Влияние иммунорегуляторных свойств семенной плазмы на репродуктивную функцию женщин при экстракорпоральном оплодотворении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Бабаян, Алина Анатольевна

• Бабаян, Алина Анатольевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Бабаян, Алина Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ВЛИЯНИЕ СЕМЕННОЙ ПЛАЗМЫ ПОЛОВОГО ПАРТНЕРА НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ ЖЕНЩИН ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНЕИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Факторы, оказывающие влияние на эффективность вспомогательных репродуктивных технологий

1.2 Влияние семенной плазмы на репродуктивную функцию женщины

1.2.1 Влияние семенной плазмы на экспрессию цитокинов в женском репродуктивном тракте

1.2.2 Влияние семенной плазмы на верхние отделы женских половых путей

1.2.3 Влияние семенной плазмы на процессы ангиогенеза

1.3 Роль семенной плазмы в формировании иммунной толерантности

1.3.1 Основные иммунные факторы семенной плазмы

1.3.2 Влияние семенной плазмы на содержание Т-регуляторных клеток в женском репродуктивном тракте и их функциональную активность

1.4 Влияние аппликации СП на исходы программы ВРТ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования

2.2.2 Гормональное исследование

2.2.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.4 Спермиологическое исследование эякулята

2.3 Программа ЭКО

2.4 Специальные методы исследования

2.4.1 Оценка иммунного статуса

2.4.2 Оценка цитокинового профиля семенной плазмы

2.5 Статистический анализ полученных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика супружеских пар, включенных в исследование

3.2 Результаты клинико-лабораторного обследования

3.2.1 Характеристика функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы

3.2.2 Характеристика спермиологического исследования эякулята супругов исследуемых пациенток

3.3 Характеристика циклов ЭКО и ПЭ

3.3.1 Характеристика протоколов стимуляции в программе ЭКО в исследуемых группах женщин

3.3.2 Характеристика процессов фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза

3.3.3 Клиническая характеристика пациенток во время проведения программы ЭКО

3.4 Сравнительный анализ исходов программы ЭКО у обследованных женщин

3.5 Зависимость исходов ВРТ от концентрации цитокинов в семенной плазме партнера

3.5.1 Зависимость исходов ВРТ от концентрации ТОБ-р1 в семенной плазме партнера

3.5.2 Зависимость между концентрацией 1Ь-18 в семенной плазме партнера и исходами ВРТ

3.5.3 Зависимость между содержанием цитокинов ТГФ-^1 и 1Ь-18 во всем объеме СП, полученном при эякуляции, и исходами

программы ЭКО/ИКСИ

3.5.4 Корреляционный анализ зависимости содержания цитокинов TGF-P1 и IL-18 в эякуляте

3.6 Диагностическая значимость оценки содержания TGF-01 и IL-18 в семенной плазме полового партнера при прогнозировании исходов ВРТ

3.6.1 Результаты ROC - анализа

3.6.2 Результаты CART - анализа

3.7 Влияние введения семенной плазмы в репродуктивный тракт женщин при проведении ЭКО/ИКСИ на состояние клеточного звена иммунитета

3.7.1. Зависимость эффективности программы ЭКО от состояния клеточного звена иммунитета пациенток в день проведения ТВП и ПЭ

3.7.2. Зависимость состояния клеточного звена иммунитета пациенток в день проведения ТВП и ПЭ от цитокинового профиля СП

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние иммунорегуляторных свойств семенной плазмы на репродуктивную функцию женщин при экстракорпоральном оплодотворении»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Бесплодие в семье остается одной из важнейших медицинских и государственных проблем. Наиболее эффективным методом лечения бесплодия в настоящее время является программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Однако, несмотря на революционные достижения в этой области, результативность циклов ЭКО остается достаточно низкой [1, 50]. Усовершенствование эмбрионального этапа программы ЭКО позволяет выбрать для переноса в полость матки эмбрионы высокого качества, однако важной и до настоящего времени нерешенной проблемой при лечении бесплодия является нарушение имплантации [2, 41, 136].

Полноценная имплантация и последующее развитие плода обеспечиваются за счет динамического равновесия экспрессии разных генов в эндометрии под контролем не только стероидных гормонов, но и различных биологически активных молекул [68, 93, 94]. Присутствие в семенной плазме (СП) широкого спектра иммуномодулирующих молекул придает ей уникальные свойства и свидетельствует о потенциальной роли СП в регуляции репродуктивной физиологии. Уровень отдельных цитокинов, содержащихся в СП, например, трансформирующего фактора роста 01 (ТОБ-Р1), интерлейкина 8 (1Ь-8), фактора роста эндотелия сосудов (УБОБ), в СП существенно превышает аналогичные сывороточные концентрации [30, 111, 148].

В связи с этим патогенетически обоснованным методом стимуляции женского репродуктивного тракта является применение СП полового партнера. В многочисленных экспериментах продемонстрировано, что факторы, присутствующие в СП, не только контролируют качество сперматозоидов в сперме, но и участвуют в формировании оптимального

иммуннологического фона, необходимого для успешной имплантации и обеспечения иммунной толерантности матери к отцовским антигенам [116].

Особенностью программы ЭКО, в отличие от естественного цикла зачатия, является отсутствие контакта с СП. Неоднократно в зарубежных исследованиях предпринимались попытки использовать введение СП в женские половые пути при проведении программы ЭКО с целью повышения результативности лечения [141]. Однако имеющиеся на сегодня данные о влиянии аппликации СП в день ТВП на результативность программы ЭКО носят весьма противоречивый характер. Лишь в единичных работах выявлен положительный эффект аппликации СП, в то время как остальные исследования выявили либо отсутствие эффекта, либо статистически неподтвержденную тенденцию к увеличению частоты наступления беременности (ЧНБ) [26, 137, 33, 72, 73, 43].

Вероятно, что успешность воздействия СП на репродуктивный тракт женщины может определяться содержанием иммунорегуляторных факторов. Изучение иммуномодулирующей роли СП при имплантации и дальнейшем развитии беременности может явиться основой для разработки новых терапевтических методов, основанных на использовании СП с целью локальной физиологической стимуляции женского репродуктивного тракта при ЭКО.

Наиболее значимым иммунорегуляторным компонентом СП считается ТОБ-Р1 [148]. Потенциальное позитивное действие данного цитокина на имплантацию и развитие беременности определяется его толерогенными свойствами, которые обеспечиваются способностью влиять на активацию Т-регуляторных клеток (Трег клеток).

В последнее время появились данные о том, что СП содержит целый ряд цитокинов, избыточное содержание которых может нарушать процессы имплантации и препятствовать развитию беременности [16]. К таким цитокинам можно отнести интерлейкин 18 (1Ь-18), провоспалительный цитокин, первоначально идентифицированный, как интерферон-у (ШК-у) -

индуцирующий фактор [29, 67, 64]. К настоящему времени известно, что 1Ь-18 обладает действием, противоположным эффектам ТОБ-в1. Было установлено, что присутствие 1Ь-18 в маточных смывах связано со снижением вероятности имплантации [37]. Очевидно, что определенный баланс иммунорегуляторных молекул в СП, а не отдельные факторы, оказывает влияние на репродуктивную функцию женщин.

В настоящее время отсутствуют данные о зависимости эффективности программы ЭКО от содержания иммунорегуляторных молекул, в частности, ТОБ-в1 и 1Ь-18, в СП полового партнера.

Механизмы влияния СП на репродуктивную функцию женщин также остаются неизученными. Предполагается, что СП может играть принципиальную роль в индукции и поддержании иммунологической толерантности, обеспечивающей защиту полуаллогенного плода, несущего чужеродные антигены отца, от отторжения. Основным звеном, обеспечивающим формирование и поддержку периферической толерантности к аллоантигенам плода при беременности, являются Трег клетки [120]. В настоящее время считается, что активная миграция Трег клеток из периферической крови может являться одним из механизмов иммунорегуляции начальных стадий беременности [115]. До сих пор влияние введения СП в репродуктивный тракт женщины на состояние клеточного звена иммунной системы женщины не изучалось.

Цель исследования: оценка влияния иммунорегуляторного потенциала семенной плазмы, используемой для интравагинальной аппликации в день трансвагинальной пункции яичников, на эффективность программы экстракорпорального оплодотворения.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Представить клинико-анамнестическую характеристику исследуемых пациенток, а также параметры фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза.

2. Оценить влияние интравагинального введения СП в день ТВП при проведении программы ЭКО на частоту наступления беременности и течение ранних сроков беременности.

3. Оценить зависимость частоты наступления беременности при проведении программы ЭКО от содержания цитокинов ТОБ-в и 1Ь-18 в СП, вводимой интравагинально в день ТВП.

4. Изучить влияние интравагинального введения СП в день ТВП при проведении программы ЭКО на состояние клеточного звена иммунной системы пациенток.

5. Оценить прогностическую значимость определения содержания цитокиновТОБ-в и 1Ь-18 в СП для оценки эффективности программы ЭКО с применением интравагинальной аппликации СП.

Научная новизна

Впервые представлено и научно обосновано влияние иммунорегуляторного потенциала СП полового партнера, поступающей в женский репродуктивный тракт при естественных половых контактах в период проведения программы ЭКО и при интравагинальном введении СП в день ТВП, на реализацию репродуктивной функции женщин при проведении программы ЭКО.

На современном методическом уровне исследована ассоциация между особенностями цитокинового состава СП и исходами программы ЭКО с использованием аппликации СП супруга в день ТВП. Определена прогностическая ценность каждого из изучаемых факторов СП при определении вероятности наступления беременности.

Получены новые данные о влиянии СП, поступающей в репродуктивный тракт женщины, на клеточное звено иммунитета пациенток, в частности на содержание Трег клеток в периферической крови женщин, и проведен анализ изменения содержания Трег клеток в периферической крови на различных этапах программы ЭКО. Установлена зависимость

динамических изменений Т-регуляторного звена иммунитета от цитокинового профиля СП, поступающей в репродуктивный тракт женщины. Выявлена ассоциация между уровнем цитокинов в СП и содержанием Трег клеток в периферической крови на различных этапах цикла ЭКО.

Практическая значимость

Определены особенности цитокинового профиля СП половых партнеров пациенток, коррелирующие с успешным и неуспешным исходами программы ЭКО с применением аппликации СП в день ТВП.

Выявленные взаимосвязи между исходами программы ЭКО с применением аппликации СП и иммуномодулирующими свойствами СП половых партнеров пациенток свидетельствуют о целесообразности персонифицированного назначения аппликации СП партнера в программе ЭКО/ИКСИ.

Обоснована необходимость проведения количественной оценки уровня цитокинов в СП полового партнера пациентки на этапе подготовки к программе ЭКО. Определённые в работе показатели содержания цитокинов ТОБ-в и 1Ь-18 в СП половых партнеров пациенток с успешным исходом программы ЭКО с применением аппликации СП могут быть использованы для отбора супружеских пар с целью назначения введения СП в день ТВП при проведении программы ЭКО.

Оценка процентного содержания Трег клеток в периферической крови в день проведения пункции может быть использована для прогноза наступления беременности, что может явиться одним из подходов к повышению эффективности ЭКО.

Разработан алгоритм применения аппликации СП полового партнера у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия в программах вспомогательных репродуктивных технологий на основании оценки уровня цитокинов в СП.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность реализации репродуктивной функции женщин в программе ЭКО с применением аппликации СП в день трансвагинальной пункции зависит от индивидуальных иммуномодулирующих свойств СП полового партнера. Факторами СП, определяющими вероятность наступления беременности, являются содержание цитокинов 1Ь-18 и ТОБ-в1 и соотношение ТОБ-Р1/1Ь-18.

2. Успешная имплантация при проведении программы ЭКО/ИКСИ с применением аппликации СП в день трансвагинальной пункции происходит на фоне снижения содержания Т-регуляторных клеток в периферической крови. Изменения Т-регуляторного звена иммунитета определяются цитокиновым профилем СП, поступающей в репродуктивный тракт женщины.

3. Наибольшую значимость для прогнозирования наступления беременности в программе ЭКО/ИКСИ с применением аппликации СП в день ТВП имеет определение уровня 1Ь-18 во всем объеме СП, полученном при эякуляции. Благоприятный прогноз программ ВРТ ассоциирован с относительно низким уровнем ТЬ-18 в СП.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе научного направления исследования, разработке цели и постановке задач, в проведении анализа, научном обобщении и статистической обработке полученных результатов. Автор лично принимал участие в сборе биологического материала, в ведении пациенток на всех этапах лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов, в анализе и научной интерпретации результатов иммунологического исследования, в подготовке публикаций результатов исследования в отечественных и зарубежных изданиях

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на XIV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2013), XVI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2015), 14-м Международном симпозиуме по иммунологии репродукции (Варна, 2015), 1-ом Калининградском научном иммунологическом форуме (Калининград, 2016). Работа обсуждена на межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (25.02.2016) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (21.03.2016, протокол № 3).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный на основании полученных результатов алгоритм персонифицированного проведения программ ВРТ с применением

аппликации семенной плазмы в день ТВП используется в практической деятельности отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени профессора Б.В. Леонова ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных изданиях и 1 - в зарубежном журнале - Journal of Reproductive Immunology.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах и состоит из введения, четырех глав, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 168 источников, из них 6 работ отечественных и 162 - зарубежных авторов.

Глава 1. ВЛИЯНИЕ СЕМЕННОЙ ПЛАЗМЫ ПОЛОВОГО ПАРТНЕРА НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ ЖЕНЩИНЫ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОГРАММЫ ЭКО (обзор литературы)

1.1 Факторы, оказывающие влияние на эффективность вспомогательных репродуктивных технологий

Бесплодие в браке - одна из наиболее важных современных медико-социальных проблем. Согласно данным эпидемиологических исследований, от 8% до 15% супружеских пар детородного возраста не обладают естественной способностью к рождению ребенка. Отсутствие ребенка в семье приводит к социально-психологическому дискомфорту супругов, конфликтным ситуациям в семье, росту числа разводов и, соответственно, к снижению качества жизни. Актуальность проблемы также обусловлена ухудшающимися показателями репродуктивного здоровья населения и высокой частотой не только бесплодия, но и ранних репродуктивных потерь беременности. В настоящее время эффективное лечение бесплодия невозможно без применения современных методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые совершили революцию в борьбе с бесплодием.

Первые исследования, которые положили начало экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) как самостоятельному направлению репродуктивной медицины, появились даже не в ХХ, а в XIX столетии [60]. Однако многофакторность процесса оплодотворения не позволила тогда продвинуться дальше. Значительные прорывы в развитии методов ВРТ совершались параллельно с появлением научно-технических разработок и достижений фармакологии. И только в XXI веке основоположник ЭКО Роберт Эдвардс, спустя более, чем 30 лет после рождения первого ребенка, зачатого при помощи ЭКО, был удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины с формулировкой «за разработку технологии искусственного оплодотворения». В настоящее время достижения

современной репродуктологии позволили добиться появления на свет миллионов долгожданных детей.

За более чем тридцатилетнюю историю развития метода ЭКО происходило дальнейшее совершенствование методов лечения бесплодия, шел поиск путей повышения их эффективности. Однако несмотря на революционные достижения в этой области, результативность циклов ЭКО остается достаточно низкой. По данным XIX отчета Национального регистра центров ВРТ Российской ассоциации репродукции человека, частота наступления беременности из расчета на перенос эмбрионов в программе ЭКО/ИКСИ составляет 38,5 % / 36,9% [1].

С момента возникновения методов ВРТ внимание исследователей сосредоточено в основном на разработке новых модифицированных схем с целью получения качественных ооцитов, протоколах стимуляции, методах оплодотворения, усовершенствовании эмбриологического этапа. Все это приводит к переносу высококачественных эмбрионов, однако частота наступления беременности не превышает 40% [50, 1].

Изучение завершающего этапа процедуры ЭКО, а именно имплантации эмбриона после его переноса в полость матки, связано с рядом ограничений этического, методического и практического характера. Поэтому существующие данные об имплантации эмбриона человека весьма ограниченны. Доступная информация основана на раздельном изучении эндометрия и бластоцисты на моделях in vitro. Возможно, именно имплантационная способность эндометрия является одним из важных факторов, ограничивающим успех лечения бесплодия [2, 41].

Таким образом, для наступления беременности и ее успешного течения решающее значение имеет не только качество эмбрионов, но и рецептивность (восприимчивость) эндометрия [136]. Поэтому одним из наиболее важных направлений поиска способов повышения эффективности современных методов лечения бесплодия является оптимизация условий имплантации эмбрионов, переносимых в полость матки. В последние годы

проводятся многочисленные исследования, направленные на понимание механизмов регуляции имплантации.

Эндометрий женщины репродуктивного возраста представляет собой многокомпонентную систему, клеточные элементы которой находятся в сложной взаимосвязи, и состоит из базального и функционального слоев. Основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия в течение менструального цикла и в периимплантационном периоде считаются стероиды, синтезируемые в яичниках [46]. Однако появляется все больше фактов в пользу существования дополнительных паракринных процессов регуляции имплантации, основанных на реципрокных взаимодействиях эмбриона и эндометрия [155].

Нормальное развитие эндометрия и его адекватная структурно-функциональная трансформация в течение менструального цикла - важные условия для успешной имплантации и наступления беременности. Было выявлено, что имплантация бластоцисты возможна только в четко определенный период времени, в течение которого в эндометрии происходят структурные и молекулярные изменения, необходимые для нидации эмбриона [6]. Этот специфический период максимальной восприимчивости эндометрия к сигналам получил название «окно имплантации» [85, 84]. Перенос эмбрионов не будет успешным, если отсутствует синхронизация между стадией развития эмбриона и эндометрием [136]. «Окно имплантации» у человека изучено недостаточно в силу ряда причин, среди которых доминируют технические и этические факторы. В действительности никакая модель in vitro не способна восстановить сложность динамического клеточного взаимодействия, активизирующего эпителиальные, стромальные и иммунокомпетентные клетки, представленные в эндометрии на протяжении «окна имплантации» и необходимые для процесса аппозиции, адгезии и инвазии эмбриона.

В последние десятилетия появились данные о том, что «окно имплантации» практически всегда зависит от координированной экспрессии

хемокинов, металлопротеаз и молекул адгезии, от маточной и плацентарной экспрессии факторов роста, а также от провоспалительных цитокинов, которые обеспечивают стадии аппозиции и адгезии и регулируют базальную инвазию плацентарного конуса в эндометрий [49, 93, 94, 68, 147, 149].

Известно, что в циклах, в которых овуляция индуцируется фармакологическим путем, нередко происходит асинхронное созревание эндометриальных желез и стромы по отношению к овуляции. Стимуляция яичников, очевидно, ускоряет появление пиноподий в сравнении с естественным циклом и приводит к преждевременной секреторной трансформации эндометрия [66]. Соответственно, одной из причин низкой частоты имплантации может быть нарушение регуляции функции эндометрия при проведении программы ЭКО, вызванное гормональной стимуляцией функции яичников. Целью стимуляции суперовуляции является получение большого числа ооцитов, каждый из которых обладает стероидогенной активностью, что приводит к повышению уровня стероидных гормонов. Уровень гормонов и паракринных медиаторов, превышающий физиологический, отрицательно влияет на эндометрий [42].

Необходимость эффективной терапии, повышающей частоту наступления беременности при проведении программы ЭКО, привела к внедрению различных терапевтических мероприятий. Среди существующих на сегодняшний день методов можно отметить использование иммуноглобулинов, аспирина, гепарина [8, 136]. Однако применение данных терапевтических методик, не основанных на патофизиологических механизмах, не привело к улучшению результативности лечения методом ЭКО.

Отсутствие эффективной системной терапии, применение терапии без патофизиологического подхода, а также накопленные знания о комплексной регуляции эндометриальной функции привели к необходимости разработки терапевтических методов, основанных на локальной физиологической стимуляции женского репродуктивного тракта. В этом контексте

патогенетически обоснованным методом стимуляции женского репродуктивного тракта является применение СП полового партнера. Очевидно, что воздействие СП на женский репродуктивный тракт может определяться широким спектром цитокинов, содержащимся в ней.

1.2 Влияние семенной плазмы на репродуктивную функцию женщины

В естественных условиях оплодотворению предшествует половой акт, завершающийся эякуляцией, в результате которой в половые пути женщины поступает полный объем эякулята мужчины, который содержит как сперматозоиды и другие клеточные компоненты, так и бесклеточную фракцию.

СП состоит из секретов мужских добавочных половых желез, а именно семенных пузырьков, простаты, эпидидимиса и бульбо-уретральных (Куперовых) желез. СП, в которой сперматозоиды транспортируются в женские половые пути, богата протеинами и содержит компоненты, способствующие поддержанию жизнеспособности сперматозоидов. Кроме того, СП обладает мощной способностью к буферизации, позволяющей противостоять кислой среде женских половых путей, цитотоксичной для сперматозоидов [22]. В связи с этим долгое время СП рассматривалась, прежде всего, как транспортная среда, обеспечивающая возможность прохождения сперматозоидов через слизистый барьер цервикального канала и их выживания во "враждебной" среде женских половых путей [102, 88, 18].

Накопленные за последние годы данные значительно расширили существовавшие ранее представления о роли СП в репродуктивной физиологии человека. В многочисленных экспериментах продемонстрировано, что факторы, присутствующие в СП, не только контролируют концентрацию и качество сперматозоидов в сперме, но и участвуют в формировании оптимального иммунного ответа материнского

организма для успешной имплантации и обеспечения иммунной толерантности матери к отцовским антигенам.

Согласно современным данным, СП человека содержит высокие концентрации цитокинов и простагландинов, таких как ТОБ-в, простагландины, интерлейкины (1Ь) 1в, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-13, 1Ь-17, 1Ь-18, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (УЕОБ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (О-СББ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ОМ-СББ) [9, 123]. При этом уровень отдельных цитокинов в СП, в частности, ТОБ-в, 1Ь-8, УЕОБ, существенно превышает аналогичные сывороточные концентрации [111]. Так, семенные пузырьки мужчин продуцируют большое количество простагландина Е2 (РОЕ2), уровень которого в СП в 100 000 раз выше, чем в тканях в период острой воспалительной реакции [76]. Присутствие в СП широкого спектра иммуномодулирующих молекул придает ей уникальные свойства и свидетельствует о потенциальной роли СП в регуляции репродуктивной физиологии.

Полноценная имплантация обеспечивается за счет динамического равновесия экспрессии разных генов в эндометрии под контролем не только стероидных гормонов, но и различных биологически активных молекул.

Согласно исследованиям последних лет, функция активных биологических молекул, содержащихся в СП, заключается в формировании молекулярных и клеточных изменений в женских половых путях, обеспечивающих максимально благоприятные условия для успешной имплантации эмбриона и развития беременности [111, 121]. Таким образом, СП является не только транспортной средой для сперматозоидов, как предполагалось ранее, но и вовлечена в процесс подготовки эндометрия к имплантации эмбриона.

Основные доказательства роли СП в формировании структурно-функциональных изменений эндометрия были получены в экспериментах на животных. Так, в исследованиях на мышах было продемонстрировано

взаимодействие СП с эпителиальными клетками, выстилающими полость матки, которое приводило к провоспалительной реакции после спаривания [110, 111, 114]. Одним из механизмов, который обеспечивает подобные изменения, является регуляция генной экспрессии в клетках нижнего и верхних отделов женских половых путей.

В других работах, проводимых на животных, таких как мыши и свиньи, и с использованием культур клеток человека, также показана важная роль СП в подготовке эндометрия в предимплантационный период [114, 126, 127].

Вывод о том, что влияние оказывает именно бесклеточная, плазменная фракция эякулята, основан на результатах экспериментов с самцами мышей, лишенных либо сперматозоидов после вазэктомии, либо СП после хирургического удаления семенных пузырьков [114]. При спаривании самок с самцами после хирургического удаления семенных пузырьков было отмечено отсутствие воспалительной реакции в половых путях самок. При этом спаривание с самцами после вазэктомии существенно не влияло на местные функциональные изменения, подобные воспалительному ответу. [114]. Кроме того, индукция толерантности иммунной системы самки к развивающемуся зародышу также происходит при участии медиаторов СП, что подтверждается экспериментальными данными о снижении иммунной толерантности самки после спаривания с самцами с удаленными семенными пузырьками [118]. Спаривание же с самцами, которым проводили вазэктомию, то есть удаление сперматозоидов, не оказывало влияние на иммунную толерантность самок [118].

Таким образом, накопленные на сегодняшний день данные позволяют утверждать, что СП стимулирует в женском репродуктивном тракте каскад событий, обеспечивающих иммунорегуляцию репродуктивной функции женщин, результатом которых является создание оптимальных условий для успешной имплантации и развития беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бабаян, Алина Анатольевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Корсак, В.С. ВРТ в России. Отчет за 2013 год. Регистр ВРТ / В.С. Корсак, А. А. Смирнова, О.В. Шурыгина. - СПб. : Российская Ассоциация Репродукции Человека, 2015. - С. 26-29.

2. Кэллет, Е.П. Роль эндометрия в неудачах реализации репродуктивной функции / Е.П. Кэллет, А.В. Шуршалина, И.Е. Корнеева // Проблемы репродукции 2010 - №2. С. 16-20.

3. Назаренко, Т.А. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Т.А. Назаренко // Под общ. ред. Г.Т. Сухих, Т.А Назаренко. -2-е изд. перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Мед, 2010. - С. 10-20.

4. Сухих, Г.Т. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько // Иммунология. - 2005. - Т. 9, № 2. -С. 103-108.

5. Сухих Г.Т., Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. - М. : Изд-во РАМН, 2003. - С. 248-256.

6. Шуршалина, А.В. Морфофункциональные перестройки эндометрия в "окно имплантации" / А.В. Шуршалина, Т.А. Демура // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7. - С. 9-13.

7. A distinct cohort of the TGFbeta superfamily members expressed in human endometrium regulate decidualization / C.J. Stoikos [et al.] / Hum. Reprod.

- 2008. - Vol. 23, № 6. - P. 1447-1456.

8. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of heparin and aspirin for women with in vitro fertilization implantation failure and antiphospholipid or antinuclear antibodies / C. Stern [et al.] // Fertil. Steril. - 2003.

- Vol. 80. - P. 376-383.

9. A repertoire of cytokines in human seminal plasma / M. Maegawa [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 54. - P. 33-42.

10. Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+CD25+ T regulatory cells

prevents fetal rejection in a murine abortion model / A.C. Zenclussen [et al.] // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 166. - P. 811-822.

11. Activating T regulatory cells for tolerance in early pregnancy - the contribution of seminal fluid / S.A. Robertson [et al.] // J. Reprod. Immunol. -2009. - Vol. 83 (1-2). - P. 109-116.

12. Abbas, A. The Effect of Intercourse around Embryo Transfer on Pregnancy Rate in Assisted Reproductive Technology Cycles / A. Abbas, S. Ghandi, N. Tabibnejad // Int. J. Fertil. Steril. - 2009. - Vol 2, № 4. - P. 169-172.

13. All in the family : TGF-beta family action in testis development / C. Itman [et al.] // Reproduction. - 2006. - Vol. 132, № 2. - P. 233-246.

14. Alloantigen enhanced accumulation of CCR5+ 'effector' regulatory T cells in the gravid uterus / M. Kallikourdis [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2007. - Vol. 104. - P. 594-599.

15. An increase of Treg cells in the peripheral blood is associated with a better in vitro fertilization treatment outcome / J. Zhou [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 68 (2). - P. 100-106.

16. Anderson, D.J. Role of Seminal Plasma in Human Female Reproductive Failure: Immunomodulation, Inflammation, and Infections / D.J. Anderson, J.A. Politch // Adv. Exp. Med. Biol. - 2015. - Vol. 868. - P. 159-169.

17. Ashcroft, G.S. Bidirectional regulation of macrophage function by TGF-beta / G.S. Ashcroft // Microb. Infect. - 1999. - Vol. 1. - P. 1275-1282.

18. Aumüller, G. Morphology and functions of the human seminal vesicle / G. Aumüller, A. Riva // Andrologia. - 1992. - Vol. 24. - P. 183-196.

19. B cells and professional APCs recruit regulatory T cells via CCL4 / R.S. Bystry [et al.] // Nat. Immunol. - 2001. - Vol. 2 (12). - P. 1126-1132.

20. Beer, A.E. Host responses to intra-uterine tissue, cellular and fetal allografts / A.E. Beer, R.E. Billingham // J. Reprod. Fertil. - 1974. - Vol. 59 (Suppl. 21). - P. 88.

21. Billingham, R.E. Actively acquired tolerance of foreign cells / R.E. Billingham, L. Brent, P.B. Medawar // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184 (1). - P. 58.

22. Buffering substances of human semen / E. Wolters-Everhardt [et al.] // Fertil Steril. - 1987. - Vol. 48. - P. 159-161.

23. Casslen, B. Cyclic variation of plasminogen activation in human uterine fluid and the influence of an intrauterine device / B. Casslen, K. Ohlsson // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1981. - Vol. 60. - P. 97-101.

24. CD4(+)CD25(+) CD127(low/-) T cells : a more specific Treg population in human peripheral blood / N. Yu [et al.] // Inflammation. - 2012. -Vol. 35 (6). - P. 1773-1780.

25. Cell turnover in human seminal vesicles and the prostate : an immunohistochemical study / J. Pannek [et al.] // Prostate Cancer Prostatic Dis. -1999. - Vol. 2. - P. 200-203.

26. Chicea, R. Seminal plasma insemination during ovum-pickup-a method to increase pregnancy rate in IVF/ICSI procedure. A pilot randomized trial / R. Chicea, F. Ispasoiu, M. Focsa // J. Assist. Reprod. Genet. - 2013. - Vol. 30. -P. 569-574.

27. Cicinelli, E. Transvaginal progesterone : evidence for a new functional 'portal system' flowing from the vagina to the uterus / E. Cicinelli, D. de Ziegler // Hum. Reprod. Update. - 1999. - Vol. 5. - P. 365-372.

28. Clinical and biological effects of recombinant human interleukin-18 administered by intravenous infusion to patients with advanced cancer / M.J. Robertson [et al.] // Clin.Cancer Res. - 2006. - Vol. 12 (14). - P. 4265-4273.

29. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells / H. Okamura [et al.] // Nature. - 1995. - Vol. 378. - P. 88-91.

30. Concentrations and significance of cytokines and other immunologic factors in semen of healthy fertile men / J.A. Politch [et al.] // Hum. Reprod. -2007. - Vol. 22. - P. 2928-2935.

31. Control of uterine microenvironment by foxp3(+) cells facilitates embryo implantation / A. Teles [et al.] // Front Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 158.

32. Coulam, C. Understanding The Immunobiology of Pregnancy and applying it to treatment of recurrent pregnancy loss. Early pregnancy / C. Coulam // Biol. Med. - 2000. - Vol. 4, № 1. - P. 19-29.

33. Coulam, C.B. Effect of seminal plasma on implantation rates / C.B. Coulam, J.J. Stern // Early Preg. Biol. Med. - 1995. - Vol. 1. - P. 33-36.

34. Critical Review : Immunomodulation by Seminal Factors and Implications for Male-to-Female HIV-1 Transmission / S. Keogan [et al.] // J. Acquir Immune Defic. Syndr. - 2015. - Vol. 69. - P. 131-137.

35. CXCL8/IL8 stimulates vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and the autocrine activation of VEGFR2 in endothelial cells by activating NFkappaB through the CBM (Carma3/Bcl10/Malt1) complex / D. Martin [et al.] // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284. - P. 6038-6042.

36. Cytokine profile in the endometrium of normal fertile and women with repeated implantation failure / S. Rajaei [et al.] // Iran J. Immunol. - 2011. -Vol. 8, № 4. - P. 201-208.

37. Detectable levels of interleukin-18 in uterine luminal secretions at oocyte retrieval predict failure of the embryo transfer / N. Ledee-Bataille [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19. - P. 968-973.

38. Differentiation of monocytes into dendritic cells in a model of transendothelial trafficking / G.J. Randolph [et al.] // Science. - 1998. - Vol. 282. - P. 480-483.

39. Direct transport of progesterone from vagina to uterus / E. Cicinelli [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 95. - P. 403-406.

40. Does the absence or presence of seminal fluid matter in patients undergoing ovulation induction with intrauterine insemination? / S.M. Qasim [et al.] // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 11 (5). - P. 1008-1010.

41. Edwards, R.G. Human implantation: the last barrier in assisted reproduction technologies? / R.G. Edwards // Reprod. Biomed. Online. - 2006. -Vol. 13. - P. 887-904.

42. Effect of controlled ovarian hyperstimulation in IVF on endometrial gene expression profiles / J.A. Horcajades [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2005. -Vol. 11. - P. 195-205.

43. Effect of seminal plasma application to the vaginal vault in in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection treatment cycles-a double-blind, placebo-controlled, randomized study / S. Friedler [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2013. - Vol. 30. - P. 907-911.

44. Egli, G.E. The transport of carbon particles in the human female reproductive tract / G.E. Egli, M. Newton // Fertil. Steril. - 1961. - Vol. 12. - P. 151-155.

45. Einer-Jensen, N. Counter-current transfer in reproductive biology / N. Einer-Jensen, R. Hunter // Reproduction. - 2005. - Vol. 129. - P. 9-18.

46. Endometrial dating and determination of the window of implantation in hea1thy fertile women / A.A. Acosta [et al.] // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 73, № 4. - P. 788-798.

47. Endometrial expression and secretion of Interleukin 6 (IL-6) throughout the menstrual cycle / M. von Wolff [et al.] // Gynecol. Endocrinol. 2002. - Vol. 16. - P. 121-129.

48. Endometrial Interleukin-6 (IL-6) in vitro is not regulated by female steroid hormones but by pro-inammatory cytokines and hypoxia / M. von Wolff [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 8. - P. 1096-1102.

49. Endometrial secretion analysis identifies a cytokine profile predictive of pregnancy in IVF / C.M. Boomsma [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (6). - P. 1427-1435.

50. European IVF-Monitoring Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology. Assisted reproductive technology in

Europe 2010: results generated from European registers by ESHRE / M. S. Kupka [et al.] // Hum. Reprod. - 2014.- Vol. 29. - P. 2099-2113.

51. Evaluation of high vaginal insemination at oocyte recovery in patients undergoing in vitro fertilization / S. Fishel [et al.] // Fertil. Steril. - 1989. - Vol. 51.

- P. 135-138.

52. Evidence for a selective migration of fetus-specific CD4+CD25bright regulatory T cells from the peripheral blood to the decidua in human pregnancy / T. Tilburgs [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180 (8). - P. 5737-5745.

53. Expansion of CD4+CD25+and FOXP3+ regulatory T cells during the follicular phase of the menstrual cycle : implications for human reproduction. / L. Arruvito [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 2572-2578.

54. Exposure to HIV-1 directly impairs mucosal epithelial barrier integrity allowing microbial translocation / A. Nazli [et al.] // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6.

- P. e1000852.

55. Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict / R.M. Samstein [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 150 (1). - P. 29-38.

56. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor: basic biology and clinical implications / N. Ferrara, B. Keyt // EXS. - 1997. - Vol. 79. - P. 209-232.

57. Fichorova, R.N. Differential expression of immunobiological mediators by immortalized human cervical and vaginal epithelial cells / R.N. Fichorova, D.J. Anderson // Biol. Reprod. - 1999. - Vol. 60. - P. 508-514.

58. Guerin, L.R. Regulatory T-cell and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? / L.R. Guerin, J.R. Prins, S.A. Robertson // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 15 (5). - P. 517-535.

59. Hartman, C.G. How do sperms get into the uterus? / C.G. Hartman // Fertil. Steril. - 1957. - Vol. 8. - P. 403-427.

60. Heape, W Preliminary note on the transplantation and growth of mammalian ova with in a uterine foster-mother / W. Heape // Proc. R Soc. 1891. -Vol. 48. - P. 457-458.

61. Hori, S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 / S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi // Science. - 2003. - Vol. 299 (5609). - P. 1057-1061.

62. Human regulatory T cells require interleukin-35 to mediate suppression and infectious tolerance / V. Chaturvedi [et al.] // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186 (12). - P. 6661-6666.

63. Hunt, J.S. Uterine leukocytes: key players in pregnancy / J.S. Hunt, M.G. Petroff, T.G. Burnett // Semin. Cell Dev. Biol. - 2000. - Vol. 11. - P. 127137.

64. IL-18 levels in the semen of male infertility: semen analysis / L. Qian [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. - 2014. - Vol. 64. - P. 190-192.

65. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25) : breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various immune diseases. / S. Sakaguchi [et al.] // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155 (3). - P. 1151-1164.

66. Impact of ovarian stimulation on mid-luteal endometrial tissue and secretion markers of receptivity / M.H. van der Gaast [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 17, № 4. - P. 553-563.

67. Increased IL-18 levels in seminal plasma of infertile men with genital tract infections / I.M. Matalliotakis [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2006. -Vol. 55. - P. 428-433.

68. Inflammatory pathways in female reproductive health and disease / H.N. Jabbour [et al.] // Reproduction. - 2009. - Vol. 138. - P. 903-919.

69. Ingman, W.V. The essential roles of TGFB1 in reproduction / W.V. Ingman, S.A. Robertson // Cytokine Growth Factor Rev. - 2009. - Vol. 20 (3). - P. 233-239.

70. Interleukin-18 and IL- 18 binding protein / C.A. Dinarello [et al.] // Front. Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 289.

71. Intratumoral delivery of IL-18 naked DNA induces T-cell activation and Th1 response in a mouse hepatic cancer model / C.Y. Chang [et al.] // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 87.

72. Intrauterine instillation of diluted seminal plasma at oocyte pick-up does not increase the IVF pregnancy rate : a double-blind, placebo controlled, randomized study / M. von Wolff [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 3247-3252.

73. Intravaginal and intracervical application of seminal plasma in in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection treatment cycles - a double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study / M. von Wolff [et al.] // Fertil. Steril. -2009. - Vol. 91 (1). - P. 167-172.

74. Issazadeh-Navikas, S. Influence of dietary components on regulatory T cells / S. Issazadeh-Navikas, R. Teimer, R. Bockermann // Mol. Med. - 2012. -Vol. 18 (1). - P. 95-110.

75. Keel, B.A. Within- and between-subject variation in semen parameters in infertile men and normal semen donors / B.A. Keel // Fertil. Steril. -2006. - Vol. 85. - P. 128-134.

76. Kelly, R.W. Immunomodulation by human seminal plasma: a benefit for spermatozoon and pathogen? / R. W. Kelly, H. O. Critchley // Hum. Reprod. -1997. - Vol. 12. - P. 2200-2207.

77. Keratinocytes as initiators of inflammation / J.N. Barker [et al.] // Lancet. - 1991. - Vol. 337. - P. 211-214.

78. Kim, R. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape / R. Kim, M. Emi, K. Tanabe // Immunology. - 2007. - Vol. 121, № 1. - P. 1-14.

79. Kimber, S.J. Leukaemia inhibitory factor in implantation and uterine biology / S.J. Kimber // Reproduction. - 2005. - Vol. 130. - P. 131-145.

80. Kinetics of regulatory T cells during murine pregnancy / C. Thuere [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 58. - P. 514-523.

81. Lawrence, D.A. Transforming growth factor beta: a general review / D.A. Lawrence // Eur. Cytokine Netw. - 1996. - Vol. 7, № 3. - P. 363-374.

82. Leask, A. TGF beta, cardiac fibroblasts, and the fibrotic response / A. Leask // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 74, № 2. - P. 207-212.

83. Leber, A. Regulatory T cells and their role in pregnancy / A. Leber, A. Teles, A.C. Zenclussen // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63. - P. 445459.

84. Lessey, B.A. Adhesion molecules and implantation / B.A. Lessey // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 1-2. - P. 101-112.

85. Lessey, B.A. Endometrial receptivity and implantation window / B.A. Lessey // Baillier's Clin. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 775-788.

86. Letterio, J.J., Regulation of immune responses by TGF-beta / J.J. Letterio, A.B. Roberts // Annu. Rev. Immunol. - 1998. - Vol. 16. - P. 137-161.

87. Localization of seminal plasma transforming growth factor-b1 on human spermatozoa : an immunocytochemical study / T.M. Chu [et al.] // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 66. - P. 327-330.

88. Mann, T. The biochemistry of semen and the male reproductive tract / T. Mann. - New York : Wiley, 1964.

89. Massague, J. How cells read TGF-beta signals / J. Massague // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2000. - Vol. 1. - P. 169-178.

90. Maternal Foxp3 expressing CD4+ CD25+ and CD4+ CD25-regulatory T-cell populations are enriched in human early normal pregnancy decidua : a phenotypic study of paired decidual and peripheral blood samples / T. Dimova [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 66 (1). - P. 44-56.

91. MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions / R.E. Gerszten [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 398. - 718-723.

92. miRNA Regulation of Immune Tolerance in Early Pregnancy / J.E. Schjenken [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2016. - Vol. 75 (3). - P. 272-280.

93. Molecular determinants of uterine receptivity / Z. Tu [et al.] // Int. J. Dev. Biol. - 2014. - Vol. 58. - P. 147-154.

94. Molecular regulators of resolution of inflammation: potential therapeutic targets in the reproductive system / J.L. Hutchinson [et al.] // Reproduction. - 2011. - Vol. 142. - P. 15-28.

95. Monocyte chemoattractant protein-1 (CCL2) in inflammatory disease and adaptive immunity: therapeutic opportunities and controversies / C. Daly [et al.] // Microcirculation. - 2003. - Vol. 10. - P. 247-257.

96. Nocera, M. Characterization of latent transforming growth factor-beta from human seminal plasma / M. Nocera, T.M. Chu // Am. J. Reprod. Immunol. -1995. - Vol. 33. - P. 282-291.

97. Normal pregnancy is characterized by systemic activation of the complement system / K. Richani [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2005. - Vol. 17. - P. 239-245.

98. Pandya, I.J. The leukocytic reaction of the human cervix to spermatozoa. / I.J. Pandya, J. Cohen // Fertil. Steril. - 1985. - Vol. 43. - P. 417421.

99. Peterson, R.A. Regulatory T-cells: diverse phenotypes integral to immune homeostasis and suppression / R.A. Peterson // Toxicol Pathol. - 2012. -Vol. 40 (2). - P. 186-204.

100. Physiological role of IL-15 and IL-18 at the maternal-fetal interface / G. Laskarin [et al.] // Chem. Immunol. Allergy. - 2005. - Vol. 89. - P. 10-25.

101. Pollard, J.W. Uterine DCs are essential for pregnancy / J.W. Pollard // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 3832-3835.

102. Queen, F. The effect of removal of the various accessory sex glands on the fertility of male rats / F. Queen, C.B. Dhabuwala, C.G. Pierrepoint // J. Reprod. Fertil. - 1981. - Vol. 62. - P. 423-436.

103. Redline, R.W. Localization of fetal major histocompatibility complex antigens and maternal leukocytes in murine placenta / R.W. Redline, C.Y. Lu // Lab. Invest. - 1989. - Vol. 61. - P. 27-36.

104. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle : dysregulation in habitual abortion / M. von Wolff [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 6. - P. 627-634.

105. Regulation of NK cell functions by TGF-beta 1 / G. Bellone [et al.] // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155. - P. 1066-1073.

106. Regulation of tight junctions by sex hormones in normal human endometrial epithelial cells and uterus cancer cell line Sawano / M. Someya [et al.] // Cell Tissue Res. - 2013. - Vol. 354 (2). - P. 481-494.

107. Regulatory Tcells mediate maternal tolerance to the fetus / V.R. Aluvihare [et al.] // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 266-271.

108. Robertson, S.A. Seminal 'priming' for protection from pre-eclampsia-a unifying hypothesis / S.A. Robertson, J.J. Bromfield, K.P. Tremellen // J. Reprod. Immunol. - 2003. - Vol. 59. - P. 253-265.

109. Robertson, S.A. Seminal fluid and fertility in women / S.A. Robertson, D.J. Sharkey // Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 106 (3). - P. 511-519.

110. Robertson, S.A. Seminal fluid signaling in the female reproductive tract: lessons from rodents and pigs / S.A. Robertson // J. Anim. Sci. - 2007. - Vol. 85. - P. E36-E44.

111. Robertson, S.A. Seminal plasma and male factor signalling in the female reproductive tract / S.A. Robertson // Cell Tissue Res. - 2005. - Vol. 322.

- P. 43-52.

112. Robertson, S.A. The role of semen in induction of maternal immune tolerance to pregnancy / S.A. Robertson, D.J. Sharkey // Semin. Immunol. - 2001.

- Vol. 13. - P. 243-254.

113. Role of endometrial immune cells in implantation / J.Y. Lee [et al.] // Clin. Exp. Reprod. Med. - 2011. - Vol. 38. - P. 119-125.

114. Role of high molecular weight seminal vesicle proteins in eliciting the uterine inflammatory response to semen in mice / S.A. Robertson [et al.] // J. Reprod. Fertil. 1996. - Vol. 107. - P. 265-277.

115. Role of paternal antigen-specific treg cells in successful implantation. / S. Saito [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2016. - Vol. 75 (3). - P. 310-316.

116. Schjenken, J.E. Seminal Fluid Signalling in the Female Reproductive Tract : Implications for Reproductive Success and Offspring Health / J.E. Schjenken, S.A. Robertson, // Adv. Exp. Med. Biol. - 2015. - Vol. 868. - P. 127158.

117. Secretion of cytokines and chemokines by polarized human epithelial cells from the female reproductive tract / J.V. Fahey [et al.] // Hum. Reprod. -2005. - Vol. 20. - P. 1439-1446.

118. Semen activates the female immune response during early pregnancy in mice / M. Johansson [et al.] // Immunology. - 2004. - Vol. 112. - P. 290-300.

119. Seminal fluid and the generation of regulatory T cells for embryo implantation / S.A. Robertson [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. Vol. 69 (4). - P. 315-330.

120. Seminal fluid drives expansion of the CD4+CD25+ T regulatory cell pool and induces tolerance to paternal alloantigens in mice / S.A. Robertson [et al.] // Biol. Reprod. - 2009. - Vol. 80. - P. 1036-1045.

121. Seminal fluid induces leukocyte recruitment and cytokine and chemokine mRNA expression in the human cervix after coitus / D.J. Sharkey [et al.] // J. Immunol. - 2012. - Vol. 188. - P. 2445-2454.

122. Seminal fluid regulates accumulation of FOXP3+ regulatory T cells in the preimplantation mouse uterus through expanding the FOXP3+ cell pool and CCL19-mediated recruitment / L.R. Guerin [et al.] // Biol. Reprod. - 2011. - Vol. 85 (2). - P. 397-408.

123. Seminal plasma - immunmodulatory potential in men with normal and abnormal sperm count / M. von Wolff [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2007. - Vol. 124. - P. 73-78.

124. Seminal plasma differentially regulates inflammatory cytokine gene expression in human cervical and vaginal epithelial cells. / D.J. Sharkey [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 13. - P. 491-501.

125. Seminal plasma induces global transcriptomic changes associated with cell migration, proliferation and viability in endometrial epithelial cells with stromal fibroblasts / J.C. Chen [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29. - P. 1255 - 1270.

126. Seminal plasma induces mRNA expression of IL-1beta, IL-6 and LIF in endometrial epithelial cells vitro / S. Gutsche [et al.] // Mol. Hum. Reprod. -2003. - Vol. 9. - P. 785-791.

127. Seminal plasma regulates endometrial cytokine expression, leukocyte recruitment and embryo development in the pig / S. O'Leary [et al.] // Reproduction. - 2004. - Vol. 128. - P. 237-247.

128. Seminal transforming growth factor-beta in normal and infertile men / B. Loras [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14. - P. 1534-1539.

129. Strobl, H. TGF-beta1 regulation of dendritic cells / H. Strobl, W. Knapp // Microbes infect. - 1999. - Vol. 1 (15). - P. 1283-1290.

130. Sugino, N. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human endometrium throughout the menstrual cycle and early pregnancy / N. Sugino, S. Kashida, A. Karube-Harada // Reproduction. - 2002. -Vol. 123, № 3. - P. 379-387.

131. Suppressor T Cells / R.K. Gershon [et al.] // J. Immunol. - 1972. -Vol. 108. - P. 586-590.

132. Teles, A. Regulatory T cells are baby's best friends / A. Teles, A.C. Zenclussen, A. Schumacher // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 69 (4). - P. 331-339.

133. TGF-P mediates proinflammatory seminal fluid signaling in human cervical epithelial cells / D.J. Sharkey [et al.] // J. Immunol. - 2012. - Vol. 189. -P. 1024-1035.

134. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy / S. Saito [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63 (6). - P. 601-610.

135. The effect of intercourse on pregnancy rates during assisted human reproduction / K.P. Tremellen [et al.] // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15. - P. 2653-2658.

136. The human endometrium as a fertility-determining factor / T. Strowitzki [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12. - P. 617-630.

137. The influence of patient insemination on the implantation rate in an in vitro fertilization and embryo transfer program. / B.S. Bellinge [et al.] // Fertil. Steril. - 1986. - Vol. 46. - P. 252-256.

138. The leukocytic reaction of the human uterine cervix / L.A.Thompson [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1992. - Vol. 28. - P. 85-89.

139. The persistence of paternal antigens in the maternal body is involved in regulatory T-cell expansion and fetal-maternal tolerance in murine pregnancy / M.L. Zenclussen [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63 (3). - P. 200-208.

140. The removal of morphologically abnormal sperm forms by phagocytes: a positive role for seminal leukocytes? / M.J. Tomlinson [et al.] // Hum. Reprod. - 1992. - Vol. 7. - P. 517-522.

141. The role of seminal plasma for improved outcomes during in vitro fertilization treatment : review of the literature and meta-analysis / G. Crawford [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2015. - Vol. 21. - P. 275-284.

142. The role of T-helper cytokines in human reproduction / K.J.H. Lim [et al.] // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 73. - P. 136-142.

143. The success of assisted reproduction technologies in relation to composition of the total regulatory T cell (Treg) pool and different Treg subsets / V. Schlossberger [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28 (11). - P. 3062-3073.

144. The uterine peristaltic pump. Normal and impeded spermtransport within the female genital tract / G. Kunz [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 1997. -Vol. 424. - P. 267-277.

145. Timed intercourse after intrauterine insemination for treatment of infertility / Huang Fu-Jen [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1998. -Vol. 80. - P. 257-261.

146. TNF-alpha and TGF-beta1 influence IL-18-induced IFN-gamma production through regulation of IL-18 receptor and T-bet expression / A. Koutoulaki [et al.] // Cytokine. - 2010. - Vol. 49. - P. 177-184.

147. Transforming growth factor (TGF)-beta1-induced human endometrial stromal cell decidualization through extracellular signal-regulated kinase and Smad activation in vitro: peroxisome proliferator-activated receptor gamma acts as a negative regulator of TGF-beta1 / H.J. Chang [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. -Vol. 90 (Suppl. 4). - P. 1134-1141.

148. Transforming growth factor beta-a mediator of immune deviation in seminal plasma / S.A. Robertson [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 57. - P. 109-128.

149. Transforming growth factor-b1 in seminal plasma might facilitate opening the window of implantation / S. Gutsche [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. -Vol. 17 (6).

150. Transforming growth factor-beta in benign and malignant prostate / C. Lee [et al.] // Prostate. - 1999. - Vol. 39. - P. 285-290.

151. Tremellen, K.P. Seminal transforming growth factor beta1 stimulates granulocyte-macrophage colony-stimulating factor production and inflammatory cell recruitment in the murine uterus. / K. P. Tremellen, S.A. Robertson // Biol. Reprod. -1998. - Vol. 58. - P. 1217-1225.

152. Tremellen, K.P. Potential role of seminal plasma TGFbeta in the initiation of the post-coital inflammatory response in humans / K.P. Tremellen, S.A. Robertson // J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol. 34. - P. 76.

153. Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility / G. Leyendecker [et al.] // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 11. - P. 1542-1551.

154. Uterine receptivity to human embryonic implantation: histology, biomarkers, and transcriptomics / L. Aghajanova [et al.] // Semin. Cell Dev. Biol. -2008. - Vol. 19. - P. 204-211.

155. van Mourik, M.S. Embryonic implantation: cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment / M.S. van Mourik, N.S. Macklon, C.J. Heijnen // J. Leukoc. Biol. - 2009. - Vol. 85. - P. 4-19.

156. Variability in human semen content and its potential effects in the female reproductive tract / K. Shawn [et al.] // J. Reprod. Biol. Health. - 2016. -Vol. 4. - P. 1-8.

157. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. / G. Neufeld [et al.] // FASEB J. - 1999. - Vol. 13. - P. 9-22.

158. Vascular endothelial growth factor-A-induced chemotaxis of monocytes is attenuated in patients with diabetes mellitus: A potential predictor for the individual capacity to develop collaterals / J. Waltenberger [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 185-190.

159. Vignali, D.A. How regulatory T cells work / D.A. Vignali, L.W. Collison, C.J. Workman // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. - P. 523-532.

160. Von Rango, U. Fetal tolerance in human pregnancy-A crucial balance between acceptance and limitation of trophoblast invasion / U. von Rango // Immunol. Let. - 2008. - Vol. 115, № 1. - P. 21-32.

161. Wahl, S.M. TGF-beta : a mobile purveyor of immune privilege / S.M. Wahl, J. Wen, N. Moutsopoulos // Immunol. Rev. - 2006. - Vol. 213. - P. 213227.

162. Wahl, S.M. Transforming growth factor-beta : innately bipolar / S.M. Wahl // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol. 19. - P. 55-62.

163. Wilczynscki, J.R. The characterization and role of regulatory T cells in immune reactions / J.R. Wilczynscki, M. Radwan, J. Kalinka // Front. Bioscience. - 2008. - Vol. 13. - P. 2266-2274.

164. Williams, Z. Inducing tolerance to pregnancy / Z. Williams // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 376 (12). - P. 1159-1161.

165. Winger, E.E. Low circulating CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) T regulatory cell levels predict miscarriage risk in newly pregnant women with a history of failure / E.E. Winger, J.L. Reed // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 66 (4). - P. 320-328.

166. Wira, C.R. Epithelial cells in the female reproductive tract : a central role as sentinels of immune protection / C.R. Wira, K.S. Grant-Tschudy, M.A.Crane-Godreau // Am. J. Reprod. Immunol. - 2005. - Vol. 53. - P. 65-76.

167. Woodworth, C.D. Comparative lymphokine secretion by cultured normal human cervical keratinocytes, papillomavirus-immortalized, and carcinoma cell lines / C.D. Woodworth, S. Simpson // Am. J. Pathol. - 1993. - Vol. 142. - P. 1544-1555.

168. Yan, X. Regulation of TGF-beta signaling by Smad7 / X. Yan, Z. Liu, Y. Chen // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). - 2009. - Vol. 41 (4). - P. 263-272.