тяжести. Гражданка Киргизии, проживает в г.Москве 1 год, работает оператором контакт-центра. Беременность первая, состоит на учете в женской консультации с 10 недель беременности. По результатам скрининга I триместра: высокий риск преэклампсии,

задержки роста плода, проводилась профилактика кардиомагнилом. Хронические заболевание отрицает. В 16 недель беременности перенесла ОРВИ без осложнений. За 15 дней до болезни имела контакт с больным ВО племянником, на наличие Ат-IgG к антигенам ВГЧ-3 не обследовалась.

На момент поступления в стационар наблюдались единичные везикулы, период подсыпаний длился 2 дня без вовлечения слизистых. Отмечался однократный подъем температуры на 2-е сутки болезни до 37,5°С. Клинический анализ крови: лейкоциты 5,5х109/л, лимфоциты 13,4%, гемоглобин 136 г/л, эритроциты 4,59х1012/л, тромбоциты 151х109/л, СОЭ 19 мм/ч. СРБ 24,3 мг/л. Общий анализ мочи без патологии.

Вирусологическое обследование на 2-е сутки болезни: концентрация ДНК ВГЧ-3 (ПЦР- РВ): в цельной венозной крови - 2,0х104 копий/мл, в мазке со слизистой оболочки ротоглотки 1,9х104 копий/мл, в соскобе со дна везикул 3,6х107 копий/мл. Вирусоспецифических антител не обнаружено.

Вирусологическое обследование на 6-е сутки болезни: концентрация ДНК ВГЧ-3 в цельной венозной крови составила 2,5х103 копий/мл, в мазке со слизистой оболочки ротоглотки - 7,0х102 копий/мл. Обнаружены вирусоспецифические антитела ^М (КП= 3,03), IgG- 0,99 (серая зона).

В отделении патологии беременных проводилась симптоматическая терапия, обработка высыпаний растворами антисептиков. Выписана на 7-е сутки болезни с выздоровлением.

В дальнейшем пациентка наблюдалась в женской консультации по месту жительства, скрининги II и III триместров патологии со стороны плода не выявили, клинически беременность протекала без особенностей. На сроке 39 нед произошли самостоятельные роды без осложнений. Родился мальчик весом 3220 г, длиной 51 см, 8/9 баллов по Апгар. Период новорожденности - без особенностей, физическое и нервно-психическое развитие соответственно возрасту.

В возрасте 9 месяцев ребенок остро заболел с появления сгруппированных везикулезных элементов по ходу L1-L3 справа (рисунок 35).

Рисунок 35- Ребенок 9 месяцев. Появление везикул по ходу L1-L3: 1 и 3 сутки заболевания

На 4-е сутки болезни осмотрен педиатром, рекомендован интерферон альфа в свечах, мазь ацикловир, антигистаминные препараты. На 6-е сутки у ребенка отмечалось повышение температуры тела до 39°С, беспокойство, появление единичный разрозненных везикулезных высыпаний на лице, конечностях. На 7-е сутки госпитализирован в инфекционный стационар. В клиническом анализе крови: лейкоциты 6,0х109/л, нейтрофилы 35%, лимфоциты 52%, моноциты 12%, эозинофилы 1%, эритроциты 4,03х106/л, гемоглобин 108 г/л, тромбоциты 153х109/л. Проведено лечение: ацикловир внутрь, цефотаксим внутримышечно в возрастной дозировке. На фоне проведенного лечения ребенок выписан с выздоровлением.

Клинический пример демонстрирует бессимптомное инфицирование плода ВГЧ-3 на сроке гестации 18-19 недель. При этом дальнейшее внутриутробное развитие плода протекало без отклонений, родился здоровый ребенок с нормальными весоростовыми показателями, раннее развитие которого протекало без особенностей. Реактивация вируса произошла после рождения и протекала с явлениями генерализации.

Катамнестическое наблюдение за детьми из данной группы не выявило других случаев ВУИ. На рисунке 36 представлен уровень вирусной нагрузки в крови у беременных, обследованных в острый период ВО.

>5

и й

0

1

1000000

: 5

Ш о

0 -г 100000

¡5

с; <■> с. о

щЮ

у |

ш! ^ с

ссз

за

о. ш

1 £

ф Ш

х Со *

^ 100

10000

1000

1 950

Беременная У. [случай ОЛ у ребенка) Временные I

триместр (отсутствие ВУИ у детей), п=28

Рисунок 36- Уровень виремии в группе беременных, перенесших ВО в II триместре

Нами также были зарегистрировано 2 случая внутриутробного инфицирования ВГЧ-3, манифестировавшего в виде ОЛ в младенческом и раннем детском возрасте (рисунок 37). Пациенты были госпитализированы в ГБУЗ «ИКБ№°1» ДЗМ, у детей в анамнезе не было перенесенной ВО, вакцинации от ВО, а также контактов с больными ВО. Клинико-лабораторные данные представлены в таблице 23.

Таблица 23- Клинико-лабораторная характеристика выявленных случаев ОЛ