Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Воробьева, Инна Ивановна

• Воробьева, Инна Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воробьева, Инна Ивановна

Список сокращений.

Введение.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Обзор литературы.

Определение эффективности антиагрегантной терапии.

Механизмы развития резистентности к действию антиагрегантов.

Лабораторные методы определения функции тромбоцитов.

Определение тромбоксана В2 сыворотки или плазмы крови.

Определение 11-дегидротромбоксана В2 в моче.

Оптическая агрегометрия.

Импедансная агрегометрия.

VerifyNow.

Тромбоэластография.

Анализатор функции тромбоцитов PFA-100.

Адгезия под действием напряжения сдвига (IMPACT cone and plate(let) analyzer).

Определение Р-селектина активированных гликопрогеиновых рецепторов Ilb/IIIa на поверхности тромбоцитов, тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов.

VASP.

Сравнение разных методов оценки функции тромбоцитов.

Клиническое значение резистентности к действию антиагрегантов.

Подходы к лечению пациентов с устойчивостью к действию антиагрегантной терапии.

Аспирин.

Тиенопиридины.

Другие антиагреганты.

Маркеры системного воспаления.

С-реактивный белок.

• Связь воспалительного цитокина СРБ с активацией тромбоцитов и атеротромбозом.

• Лабораторные методы определения уровня СРБ.

• Роль СРБ в развитии атеротромбоза, влияние на функцию тромбоцитов.

• Связь уровня СРБ с риском сердечно-сосудистых событий. бР- селектин.

• Синтез и функции БР-селектина.

• Роль бР- селектина в воспалении и тромбообразовании.

8СЭ40-лиганд.

• Синтез и функции зС040-лиганда.

• Роль зС040-лиганда в воспалении и тромбообразовании.

Действие статинов на системное воспаление и тромбоциты. Материалы и методы.

Общая характеристика больных.

Методика забора крови и хранения материалов.

Исследование функции тромбоцитов.

Определение вч-СРБ.

Определение уровня БР-селектина.

Определение уровня фактора фон Виллебранда.

Определение уровня зС040-лиганда.

Определение полиморфизма СУР2С19*2 (0681 А) гена СУР2С19.

Конечные клинические точки.

Статистическая обработка данных. Результаты.

Агрегация тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом.

Исходный уровень агрегации тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом.

Исходный уровень агрегации тромбоцитов, оцененной с помощью лазерного анализатора «БИОЛА», в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМпБТ, ОИМбпБТ и нестабильная стенокардия.

Исходный уровень агрегации тромбоцитов, оцененной с помощью тромбоэластографии, в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМп8Т, ОИМбпЗТ и нестабильная стенокардия.

Исходный уровень агрегации тромбоцитов, оцененной с помощью многоэлектродной агрегометрии, в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМп8Т, ОИМбпБТ и нестабильная стенокардия.

Исходный уровень агрегации тромбоцитов, оцененной с помощью метода УепГуЫош, в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМп8Т, ОИМбп8Т и нестабильная стенокардия.

Исходный уровень маркеров системного воспаления в зависимости от факторов риска и формы ОКС: ОИМпвТ, ОИМбп8Т и нестабильная стенокардия.

Связь функции тромбоцитов и системного воспаления у пациентов с ОКС.

Динамика агрегации тромбоцитов и показателей крови на фоне лечения аспирином, клопидогрелем и аторвастатином.

Динамика агрегации и показателей крови на фоне лечения аспирином, клопидогрелем и аторвастатином в дозе 80 мг.

Динамика агрегации и показателей крови на фоне лечения аспирином, клопидогрелем и аторвастатином в дозе 20 мг.

Динамика агрегации и показателей крови на фоне лечения аспирином и клопидогрелем у пациентов, не принимавших статины

Сравнение показателей функции тромбоцитов в трех терапевтических группах.

Функция тромбоцитов и прогноз больных с ОКС.

Прогноз больных с ОКС в зависимости от функции тромбоцитов.

Чрескожное коронарное вмешательство и взаимосвязь повышенной агрегации тромбоцитов и прогноза больных с ОКС.

Маркеры системного воспаления, функция тромбоцитов и прогноз больных с ОКС.

Терапия статинами в разных дозах и взаимосвязь функции тромбоцитов и прогноза пациентов с ОКС.

Полиморфизм СУР2С19*2 (С681А) гена СУР2С19 и взаимосвязь функции тромбоцитов, маркеров системного воспаления и прогноза пациентов с ОКС.

Агрегация тромбоцитов у пациентов с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (ОС) и гетерозиготным носительством СУР2С19*2(ОА).

Связь функции тромбоцитов и системного воспаления у пациентов с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (ОС).

Функция тромбоцитов и прогноз больных с ОКС с нормальным генотипом СУР2С19 (ОС). Обсуждение.

Выводы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Воробьева, Инна Ивановна

Выводы.

1. Различные методы оценки функции тромбоцитов (оптическая агрегометрия, тромбоэластография, многоэлектродная агрегометрия, Уеп1уЫош) дополняют друг друга.

2. У пациентов с острым коронарным синдромом повышенная реактивность тромбоцитов, несмотря на двойную антиагрегантную терапию, коррелирует с высоким уровнем маркеров системного воспаления (число лейкоцитов в крови, уровень БР-селектина крови и другие).

3. У пациентов с исходно высоким уровнем вч-СРБ или эР-селектина повышенная реактивность тромбоцитов ассоциирована с высоким риском повторного инфаркта миокарда. У пациентов с низким уровнем данных цитокинов данная взаимосвязь не прослеживается.

4. Сохраняющаяся, несмотря на проводимую двойную антиагрегантную терапию, повышенная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом указывает на высокий риск повторного инфаркта миокарда.

5. У больных с острым коронарным синдромом на фоне терапии высокими дозами статинов (аторвастатин 80 мг) взаимосвязь повышенного уровня индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов с риском повторного инфаркта миокарда не определяется, в отличие от пациентов, которым проводилась терапия аторвастатином в дозе 20 мг.

6. У пациентов с острым коронарным синдромом с гетерозиготным носительством СУР2С19*2 (0681 А) (ОА) отмечается повышенная индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов на фоне проводимой антиагрегантной терапии, по сравнению с пациентами с нормальным генотипом. В то же время, в отличие от нормального генотипа СУР2С19 (вв), у пациентов с гетерозиготным носительством СУР2С19*2 (С681А) (вА) отсутствует взаимосвязь между повышенной агрегацией тромбоцитов и высоким уровнем маркеров системного воспаления.

Практические рекомендации. На основании полученных данных можно рекомендовать лабораторное определение функции тромбоцитов пациентам с ОКС с высоким уровнем маркеров системного воспаления для выявления больных, резистентных к дезагрегантной терапии, а также использование терапии аторвастатином в высокой дозе (80мг) у больных с ОКС с повышенным уровнем агрегации тромбоцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воробьева, Инна Ивановна, 2012 год

1. Васильева Е.Ю., Касьянова О.В., Шпектор А.В. Уровень С-реактивного белка и эффективность терапии аспирином у пациентов с ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2006. - т. 45. - № 1. - С. 66-67.

2. Васильева Е.Ю., Сапина А.И., Шпектор А.В. Влияние симвастатина на уровень адгезивных белков у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Клиническая фармакология и терапия. 2004. - № 3. -С. 45-46.

3. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лаб. Дело. -1989.-т. 10.-с. 15-18.

4. Сапина А.И., Васильева ЕЛО., Шпектор А.В. Прогностическое значение содержания С-реактивного белка и фибриногена у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2003 .-№5 .-С. 15.

5. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практических врачей). Москва.-2011.-84 с.

6. Andersen K., Hurlen M., Arnesen H., at al Aspirin nonresponsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease. Thromb. Res. -2002.-V. 108.-P. 37-42.

7. André P, Nannizzi -Alaimo L, Prasad SK, Phillips DR. Platelet-derived CD40L: the switch-hitting player of cardiovascular disease. Circulation. 2002; 106: 896-899.

8. Angiolillo DJ. Variability in Responsiveness to Oral Antiplatelet Therapy. Am J Cardiol. 2009. - V. 103. - Suppl. 3. - P. 27A-34A.

9. Angiolillo D.J., Bernardo E., Sabate M., et al. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007. - V. 50. - P. 1541-1547. «

10. Angiolillo DJ, Capranzano P, Desai B et al. Impact of P2Y(12) inhibitory effects induced by clopidogrel on platelet procoagulant activity in type 2 diabetes •• mellitus patients. Thromb Res. 2009. - V. 124. - P. 318-322.

11. Angiolillo DJ, Capodanno D, Goto S. Platelet thrombin receptor antagonism -and atherothrombosis. Eur. Heart J. 2010. - V.31. - № 1. - P. 17-28.

12. Angiolillo D.J., Femandez-Ortiz A., Bernardo E., et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes. 2005. - V. 54. - P. 2430-2435.

13. Anfossi G, Russo I, Trovati M. Platelet dysfunction in central obesity. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009. - V. 19. - №6. - P. 440-449.

14. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ. 2002. - V. 324. - P. 71-86.

15. Barragan P, Bouvier JL, Roquebert PO, et al. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv. 2003. -V.59. - P. 295-302.

16. Bernlochner I., Steinhubl S., Braun S., et al. Association between inflammatory biomarkers and platelet aggregation in patients under chronic clopidogrel treatment. Thromb Haemost. 2010. - V. 104. - P. 1193-1200.

17. Bhatt D.L., Ciyer B.L., Contant C.F., et al. COGENT Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2010. - V. 363. - №20. - P. 1909-1917.

18. Bhatt D.L., Fox K.A., Topol E.J., et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006. - V.354. - P. 1706 -1717.

19. Bhindi R, Ormerod O, Newton J, et al. Interaction between statins and clopidogrel: is there anything clinically relevant? QJM. 2008. - V. 101. - №12. -P. 915-925.

20. Blann AD, Nadar SK, Lip GYH. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease. European Heart Journal. 2003; 24: 2166-2179.

21. Bonello L., Camoin-Jau L., Armero S., et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009. - V. 103.-P. 5-10.

22. Born G.V.R. Quantitative investigation into aggregation of blood platelets. J.Physiol. (London). 1962.-V. 162.-P. 67-68.

23. Bouman HJ, Scho"mig E, van Werkum JW, et al. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy. Nat Med. 2011. - V. 17. - P. 110-116.

24. Braunwald's Heart Disease, 9th edition. 2011. - P.I. - Ch.l. - P. 1-2.

25. Breet N.J., van Werkum J. W., Bouman H.J., et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010. - V. 303 - №8. - P. 754-762.

26. Cadroy Y, Bossavy JP, Thalamas C. Early potent antithrombotic effect with combined aspirin and a loading dose of clopidogrel on experimental arterial thrombogenesis in humans. Circulation. 2000. - V. 101. - P. 2823-2828.

27. Camilleri E, Jacquin L, Paganelli F, Bonello L.Personalized antiplatelet therapy: review of the latest clinical evidence. Curr Cardiol Rep. 2011. - V. 13. -№4. - P. 296-302.

28. Campbell CL, Steinhubl SR. Variability in response to aspirin: do we understand the clinical relevance? J ThrombHaemost. 2005. - V. 3. - №4. - P. 665-669.

29. Campo G., Fileti L., de Cesare N., et al. 3T/2R Investigators. Long-term clinical outcome based on aspirin and clopidogrel responsiveness status after elective percutaneous coronary intervention: a 3T/2R (Tailoring Treatment With

30. Tirofiban in Patients Showing Resistance to Aspirin and/or Resistance to Clopidogrel) Trial substudy. J Am Coll Cardiol. 2010. V. 56. - P. 1447-1455.

31. Capodanno D, Angiolillo DJ.Platelet monitoring for PCI: which test is the one to choose? Hamostaseologie. 2009. - V.29. - №4. - P. 376-380.

32. Cardinal DC, Flower RJ. The electronic aggregometer: a novel device for assessing platelet behavior in blood. J Pharmacol Methods. 1980. - V. 3. - №2. -P. 135-158.

33. Catella F, Healy D, Lawson JA, FitzGerald GA. 11-Dehydrothromboxane B2: a quantitative index of thromboxane A2 formation in the human circulation. Proc Natl Acad Sci USA. 1986. -V. 83. - P. 5861-5865.

34. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C., et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N. Engl. J. Med. 2001, Dec 20. - V. 345, №25.-P. 1809-1817.

35. Cesari F., Marcucci R., Caporale R., et al. Relationship between high platelet turnover and platelet function in high-risk patients with coronary artery disease on dual antiplatelet therapy. Thromb. Haemost. 2008. - V. 99. -№5. - P. 930-935.

36. Chen W.H., Lee P.Y., Ng W., et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - V. 43. - P. 1122— 1126.

37. Craven LL. Experiences with aspirin (Acetylsalicylic acid) in the nonspecific prophylaxis of coronary thrombosis. Miss Valley Med J. 1953 Jan;75(l): 38-44.

38. Cuisset T., Frere C., Quilici J., et al. Glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors improve outcome after coronary stenting in clopidogrel nonresponders: a prospective, randomized study. J Am Coll Cardiol Intv. 2008. - V. 1. - P. 649-653.

39. Cuisset T., Frere C., Quilici J., et al. Relationship between aspirin and clopidogrel responses in acute coronary syndrome and clinical predictors of nonresponse. Thromb Res. 2009. - V. 123. - P. 597-603.

40. Dalen J.E. Aspirin to prevent heart attack and stroke: what's the right dose? Am. J. Med.-2006, Mar.-V. 119,№3.-P. 198-202.

41. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: metaanalyses of prospective studies. JAMA. 1998. -V. 279. - P. 1477-1482.

42. Desai N.R., Mega J.L., Jiang S., et al. Interaction between cigarette smoking and clinical benefit of clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2009. - V. 53. - P. 12731278.

43. Devaraj S., Venugopal S., Jialal I. Native pentameric C-reactive protein displays more potent pro-atherogenic activities in human aortic endothelial cells than modified C-reactive protein. Atherosclerosis. 2006, Jan. - V. 184, № 1. - P. 48-52.

44. Di Garbo V., Cordova R., Avellone G. Increased thrombin generation and complement activation in patients with type Ha hyperlipoproteinemia: effects of simvastatin treatment.// Curr. Ther. Res. 1997. - V. 58. - P. 706-723.

45. Dunlop L. C., M. P. Skinner, L. J. Bendall, E. J. Favaloro, P. A. Castaldi, J. J. Gorman, J. R. Gamble, M. A. Vadas, and M. C. Berndt. Characterization of GMP-140 as a circulating plasma protein.J. Exp. Med. 1992; 175: 1147-1150.

46. Durie-FH; Fava-RA; Foy-TM; Aruffo-A; Ledbetter-JA; Noelle-RJ. Prevention of collagen-induced arthritis with an antibody to gp39, the ligand for CD40. Science. 1993 Sep3; 2G1 (5126): 1328-1330.

47. Dyszkiewicz-Korpanty A, Olteanu H, Frenkel EP, Sarode R. Clopidogrel antiplatelet effect: an evaluation by optical aggregometry, impedance aggregometry, and the platelet function analyzer (PFA-100). Platelets. 2007. - V. 18. - P. 491— 496.

48. Farre A J, Tamargo J, Mateos-Cäceres PJ, et al. Old and new molecular mechanisms associated with platelet resistance to antithrombotics. Pharm Res. -2010. V. 27. - №11. - P. 2365-2373.

49. Favaloro EJ.Clinical utility of the PFA-100. Semin Thromb Hemost. 2008. -V. 34.-P. 709-733.

50. Ferreira I.A., Eybrechts K.L., Mocking A.I., et al. IRS-1 mediates inhibition of Ca mobilization by insulin via the inhibitory G-protein Gi. J. Biol. Chem. 2004. - V. 279. - №5. - P. 3254-3264.

51. Ferroni P., Basiii S., Santilli F., Davi G. Low-density lipoprotein-lowering medication and platelet function.// Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2006. - V. 35, №3-4.-P. 346-354.

52. Fiedel B.A., Gewürz H. Effects of C-reactive protein on platelet function. II. Inhibition by CRP of platelet reactivities stimulated by poly-L-lysine, ADP, epinephrine, and collagen. J. Immunol. 1976, Oct. - V. 117, № 4. - P. 10731078.

53. Fiedel B.A., Simpson R.M., Gewürz H. Activation of platelets by modified C-reactive protein. Immunology. 1982, Mar. - V. 45, № 3. - P. 439-447.

54. FitzGerald G.A., Oates J.A., Hawiger J., et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and plateletfunction during chronic administration of aspirin in man. J. Clin. Invest. 1983.-V.71. -№3.-P. 678-688.

55. Freedman JE. CD40-CD40L and platelet function: beyond hemostasis. Circ Res. 2003; 92: 944-946.

56. Freedman JE. Oxidative stress and platelets. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - V. 28. - №3. - P. si l-sl6.

57. González-Conejero R., Rivera J., Corral J., et al. Biological assessment of aspirin efficacy on healthy individuals: heterogeneous response or aspirin failure? Stroke. 2005. - V. 36. - №2. - P. 276-280.

58. Gori AM, Marcucci R, Paniccia R et al. Thrombotic events in high risk patients are predicted by evaluating different pathways of platelet function. Thromb Haemost. -2008. V. 100.-P. 1136-1145.

59. Grotemeyer K.H., Scharafinski H.W., Husstedt J.W. Two year followup of aspirin responders and aspirin non-responders. A pilot study including 180 post-stroke patients. Thromb. Res. 1993. - V. 71. - P. 397^103.

60. Grundmann K., Jaschonek K., Kleine B., et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischaemic attacks. J. Neurol. 2003. - V. 250. -P. 63-66.

61. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J. Am. Col. Cardiol. 2003. - V. 41. - P. 961-965.

62. Gurbel P.A., Bliden K.P., Butler K., et al. Response to ticagrelor in Clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation. 2010. - V. 121. - P. 1188-1199.

63. Halushka M.K., Walker L.P., Halushka P.V. Genetic variation in cyclooxygenase 1, effects on response to aspirin. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. -V. 73. -№1.-P. 122-130.

64. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Aspirin resistance. Lancet. 2006. - V. 367. - № 9510.-P. 606-617.

65. Hart R.G., Leonard A.D., Talbert R.L., et al. Aspirin dosage and thromboxane synthesis in patients with vascular disease. Pharmacotherapy. 2003. - V. 23. - P. 579-584.

66. Harmsze A.M., Robijns K., van Werkum J.W., et al. The use of amlodipine, but not of P-glycoprotein inhibiting calcium channel blockers is associated with Clopidogrel poor-response. Thromb Haemost. 2010. - V. 103. - P. 920-925.

67. Heeschen C, Dimmeier S, Hamm CW, van den Brand MJ, Boersma E, Zeiher AM, Simoons ML and the CAPTURE study investigators. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2003; 348: 1104-1111.

68. Helgason C.M., Bolin K.M., Hoff J. A., et al. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke. Stroke. 1994, Dec. - V. 25, № 12. - P. 2331-2336.

69. Helton T.J., Bavry A.A., Kumbhani D.J., et al. Incremental effect of Clopidogrel on important outcomes in patients with cardiovascular disease: a metaanalysis of randomized trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2007. - V.7. - P. 289 -297.

70. Herlitz J., Toth P.P., Naesdal J. Low-dose aspirin therapy for cardiovascular prevention: quantification and consequences of poorcompliance or discontinuation. Am J Cardiovasc Drugs. 2010. - V. 10. - №2. - P. 125-141.

71. Hogg N. Roll, roll, roll you leukocyte gently down the vein.Immunol.

72. Today.-1992.-13; 4: 113-115.

73. Hulot JS, Collet JP, Montalescot G. Thienopyridine-associated drug-drug interactions: pharmacologic mechanisms and clinical relevance. Curr Cardiol Rep. -2011.- V. 13.-P. 451-458.

74. Hulten E, Jackson JL, Douglas K, George S, Villines TC. The effect of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006; 166: 1814-1821.

75. Jialal I., Devaraj S., Venugopal S.K.C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension. 2004, Jul. - V. 44, № 1.- P. 6-11.

76. Kasprzak M., Kozinski M., Bielis L., et al. Pantoprazole may enhance antiplatelet effect of enteric-coated aspirin in patients with acute coronary syndrome. Cardiol J. 2009. - V. 16. - P. 535-544.

77. Khreiss T., Jozsef L., Potempa L.A., Filep J.G. Opposing Effects of C-Reactive Protein Isoforms on Shear-Induced Neutrophi 1-Platelet Adhesion and Neutrophil Aggregation in Whole Blood. Circulation. 2004. - V. 110. - P. 2713-2720.

78. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, et al. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008. -V. 336.-№7637. - P. 195-198.

79. Kristensen S.D. Tailored antithrombotic therapy in acute coronary syndromes. European Heart Journal, 2003; 18.

80. Kuliczkowski W, Rychlik B, Chizynski K„ et al. Comparison of the VASP assay and platelet aggregometry in the evaluation of platelet P2Y12 receptor blockade. Pol Arch Med Wewn. 2011. - V. 121. - №4. - P. 115-121.

81. Lange RA, Hillis LD. Antiplatelet therapy for ischemic heart disease. N Engl J Med 2004;350:277- 80.

82. Lau W.C., Waskell L.A., Watkins P.B., et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003. - V. 107. - P. 32-37.

83. Lewis JP, Fisch AS, Ryan K, et al. Paraoxonase 1 (PON1) gene variants are not associated with clopidogrel response. Clin Pharmacol Ther. 2011. - V. 90. -P. 568-574.

84. Li J.J., Chen M.Z., Chen X., Fang C.H. Rapid effects of simvastatin on lipid profile and C-reactive protein in patients with hypercholesterolemia.// Clin. Cardiol. 2003. - V. 26. - P. 472^76.

85. Li L., Roumeliotis N., Sawamura T., Renier G. C-reactive protein enhances LOX-1 expression in human aortic endothelial cells: relevance of LOX-1 to C-reactive protein-induced endothelial dysfunction. Circ. Res. 2004, Oct 29. - V. 95, №9.-P. 877-883.

86. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002. - V. 420. - P. 868874.

87. Lim E., Carballo S., Cornelissen J., et al. Dose-related efficacy of aspirin after coronary surgery in patients with PI A2 polymorphism. Ann. Thorac. Surg. -2007. V. 83. - №1. - p. 134-139.

88. Linnemann B, Schwonberg J, Rechner AR,Assessment of Clopidogrel non-response by the PFA-100 system using the new test cartridge INNO VANCE PFA P2Y. Ann Hematol. 2010. - V.89. - №6. - P. 597-605.

89. Lordkipanidze M, Pharand C, Nguyen TA et al. Comparison of four tests to assess inhibition of platelet function by Clopidogrel in stable coronary artery disease patients. Eur Heart J. 2008. - V. 29. - № 23. - P. 2877-2885.

90. Lordkipanidze M, Pharand C, Schampaert E et al. Evaluation of the platelet count drop method for assessment of platelet function in comparison with "gold standard" light transmission aggregometry. Thromb Res. 2009. - V. 124. - P. 418—422.

91. Marin F., González-Conejero R., Capranzano P., et al. Pharmacogenetics in cardiovascular antithrombotic therapy. J. Am. Coll. Cardiol. 2009. - V. 54. -№12. -P. 1041-1057.

92. Martin C.P., Talbert R.L. Aspirin resistance: an evaluation of current evidence and measurement methods. Pharmacotherapy. 2005, Jul. - V. 25, № 7. -P. 942-953.

93. Mason PJ, Jacobs AK, Freedman JE. Aspirin resistance and atherothrombotic disease JACC. 2005; 46: 986-993.

94. Mason R.P. Nitric oxide mechanisms in the pathogenesis of global risk. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2006, Aug. - V. 8, № 8 Suppl 2. - P. 31-38.

95. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V,et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004. - V. 109. - №25. - P. 3171-3175.

96. McEver RP. Adhesive interactions of leukocytes, platelets, and the vessel wall during hemostasis and inflammation. Thromb Haemost. 2001;86 (3): 746756.

97. McNicol A., Israels S.J. Platelets and anti-platelet therapy. J. Pharmacol. Sei. -2003. -V. 93. -№4. P. 381-396.

98. Mega JL, Simon T, Collet JP et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with Clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010. - V. 304. - №16. - P. 1821-1830.

99. Merten M, Thiagarajan P. P-selectin expression on platelets determines size and stability of platelet aggregates. Circulation. 2000; 102: 1931-1936.

100. Michelson AD. Methods for the measurement of platelet function. Am J Cardiol. 2009. - V. 103. - P. 20A-26A.

101. Michelson AD, Frelinger AL, Furman MI. Current options in platelet function testing. Am J Cardiol. 2006. - V. 98. - P. 4N-10N.

102. Michelson A.D., Furman M.I., Goldschmidt-Clermont P., etal. Platelet GP Ilia P1(A) polymorphisms display different sensitivities to agonists. Circulation. -.2000.-V. 101.-№9.-P. 1013-1018.

103. Modica A., Karlsson F., Mooe T. Platelet aggregation and aspirin non-responsiveness increase when an acute coronary syndrome is complicated by an infection. J Thromb Haemost. 2007. - V. 5. - P. 507-511.

104. Mueller M.R., Salat A., Stangl P., et al. Variable platelet response to low-dose aspirin and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb. Ilaemost. 1997. - V. 78. - P. 1003-1007.

105. Muller I., Besta F., Schulz C., et al. Effects of statins on platelet inhibition by a high loading dose of clopidogrel. Circulation. 2003. - V. 108. - P. 21952197.

106. O'Brien JR. Platelet aggregation. Part II: some results of a new method. J Clin Pathol. 1962. - V. 15. - P. 452-455.

107. Olesen J.B., Gislason G.H., Chariot M.G., et al. Calcium-channel blockers do not alter the clinical efficacy of clopidogrel after myocardial infarction: a nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2010. - V. 57. - P. 409-417.

108. Osmancik P, Jirmar R, Hulikova K„ et al. A comparison of the VASP indexbetween patients with hemodynamically complicated and uncomplicated acute130myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2010. - V.75. - №2. - P. 158166.

109. Park S.H., Kim W., Park C.S., et al. A comparison of clopidogrel responsiveness in patients with versus without chronic renal failure. Am J Cardiol. -2009. V. 104.-P. 1292-1295.

110. Patrono C , Garcia Rodriguez LA , Landolfi R , Baigent C . Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis . N Engl J Med . 2005 ; 353 (22): 2373 -2383.

111. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest. 2003.-V. 111.-P. 1805-1812.

112. Pignatelli P, Camevale R, Pastori D. Immediate Antioxidant and Antiplatelet Effect of Atorvastatin via Inhibition ofNox2. Circulation. 2012; 126 (1): 92-103.

113. Pilotto A., Seripa D., Franceschi M., etal. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. -2007. V.133. - №2. -P. 465-471.

114. Prasad K. C-reactive protein (CRP)-lowering agents.// Cardiovasc. Drug Rev. 2006, Spring. - V. 24, № 1. - P. 33-50.

115. Pratico D., Iuliano L., Mauriello A., Spagnoli L., Lawson J.A., Rokach J., Maclouf J., Violi F., FitzGerald G.A. Localization of distinct F2- isoprostanes in human atherosclerosis.// J. Clin. Invest. 1997. - V. 100. - P. 2028-2034.

116. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al.; GRAVITAS Investigators. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. -2011.-V.305.-P. 1097-1105.

117. Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, et al.Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drug-eluting stent implantation. Eur Heart J. 2008. - V.29 - №8. - P. 992-1000.

118. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Flennekens C.H. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 1997. - V. 336. - P. 973-979.

119. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 2000. - V. 342. - P. 836-843.

120. Ridker P.M., Pfeffer M.A., Braunwald E., et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and

121. Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation. 1999. - №100. - P. 230— 235.

122. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M., et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events.//N. Engl. J. Med. -2001.-V. 344.-P. 1959—1965.

123. Riesen W.F., Engler H., Risch M., et al. Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein. Eur Heart J. 2002. - №23. - P. 794-799.

124. Rifai N., Tracy R.P., Ridker P.M. Clinical efficacy of an automated high-sensitivity C-reactive protein assay. Clin. Chem. 1999, Dec. - V. 45, № 12. - P. 2136-2141.

125. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction.// JAMA. 1998. - V. 279. - P. 1643-1650.

126. Sabatine M.S., Montalescot G., Braunwald E. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005. - V.352. -P. 1179-1189.

127. Sacks F.M. High intensity statin treatment for coronary heart disease.// JAMA.-2004.-V. 291.-P. 1132-1134.

128. Sakkinen P., Abbott R.D., Curb J.D., et al. C-reactive protein and myocardial infarction. J. Clin. Epidemiol. 2002. - V. 55. - P. 445^151.

129. Sarafoff N., Neumann L., Morath T., et al. Lack of impact of calcium-channel blockers on the pharmacodynamic effect and the clinical efficacy of clopidogrel after drug-eluting stenting. Am Heart J. 2010. - V. 161. - P. 605610.

130. Saw J., Brennan D.M., Steinhubl S.R., et al. Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007. -V. 50.-P. 291-295.

131. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).// Lancet. 1994. - V. 344. - P. 1383-1389.

132. Schönbeck U, Varo N, Libby P, et al. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. Circulation. 2001; 104: 2266-2268.

133. Serebruany V.L., Steinhubl S.R., Berger P.B., et al. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am. J. Cardiol. 2005. - V. 95. - P. 12181222.

134. Sibbing D, Braun S, Jawansky S et al. Assessment of ADP-induced platelet aggregation with light transmission aggregometry and multiple electrode platelet aggregometry before and after Clopidogrel treatment. Thromb Haemost. 2008. -V. 99.-P. 121-126.

135. Sibbing D, Koch W, Gebhard D et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation. 2010. - V. 121. - №4. - P. 512-518.

136. Siller-Matula J.M., Lang I., Christ G., et al. Calcium-channel blockers reduce the antiplatelet effect of Clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2008. - V. 52. -P. 1557-1563.

137. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, el al.Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2007. -V. 154. - P. 221 -231.

138. Sposito AC, Santos SN, de Faria EC, et al. Timing and dose of statin therapy define its impact on inflammatory and endothelial responses during myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011. - V.31. - №5. - P. 1240-1246.

139. Stenberg PE, McEver RP, Shuman MA et al. A platelet alpha granule membrane protein (GMP-140) is expressed on the plasma membrane after activation. J Cell Biol. 1985; 101: 880-886.

140. Stuart M.J., Gerrard J.M., White J.G. Effect of cholesterol on production of thromboxane B2 by platelets in vitro.// N. Engl. J. Med. 1980. - V. 302. - P. 610.

141. Taubert D, Kastrati A, Harlfinger Setal. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thromb. Haemost. 2004. - V.92. -№2.-P. 311-316.

142. Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database SystRev. 2011; 1:CD004816.

143. Tello-Montoliu A., Ueno M., Angiolillo D.J. Antiplatelet drug therapy: role of pharmacodynamic and genetic testing. Future Cardiol. 2011. - V. 7. - №3. - P. 381-402.

144. Ueno M., Ferreiro J.L., Tomasello S.D. et al. Functional profile of the platelet P2Y12 receptor signaling pathway in patients with Type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. Thromb. Haemost. 2011. - V. 105. - №4. -P. 730-732.

145. Ursella S., Mazzone M., Pórtale G., et al. How to use the C-reactive protein in cardiac disease? Minerva Cardioangiol. 2005, Feb. - V. 53, № 1. - P. 59-68.

146. Vasilieva E. Kasyanova O, Shpektor A. The antiplatelet effect of atorvastatin in patients with acute coronary syndrome depends on the hs-CRP level. Acute Card Care. -2008.-V. 10. №3.-P. 181-184.

147. Von Beckerath N, Pogatsa-Murray G, Wieczorek A. et al. Correlation of a new point-of-care test with conventional optical aggregometry for the assessment of clopidogrel responsiveness. Thromb Haemost. 2006. - V. 95. - P. 910-911.

148. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al.; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Engl J Med. 2009. -V. 361.-P. 1045-1057.

149. Wallentin L, James S, Storey RF et al. PLATO investigators. Effect of

150. CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment136with ticagrelor versus Clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010. - V. 376. - №9749. - P. 1320-1328.

151. Weber A.A., Przytulski B., Schanz A., et al. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach. Platelet. 2002. - V. 13. - № 1. - P. 37-40.

152. Wilson A.M., Ryan M.C., Boyle A J. The novel role of C-reactive protein in cardiovascular disease: risk marker or pathogen. Int. J. Cardiol. 2006, Jan 26. -V. 106, №3.-P. 291-297.

153. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007. - V. 357. - P. 2001-2015.

154. Zimmermann N., Wenk A., Kim U., et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation. 2003, Aug 5. - V. 108, № 5. - P. 542-547.