Влияние модуляции активности макрофагов на транскрипционные факторы, регулирующие функциональное состояние β-клеток островков Лангерганса крыс при экспериментальном сахарном диабете 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Белоусова Анна Викторовна

• Белоусова Анна Викторовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Белоусова Анна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 - Сахарный диабет 2 типа и его моделирование

1.1.1 - Экспериментальные модели диабета

1.2 - Участие макрофагов в развитии сахарного диабета 2 типа

1.2.1 - Активация и фенотипы макрофагов

1.2.3 - Влияние макрофагов на инсулинорезистентность тканей

1.2.4 - Влияние макрофагов на функциональную активность в-клеток

1.3 - Регенерация островков поджелудочной железы как стратегия лечения сахарного диабета 2 типа

1.3.1 - Трансдифференцировка в-клеток

1.3.2 - Неогенез в-клеток

1.3.3 - Пролиферация в-клеток

1.3.4 - Редифференцировка в-клеток

ГЛАВА 2 - МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В РАБОТЕ

2.1 - Общая характеристика экспериментальных животных

2.2 - Верификация модели сахарного диабета 2 типа

2.3 - Воздействие на функциональную активность макрофагов

2.4 - Описание экспериментальных групп

2.5 - Определение содержания гликированного гемоглобина в цельной крови

2.6 - Определение концентрации глюкозы в плазме крови

2.7 - Определение содержания инсулина и цитокинов в плазме крови

2.8 - Определение содержания цитокинов в гомогенате поджелудочной железы

2.9 - Иммуногистохимическое исследование поджелудочной железы экспериментальных животных

2.10 - Статистические методы исследования

ГЛАВА 3 - КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ ОСТРОВКОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ в -КЛЕТОК В НОРМЕ И ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

3.1 - Показатели гликемии и функциональная активность в-клеток

3.2 - Макрофагальная инфильтрация поджелудочной железы

3.3 - Секреторная активность макрофагов

3.4 - Содержание а- и в-клеток в островках Лангерганса

3.5 - Пролиферативная активность в-клеток

3.6 - Содержание ^п3+, Ма£А+, Pdx1+ клеток в островках Лангерганса

ГЛАВА 4 - КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ ОСТРОВКОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ в -КЛЕТОК НА ФОНЕ МОДУЛЯЦИИ СЕКРЕТОРНОЙ АКТИВНОСТИ МАКРОФАГОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

4.1 - Функциональная активность в-клеток на фоне модуляции секреторной активности макрофагов при экспериментальном сахарном диабете 2 типа

4.2 - Макрофагальная инфильтрация поджелудочной железы и секреторная активность макрофагов на фоне их модуляции при экспериментальном сахарном диабете 2 типа

4.3 - Содержание а-и в-клеток в островках Лангерганса на фоне модуляции секреторной активности макрофагов при экспериментальном сахарном диабете 2 типа

4.4 - Пролиферативная активность в-клеток на фоне модуляции секреторной активности макрофагов при экспериментальном сахарном диабете 2 типа

4.5 - Содержание N^3+, Ма£А+, Pdx1+клеток в островках Лангерганса на фоне

модуляции секреторной активности макрофагов при экспериментальном сахарном диабете 2 типа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

88

89

90

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отражающая зависимости между количеством макрофагов CD 163, F4/80 и в-клеток в островках Лангерганса в группе СД2

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отражающая зависимости между содержанием а- , в-клеток, бигормональных а+в+ клеток в островках Лангерганса в интактной группе

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отражающая зависимости между содержанием а-, в-клеток, бигормональных а+в+ клеток в островках Лангерганса в группе СД2

ПРИЛОЖЕНИЕ 4 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отражающая зависимости между содержанием а-, в-клеток, бигормональных а+в+ клеток в островках Лангерганса в группе СД2

ПРИЛОЖЕНИЕ 5 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отра а ая зависимости ме ду содер анием а-, в- клеток, бигормональных а+в+ клеток в островках Лангерганса в группе СД2 60+АФГ

ПРИЛОЖЕНИЕ 6 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отражающая зависимости между количеством в-клеток, бигормональных а+в+ клеток, Ngn3+, MafA+, Pdx1+ клеток в островках Лангерганса в группе СД2

ПРИЛОЖЕНИЕ 7 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена,

отражающая зависимости между количеством в-клеток, бигормональных а+в+ клеток, Ngn3+, Ма£А+, Pdx1+ клеток в островках Лангерганса в группе СД2 60+АФГ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние модуляции активности макрофагов на транскрипционные факторы, регулирующие функциональное состояние β-клеток островков Лангерганса крыс при экспериментальном сахарном диабете 2 типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Сахарный диабет (СД) - это заболевание, характеризующееся инсулиновой недостаточностью, нарастающей гипергликемией, глюкозурией и связанными с ними осложнениями [22]. Заболевание сопровождается абсолютным либо относительным дефицитом инсулина, в зависимости от этого его принято делить на первый и второй основные типы, которые, в свою очередь, включают в себя несколько подтипов. Патогенез СД2 типа связан с хроническим системным воспалением низкой интенсивности, инициируемым избытком конечных продуктов гликирования и свободных жирных кислот [83]. СД представляет собой серьёзную медико-социальную проблему, приводящую к инвалидизации и сокращению продолжительности жизни [96, 174]. Поскольку заместительная инсулинотерапия не всегда обеспечивает полный гликемический контроль, актуальна разработка альтернативных методов восстановления функциональных (3-клеток.

Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день доступна трансплантация островков поджелудочной железы. Однако метод имеет ряд серьезных ограничений, не позволяющих ввести его в клиническую практику - это дефицит донорских органов и отторжение трансплантата [188]. Также возможна дифференцировка плюрипотентных стволовых клеток и перепрограммирование клеток, близких по происхождению к [З-клеткам, в инсулинпродуцирующие путем направленного воздействия на транскрипционные факторы? Среди факторов, регулирующих синтез инсулина на разных стадиях развития [3-клеток, выделяют три основных: нейрогенин-3 (Ngn3), панкреатический и дуоденальный гомеобокс 1 (Pdxl) и гомолог А онкогена мышечно-апоневротической фибросаркомы (MafA) [134, 137].

Экспрессия Ngn3 усиливается при дифференцировке стволовых клеток поджелудочной железы в зрелые эндокринные [11]. Pdxl и MafA регулируют чувствительность в-клеток к глюкозе, синтез и экзоцитоз инсулина в дифференцирующихся Ngn3+ в-клетках, сохраняя количество инсулиноцитов в островке за счет подавления проапоптотических факторов [32]. Одной из проблем, которая возникает при дифференцировке клеток in vitro, является недостаточная инсулинсинтезирующая активность полученных клеток, связанная со сверхэкспрессией Pdxl и MafA и с неэффективным взаимодействием со своим микроокру ением переса енн х в-подобн х клеток, помещенных в специальные капсулы, которые защищают их от иммунной реакции [178]. Поскольку получение в-клеток in vitro на сегодняшний день имеет серьезные ограничения, был поставлен вопрос, мо но ли воздействовать на микроокружение инсулиноцитов in vivo при воспалительном процессе, сопровождающем СД2, влияя на регуляцию транскрипционных факторов и восстанавливая функцию в-клеток.

Известно, что хроническое системное воспаление сопровождается инфильтрацией макрофагами поджелудочной железы. Цитокины, которые они продуцируют, влияют на функциональную активность инсулиноцитов [50]. Одной из терапевтических стратегий восстановления функции в-клеток является изменение фенотипа макрофагов, вследствие которого меняется их продукция [4]. Такой подход опирается на экспериментальные данные и вполне обоснован. Во-первых, провоспалительные цитокины, в частности, 1Ь-1в, IL-6, IFN-y и TNF-а, участвуют в развитии митохондриального стресса в в-клетках и снижении синтеза АТФ, приводя к функциональному нарушению либо апоптозу в-клеток [63], а также подавляют в в-клетках экспрессию генов, регулирующих синтез и секрецию инсулина, в том числе Pdxl и MafA [164]. Снижение экспрессии в-клеточных факторов может сопровождаться активацией фактора транскрипции Arx, характерного для глюкагонпродуцирующих а-клеток, что способствует дисбалансу эндокриноцитов в пользу последних, отражаясь на уменьшении концентрации инсулина и увеличении уровня глюкагона при СД2 [111].

Во-вторых, при снижении выраженности воспалительной реакции, митохондриального стресса функциональная активность (3-клеток восстанавливается [42,47]. Одним из противовоспалительных факторов является цитокин TGF-J31, который поддерживает функцию и гомеостаз зрелых [3-клеток, способствуя дифференцировке предшественников, подавляя гены незрелого состояния (Sox9, Ngn3) и поддерживая экспрессию ключевых факторов (3-клеток Pdxl и MafA. Одновременно TGF-J31 при СД2 способствует фиброзу тканей, поэтому его действие может быть неоднозначным и зависит от контекста и особенностей воспаления [136, 175].

Таким образом, можно предположить, что модуляция секреторной активности макрофагов влияет на восстановление инсулинпродуцирующей функции [3-клеток in vivo. В нашем исследовании для этой цели применялась натриевая соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (аминофталгидразид натрия, идентификационный номер в PubChem 9794222, InChl Key: JECEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N, молекулярная формула C8H6N3Na02, далее АФГ), поскольку было доказано, что она изменяет макрофагальную активность, ингибируя избыточный синтез провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода [15, 23].

Цель исследования - оценить влияние модуляции активности макрофагов на содержание транскрипционных факторов, регулирующих функциональное состояние |3-клеток островков Лангерганса крыс при экспериментальном сахарном диабете 2 типа.

Задачи исследования:

1. Исследовать количество, функциональные особенности макрофагов в островках Лангерганса при экспериментальном сахарном диабете 2 типа.

2. Исследовать количество, функциональные особенности макрофагов в островках Лангерганса при модуляции их секреторной активности аминофталгидразидом натрия при экспериментальном сахарном диабете 2 типа.

3. Оценить количество а- и |3-клеток и клеток, содержащих основные транскрипционные факторы Pdxl, MafA, Ngn3, регулирующие синтез инсулина

в островках Лангерганса, в норме и при экспериментальном сахарном диабете 2 типа.

4. Дать оценку влияния модуляции макрофагов на продукцию инсулина, количество а- и (3-клеток и клеток, содержащих транскрипционные факторы Рс1х1, Ма£А, ^пЗ при экспериментальном сахарном диабете 2 типа.

Научная новизна. На модели сахарного диабета 2 типа впервые показано, что на ранних этапах развития заболевания активируются компенсаторные механизмы, направленные на сохранение функции [3-клеток, о снижении которой свидетельствует сокращение в панкреатических островках количества клеток, содержащих фактор Рс1х1+, регулирующий продукцию инсулина. Компенсаторные механизмы проявляются в увеличении содержания СШ 63+ макрофагов и снижении уровня ТЫР-а в поджелудочной железе, росте в островках числа а+|3+ клеток, одновременно синтезирующих инсулин и глюкагон, а также клеток, содержащих транскрипционные факторы Ма£А и ^пЗ, участвующие в созревании [3-клеток. С развитием сахарного диабета 2 типа происходит декомпенсация функциональной активности (3-клеток, при которой наблюдается сокращение содержания инсулина в [3-клетках и дальнейшее уменьшение числа самих |3-клеток. Декомпенсация происходит на фоне резкого снижения в островках количества СШ 63+ макрофагов, Мя£А+ и ^пЗ+ клеток.

Впервые продемонстрировано влияние модуляции секреторной активности макрофагов аминофталгидразидом натрия на инсулинсинтезирующую функцию [3-клеток, регулируемую

транскрипционными факторами Рс1х1, Ма£А, ^пЗ. Развитие компенсаторных процессов, происходящих на фоне повышенного содержания Ма£А+ и ^пЗ+ клеток, приводит к возрастанию числа (3-клеток и нормализации их инсулинсинтезирующей функции.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют теоретические представления об участии М1 и М2 фенотипов макрофагов и синтезируемых ими цитокинов в компенсаторных

процессах, направленных на сохранение функции (3-клеток при развитии экспериментального сахарного диабета 2 типа. Продемонстрировано, что изменение инсулинсинтезирующей функции (3-клеток зависит от содержания Pdxl+, MafA+, Ngn3+ клеток и CD163+макрофагов в поджелудочной железе.

Теоретическая основа тесно связана с практической значимостью диссертационной работы, поскольку факты, установленные в исследовании, необходимы для разработки новых методов лечения СД2, основанных на дифференцировке (3-клеток in vivo. Предполагается, что эти методы эффективны на ранних этапах развития СД2, когда снижение функциональной активности (3-клеток обратимо. Обратимый характер нарушения работы (3-клеток обусловлен снижением экспрессии транскрипционных факторов, регулирующих синтез и секрецию инсулина и активацией факторов транскрипции эндокринных клеток-предшественниц - так называемой дедифференцировкой [3-клеток. Методы, основанные на изменении фенотипа макрофагов и их продукции в поджелудочной железе, приведут к дифференцировке дедифференцированных (3-клеток и восстановлению их инсулинсинтезирующей функции in vivo.

Положения, выносимые на защиту:

1. На 30-е сутки экспериментального сахарного диабета 2 типа на фоне увеличения числа CD163+ макрофагов в панкреатических островках, снижения уровня TNF-a в поджелудочной железе, отмечается рост количества MafA+, Ngn3+ клеток и клеток, одновременно синтезирующих инсулин и глюкагон в островках Лангерганса, что позволяет частично компенсировать снижение числа (3-клеток.

2. На 60-е сутки экспериментального сахарного диабета 2 типа на фоне сокращения количества CD163+ макрофагов в поджелудочной железе происходит процесс декомпенсации функций (3-клеток, выражающийся в уменьшении их числа, функциональной активности, увеличении количества а-клеток и сопровождающийся сниженным содержанием Ngn3+, MafA+, Pdxl+ клеток.

3. Модуляция активности макрофагов при экспериментальном сахарном диабете 2 типа препятствует уменьшению в островках Лангерганса количества СБ 163+макрофагов, что приводит к развитию в них компенсаторных процессов, проявляющихся в повышенном содержании ^пЗ+, Ма£А+ клеток, в результате которых происходит восстановление числа и функциональной активности (3-клеток, рост количества Рс1х1+ клеток, уменьшение количества а-клеток.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательскую работу лаборатории морфологии и биохимии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук, являются важной фундаментальной составляющей полной картины динамики сахарного диабета 2 типа и его коррекции.

Достоверность полученных результатов. Цель и задачи диссертационной работы поставлены в результате анализа большого объема современной научной литературы по исследуемому направлению. Достоверность полученных результатов определяется использованием современных методов и отработанных протоколов для анализа образцов, обоснованность выводов доказана выбором соответствующих критериев для статистической обработки. Согласованность результатов с данными, представленными в авторитетных международных и отечественных публикациях, также свидетельствует об их достоверности.

Личный вклад автора. Совместно с научными руководителями, д.б.н., доцентом И.Г. Даниловой и академиком РАН, д.м.н., профессором В.А. Черешневым проводились постановка проблемы, выдвижение гипотезы, разработка методики экспериментов и анализ их результатов. Самостоятельная работа автора включала в себя анализ научной литературы, подготовку материала для исследования, получение первичных экспериментальных данных их статистическую обработку, создание программного кода для обработки изображений с микроскопов, написание и оформление текста диссертации.

Результаты исследования были представлены в научном сообществе в соавторстве в формате публикаций и докладов на конференциях.

Работа выполнена в лаборатории морфологии и биохимии ФГБУН Института иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук (заведующий лабораторией д.б.н., доцент И.Г. Данилова). Автор выражает искреннюю благодарность с.н.с., к.б.н., И.Ф. Гетте, с.н.с., к.б.н. К.В. Соколовой, совместно с которыми проводили моделирование СД2. Автор искренне благодарит центр коллективного пользования (заведующий с.н.с, к.б.н., Е.А. Мухлынина) за предоставление оборудования, необходимого для работы, и д.м.н., профессора М.Т. Абидова, предоставившего аминофталгидразид натрия.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на 3-ей Международной научно-практической конференции «Фундаментальная наука для практической медицины - 2023», (Кабардино-Балкария, п. Эльбрус, 2023); Всероссийской конференции с международным участием «Современные аспекты физиологии и медицины», посвященной 90-летию ИГМА, (г. Ижевск, 2023); 1-м Евразийском конгрессе по патофизиологии, (Москва, 2024); 5-м Объединенном иммунологическом форуме, (Пушкинские горы, 2024); Международной научно-практической конференции «Применение передовых инновационных технологий в профилактической медицине» посвященной 70-летию Андижанского государственного медицинского института, (Узбекистан, г. Андижан, 2025); 5-й Международной конференции «Врач-Пациент-Общество: наука и жизнь», (Екатеринбург, 2025).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, из которых 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России и/или индексируемых в международных наукометрических базах Scopus, Web of Science, RSCI: квартиль K-l - 2 статьи, К2 - 1 статья, индексируемые в Scopus - 2 статьи (Q3 - 1, Q4 - 1 статья), индексируемые в WoS - 1 статья (Q4).

Конкурсная поддержка. Работа выполнена в рамках государственного задания № АААА-А18-118020590107-0 и гранта РНФ № №242520147.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы по исследуемому вопросу, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, а также заключения, выводов и списка использованной литературы, включающего 192 источника, среди которых 20 русскоязычных и 172 англоязычных. Работа содержит 12 таблиц, 15 рисунков и 7 приложений.

ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 - Сахарный диабет 2 типа и его моделирование

Сахарный диабет (СД) - это заболевание, характеризующееся инсулиновой недостаточностью, нарастающей гипергликемией, глюкозурией и связанными с ними осложнениями [22]. Клинический спектр осложнений включает метаболически-ассоциированную стеатозную болезнь печени, ранее известную как неалкогольная жировая болезнь печени, атеросклероз, гипертоническую болезнь, кардиомиопатии, саркопению, диабетическую болезнь почек, диабетическую болезнь глаз (ретинопатию, катаракту, глаукому, отслоение сетчатки, гемофагию стекловидного тела), а также диабетическую энцефалопатию и полинейропатию, наряду с другими соматическими и нейропсихиатрическими расстройствами [82]. Диабет остается одной из главных причин смертности во всем мире и, по мнению экспертов, носит характер эпидемии [20, 22]. Современная классификация СД основывается на этиологии заболевания и характерных для каждого типа нарушениях [106]. Основными типами СД являются диабет 1 типа (СД1) и диабет 2 типа (СД2), причем второй составляет 90% в структуре больных во всем мире [37, 57, 135].

Этиология развития СД2 характеризуется мультифакториальной наследственной предрасположенностью, на развитие заболевания также влияют наличие хронических коморбидных заболеваний, возраст, стрессы, пищевое поведение, двигательная активность, экологическая обстановка [191].

Согласно современным представлениям, патогенез СД2 тесно связан с хроническим системным низкоинтенсивным воспалением [83, 191]. Конечные продукты гликирования и свободные жирные кислоты (СЖК), образующиеся в избыточных количествах при СД2, вызывают повреждение эндотелия сосудов в различных отделах сосудистой сети, что запускает развитие системной низкоинтенсивной воспалительной реакции, при которой происходит активация

провоспалительно поляризованных макрофагов М1 и повышается продукция провоспалительных цитокинов. В жировой ткани, печени, мышцах и островках поджелудочной железы низкоинтенсивное воспаление способствует прогрессирующей инсулинорезистентности и формированию порочного патогенетического круга, в котором воспаление и инсулинорезистентность являются одновременно причиной и следствием друг друга: провоспалительные цитокины нарушают работу инсулинового рецептора в инсулинзависимых тканях, лишая их инсулиновой регуляции и изменяя углеводный и липидный обмен, что в итоге запускает воспалительный процесс. Практически во всех внутренних органах развиваются диабетические ангиопатии, включая атеросклероз и тромбоэмболии магистральных вен и артерий [81].

1.1.1 - Экспериментальные модели диабета

Для поиска фармакологических средств коррекции сахарного диабета используют различные модели этого заболевания на животных, как правило на грызунах, поскольку их физиологические процессы во многом близки к таковым в человеческом организме [91,152]. Существуют генетические и негенетические модели экспериментального диабета. В генетических моделях используются чистые линии экспериментальных животных с наследственно обусловленной формой СД. Эти модели используются в основном для исследований влияния конкретных генов в развитии СД, не позволяют производить коррекцию заболевания, его осложнений. Поэтому для поиска фармакологических средств и коррекции осложнений диабета используются негенетические модели, включающие панкреатомию, избирательное воздействие на |3-клетки панкреатических островков химическими диабетогенами, длительное введение аденокортикотропного и соматотропного гормонов или глюкокортикоидов, введение антител к инсулину, кормление жирной пищей. Также используют комбинации моделей, например, введение стрептозотоцина на фоне высокожировой диеты [10, 91]. Поскольку каждая модель имеет свои преимущества и ограничения, выбор зависит от задач исследования и финансовых затрат.

Химические модели экспериментального диабета используются чаще, поскольку они отличаются низкой стоимостью и просты в воспроизведении. Существуют различные химические диабетогены, различающиеся по механизму действия на в-клетки. Так, аллоксан (мезоксалиломочевина) проникает в в-клетки через транспортеры глюкозы GLUT2, присутствующие на мембранах в-клеток поджелудочной железы, гепатоцитах, в энтероцитах тонкой кишки и в почечных канальцах. Аллоксан связывает SH-группы глутатиона и других ферментов, содержащих тиолы. Ингибирование глутатиона и изначально меньшее содержание антиоксидантных ферментов в в-клетках делает их особо уязвимыми перед действием кислородных радикалов, которые генерирует аллоксан в циклической реакции с образованием продукта восстановления диалуровой кислоты. Аутоокисление диалуровой кислоты генерирует супероксидные радикалы и перекись водорода, а в финальной реакции, катализируемой железом, гидроксильные радикалы, которые приводят к разрушению в-клеток [92]. Кроме того, аллоксан способен связывать сульфгидрильные группы глюкокиназы - фермента, необходимого для превращения глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Замедление процесса окисления глюкозы ведет к снижению синтеза АТФ и, как следствие, секреции инсулина в-клетками [166]. Аллоксан также оказывает повреждающее действие на почки и печень, в которые он проникает через транспортеры глюкозы GLUT2 [64, 91].

Существуют цинк-связывающие диабетогенные соединения, такие как дитизон (дифенилтиокарбазон), производные 8-оксихинолина, который является комплексообразующим веществом. Известно, что цинк принимает участие в процессах депонирования инсулина в в-клетках, а именно, в превращении проинсулина в нерастворимый инсулин-гексамер у большинства животных и в формировании гранул инсулина. Ионы цинка, содержащиеся в цитоплазме в -клеток, способны образовывать с рядом веществ, в частности, с дитизоном и производными 8-оксихинолина комплексные соединения, которые повреждают оболочки гранул с последующим их разрушением и деструктивными изменениями со стороны цитоплазматических структур [1].

Стрептозотоцин (химическое

название:

2-дезокси-2-

[[(метилнитрозоамин)карбонил]амино]-В-глюкопираноза) (СТЗ) является токсическим соединением из группы производных нитрозомочевины, связанным в С2 положении с D-глюкозой (Рисунок 1).

Как и аллоксан, он проникает в [3-клетки через транспортеры глюкозы GLUT2. Диабетогенное действие СТЗ связывают с алкилирующей активностью его метильной группы, приводящей к фрагментации ДНК [3-клеток, в ответ на которую активируется фермент поли(АДФ-рибоза) полимераза 1 (PARP 1), участвующий в репарации повреждённой ДНК. PARP 1 катализирует реакцию переноса остатка АДФ-рибозы на поли-АДФ-рибозильную цепь, связываемую с белком, в том числе с гистоновыми белками [12]. Быстрое накопление поли(АДФ-рибозы) (PAR) в местах повреждения способствует рекрутированию различных хроматиновых модификаторов и контролирует доступность сайта повреждения для ферментов, участвующих в репарации ДНК. В связи с этим возникает дефицит кофактора НАД+, необходимого для работы цикла трикарбоновых кислот и цепи переноса электронов в митохондриях, что приводит к ослаблению синтеза АТФ. Истощение энергетических запасов ведет к гибели [3-клеток. Данный процесс усугубляется активацией свободнорадикального окисления, связанного с генерацией пероксинитрита из избыточно образующегося оксида азота, донатором которого является нитрозогруппа СТЗ [2, 17, 113, 129]. Модели с использованием стрептозотоцина

NL ..О

Рисунок 1 - Структурная формула стрептозотоцина

воспроизводят острые и хронические осложнения диабета, характерные для людей [64], причем уровень гипергликемии, может относиться как к первому, так и ко второму типам диабета в зависимости от дозы и способа введения, а также от вида, возраста и веса животных [33,41]. Например, высокое содержание жиров в диете в течение двух недель перед инъекцией стрептозотоцина ведет к развитию инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперинсулинемии и гиперлипидемии в течение следующих двух месяцев [140]. Ограничением этой модели СД2 является продолжительное время, необходимое для развития диабета. Для преодоления недостатков модели, связанных с развитием ожирения, была разработана стрептозотоцин-никотинамидная модель диабета без ожирения у крыс. Ранее такой диабет без ожирения моделировали у мышей для того, чтобы воспроизвести тип заболевания, характерный для стран Восточной Азии, таких как Япония, Китай и Корея [90].

Поскольку стрептозотоцин повреждает ДНК, для восстановления которой необходимо большое количество НАД+, предварительное введение никотинамида частично уменьшает избыточное повреждение [3-клеток. Стрептозотоцин-никотинамидная модель воспроизводит СД2 без развития ожирения и характеризуется развитием стабильной умеренной гипергликемии натощак, уменьшением количества [3-клеток и снижением продукции инсулина, нарушенной толерантностью к глюкозе, полифагией и полидипсией [73, 91].

1.2 - Участие макрофагов в развитии сахарного диабета 2 типа

Патогенез СД2 напрямую связан с низкоинтенсивным хроническим воспалением в островках Лангерганса и характеризуется их инфильтрацией имунными клетками, которые представлены преимущественно макрофагами [37,62, 186].

1.2.1 - Активация и фенотипы макрофагов

Моноциты формируются из гранулоцитарно-моноцитарных предшественников костного мозга, которые под влиянием ростовых факторов дифференцируются в моноцитарные колониеобразующие единицы, далее в промонобласты, монобласты и моноциты. Они могут находиться в циркуляции

в течение суток, затем либо поступают в ткани, где дифференцируются в макрофаги либо подвергаются апоптозу. В различных тканях макрофаги приобретают специфические морфологические признаки и функциональные особенности в зависимости от окружения. Основная роль тканевых макрофагов - поддержание гомеостаза: их фагоцитарная активность направлена на удаление эндогенных апоптотирующих клеток, сгустков фибрина, клеточных агрегатов, также они контролируют процессы клеточного роста, участвуют в обмене липидов и железа. Элиминация апоптотических клеток сопровождается выработкой противовоспалительных цитокинов, в частности, TGF-в1, и подавлением воспалительных реакций [19]. Моноциты периферической крови представляют собой важный пул предшественников тканевых макрофагов в большинстве тканей, особенно в условиях воспаления [159]. Кроме рекрутированных в ткани моноцитов существуют резидентные макрофаги, образующиеся на ранних стадиях эмбриогенеза из фетальных моноцитов (из желточного мешка и печени плода). Они фагоцитируют апоптотические клетки во время морфогенеза, а также продуцируют ростовые факторы, которые необходимы для формирования органов и тканей [127], их численность поддерживается за счет пролиферации.

Однако эти макрофаги обладают низкой способностью к дифференцировке, поэтому при развитии воспаления в ткань мигрируют моноциты, дифференцировка которых в макрофаги зависит от рецепторной стимуляции. Активность макрофагов определяется внешними воздействиями на огромное количество рецепторов: к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, к бактериальным липополисахаридам, к компонентам комплемента, к паттерн-распознающим рецепторам, к нейромедиаторам, к гормонам (инсулину, глюкокортикоидам, глюкагону, минералокортикоидам, эстрогену), к эйкозаноидам, к цитокинам и к ростовым факторам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белоусова Анна Викторовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдраимова, А.Г. Диабетогенные цинксвязывающие б-цитотоксические соединения: механизмы, действия и пути предотвращения развития сахарного диабета, вызываемого ими / А.Г. Абдраимова // Проблемы Эндокринологии. -2016.-Т. 49, № 2. - С.8-16

2. Байрашева, В.К. Моделирование сахарного диабета и диабетической нефропатии в эксперименте [электронный ресурс] / В.К. Байрашева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/127-21024.

3. Бирюкова, Е.В. Роль гликированного гемоглобина в диагностике и улучшении прогноза сахарного диабета / Е.В. Бирюкова // Медицинский совет. - 2017. - №

3. - С.48-53.

4. Булавинцева, Т.С. Влияние макрофагов на инсулин-синтезирующую систему в норме и при аллоксановом диабете / Т.С. Булавинцева, Б.Г. Юшков, И.Г. Данилова, М.Т. Абидов // Медицинская иммунология. - 2023. - Т. 25, № 2. -С.287-300.

5. Ильин, A.B. Гликированный гемоглобин как ключевой параметр при мониторинге больных сахарным диабетом. Оптимальная организация исследований / A.B. Ильин, М.И. Арбузова, А.П. Князева // Diabetes mellitus. -2008.-Т. 11, № 2. - С.60-64.

6. Калигин, М.С. C-kit маркёр стволовых клеток эндокриноцитов поджелудочной железы / М.С. Калигин, A.A. Гумерова, A.A. Титова, Д.И. Андреева, Э.И. Шарипова, А.П. Киясов //Морфология. - 2011. - Т. 140, № 4. - С.32-37.

7. Кетлинский, С.А.Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев - Москва: Фолиант, 2008. - 552 с. - ISBN 978-5-93929-171-2.

8. Леонова, Т.С. Влияние конечных продуктов глубокого гликирования на клеточные процессы / Т.С. Леонова, М.В. Вихнина, Т.В. Гришина, Л.Е. Леонова, A.A. Фролов, Е.В. Романовская // Международный научно-исследовательский журнал.— 2018, —№12(78).-С.185 - 189.

9. Медведева, С.Ю. Влияние макрофагов на репаративную регенерацию островкового аппарата поджелудочной железы при аллоксановом диабете / С.Ю. Медведева, И.Г. Данилова, Т.С. Булавинцева //Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. - № 2-1(35). - С.46-47.

10. Можейко, Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета: ч. I: Аллоксановый диабет / Л.А. Можейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2013. - Т. 3. - С.26-29

11. Можейко, Л.А. Источники морфогенеза инсулин-продуцирующих клеток в поджелудочной железе взрослого организма / Л.А. Можейко // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2022. - Т. 21, № 2. -С.42-48.

12. Нилов, Д.К. Моделирование фермент-субстратных комплексов поли(АОР-рибозо)полимеразы 1 человека / Д.К. Нилов, С.В. Пушкарев, И.В. Гущина, Г.А. Манасарян, К.И. Кирсанов, В.К. Швядас // Биохимия. - 2020. - Т. 1, № 85. -С.116-125Р.116-125.

13. Плюшкина, А.С. Клетки, экспрессирующие рецептор фактора стволовых клеток (c-kit, CD 117) в островках поджелудочной железы, их роль в восстановлении популяции инсулоцитов и коррекции углеводного обмена при аллоксановом диабете у крыс: автореф. дис. ... канд. мед. наук: Специальность 03.03.04 / Плюшкина Александра Сергеевна. - Казань, 2020 - 21 с.

14. Поздина, В.А. Иммунофенотипическая и морфометрическая оценка культуры макрофагов костного мозга, стимулированных аминодигидрофталазиндионом натрия in vitro / В.А. Поздина, У.В. Зведенинова, М.В. Улитко, И.Г. Данилова, М.Т. Абидов // Цитология. - 2021. - Т. 63, № 5. -С.449-459Р.449-459.

15. Поздина, В.А. Иммунофенотипические особенности макрофагов печени и перитонеальной области животных с моделью сахарного диабета 1 типа и их коррекция аминодигидрофталазиндионом натрия in vitro / В.А. Поздина, И.Г. Данилова, М.Т. Абидов //Цитология. - 2020. - Т. 62, № 8. - С.581-590Р.581-590.

16. Соколова, К.В. атофизиологические механизм макрофагальной регуляции образования внеостровковых инсулин-позитивных клеток под елудочной железы при экспериментальном сахарном диабете второго типа: дис. ... канд. биол. наук: Специальность 14.03.03 / Соколова Ксения Викторовна. Екатеринбург, 2021 - 160 с.

17. Спасов, А.А. Экспериментальная модель сахарного диабета типа 2 / А.А. Спасов, М.П. Воронкова, Г.Л. Снигур // Биомедицина. - 2011. - № 3. - С.12-18.

18. Франк, Г.А. Иммуногистохимические методы: руководство / Г. А. Франк, П. Г. Малькова - Москва: Dako, 2011. - 224 с. - ISBN 978-5-91366-295-8.

19. Черешнев, В.А. Иммунология: учебник для вузов / В. А. Черешнев, К. В. Шмагель - Москва: Центр стратегического партнерства, 2014. - 520 c. - ISBN 978-5-9905814-1-8.

20. Диабет// Всемирная организация хдравоохранения [Электронный ресурс]. -2024. - Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes.

21. Abdelaziz, M.H. Alternatively activated macrophages; a double-edged sword in allergic asthma / M.H. Abdelaziz, S.F. Abdelwahab, J. Wan, W. Cai, W. Huixuan, C. Jianjun, K.D. Kumar, A. Vasudevan, A. Sadek, Z. Su, S. Wang, H. Xu // Journal of Translational Medicine. - 2020. - V. 18, № 1. - P.58.

22. Abel, E.D. Diabetes mellitus—Progress and opportunities in the evolving epidemic / E.D. Abel, A.L. Gloyn, C. Evans-Molina, J.J. Joseph, S. Misra, U.B. Pajvani, J. Simcox, K. Susztak, D.J. Drucker // Cell. - 2024. - V. 187, № 15. -P.3789-3820.

23. Abidov A.M., Method for obtaining 5-amino 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine / A.M. Abidov, A.S. Ishmuratov, I.G. Danilova //Patent US8536171B2,17.09.2013.

24. Abidov, M.T. Accelerated Generation of Extra-Islet Insulin-Producing Cells in Diabetic Rats, Treated with Sodium Phthalhydrazide / M.T. Abidov, K.V. Sokolova, I.F. Gette, I.G. Danilova // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23, № 8. - P.4286.

25. Ackermann, A.M. GABA and Artesunate Do Not Induce Pancreatic a-to-ß Cell Transdifferentiation In Vivo / A.M. Ackermann, N.G. Moss, K.H. Kaestner // Cell Metabolism. - 2018. - V. 28, № 5. - P.787-792.e3.

26. Aguayo-Mazzucato, C. Pancreatic ß Cell Regeneration as a Possible Therapy for Diabetes / C. Aguayo-Mazzucato, S. Bonner-Weir // Cell Metabolism. - 2018. - V. 27, № 1. - P.57-67.

27. Aigha, I.I. NKX6.1 transcription factor: a crucial regulator of pancreatic ß cell development, identity, and proliferation / I.I. Aigha, E.M. Abdelalim // Stem Cell Research & Therapy. - 2020. - V. 11, № 1.-P.459.

28. Akinci, E. Reprogramming of Various Cell Types to a Beta-Like State by Pdx1, Ngn3 and MafA / E. Akinci, A. Banga, K. Tungatt, J. Segal, D. Eberhard, J.R. Dutton, J.M.W. Slack//PLoS ONE.-2013.-V. 8, № 11. - P.e82424.

29. Al Madhoun, A. ß-cell dedifferentiation in type 2 diabetes: Interplay of metabolic stress, endoplasmic reticulum dysfunction, and forkhead box protein O1 inhibition / A. Al Madhoun, F. Bahman, R. Ahmad // World Journal of Diabetes. - 2025. - V. 16, № 9. - P.109274.

30. Ametov, A.S. The role of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in fat metabolism in patients with type 2 diabetes and obesity / A.S. Ametov, D.G. Gusenbekova // Diabetes mellitus. - 2015. - V. 18, № 3. - P.85-92.

31. Ansari, N.A. Glycated Lysine Residues: A Marker for Non-Enzymatic Protein Glycation in Age-Related Diseases / N.A. Ansari, Moinuddin, R. Ali // Disease Markers. - 2011. - V. 30, № 6. - P.317-324.

32. Arango Duque, G. Macrophage Cytokines: Involvement in Immunity and Infectious Diseases / G. Arango Duque, A. Descoteaux // Frontiers in Immunology. -2014.-V. 5.-P.1 - 12.

33. Arias-D'iaz, J. Animal models in glucose intolerance and type-2 diabetes / J. Arias-D'iaz, J. Balibrea // Nutricion Hospitalaria. - 2007. - V. 22, № 2. - P.160-168.

34. Arnold, C.E. A critical role for suppressor of cytokine signalling 3 in promoting M 1 macrophage activation and function in vitro and in vivo / C.E. Arnold, C.S. Whyte, P. Gordon, R.N. Barker, A.J. Rees, H.M. Wilson // Immunology. - 2014. - V. 141, № 1. -P.96-110.

35. Baeyens, L. Notch Signaling as Gatekeeper of Rat Acinar-to-ß-Cell Conversion in Vitro / L. Baeyens, S. Bonné, T. Bos, I. Rooman, C. Peleman, T. Lahoutte, M. German,

H. Heimberg, L. Bouwens // Gastroenterology. - 2009. - V. 136, № 5. - P.1750-1760.e13.

36. Banaei-Bouchareb, L. Insulin cell mass is altered in Csf1 op /Csf1 op macrophage-deficient mice / L. Banaei-Bouchareb, V. Gouon-Evans, D. Samara-Boustani, M.C. Castellotti, P. Czernichow, J.W. Pollard, M. Polak // Journal of Leukocyte Biology. -2004. - V. 76, № 2. - P.359-367.

37. Banu, S. Role of Macrophage in Type 2 Diabetes Mellitus: Macrophage Polarizationa New Paradigm for Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus / S. Banu, D. Sur // Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets. - 2023. - V. 23, №

I. -P.2-11.

38. Beyer, M. High-Resolution Transcriptome of Human Macrophages / M. Beyer, M.R. Mallmann, J. Xue, A. Staratschek-Jox, D. Vorholt, W. Krebs, D. Sommer, J. Sander, C. Mertens, A. Nino-Castro, S.V. Schmidt, J.L. Schultze //PLoS ONE. - 2012. - V. 7, № 9. - P.e45466.

39. Bezmenova, I.N. C polymorphism of the AGTR1 gene as a marker metabolic disorders in the North residents / I.N. Bezmenova, I.V. Averyanova // Obesity and metabolism. - 2024. - V. 20, № 4. - P.330-337.

40. Bonner-Weir, S. New evidence for adult beta cell neogenesis / S. Bonner-Weir // Cell Stem Cell. - 2021. - V. 28, № 11. -P.1889-1890.

41. Boroujeni, N.B. The reversal of hyperglycemia after transplantation of mouse embryonic stem cells induced into early hepatocyte-like cells in streptozotocin-induced diabetic mice / N.B. Boroujeni, S.M. Hashemi, Z. Khaki, M. Soleimani // Tissue and Cell. - 2011. - V. 43, № 2. - P.75-82.

42. Bourgeois, S. Harnessing beta cell regeneration biology for diabetes therapy / S. Bourgeois, S. Coenen, L. Degroote, L. Willems, A. Van Mulders, J. Pierreux, Y.

Heremans, N. De Leu, W. Staels // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2024.

- V. 35, № 11. - P.951-966.

43. Braga Gomes, K. The Role of Transforming Growth Factor-Beta in Diabetic Nephropathy / K. Braga Gomes, K. Fontana Rodrigues, A.P. Fernandes // International Journal of Medical Genetics. - 2014. - V. 2014. - P.1-6.

44. Britt, M. Pancreatic Ductal Cell Heterogeneity: Insights into the Potential for P-Cell Regeneration in Diabetes / M. Britt, N. Abdilmasih, H. Rezanejad // Stem Cell Reviews and Reports. - 2025. - V. 21, № 4. - P.953-963.

45. Byrd, N. Hedgehog is required for murine yolk sac angiogenesis. / N. Byrd, S. Becker, P. Maye, R. Narasimhaiah, B. St-Jacques, X. Zhang, J. McMahon, A. McMahon, L. Grabel // Development (Cambridge, England). - 2002. - V. 129, № 2.

- P.361-72.

46. Calderon, B. The pancreas anatomy conditions the origin and properties of resident macrophages / B. Calderon, J.A. Carrero, S.T. Ferris, D.K. Sojka, L. Moore, S. Epelman, K.M. Murphy, W.M. Yokoyama, G.J. Randolph, E.R. Unanue // Journal of Experimental Medicine. - 2015. - V. 212, № 10. - P.1497-1512.

47. Casteels, T. An inhibitor-mediated beta-cell dedifferentiation model reveals distinct roles for FoxO1 in glucagon repression and insulin maturation / T. Casteels, Y. Zhang, T. Frogne, C. Sturtzel, C.-H. Lardeau, I. Sen, X. Liu, S. Hong, F.M. Pauler, T. Penz, M. Brandstetter, C. Barbieux, E. Berishvili, T. Heuser, C. Bock, C.G. Riedel, D. Meyer, M. Distel, J. Hecksher-S0rensen, J. Li, S. Kubicek // Molecular Metabolism. -2021.-V. 54. - P.101329.

48. ChAvez-Gal Ain, L. Much More than M1 and M2 Macrophages, There are also CD169+ and TCR+ Macrophages / L. ChAvez-Gal Ain, M.L. Olleros, D. Vesin, I. Garcia // Frontiers in Immunology. - 2015. - V. 6. - P.263.

49. Chernysheva, B. Development, regeneration, and physiological expansion of functional P-cells: Cellular sources and regulators / B. Chernysheva, S. Ruchko, V. Karimova, A. Vorotelyak, V. Vasiliev // Frontiers in Cell and Developmental Biology. -2024.-V. 12. - P.1424278.

50. Cui, D. Pancreatic P-cell failure, clinical implications, and therapeutic strategies in type 2 diabetes / D. Cui, X. Feng, S. Lei, H. Zhang, W. Hu, S. Yang, X. Yu, Z. Su // Chinese Medical Journal. - 2024. - V. 137, № 7. - P.791-805.

51. Danilova, I.G. Partial recovery from alloxan-induced diabetes by sodium phthalhydrazide in rats / I.G. Danilova, T.S. Bulavintceva, I.F. Gette, S.Y. Medvedeva, V.V. Emelyanov, M.T. Abidov // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - V. 95. -P.103-110.

52. Danilova, I.G. Accelerated liver recovery after acute CC14 poisoning in rats treated with sodium phthalhydrazide / I.G. Danilova, Z.A. Shafigullina, I.F. Gette, V.G. Sencov, S.Yu. Medvedeva, M.T. Abidov // International Immunopharmacology. -2020.-V. 80. -P.106124.

53. Danilova, I.G. Recruitment of macrophages and bone marrow stem cells to regenerating liver promoted by sodium phthalhydrazide in mice / I.G. Danilova, B.G. Yushkov, I.A. Kazakova, A.V. Belousova, A.S. Minin, M.T. Abidov // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - V. 110. - P.594-601.

54. Darogha, S.N. Serum levels of TNF-a and IFN-g gene polymorphism in type 2 diabetes mellitus in kurdish patients / S.N. Darogha // Cellular and Molecular Biology. -2021.-V. 67, № 2. - P.171-177.

55. Davis, M.J. Macrophage M1/M2 Polarization Dynamically Adapts to Changes in Cytokine Microenvironments in Cryptococcus neoformans Infection / M.J. Davis, T.M. Tsang, Y. Qiu, J.K. Dayrit, J.B. Freij, G.B. Huffnagle, M.A. Olszewski // mBio.

- 2013. - V. 4, № 3. -P.e00264-13.

56. De George, D.J. Inflammation versus regulation: how interferon-gamma contributes to type 1 diabetes pathogenesis / D.J. De George, T. Ge, B. Krishnamurthy, T.W.H. Kay, H.E. Thomas // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2023. -V. 11. -P.1205590.

57. Dedov, I.I. Diabetes mellitus in the Russian Federation: dynamics of epidemiological indicators according to the Federal Register of Diabetes Mellitus for the period 2010-2022 / I.I. Dedov, M.V. Shestakova, O.K. Vikulova, A.V. Zheleznyakova, M.A. Isakov, D.V. Sazonova, N.G. Mokrysheva // Diabetes mellitus.

- 2023. - V. 26, № 2. - P.104-123.

58. Dedov, I.I. Diabetes mellitus type 2 in adults / I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A.Y. Mayorov, M.S. Shamkhalova, O.Yu. Sukhareva, G.R. Galstyan, A.Y. Tokmakova, T.V. Nikonova, E.V. Surkova, I.V. Kononenko, D.N. Egorova, L.I. Ibragimova, E.A. Shestakova, I.I. Klefortova, I.A. Sklyanik, I.Ya. Yarek-Martynova, A.S. Severina, S.A. Martynov, O.K. Vikulova, V.Y. Kalashnikov, I.Z. Bondarenko, I.S. Gomova, E.G. Starostina, A.S. Ametov, M.B. Antsiferov, T.P. Bardymova, I.A. Bondar, F.V. Valeeva, T.Y. Demidova, A.M. Mkrtumyan, N.A. Petunina, L.A. Ruyatkina, L.A. Suplotova, O.V. Ushakova, Y.Sh. Khalimov // Diabetes mellitus. - 2020. - V. 23, № 2S. - P.4-102.

59. Dembic, Z. The cytokines of the immune system: the role of cytokines in disease related to immune response / Z. Dembic - Amsterdam. Academic Press, 2015.-310 p.-ISBN 9780124199989.

60. Ebrahim, N. PDX1 is the cornerstone of pancreatic P-cell functions and identity / N. Ebrahim, K. Shakirova, E. Dashinimaev // Frontiers in Molecular Biosciences. -2022.-V. 9. - P.1091757.

61. Eguchi, K. Macrophages and islet inflammation in type 2 diabetes / K. Eguchi, I. Manabe // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2013. - V. 15, № 3. - P.152-158.

62. Ehses, J.A. Increased Number of Islet-Associated Macrophages in Type 2 Diabetes / J.A. Ehses, A. Perren, E. Eppler, P. Ribaux, J.A. Pospisilik, R. Maor-Cahn, X. Gueripel, H. Ellingsgaard, M.K.J. Schneider, G. Biollaz, A. Fontana, M. Reinecke, F. Homo-Delarche, M.Y. Donath // Diabetes. - 2007. - V. 56, № 9. -P.2356-2370.

63. Eizirik, D.L. Pancreatic P-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways to failure / D.L. Eizirik, L. Pasquali, M. Cnop // Nature Reviews Endocrinology. - 2020. - V. 16, № 7. - P.349-362.

64. Eleazu, C.O. Review of the mechanism of cell death resulting from streptozotocin challenge in experimental animals, its practical use and potential risk to humans /C.O. Eleazu, K.C. Eleazu, S. Chukwuma, U.N. Essien // Journal of Diabetes & Metabolic Disorders.-2013.-V. 12, № 1.-P.60.

65. Essandoh, K. MiRNA-Mediated Macrophage Polarization and its Potential Role in the Regulation of Inflammatory Response / K. Essandoh, Y. Li, J. Huo, G.-C. Fan // Shock. - 2016. - V. 46, № 2. - P.122-131.

66. Feng, X. From stem cells to pancreatic P-cells: strategies, applications, and potential treatments for diabetes / X. Feng, H. Zhang, S. Yang, D. Cui, Y. Wu, X. Qi, Z. Su // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2025. - V. 480, № 1. - P.173-190.

67. Fernandes-da-Silva, A. Dual PPAR-a/y enhances beta cell identity, preserving islet structure in HF-fed mice / A. Fernandes-da-Silva, D.A. Santana-Oliveira, R.A. Miranda, H. Souza-Tavares, F. avia M. Silva-Veiga, C.A. Mandarim-de-Lacerda, V. Souza-Mello // Journal of Endocrinology. - 2024. - V. 264, № 1. - P.e240180.

68. Fernandez-Alvarez, J. P2 Receptor Agonists Stimulate Insulin Release from Human Pancreatic Islets: / J. Fernandez-Alvarez, D. Hillaire-Buys, M.-M. Loubati??res-Mariani, R. Gomis, P. Petit // Pancreas. - 2001. - V. 22, № 1. - P.69-71.

69. Ferrante, C.J. The Adenosine-Dependent Angiogenic Switch of Macrophages to an M2-Like Phenotype is Independent of Interleukin-4 Receptor Alpha (IL-4Ra) Signaling / C.J. Ferrante, G. Pinhal-Enfield, G. Elson, B.N. Cronstein, G. Hasko, S. Outram, S.J. Leibovich // Inflammation. - 2013. - V. 36, № 4. - P.921-931.

70. Ferris, S.T. The islet-resident macrophage is in an inflammatory state and senses microbial products in blood / S.T. Ferris, P.N. Zakharov, X. Wan, B. Calderon, M.N. Artyomov, E.R. Unanue, J.A. Carrero // Journal of Experimental Medicine. - 2017. -V. 214,№8.-P.2369-2385.

71. Foss-Freitas, M.C. Effect of metabolic control on interferon-gamma and interleukin-10 production by peripheral blood mononuclear cells from type 1 and type 2 diabetic patients / M.C. Foss-Freitas, N.T. Foss, E.A. Donadi, M.C. Foss // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2007. - V. 40, № 5. -P.671-677.

72. Geissmann, F. Development of Monocytes, Macrophages, and Dendritic Cells / F. Geissmann, M.G. Manz, S. Jung, M.H. Sieweke, M. Merad, K. Ley // Science. - 2010.

- V. 327, № 5966. - P.656-661.

73. Ghasemi, A. Streptozotocin-nicotinamide-induced rat model of type 2 diabetes (review) / A. Ghasemi, S. Khalifi, S. Jedi // Acta Physiologica Hungarica. - 2014. -V. 101, № 4. -P.408-420.

74. Ginhoux, F. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis / F. Ginhoux, S. Jung // Nature Reviews Immunology. - 2014. - V. 14, № 6. - P.392-404.

75. Goldfarb, S. TGF-beta: a crucial component of the pathogenesis of diabetic nephropathy / S. Goldfarb, F.N. Ziyadeh // Transactions of the American Clinical and Climatological Association. - 2001. - V. 112. - P.27-32.

76. Goldmann, T. Origin, fate and dynamics of macrophages at central nervous system interfaces / T. Goldmann, P. Wieghofer, M.J.C. Jordäo, F. Prutek, N. Hagemeyer, K. Frenzel, L. Amann, O. Staszewski, K. Kierdorf, M. Krueger, G. Locatelli, H. Hochgerner, R. Zeiser, S. Epelman, F. Geissmann, J. Priller, F.M.V. Rossi, I. Bechmann, M. Kerschensteiner, S. Linnarsson, S. Jung, M. Prinz // Nature Immunology. - 2016. - V. 17, № 7. - P.797-805.

77. Gordon, S. F4/80 and the related adhesion-GPCRs / S. Gordon, J. Hamann, H. Lin, M. Stacey // European Journal of Immunology. - 2011. - V. 41, № 9. -P.2472-2476.

78. Gribben, C. Ductal Ngn3-expressing progenitors contribute to adult ß cell neogenesis in the pancreas / C. Gribben, C. Lambert, H.A. Messal, E.-L. Hubber, C. Rackham, I. Evans, H. Heimberg, P. Jones, R. Sancho, A. Behrens // Cell Stem Cell.

- 2021. - V. 28, № 11. - P.2000-2008.e4.

79. Gross, S. Bioluminescence imaging of myeloperoxidase activity in vivo / S. Gross, S.T. Gammon, B.L. Moss, D. Rauch, J. Harding, J.W. Heinecke, L. Ratner, D. Piwnica-Worms // Nature Medicine. - 2009. - V. 15, № 4. - P.455-461.

80. Guo, S. Inactivation of specific ß cell transcription factors in type 2 diabetes / S. Guo, C. Dai, M. Guo, B. Taylor, J.S. Harmon, M. Sander, R.P. Robertson, A.C. Powers, R. Stein // Journal of Clinical Investigation. - 2013. - V. 123, № 8. -P.3305-3316.

81. Gusev, E. Atherosclerosis and Inflammation: Insights from the Theory of General Pathological Processes / E. Gusev, A. Sarapultsev // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24, № 9. - P.7910.

82. Gusev, E. Insulin Resistance and Inflammation / E. Gusev, A. Sarapultsev, Y. Zhuravleva // International Journal of Molecular Sciences. - 2026. - V. 27, № 3. -P.1237.

83. Gusev, E. Inflammation: A New Look at an Old Problem / E. Gusev, Y. Zhuravleva // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23, № 9. -P.4596.

84. Hang, Y. MafA and MafB activity in pancreatic P cells / Y. Hang, R. Stein // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2011. - V. 22, № 9. -P.364-373.

85. He, W. Macrophage-associated pro-inflammatory state in human islets from obese individuals / W. He, T. Yuan, K. Maedler // Nutrition & Diabetes. - 2019. - V. 9, № 1.-P.36.

86. Heller, R.S. Genetic determinants of pancreatic e-cell development / R.S. Heller, M. Jenny, P. Collombat, A. Mansouri, C. Tomasetto, O.D. Madsen, G. Mellitzer, G. Gradwohl, P. Serup // Developmental Biology. - 2005. - V. 286, № 1. - P.217-224.

87. Hoeffel, G. Fetal monocytes and the origins of tissue-resident macrophages / G. Hoeffel, F. Ginhoux // Cellular Immunology. - 2018. - V. 330. - P.5-15.

88. Hudish, L.I. P Cell dysfunction during progression of metabolic syndrome to type 2 diabetes / L.I. Hudish, J.E.B. Reusch, L. Sussel // Journal of Clinical Investigation. - 2019. - V. 129, № 10. - P.4001-4008.

89. Huising, M.O. Paracrine regulation of insulin secretion / M.O. Huising // Diabetologia. - 2020. - V. 63, № 10. - P.2057-2063.

90. Islam, Md.S. Nongenetic Model of Type 2 Diabetes: A Comparative Study / Md.S. Islam, H. Choi // Pharmacology. - 2007. - V. 79, № 4. - P.243-249.

91. Islam, Md.S. Experimentally Induced Rodent Models of Type 2 Diabetes// Animal Models in Diabetes Research. - 2012. - V. 933. - P. 161-174.

92. Ivanov, V.V. Effect of alloxan on glutathione system and oxidative protein modification in adipocytes of rats at experimental diabetes / V.V. Ivanov, Ye.V. Shakhristova, Ye.A. Stepovaya, V.V. Novitsky // Bulletin of Siberian Medicine. -2011.-V. 10, № 3. - P.44-47.

93. Jablonski, K.A. Novel Markers to Delineate Murine M1 and M2 Macrophages / K.A. Jablonski, S.A. Amici, L.M. Webb, J.D.D. Ruiz-Rosado, P.G. Popovich, S. Partida-Sanchez, M. Guerau-de-Arellano // PLOS ONE. - 2015. - V. 10, № 12. -P.e0145342.

94. Jagannathan, R. The Oral Glucose Tolerance Test: 100 Years Later / R. Jagannathan, J.S. Neves, B. Dorcely, S.T. Chung, K. Tamura, M. Rhee, M. Bergman // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. - 2020. - V. 13,

- P.3787-3805.

95. Jaguin, M. Polarization profiles of human M-CSF-generated macrophages and comparison of M1-markers in classically activated macrophages from GM-CSF and M-CSF origin / M. Jaguin, N. emie Houlbert, O. Fardel, V. erie Lecureur // Cellular Immunology. - 2013. - V. 281, № 1. - P.51-61.

96. Janic, M. Novel antidiabetic therapies in patients with peripheral artery disease: current perspective / M. Janic, V. Maggio, A. Janez, M. Rizzo // Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare. - 2024. - V. 5. - P.1517265.

97. Jennings, R.E. Human pancreas development / R.E. Jennings, A.A. Berry, J.P. Strutt, D.T. Gerrard, N.A. Hanley // Development. - 2015. - V. 142, № 18. -P.3126-3137.

98. Jeyagaran, A. Forward programming of hiPSCs towards beta-like cells using Ngn3, Pdx1, and MafA / A. Jeyagaran, M. Urbanczyk, S.L. Layland, F. Weise, K. SchenkeLayland // Scientific Reports. - 2024. - V. 14, № 1. - P.13608.

99. Johnson, J.D. Increased islet apoptosis in Pdx1+/- mice / J.D. Johnson, N.T. Ahmed, D.S. Luciani, Z. Han, H. Tran, J. Fujita, S. Misler, H. Edlund, K.S. Polonsky // Journal of Clinical Investigation. - 2003. - V. 111, № 8. -P.1147-1160.

100. Jukic T. A tetrahydrophthalazine derivative "sodium nucleinate" exerts a potent suppressive effect upon LPS-stimulated mononuclear cells in vitro and in vivo / Jukic T, M. Abidov, A. Ihan - 2011. - V. 35, № 4. - P.1219-1223.

101. Kahn, S.E. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes / S.E. Kahn, R.L. Hull, K.M. Utzschneider // Nature. - 2006. - V. 444, № 7121. -P.840-846.

102. Karampelias, C. Mechanistic insights and approaches for beta cell regeneration / C. Karampelias, K.-C. Liu, A. Tengholm, O. Andersson // Nature Chemical Biology.

- 2025. - V. 21, № 6. - P.807-818.

103. Khin, P.-P. A Brief Review of the Mechanisms of ß-Cell Dedifferentiation in Type 2 Diabetes / P.-P. Khin, J.-H. Lee, H.-S. Jun // Nutrients. - 2021. - V. 13, № 5. -P.1593.

104. Kimball, A. Ly6CHl Blood Monocyte/Macrophage Drive Chronic Inflammation and Impair Wound Healing in Diabetes Mellitus / A. Kimball, M. Schaller, A. Joshi, F.M. Davis, A. denDekker, A. Boniakowski, J. Bermick, A. Obi, B. Moore, P.K. Henke, S.L. Kunkel, K.A. Gallagher // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.-2018.-V. 38, № 5. - P.1102-1114.

105. Koning, N. Expression of the Inhibitory CD200 Receptor Is Associated with Alternative Macrophage Activation / N. Koning, M. Van Eijk, W. Pouwels, M.S.M. Brouwer, D. Voehringer, I. Huitinga, R.M. Hoek, G. Raes, J. org Hamann // Journal of Innate Immunity. - 2010. - V. 2, № 2. - P.195-200.

106. Kononenko, I.V. Classification of diabetes. World Health Organization 2019. What's new? / I.V. Kononenko, O.M. Smirnova, A.Y. Mayorov, M.V. Shestakova // Diabetes mellitus. - 2020. - V. 23, № 4. - P.329-339.

107. Krausgruber, T. IRF5 promotes inflammatory macrophage polarization and TH1-TH17 responses / T. Krausgruber, K. Blazek, T. Smallie, S. Alzabin, H. Lockstone, N. Sahgal, T. Hussell, M. Feldmann, I.A. Udalova // Nature Immunology. - 2011. - V. 12, № 3. - P.231-238.

108. Kushner, J. Cyclins D2 and D1 Are Essential for Postnatal Pancreatic ß -Cell Growth Cyclins D2 and D1 Are Essential for Postnatal Pancreatic -Cell Growth / J. a Kushner, M. a Ciemerych, E. Sicinska, M. Wartschow, M. Teta, S.Y. Long, P. Sicinski, M.F. White, L.M. Wartschow // MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY. -2005. - V. 25, № 9. - P.3752-3762.

109. Lai, C. Transcription factor MAFA regulates muscle growth via calcium ion channels and receptor tyrosine kinase activation / C. Lai, Y. Chen, X. Han, Y. Fu, J. Chen, D. Tan, X. Shan, H. Jiang // International Journal of Biological Macromolecules. -2025.-V. 321, - P.146518.

110. Lee, K. XBP1 maintains beta cell identity, represses beta-to-alpha cell transdifferentiation and protects against diabetic beta cell failure during metabolic stress in mice / K. Lee, J.Y. Chan, C. Liang, C.K. Ip, Y.-C. Shi, H. Herzog, W.E. Hughes, M. Bensellam, V. Delghingaro-Augusto, M.E. Koina, C.J. Nolan, D.R. Laybutt // Diabetologia. - 2022. - V. 65, № 6. - P.984-996.

111. Leenders, F. Pancreatic ß-Cell Identity Change through the Lens of Single-Cell Omics Research / F. Leenders, E.J.P. De Koning, F. Carlotti // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - V. 25, № 9. - P.4720.

112. Lemper, M. Reprogramming of human pancreatic exocrine cells to ß-like cells / M. Lemper, G. Leuckx, Y. Heremans, M.S. German, H. Heimberg, L. Bouwens, L. Baeyens // Cell Death & Differentiation. - 2015. - V. 22, № 7. - P.1117-1130.

113. Lenzen, S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes / S. Lenzen // Diabetologia. - 2008. - V. 51, № 2. - P.216-226.

114. Li, H. Transcriptional Regulation of Macrophages Polarization by MicroRNAs / H. Li, T. Jiang, M.-Q. Li, X.-L. Zheng, G.-J. Zhao // Frontiers in Immunology. - 2018. - V. 9. -P.1175.

115. Li, J. Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair a Cell Identity / J. Li, T. Casteels, T. Frogne, C. Ingvorsen, C. Honoré, M. Courtney, K.V.M. Huber, N. Schmitner, R.A. Kimmel, R.A. Romanov, C. Sturtzel, C.-H. Lardeau, J. Klughammer, M. Farlik, S. Sdelci, A. Vieira, F. Avolio, F. Briand, I. Baburin, P. Májek, F.M. Pauler, T. Penz, A. Stukalov, M. Gridling, K. Parapatics, C. Barbieux, E. Berishvili, A. Spittler, J. Colinge, K.L. Bennett, S. Hering, T. Sulpice, C. Bock, M. Distel, T. Harkany, D. Meyer, G. Superti-Furga, P. Collombat, J. Hecksher-S0rensen, S. Kubicek // Cell. - 2017. - V. 168, № 1-2. - P.86-100.e15.

116. Liang, J. MafA Regulation in ß-Cells: From Transcriptional to Post-Translational Mechanisms / J. Liang, M. Chirikjian, U.B. Pajvani, A. Bartolomé // Biomolecules. -2022.-V. 12, № 4. - P.535.

117. Liu, C. Adiponectin, TNF-a and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis / C. Liu, X. Feng, Q. Li, Y. Wang, Q. Li, M. Hua // Cytokine. - 2016. - V. 86. - P.100-109.

118. Luo, M. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases / M. Luo, F. Zhao, H. Cheng, M. Su, Y. Wang // Frontiers in Immunology. - 2024. - V. 15. -P.1352946.

119. Lurier, E.B. Transcriptome analysis of IL-10-stimulated (M2c) macrophages by next-generation sequencing / E.B. Lurier, D. Dalton, W. Dampier, P. Raman, S. Nassiri, N.M. Ferraro, R. Rajagopalan, M. Sarmady, K.L. Spiller // Immunobiology. - 2017. - V. 222, № 7. - P.847-856.

120. Magenheim, J. Matters arising: Insufficient evidence that pancreatic ß cells are derived from adult ductal Neurog3-expressing progenitors / J. Magenheim, M.A. Maestro, N. Sharon, P.L. Herrera, L.C. Murtaugh, J. Kopp, M. Sander, G. Gu, D.A. Melton, J. Ferrer, Y. Dor // Cell Stem Cell. - 2023. - V. 30, № 4. - P.488-497.e3.

121. Malozowski, S. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. / S. Malozowski, J.T. Sahlroot // The New England journal of medicine. - 2007. - V. 357, № 3. - P.302-303.

122. Mandrup-Poulsen, T. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM / T. Mandrup-Poulsen // Diabetologia. - 1996. - V. 39, № 9. - P.1005-1029.

123. Mantovani, A. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization / A. Mantovani, A. Sica, S. Sozzani, P. Allavena, A. Vecchi, M. Locati // Trends in immunology. - 2004. - V. 25, № 12. - P.677-686.

124. Martinez, F.O. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment / F.O. Martinez, S. Gordon // F1000Prime Reports. - 2014. - V. 6.-P.1-13.

125. Maxim ova, A.A. Role of macrophages in the pathogenesis of pulmonary fibrosis / A.A. Maximova, E.Ya. Shevela, M. of S. and H.E. of the R.F. Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology Novosibirsk, E.R. Chernykh, M. of S. and H.E. of the R.F. Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology Novosibirsk // Immunologiya. - 2024. - V. 45, № 2. - P.235-244.

126. Moller, D.E. Potential Role of TNF-a in the Pathogenesis of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes / D.E. Moller // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2000. - V. 11, № 6. - P.212-217.

127. Morris, D.L. Minireview: Emerging Concepts in Islet Macrophage Biology in Type 2 Diabetes /D.L. Morris // Molecular Endocrinology. - 2015. - V. 29, № 7. -P.946-962.

128. Mosser, D.M. Exploring the full spectrum of macrophage activation / D.M. Mosser, J.P. Edwards // Nature Reviews Immunology. - 2008. - V. 8, № 12. -P.958-969.

129. Murata, M.M. NAD+ consumption by PARP1 in response to DNA damage triggers metabolic shift critical for damaged cell survival / M.M. Murata, X. Kong, E. Moncada, Y. Chen, H. Imamura, P. Wang, M.W. Berns, K. Yokomori, M.A. Digman // Molecular Biology of the Cell. - 2019. - V. 30, № 20. - P.2584-2597.

130. Murray, P.J. Macrophage Activation and Polarization: Nomenclature and Experimental Guidelines / P.J. Murray, J.E. Allen, S.K. Biswas, E.A. Fisher, D.W. Gilroy, S. Goerdt, S. Gordon, J.A. Hamilton, L.B. Ivashkiv, T. Lawrence, M. Locati,

A. Mantovani, F.O. Martinez, J.-L. Mege, D.M. Mosser, G. Natoli, J.P. Saeij, J.L. Schultze, K.A. Shirey, A. Sica, J. Suttles, I. Udalova, J.A. van Ginderachter, S.N. Vogel, T.A. Wynn // Immunity. - 2014. - V. 41, № 1. - P.14-20.

131. Nasteska, D. Author Correction: PDX1LOW MAFALOW ß-cells contribute to islet function and insulin release / D. Nasteska, N.H.F. Fine, F.B. Ashford, F. Cuozzo, K. Viloria, G. Smith, A. Dahir, P.W.J. Dawson, Y.-C. Lai, A. ee Bastidas-Ponce, M. Bakhti, G.A. Rutter, R. Fiancette, R. Nano, L. Piemonti, H. Lickert, Q. Zhou, I. Akerman, D.J. Hodson // Nature Communications. - 2021. - V. 12, № 1. - P.4521.

132. Nishimura, W. Role of the Transcription Factor MAFA in the Maintenance of Pancreatic ß-Cells / W. Nishimura, H. Iwasa, M. Tumurkhuu // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23, № 9. - P.4478.

133. Osum, K.C. Interferon-gamma drives programmed death-ligand 1 expression on islet ß cells to limit T cell function during autoimmune diabetes / K.C. Osum, A.L. Burrack, T. Martinov, N.L. Sahli, J.S. Mitchell, C.G. Tucker, K.E. Pauken, K. Papas,

B. Appakalai, J.A. Spanier, B.T. Fife // Scientific Reports. - 2018. - V. 8, № 1. -P.8295.

134. Parthiban, NX. Functions and Mechanisms of Diabetes-Linked Transcription Factors / N.K. Parthiban, N.T. Nassif, A.M. Simpson // Frontiers in Bioscience-Landmark. - 2025. - V. 30, № 8. - P.36544.

135. Patel, S. Loss of ß-cell identity and dedifferentiation, not an irreversible process? / S. Patel, M.S. Remedi // Frontiers in Endocrinology. - 2024. - V. 15. -P.1414447.

136. Puri, S. Cellular Plasticity within the Pancreas— Lessons Learned from Development / S. Puri, M. Hebrok // Developmental Cell. - 2010. - V. 18, № 3. -P.342-356.

137. Pylaev, T.E. Regeneration of ß-cells of the islet apparatus of the pancreas. Literature review / T.E. Pylaev, I.V. Smyshlyaeva, E.B. Popyhova // Diabetes mellitus.

- 2022. - V. 25, № 4. - P.395-404.

138. Qian, B.-Z. Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis /B.-Z. Qian, J.W. Pollard//Cell.-2010.-V. 141, № 1.-P.39-51.

139. Rabinovitch, A. Cytokines and Their Roles in Pancreatic Islet ß-Cell Destruction and Insulin-Dependent Diabetes Mellitus / A. Rabinovitch, W.L. Suarez-Pinzon // Biochemical Pharmacology. - 1998. - V. 55, № 8. -P.1139-1149.

140. Rakieten, N. Studies on the diabetogenic action of streptozotocin (NSC-37917) / N. Rakieten, M.L. Rakieten, M.V. Nadkarni // Cancer Chemotherapy Reports. - 1963. -V. 29. -P.91-98.

141. Ramond, C. Understanding human fetal pancreas development using subpopulation sorting, RNA sequencing and single-cell profiling / C. Ramond, B.S. Beydag-Tasöz, A. Azad, M. Van De Bunt, M.B.K. Petersen, N.L. Beer, N. Glaser, C. Berthault, A.L. Gloyn, M. Hansson, M.I. McCarthy, C. Honoré, A. Grapin-Botton, R. Scharfmann // Development. - 2018. -P.165480.

142. Ross, E.A. Macrophages: The Good, the Bad, and the Gluttony / E.A. Ross, A. Devitt, J.R. Johnson // Frontiers in Immunology. - 2021. - V. 12. -P.708186.

143. Roszer, T. Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms / T. Roszer // Mediators of Inflammation. - 2015.

- V. 2015, № 1. -P.816460.

144. Ryszer, T. Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms / T. as Ryszer - 2015. - V. 2015. -P.16-18.

145. Saleh, M. Alpha-to-beta cell trans-differentiation for treatment of diabetes / M. Saleh, G.K. Gittes, K. Prasadan // Biochemical Society Transactions. - 2021. - V. 49, № 6. - P.2539-2548.

146. Sarapultsev, A.P. Modulation of Infl^matory Response Improves Myocardial Infarct Healing in Rats / A.P. Sarapultsev, O.N. Chupakhin, P.A. Sarapultsev, M.A. Rantsev, S.U. Medvedeva, L.P. Sidorova, M.T. Abidov, I.G. Danilova // Current Pharmaceutical Design. - 2014. - V. 20, № 12. -P.1980-1986.

147. Schaniel, C. A library of induced pluripotent stem cells from clinically well-characterized, diverse healthy human individuals / C. Schaniel, P. Dhanan, B. Hu, Y. Xiong, T. Raghunandan, D.M. Gonzalez, R. Dariolli, S.L. D'Souza, A.S. Yadaw, J. Hansen, G. Jayaraman, B. Mathew, M. Machado, S.I. Berger, J. Tripodi, V. Najfeld, J. Garg, M. Miller, C.S. Surlyn, K.C. Michelis, N.C. Tangirala, H. Weerahandi, D.C. Thomas, K.G. Beaumont, R. Sebra, M. Mahajan, E. Schadt, D. Vidovic, S.C. Schürer, J. Goldfarb, E.U. Azeloglu, M.R. Birtwistle, E.A. Sobie, J.C. Kovacic, N.C. Dubois, R. Iyengar // Stem Cell Reports. - 2021. - V. 16, № 12. -P.3036-3049.

148. Shafigullina, Z.A. Sinusoidal cells and cytokine response in the tetrachloromethane-induced hepatotoxicity and an approach to its correction / Z.A. Shafigullina, I.G. Danilova, S.Yu. Medvedeva, V.A. Chereshnev, M.T. Abidov // Medical Immunology (Russia). - 2019. - V. 21, № 5. - P.929-936.

149. Shapouri, A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease / A. Shapouri, S. Mohammadian, H. Vazini, M. Taghadosi, S. Esmaeili, F. Mardani, B. Seifi, A. Mohammadi, J.T. Afshari, A. Sahebkar // Journal of Cellular Physiology. - 2018. - V. 233, № 9. - P.6425-6440.

150. Shestakova, M.V. High level of glycated hemoglobin (HbA\textsubscript1c) in patients with COVID-19 is a marker of the severity of the infection but not an indicator of previous diabetes mellitus / M.V. Shestakova, I.V. Kononenko, Z.A. Kalmykova, A.V. Zheleznyakova, N.G. Mokrysheva // Diabetes mellitus. - 2021. - V. 23, № 6. -P.504-513.

151. Shoelson, S.E. Inflammation and insulin resistance / S.E. Shoelson // Journal of Clinical Investigation. -2006. -V. 116, № 7. - P.1793-1801.

152. Singh, R. Animal models for type 1 and type 2 diabetes: advantages and limitations / R. Singh, M. Gholipourmalekabadi, S.H. Shafikhani // Frontiers in Endocrinology. - 2024. - V. 15. - P.1359685.

153. Skelin Klemen, M. The triggering pathway to insulin secretion: Functional similarities and differences between the human and the mouse P cells and their translational relevance / M. Skelin Klemen, J. Dolensek, M. Slak Rupnik, A. Stozer // Islets. - 2017. - V. 9, № 6. - P.109-139.

154. Son, J. Dedifferentiation as a Stealthy Disruptor of P-Cell Function in Diabetes / J. Son, D. Accili // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2025. - V. 110, № 6. - P.e2096-e2097.

155. Son, J. Genetic and phamiacologic inhibition of ALDH1A3 as a treatment of ß-cell failure / J. Son, W. Du, M. Esposito, K. Shariati, H. Ding, Y. Kang, D. Accili // Nature Communications. - 2023. - V. 14, № 1. - P.558.

156. Song, H. Enhancement of functional insulin-producing cell differentiation from embryonic stem cells through MST1-silencing / H. Song, J. Li, H. Yang, B. Kong, Y. Xu, X. Li, H. Li // Diabetology & Metabolic Syndrome. - 2025. - V. 17, № 1. - P.93.

157. Spezani, R. Update on the transdifferentiation of pancreatic cells into functional beta cells for treating diabetes / R. Spezani, P.H. Reis-Barbosa, C.A. Mandarim-de-Lacerda // Life Sciences. - 2024. - V. 346. - P.122645.

158. Strizova, Z. M1/M2 macrophages and their overlaps - myth or reality? / Z. Strizova, I. Benesova, R. Bartolini, R. Novysedlak, E. Cecrdlova, L.K. Foley, I. Striz // Clinical Science. - 2023. - V. 137, № 15. - P.1067-1093.

159. Strizova, Z. M1/M2 macrophages and their overlaps - myth or reality? / Z. Strizova, I. Benesova, R. Bartolini, R. Novysedlak, E. Cecrdlova, L.K. Foley, I. Striz // Clinical Science. - 2023. - V. 137, № 15. - P.1067-1093.

160. Strowski, M.Z. Somatostatin Inhibits Insulin and Glucagon Secretion via Two Receptor Subtypes: An in Vitro Study of Pancreatic Islets from Somatostatin Receptor 2 Knockout Mice* / M.Z. Strowski, R.M. Parmar, A.D. Blake, J.M. Schaeffer // Endocrinology. - 2000. - V. 141, № 1.-P.111-117.

161. Svendsen, B. Insulin Secretion Depends on Intra-islet Glucagon Signaling / B. Svendsen, O. Larsen, M.B.N. Gabe, C.B. Christiansen, M.M. Rosenkilde, D.J. Drucker, J.J. Holst // Cell Reports. - 2018. - V. 25, № 5. - P.1127-1134.e2.

162. Szkudelski, T. Streptozotocin-nicotinamide-induced diabetes in the rat. Characteristics of the experimental model / T. Szkudelski // Experimental Biology and Medicine. - 2012. - V. 237, № 5. - P.481-490.

163. Talchai, C. Pancreatic ß Cell Dedifferentiation as a Mechanism of Diabetic ß Cell Failure / C. Talchai, S. Xuan, H.V. Lin, L. Sussel, D. Accili // Cell. - 2012. - V. 150, № 6. - P.1223-1234.

164. Tanday, N. Pancreatic islet cell plasticity: Pathogenic or therapeutically exploitable? / N. Tanday, A.I. Tarasov, R.C. Moffett, P.R. Flatt, N. Irwin // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2024. - V. 26, № 1. - P.16-31.

165. The International Expert Committee International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes / The International Expert Committee // Diabetes Care. - 2009. - V. 32, № 7. - P.1327-1334.

166. Tiedge, . I portance of Cysteine Residues for the Stability and Catalytic Activity of Human Pancreatic Beta Cell Glucokinase / M. Tiedge, T. Richter, S. Lenzen // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2000. - V. 375, № 2. -P.251-260.

167. Tseng, J.-C. In vivo Imaging Method to Distinguish Acute and Chronic Inflammation / J.-C. Tseng, A.L. Kung // Journal of Visualized Experiments. - 2013. -№ 78. -P.50690.

168. Unanue, E.R. Macrophages in Endocrine Glands, with Emphasis on Pancreatic Islets / E.R. Unanue // Microbiology Spectrum. - 2016. - V. 4, № 6. -P.4.6.42.

169. Unuvar Purcu, D. Effect of stimulation time on the expression of human macrophage polarization markers / D. Unuvar Purcu, A. Korkmaz, S. Gunalp, D.G. Helvaci, Y. Erdal, Y. Dogan, A. Suner, G. Wingender, D. Sag // PLOS ONE. - 2022.

- V. 17, № 3. - P.e0265196.

170. Van Gassen, N. Concise Review: Macrophages: Versatile Gatekeepers During Pancreatic ß-Cell Development, Injury, and Regeneration / N. Van Gassen, W. Staels, E. Van Overmeire, S. De Groef, M. Sojoodi, Y. Heremans, G. Leuckx, M. Van De Casteele, J.A. Van Ginderachter, H. Heimberg, N. De Leu // Stem Cells Translational Medicine. - 2015. - V. 4, № 6. - P.555-563.

171. Vanhoose, A.M. MafA and MafB Regulate Pdx1 Transcription through the Area II Control Region in Pancreatic ß Cells / A.M. Vanhoose, S. Samaras, I. Artner, E. Henderson, Y. Hang, R. Stein // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - V. 283, № 33. - P.22612-22619.

172. Villasenor, A. Biphasic Ngn3 expression in the developing pancreas / A. Villasenor, D.C. Chong, O. Cleaver // Developmental Dynamics. - 2008. - V. 237, № 11. - P.3270-3279.

173. Voisin, A. Differential expression and localisation of TGF-ß isoforms and receptors in the murine epididymis / A. Voisin, C. Damon-Soubeyrand, S. Bravard, F. Saez, J.R. Drevet, R. Guiton // Scientific Reports. - 2020. - V. 10, № 1. -P.995.

174. Vokhina, I.V. Influence of lipoic acid on the exchange of sialic acids in small intestine of rats with alloxan diabetes / I.V. Vokhina, E.G. Butolin // Pediatrician (St. Petersburg). - 2020. - V. 11, № 1. - P.37-42.

175. Wang, H.-L. Role of TGF-Beta Signaling in Beta Cell Proliferation and Function in Diabetes / H.-L. Wang, L. Wang, C.-Y. Zhao, H.-Y. Lan // Biomolecules. - 2022.

- V. 12, № 3. - P.373.

176. Wang, L. M2b macrophage polarization and its roles in diseases / L. Wang, S. Zhang, H. Wu, X. Rong, J. Guo // Journal of Leukocyte Biology. - 2019. - V. 106, № 2. -P.345-358.

177. Wang, N. Molecular Mechanisms That Influence the Macrophage M1->M2 Polarization Balance / N. Wang, H. Liang, K. Zen // Frontiers in Immunology. - 2014.

- V. 5. - P.1-9.

178. Waris, S. Stem Cell-Derived Beta-Cell Therapies: Encapsulation Advances and Immunological Hurdles in Diabetes Treatment / S. Waris, H.H. Begam, M.P. Kumar, Z.H.I. Abdulrasool, M. Avudaiappan, A.E. Butler, M. Nandakumar // Cells. - 2026. -V. 15, № 2. -P.191.

179. Weaver, J.R. An increase in inflammation and islet dysfunction is a feature of prediabetes / J.R. Weaver, J.J. Odanga, E.K. Breathwaite, M.L. Treadwell, A.C. Murchinson, G. Walters, D.P. Fuentes, J.B. Lee // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. - 2021. - V. 37, № 6. - P.e3405.

180. Wei, R. Dapagliflozin promotes beta cell regeneration by inducing pancreatic endocrine cell phenotype conversion in type 2 diabetic mice / R. Wei, X. Cui, J. Feng, L. Gu, S. Lang, T. Wei, J. Yang, J. Liu, Y. Le, H. Wang, K. Yang, T. Hong // Metabolism. - 2020. - V. 111. - P.154324.

181. Weitz, J.R. Secretory Functions of Macrophages in the Human Pancreatic Islet Are Regulated by Endogenous Purinergic Signaling / J.R. Weitz, C. Jacques-Silva, M.M.F. Qadir, O. Umland, E. Pereira, F. Qureshi, A. Tamayo, J. Dominguez-Bendala, R. Rodriguez-Diaz, J. Alma?a, A. Caicedo // Diabetes. - 2020. - V. 69, № 6. -P.1206-1218.

182. Wipff, P.-J. Integrins and the activation of latent transforming growth factor ß1

- An intimate relationship / P.-J. Wipff, B. Hinz // European Journal of Cell Biology.

- 2008. - V. 87, № 8-9. - P.601-615.

183. Wood, W. Macrophage Functions in Tissue Patterning and Disease: New Insights from the Fly / W. Wood, P. Martin // Developmental Cell. - 2017. - V. 40, № 3. -P.221-233.

184. Wynn, T.A. Quantitative Assessment of Macrophage Functions in Repair and Fibrosis / T.A. Wynn, L. Barron, R.W. Thompson, S.K. Madala, M.S. Wilson, A.W. Cheever, T. Ramalingam // Current Protocols in Immunology. - 2011. - V. 93, № 1.

- P.1-15.

185. Yan, L. Macrophage plasticity: signaling pathways, tissue repair, and regeneration / L. Yan, J. Wang, X. Cai, Y. Liou, H. Shen, J. Hao, C. Huang, G. Luo, W. He // MedComm. - 2024. - V. 5, № 8. - P.e658.

186. Ying, W. The role of macrophages in obesity-associated islet inflammation and ß-cell abnormalities / W. Ying, W. Fu, Y.S. Lee, J.M. Olefsky // Nature Reviews Endocrinology. - 2020. - V. 16, № 2. - P.81-90.

187. Yu, T. Modulation of M2 macrophage polarization by the crosstalk between Stat6 and Trim24 / T. Yu, S. Gan, Q. Zhu, D. Dai, N. Li, H. Wang, X. Chen, D. Hou, Y. Wang, Q. Pan, J. Xu, X. Zhang, J. Liu, S. Pei, C. Peng, P. Wu, S. Romano, C. Mao, M. Huang, X. Zhu, K. Shen, J. Qin, Y. Xiao // Nature Communications. - 2019. - V. 10, № 1. - P.4353.

188. Zagainov, V.E. Transplantation technologies for treatment of carbohydrate metabolism disorders / V.E. Zagainov, A.V. Meleshina, K.G. Korneva, S.A. Vasenin, E.V. Zagaynova // Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. - 2020. -V. 22, № 1. - P.184-195.

189. Zhang, T. Pax4 synergistically acts with Pdx1, Ngn3 and MafA to induce HuMSCs to differentiate into functional pancreatic p-cells / T. Zhang, H. Wang, T. Wang, C. Wei, H. Jiang, S. Jiang, J. Yang, J. Shao, L. Ma // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2019. - V. 18, № 4. - P.2592-2598.

190. Zhao, H. Pre-existing beta cells but not progenitors contribute to new beta cells in the adult pancreas / H. Zhao, X. Huang, Z. Liu, W. Pu, Z. Lv, L. He, Y. Li, Q. Zhou, K.O. Lui, B. Zhou // Nature Metabolism. - 2021. - V. 3, № 3. - P.352-365.

191. Zhao, L. Inflammation in diabetes complications: molecular mechanisms and therapeutic interventions / L. Zhao, H. Hu, L. Zhang, Z. Liu, Y. Huang, Q. Liu, L. Jin, M. Zhu, L. Zhang // MedComm. - 2024. - V. 5, № 4. - P.e516.

192. Zhong, F. Endogenous Pancreatic p Cell Regeneration: A Potential Strategy for the Recovery of p Cell Deficiency in Diabetes / F. Zhong, Y. Jiang // Frontiers in Endocrinology. - 2019. - V. 10. - P.101.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отражающая зависимости между количеством макрофагов CD 163, F4/80 и Р-клеток в островках Лангерганса в группе СД2 30

0.3

Количество F4/80+ макрофагов в ПО, кл/мм2

Количество р-клеток в ПО, кл/мм2

-0.081

0.371 -0.144

0.2

-0.1

-0.0

--0.1

+ И Т)

S с

и а

о и

и о

н h

о сз

й -в4

F о

Н

ч о

&

ей §

К

о о"

я ч о

аз

о я

СП О о л

St &

сЗ

Примечание: ПО - панкреатический островок; значимые корреляции между показателями при р < 0,05:

Количество СБ1бЗ+ макрофагов в ПО, кл/мм- <-> Количество (3-клеток в ПО, кл/мм-

И (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.371* р^а1ие = 0.051

95% доверительный интервал (ДИ): [-0.045, 0.736] Ширина ДИ: 0.781

* - слабая корреляция, ** - умеренная корреляция, *** - сильная корреляция

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена,

отражающая зависимости между содержанием а-, Р-клеток, бигормональных а+Р+ клеток в островках Лангерганса в интактной группе

Количество р-клеток в ПО, кл/мм2

Количество а-клеток в ПО, кл/мм2

Количество всех клеток в ПО, кл/мм2

Доля Р-клеток в ПО, % Доля а-клеток в ПО, % Доля а+р+ клеток в ПО, %

0-003 -0.258

-0.013 -0.422

0.106 0.073

СО №

И О И со м о

(О И о н И о н н и к И

+ во. + 1) 1 и 1 X V и

а со. 8 са

о <4 о п О п о п

к го а я н и 2 Я н о И н и з

и - § 0> ЕС В 1 и ¡г а и V а

§ О § О § о" § о"

И К к И с И в

о *

о4-

о о

с И

И я

м и

о о

н н

и <а

§ §

аа. а

Й Ч §

о о

ч

Примечание: ПО - панкреатический островок; значимые корреляции между показателями при р < 0,05:

Количество а-клеток в ПО, кл/мм- <-> Доля а-клеток в ПО, % И. (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.936*** р^а1ие = 0.0000 95% ДИ: [0.842, 0.984] Ширина ДИ: 0.142

Количество (3-клеток в ПО, кл/мм- <-> Доля (3-клеток в ПО, % И. = 0.754*** p-value = 0.0000

95% ДИ: [0.504, 0.909] Ширина ДИ: 0.4 04

Количество р-клеток в ПО, кл/мм2 « Количество всех клеток в ПО, кл/мм2

R (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.504**

р^а1ие = 0.0019

95% ДИ: [0.168, 0.740]

Ширина ДИ: 0.571

Количество а-клеток в ПО, кл/мм2 « Доля р-клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = -0.450** р^а1ие = 0.0074 95% ДИ: [-0.678, -0.129] Ширина ДИ: 0.54 9

Доля р-клеток в ПО,% ^ Доля а-клеток в ПО,%

R (коэффициент корреляции Спирмена) = -0.422*

р^а1ие = 0.0126

95% ДИ: [-0.658, -0.085]

Ширина ДИ: 0.572

Количество р-клеток в ПО, кл/мм2 « Доля а-клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = -0.37 6 р^а1ие = 0.0323 95% ДИ: [-0.644, 0.020] Ширина ДИ: 0.6 64 * - слабая корреляция, ** - умеренная корреляция, *** - сильная корреляция

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отражающая зависимости между содержанием а-, Р-клеток, бигормональных а+Р+ клеток в островках Лангерганса в группе СД2 30

Количество р-клеток в ПО, кл/мм2 0.506

Количество а-клеток в ПО, кл/мм2 -0.170 -0.106

Количество всех клеток в ПО, кл/мм2 0.211 0.324 0.134

Доля р-клеток в ПО, % 0.436 0.892 -0.241 -0.016

Доля а-клеток в ПО, % 0.260 -0.17& 0.909 -0.210 -0.192

Доля а+р+ клеток в ПО, % - 0.996 0.491 -0.153 0.157 0.444 -0.222

се я

и о н « и к о

(О м о н и о н н о ч И ь>

+ и 0)

аО. п г\

+ 1 1 и

а со. В м

О п о г| О (Ч о г1

в а Я м 3 я 3

ь о ж Е-" и н о ь о

о ^ и и и

т 7) и № р п

н н ЙЧ я «

6 § о" § О § о"

а м С И С с

ч? чр

о4- О'-'

о о

с с

ей м

м ¡4

о о

н н

и и

со. ¿5

Й к

ч

о о

ч ч:

-0.2

- 0.0

Примечание: ПО - панкреатический островок; значимые корреляции между показателями при р < 0,05:

Количество (3-клеток в ПО, кл/мм- <-> Доля (3-клеток в ПО, % И. (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.8 92*** р^а1ие = 0.0000 95% ДИ: [0.737, 0.976] Ширина ДИ: 0.239

Количество а-клеток в ПО, кл/мм- <-> Доля а-клеток в ПО, % И. (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.909*** р^а1ие = 0.0000 95% ДИ: [0.763, 0.956]

Ширина ДИ: 0.193

Доля р-клеток в ПО,% ^ Доля а+р + клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.444** р^а1ие = 0.0000 95% ДИ: [0.567, 0.865] Ширина ДИ: 0.2 98

Количество р-клеток в ПО, кл/мм2 « Доля а+р + клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.491** р^а1ие = 0.0001 95% ДИ: [0.408, 0.842] Ширина ДИ: 0.434

Количество р-клеток в ПО, кл/мм2 « Количество а+р+ клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.506** р^а1ие = 0.0056 95% ДИ: [0.154, 0.755] Ширина ДИ: 0.600

Количество а+р + клеток в ПО,% « Доля р-клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.436* р^а1ие = 0.0144 95% ДИ: [0.143, 0.677] Ширина ДИ: 0.534

* - слабая корреляция, ** - умеренная корреляция, *** - сильная корреляция

ПРИЛОЖЕНИЕ 4 - Корреляционная матрица коэффициентов Спирмена, отражающая зависимости между содержанием а-, Р-клеток, бигормональных а+Р+ клеток в островках Лангерганса в группе СД2 60

■ 0.8

Количество Р-клеток в ПО, кл/мм2 0.439

Количество а-клеток в ПО, кл/мм2 -0.428 -0.5Э6

Количество всех клеток в ПО, кл/мм2 -0.283 -0.219 0.699

Доля р-клеток в ПО, % 0.449 0.902 -0.793

Доля а-клеток в ПО, % -0.444 -0.644 0.953 0.511 -0.777

Доля а+р+ клеток в ПО, % ■ 0.998 0.432 ■0.436 -0.303 -0.450

I—0.4

I

ьс: о н <о

+

со. +

а о

Я

н

0 <ы Р Е

1

С С

м

(0 м о

И и н ■и

о о н 1> й о" О

н 1) м с С

§ § х и РВ со

1 со. 1 а о и И

а о О

о Г| о ГЧ о Г-} н (и н <0

й н о м н о 3 .3 я и о 3 .3

а> Р <и р й ь> Р п СО. а

а а йй а Й о

§ о" § О § о ч о

у В « С К в 4

Примечание: ПО - панкреатический островок; значимые корреляции между показателями при р < 0,05:

Количество а-клеток в ПО, кл/мм- <-> Доля а-клеток в ПО, % И. (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.953*** р^а1ие = 0.0000 95% ДИ: [0.905, 0.978] Ширина ДИ: 0.073

Количество (3-клеток в ПО, кл/мм- <-> Доля (3-клеток в ПО, % И (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.902*** р^а1ие = 0.0000 95% ДИ: [0.790, 0.972]

Ширина ДИ: 0.183

Количество а-клеток в ПО, кл/мм2 « Доля ß-клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = -0.793*** p-value = 0.0000 95% ДИ: [-0.874, -0.694] Ширина ДИ: 0.180

Доля ß-клеток в ПО,% « Доля а-клеток в ПО,%

R (коэффициент корреляции Спирмена) = -0.777***

p-value = 0.0000

95% ДИ: [-0.873, -0.669]

Ширина ДИ: 0.2 05

Количество а-клеток в ПО, кл/мм2 « Количество всех клеток в ПО,

кл/мм2

R (коэффициент корреляции Спирмена) = 0.699***

p-value = 0.0000

95% ДИ: [0.472, 0.810]

Ширина ДИ: 0.338

Количество ß-клеток в ПО, кл/мм2 « Доля а-клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = -0.644*** p-value = 0.0000 95% ДИ: [-0.817, -0.451] Ширина ДИ: 0.3 66

Количество ß-клеток в ПО, кл/мм2 « Количество а-клеток в ПО, кл/мм2 R (коэффициент корреляции Спирмена) = -0.596*** p-value = 0.0000 95% ДИ: [-0.792, -0.397] Ширина ДИ: 0.3 95

Количество всех клеток в ПО, кл/мм2 « Доля ß-клеток в ПО,% R (коэффициент корреляции Спирмена) = -0.529*** p-value = 0.0003 95% ДИ: [-0.684, -0.271] Ширина ДИ: 0.413