Временная организация Н2-рецепторов головного мозга в механизмах хроночувствительности к блокаторам гистаминовых рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Годоражи, Ольга Юльевна

• Годоражи, Ольга Юльевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Годоражи, Ольга Юльевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль гистамина в организме, патогенезе заболеваний

ЦНС, механизме действия психотропных препаратов.

1.2. Hi-рецепторы: строение, локализация, функции в организме.

Агонисты и антагонисты. Роль рецепторов в структурах ГМ.

Препараты, влияющие на Нх-рецепторы.

1.3. Н2-рецепторы: строение, локализация, функции в организме.

Агонисты и антагонисты. Роль рецепторов в структурах ГМ.

Препараты, влияющие на Н2-рецепторы.

1.4. Нз-рецепторы: строение, локализация, функции в организме.

Агонисты и антагонисты. Роль рецепторов в структурах ГМ.

Препараты, влияющие на Н3-рецепторы.

1.5. ГЦ-рецепторы: строение, локализация, функции в организме.

Агонисты и антагонисты. Роль рецепторов в структурах ГМ.

1.6. Бетагистин: структура, механизм действия, спектр применения, влияние на ЦНС.

1.7. Фамотидин: структура, механизм действия, спектр применения, влияние на ЦНС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Определение Н2-рецепторов ГМ интактных крыс радиолигандным методом с помощью [ Н]-циметидина.

2.1.1. Приготовление гомогената мозга.

2.1.2. Выделение мембранной фракции гомогената мозга.

2.1.3. Аппаратура.

2.1.4. Определение уровня связывания лиганда с Н2-рецепторами.

2.2. Изучение параметров индивидуального поведения

2.3. Исследование хронофармакологических эффектов бетагистина и фамотидина при однократном и длительном введении.

2.3.1. Изучение хронофармакологических эффектов бетагистина и фамотидина при однократном введении в разное время суток.

2.3.2. Изучение хронофармакологических эффектов бетагистина и фамотидина при длительном введении.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Суточные и сезонные колебания количества Н2-рецепторов головного мозга интактных крыс.

3.1.1 Суточные колебания специфического связывания

3Н]-циметидина мембранной фракцией гомогената мозга. в различные месяцы на протяжении года

3.1.2 Годовая динамика специфического связывания

3Н]-циметидина с мембранной фракцией гомогената мозга.

3.2 Исследование суточных и сезонных биоритмов параметров индивидуального поведения интактных крыс.

3.2.1. Суточная и сезонная динамика паттерна «перемещение» интактных крыс.

3.2.2. Суточная и сезонная динамика паттерна «обнюхивание» интактных крыс.

3.2.3. Суточная и сезонная динамика паттерна «норка» интактных крыс.

3.2.4. Суточная и сезонная динамика паттерна «вертикальная стойка» интактных крыс.

3.2:5.Суточная и сезонная динамика паттерна «груминг» интактных крыс.

3.2.6. Суточная и сезонная динамика паттерна «движение на месте» интактных крыс.

3.2.7. Суточная и сезонная динамика паттерна «стойка с упором» интактных крыс.

3.2.8. Суточная и сезонная динамика паттерна «сидит» интактных крыс.

3.2.9. Суточная и сезонная динамика паттерна «дефекация» интактных крыс.

3.2.10. Суточная и сезонная динамика коэффициента подвижности интактных крыс.

3.2.11. Суточная и сезонная динамика ориентировочно исследовательской активности интактных крыс.

3.2.12. Суточная и сезонная динамика эмоциональной тревожности интактных крыс.

3.3 Хронофармакологические закономерности влияния бетагистина и фамотидина на индивидуальное поведение крыс.

3.3.1. Хронофармакологические закономерности влияния бетагистина на индивидуальное поведение крыс при однократном введении.

3.3.2.Хронофармакологические закономерности влияния фамотидина на индивидуальное поведение крыс при однократном введении.

3.3.3. Хронофармакологические закономерности влияния бетагистина на индивидуальное поведение крыс при длительном введении.

3.3 АХронофармакологические закономерности влияния фамотидина на индивидуальное поведение крыс при длительном введении.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Временная организация Н2-рецепторов головного мозга в механизмах хроночувствительности к блокаторам гистаминовых рецепторов»

Актуальность темы. Одной из важных задач клинической фармакологии является оптимизация назначения лекарственных средств, разработка рациональных схем их применения с учетом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей. Большой интерес исследователей вызывает хронофармакологический подход, при помощи которого можно уменьшить суточные дозы препаратов, повысить эффективность терапии и снизить побочные реакции. Ряд авторов отмечает, что эффект Hi-антагонистов максимален при введении их вечером, так как наибольшая концентрация гистамина отмечается в 21-24 часа, что и объясняет повышенную частоту аллергических проявлений именно в вечернее время (Комаров Ф.И., 2000). Однако по препаратам, блокирующим Н2- и Н3-рецепторы, в доступной нам литературе аналогичных данных нет.

Гистамин является важным нейромедиатором в ЦНС и контролирует целый ряд процессов, включая цикл сон-бодрствование, а также биологические ритмы (Сергеев П.В., 1999; Спасов A.A., 2007). Доказана роль гистамина в» патогенезе некоторых заболеваний ГМ, механизмах действия психотропных препаратов (Сергеев П.В., 1999; Спасов A.A., 2002). Все четыре типа гистаминовых рецепторов присутствуют в ЦНС, что делает перспективным применение гистаминергических лигандов в терапии различных болезней ГМ. Однако хронобиологическая организация гистаминергической системы изучена недостаточно. Нет целостной картины ритмической организации различных подтипов гистаминовых рецепторов, их участия в суточных и сезонных биоритмах поведенческих реакций, механизмах хроночувствительности к лекарственным препаратам.

В клинической практике довольно часто используются лекарственные препараты, влияющие на гистаминергическую систему. К ним относятся Нрблокаторы, применяемые в основном для лечения аллергических заболеваний, Н2-блокаторы, используемые в гастроэнтерологии с антисекреторной целью, а также Нз-антагонист бетагистин, имеющий доказанный клинический эффект при головокружении различного генеза (Сергеев П.В., 1999; Спасов A.A., 2002). По данным ряда авторов, Н2-антагонисты повышают консолидацию памяти (Zarrindast M-R., 2002). Фамотидин способен улучшать состояние больных шизофренией, устойчивой к типичным антипсихотическим препаратам, влияя на негативные симптомы (Martinez М.С., 1999). Н3-блокаторы обладают антидепрессивной, противосудорожной активностью, возможно их применение при нарушении сна и бодрствования (Parmentier R., 2007; Guo R.X., 2009). Н3-антагонисты способны усиливать когнитивно-мнестические функции, они исследуются для лечения больных деменцией и болезнью Альцгеймера (Bertoni S., 2008; Jin C.Y., 2009). Бетагистин улучшает слух, повышает мозговой кровоток, обладает выраженной ноотропной активностью, что делает перспективным его применение в качестве ноотропного средства. Блокируя пресинаптические Нз-ауторецепторы, данный препарат вызывает выброс гистамина, который связывается с Hi- и Н2- рецепторами мозга. (Gordon C.R., 2003; Kazmierczak Н., 2004). Некоторые авторы отмечают эффективность бетагистина при шизофрении, вертебробазилярной недостаточности и деменции (Kazmierczak Н., 2004; Poyurovsky М., 2005). Однако в целом, влияние Н2- и Н3-антагонистов, в частности фамотидина и бетагистина, на ГМ изучено недостаточно.

Цель исследования. Определение суточных и сезонных колебаний количества Нг-рецепторов головного мозга, их роли в биоритмах индивидуального поведения и хроночувствительности к блокаторам гистаминовых рецепторов.

Задачиисследования

1. Изучить суточные колебания уровня связывания [3Н]-циметидина в головном мозге крыс и его зависимость от сезона года.

2. Исследовать сезонные колебания количества сайтов связывания [3Н]-циметидина в головном мозге крыс.

3. Определить суточные и годовые колебания параметров свободного поведения интактных крыс в тесте «открытое поле».

4. Проследить характер действия бетагистина и фамотидина на паттерны индивидуального поведения крыс в зависимости от циркадианной фазы их введения.

5. Оценить влияние длительного введения бетагистина и фамотидина на суточные колебания параметров свободного поведения крыс в тесте «открытое поле».

Научная новизна. Итогом проведенных исследований явилось получение новых данных о временной организации Н2-рецепторов ГМ. Установлено, что суточная динамика уровня связывания [ Н]-циметидина имеет в основном два повышения, причем осенью и зимой отмечалось преобладание ночного пика, а весной и летом - дневного. Исключение составили декабрь, февраль и сентябрь, когда мы регистрировали лишь ночное возрастание количества сайтов связывания радиолиганда. Годовая динамика выявила два пика - в феврале и ноябре, максимум функциональной активности Н2-рецепторов определялся в феврале, минимум - в декабре.

Получены новые сведения о суточных и сезонных колебаниях параметров свободного поведения интактных крыс в тесте «открытое поле». Характер суточной кривой паттернов и интегральных показателей зависел от времени года. Максимум активности грызунов наблюдался в основном в 16 часов, однако в некоторые месяцы он смещался на 12 или 20 часов. Годовая динамика характеризовалась повышением уровня большинства паттернов и суммарных критериев в марте-мае, сентябре-октябре и декабре.

Впервые установлено, что характер действия бетагистина изменяется в зависимости от циркадианной фазы его введения. Утром данный препарат вызывает угнетение параметров свободного поведения животных, вечером — их повышение. Фармакологический эффект фамотидина также зависит от времени его введения. Утром препарат не влияет на паттерны и интегральные критерии, вечером — их подавляет. Наиболее чувствительной к бетагистину является двигательная и ориентировочно-исследовательская активность крыс, к фамотидину - двигательная активность и эмоциональная тревожность. При длительном введении бетагистина и фамотидина происходит перестройка биологических ритмов двигательной, ориентировочно-исследовательской активности и эмоциональной тревожности грызунов, что в ряде случаев приводит к изменению характера суточной кривой и смещению акрофазы ритма с 8 часов на 24 часа.

Научно-практическая значимость. В результате проведенных исследований представлена целостная картина хронобиологической организации Н2-рецепторов ГМ. Расширены представления о суточных и сезонных колебаниях показателей свободного поведения интактных крыс. Получены новые данные об участии гистаминовых рецепторов второго типа во временной организации параметров индивидуального поведения. Раскрыты аспекты хроночувствительности к бетагистину и фамотидину при однократном и длительном введении, что позволяет разрабатывать рациональные схемы фармакотерапии данными препаратами.

Положения, выносимые на защиту

1. Количество сайтов связывания [ Н]-циметидина в головном мозге крыс изменяется в течение суток. Характер циркадных колебаний зависит от времени года.

2. Число мест связывания [ Н]-циметидина в головном мозге крыс подвержено сезонным колебаниям.

3. Показатели индивидуального поведения интактных крыс в тесте «открытое поле» изменяются на протяжении суток и года.

4. Эффект бетагистина и фамотидина зависит от циркадианной фазы их назначения.

5. Бетагистин и фамотидин при длительном введении приводят к изменению характера суточной кривой паттернов свободного поведения, сроков регистрации акрофаз.

Внедрение результатов в практику. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и фармакологии №2 ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава».

Публикации. По материалам исследования опубликовано 11 работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Международной заочной конференции молодых ученых «Инновации молодых ученых - основа устойчивого развития регионов» (Уфа, 2009), Российском симпозиуме с международным участием «Патофизиология и клиника экстремальных и терминальных состояний» (Уфа, 2009), 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2008), 74-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2009), Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009), XVII международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Гурзуф, 2009), 1-й конференции Российской ассоциации психонейроэндокринологии (Санкт-Петербург, 2008), на совместном заседании кафедр фармакологии №1 и 2 ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» 9.12.2009 г.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, отражающей результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 91 рисунком. Библиография представлена 38 отечественными и 84 иностранными источниками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Годоражи, Ольга Юльевна

ВЫВОДЫ

1. Число мест связывания [ Н]-циметидина в головном мозге крыс подвержено суточным колебаниям. Суточная динамика специфического связывания лиганда характеризуется наличием двух пиков, время появления которых зависит от сезона года. Зимой и весной первый пик приходится на 16 часов (в апреле на 20 часов), второй - на 24 или 4 часа. В летние и осенние месяцы происходит сдвиг дневного пика на 12 часов (в октябре на 8 часов), а ночного - на 20 или 24 часа.

2. Количество сайтов связывания [ Н]-циметидина в мозге крыс изменяется на протяжении года. Годовая динамика характеризуется высокими значениями специфического связывания лиганда в феврале и ноябре и низкими - в декабре-январе, апреле-мае и октябре. Максимальный уровень связывания отмечается в феврале, минимальный - в декабре.

3. Параметры индивидуального поведения крыс подвержены суточным и сезонным колебаниям. Характер суточной кривой паттернов и интегральных критериев зависит от времени года. Максимум двигательной, ориентировочно-исследовательской активности и эмоциональной тревожности грызунов приходится на 16 часов, однако в декабре и августе происходит его сдвиг на 20 часов, январе и феврале - на 12 часов. Годовая динамика характеризуется увеличением значений интегральных критериев в марте-мае, сентябре-октябре и декабре.

4. Действие бетагистина и фамотидина на параметры свободного поведения грызунов зависит от циркадианной фазы их введения. Бетагистин утром вызывает угнетение паттернов и интегральных критериев, вечером — их повышение. Фамотидин при утреннем введении не влияет на параметры индивидуального поведения крыс, при вечернем - их подавляет. Наиболее чувствительной к бетагистину является двигательная и ориентировочно-исследовательская активность животных, к фамотидину - двигательная активность и эмоциональная тревожность.

5. При длительном введении бетагистина и фамотидина происходит перестройка биологических ритмов, что приводит к изменению характера суточной кривой и смещению акрофазы с 8 часов на 24 часа. Оба препарата повышают двигательную, ориентировочно-исследовательскую активность и эмоциональную тревожность крыс в ночные часы. Бетагистин больше влияет на двигательную активность грызунов, а фамотидин - на эмоциональный статус.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследования гистаминергической системы головного мозга и влияющих на нее препаратов необходимо проводить с учетом суточных и годовых биоритмов функциональной активности гистаминовых рецепторов.

2. Рекомендуется учитывать колебания параметров свободного поведения животных при скрининге лекарственных средств в тесте «открытое поле».

3. Хронофармакологические аспекты действия бетагистина и фамотидина необходимо учитывать при фармакотерапии различных заболеваний головного мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Годоражи, Ольга Юльевна, 2010 год

1. Агаджанян, H.A. О физиологических механизмах биологических ритмов / H.A. Агаджанян, A.A. Башкиров, И.Г.Власова // Успехи физиологических наук. 1987. - №4. - С. 80-99.

2. Алехин, Е.К. Иммунотропная активность Н1-антигистаминных препаратов / Е.К. Алехин, И.Л. Красилова // Эксперим. и клин, фармакол. 1998. - Т. 61. - №2. - С.79-86.

3. Арушанян, Э.Б. Влияние повреждения супрахиазматических ядер гипоталамуса на динамику их короткопериодных колебаний нормального и абнормального поведения / Э.Б. Арушанян, A.B. Попов // Физиол. журн. 1994. - Т.80. - №3. - С. 1-7.

4. Арушанян, Э.Б. Комплексное взаимодействие супрахиазматических ядер гипоталамуса с эпифизом и полосатым телом- функционально единая система регуляции суточных колебаний поведения / Э.Б. Арушанян // Журн. высш. нервн. деят. 1996. - Т.46. -№2. - С. 15-22.

5. Арушанян, Э.Б. Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии (итоги 20-летнего научного поиска) / Э.Б. Арушанян- Ставрополь: СтГМА, 2004. 248 с.

6. Атрошенко, О.Н. Влияние беметила, этомерзола и тиетазола на индивидуальное поведение мышей / О.Н. Атрошенко, A.C. Лосев, Р.Ф. Садыков и др. // Здравоохранение Башкортостана. 1999. - №4. - С. 5358.

7. Афанасьева, С.А. Изолированное системное головокружение: патогенез и эффективность бетагистина (бетасерка) / С.А. Афанасьева, Ф.Е. Горбачева, Г.М. Натяжкина // Неврологический журнал 2003. -№4.-С. 38-41.

8. Борисова, Е.О. Антигистаминные препараты: вопросы безопасности / Е.О. Борисова // Лечебное дело. 2005. - №2. - С. 37-43.

9. Буркхалтер, А. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи // Базисная и клиническая фармакология (под ред. Катцунга Б.Г.): пер. с англ. / А.Д. Буркхалтер, О.Ф. Джулиус М.: Бином и СПб: Невский диалект, 1998 - Т. 1 - С. 318-345.

10. Валеева, JI.A. Биологические ритмы острых нарушений мозгового кровообращения / Л.А.Валеева, Э.М. Нургалина // Здравоохранение Башкортостана. Спец. выпуск. — 2001. — №8. С. 51-53.

11. Вальдман, А.В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения / А.В. Вальдман, В.П. Пошивалов JL: Медицина, 1984. - 208 с.

12. Водолажская, М.Г. Влияние гиппокампэктомии на выработку и восстановление условного рефлекса на время у крыс / М.Г. Водолажская // Журн. высш. нервн. деят. 1997. - Т.47. - №2. - С. 480486.

13. Водолажская, М.Г. Сравнительная оценка нарушений внутреннего отсчета времени и эмоционального поведения крыс с поврежденным стриатумом и гиппокампом / М.Г. Водолажская, Э.В. Бейер // Рос. физиол. журн. 2001. - Т.87. - №2. - С. 70-81.

14. Волкова, О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий М.: Медицина, 1982. - 304 с.

15. Геппе, Н.А. Антагонисты Hi-рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей / Н.А. Геппе // Consilium medicum. Т. 2.10.-С. 52-54.i

16. Гистаминовые рецепторы (молекулярно-биологические и фармакологические аспекты): монография / А.А. Спасов, М.В. Черников, П.М. Васильев и др. Волгоград: ВолГМУ, 2007. - 152 с.

17. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

18. Горностаева, Г.В.' Эпидемиология, клиника и лечение бетасерком головокружения при начальных и обратимых формахцереброваскулярной патологии / Г.В. Горностаева, Ю.Я. Варакин, М.Е. Прокопович // Журн. неврологии и психиатрии — 2005. №9. - С. 14-17.

19. Ердаков, JI.H. Организация ритмов активности грызунов / JI.H. Ердаков М.: Наука, 1984. - 281 с.

20. Кадымов, М.И. Применение бетасерка у больных с кохлеовестибулярными нарушениями / М.И. Кадымов, Е. С. Полякова, Т.Н. Владимирова // Вестник оториноларингологии. 1998. - №5. - С. 4950.

21. Комаров, Ф.И. Хронобиология и хрономедицина. / Ф.И. Комаров, С.И. Раппопорт М.: Триада-Х, 2000. - 210 с.

22. Коростовцев, Д.С. Дезлоратадин — новый неседативный антигистаминный препарат (высокоселективный антагонист Н1-рецепторов) / Д.С. Коростовцев // Аллергология. 2002. - №1- С. 23-26.

23. Лавров, А.Ю. Применение бетасерка в неврологической практике / А.Ю. Лавров // Неврол. журн. 2001. - Т.6. - №2. - С. 45-47.

24. Лукьянчук, В.Д. Сравнительная оценка эффективности и безопасности антигистаминных препаратов первого поколения / В.Д. Лукьянчук, O.A. Шпулина // Ринология. 2007. - №3. - С. 63-66.

25. Морозова, С.Б. Медикаментозное лечение головокружения. Бетасерк в лечении и реабилитации больных с головокружением / С.Б. Морозова // Материалы научно-практической конференции «Головокружение в практике врача-интерниста» 2004. - С. 9-10.

26. Некоторые особенности проявления госпитализированной заболеваемости шизофренией по сезонам года / Л.А. Валеева, Ю.И. Кутуев, И.Г. Кулагина и др. // Здравоохранение Башкортостана. 2001. -№3.- С. 140-142.

27. Покровский, A.A. Лизосомы / A.A. Покровский, В.А Тутельян. -М., 1976. 382 с.

28. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва.- М.: Медиасфера , 2002. 312 с.

29. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский — М.: Наука, 1987.-369 с.

30. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский,

31. B.И. Петров М.- Волгоград: Семь ветров, 1999. - 640 с.

32. Спасов, A.A. Гистаминовые НЗ-рецепторы и фармакологическая регуляция их функций (обзор) / A.A. Спасов, М.В. Черников // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36. - №7.1. C. 3-6.

33. Сравнительная характеристика антиаритмической активности фенкарола и димебона при нейрогенной фибрилляции предсердий / П.А. Галенко-Ярошевский, И.Л. Чередник, В.В. Барташевич и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 25. - №7. — С. 81-85.

34. Ткачук, В.А. Введение в молекулярную эндокринологию / В .А. Ткачук М.: МГУ, 1983. - 256 с.

35. Торри, Э.Ф. Шизофрения. Пер. с англ. Раппопорт Д. / Э.Ф. Торри С-Пб.: Питер Пресс., 1996. - 448 с.

36. Ушкалова, Е.А. Телфаст — первый оригинальный антигистаминный препарат третьего поколения / Е.А. Ушкалова, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. 2003. - №7. - С.21-23.

37. Ханкоева, А.И. Противофибррилляторные свойства блокатора Н1 -рецепторов димебона / А.И. Ханкоева, O.A. Чеканова, В.П. Галенко-Ярошевский // Материалы 5-го Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», М., 1998. С. 631-632.

38. Хронобиологические аспекты функционирования дофаминовых и серотониновых рецепторов мозга / Л.А.Валеева, Э.М. Нургалина, Ю.И. Кутуев и др. // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — 2001. С. 35-37.

39. Чередник, И.JI. Антифибрилляторный эффект фенкарола / И.Л. Чередник, В.В. Барташевич // Материалы 4-го Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», М., 1997. С. 303-304.

40. A potent and selective histamine H4 receptor antagonist with antiinflammatory properties / R.L. Thurmond, P.J. Desai, PJ. Dunford et al. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 2004. - Vol. 309. - №1. - P. 404-413.

41. Activación of spinal histamine H3-receptors inhibits mechanical nociception / K.E. Cannon, J.W. Nalwalk, R. Stadel et al. // Eur. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 470. -№3. - P. 139-147.

42. Arrigo-Reina, R. Mutual interaction between cb-adrenoreceptors and H3-histamine receptors in nociception / R. Arrigo-Reina, C. Spadaro, S. Chiechio // Pharmacol. Res. 1997. - Vol. 35. - Suppl. - P. 23-24.

43. Blaser, K. The role of histamine in regulation of immune responses / K. Blaser, M. Jutel, C.A. Akdis // Chem. Immunol. Allergy. -2006.-№91.-P. 174-178.

44. Botta, L. Effects of betahistine metabolites on frog ampullar receptors / L. Botta, E. Mira, S. Valli // Acta Oto-Laryngologica 2000. - Vol. 20. - №1. - P. 25-27.

45. Brown, R.E. On the mechanism of histaminergic inhibition of glutamate release in the rat dentale gyros / R.E. Brown; H.L. Haas // J. Phychol. Lond. 1999. - Vol. 15. - №5. - P. 111-1Ш

46. Characterization of histamine H3 receptors in Alzheimer's Disease brain and amyloid over-expressing TASTPM mice / A.D. Medhurst, J.C. Roberts, J. Lee et al. // British Journal of Pharmacology. 2009. - Vol. 157. -№1. — P. 130-138.

47. Chen, Z. Effect of Hi-antagonists on spatial memory deficit evaluated by 8-arm radial maze in rats / Z. Chen, J-Q. Chen, C. Kamei // Acta Pharmacol, sin. 2001.- Vol. 22 - №7.- P. 609-613.

48. Classification of histamine receptors / S.J. Hill, C.R. Ganellin, H. Timmerman et al. // Pharmacol. Rew 1997. - Vol. 49. - №3. - P. 253-278.

49. Cloning and functional expression of the human histamine H3 receptor / T.V. Lovenberg, B.L. Roland, S.J. Wilson et al. // Mol. Pharm. -1999. Vol. 55. - №6. - P. 1101-1107.

50. Connelly, W.M. The histamine H4 receptor is functionally expressed on neurons in the mammalian CNS / W.M. Connelly, F.C. Shenton, N. Lethbridge // British Journal of Pharmacology 2009. - Vol. 157. - №1. -P. 55-63.

51. Der Valle, J. Novel insights into histamine H2 receptor biology / J. Der Valle, I. Gantz // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1997. -№273.-P. 987-996)

52. Effects of betahistine on the spatiotemporal response properties of vestibulospinal neurons to labyrinthine volleys / M. Barresi, L., Bruschini, G. Li Volsi et al. // European Journal of Pharmacology 2005. - Vol. 515. -№1-3.-P. 73-82.

53. Effects of histamine and opioid systems on memory retention of passive avoidance learning in rats / M-R. Zarrindast, M. Eidi, A. Eidi et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 452. - №2. - P. 193-197.

54. Effects of histamine and related compounds on regional cerebral blood flow in rats // G. Susuki, Z. Chen, Y. Sugimoto et al. // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 21. - №9. - P. 613-617.

55. Effects of histamine H3 receptor ligands in experimental models of anxiety and depression / C. Perez-Garcia, L. Morales, M.V. Cano et al. // Psychofarmacology Berl. 1999. - Vol. 142. - №2. - P. 215-220.

56. Effects of a-adrenoreceptor agonists and antagonists on histamine-induced impairment of memory retencion of passive avoidance learning in rats / M-R. Zarrindast, R. Ahmadi, S. Oryan et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 454. -№2-3. - P. 193-198.

57. Facilitating effect of histamine on spatial memory deficits induced by disocilpine as evaluated by 8-arm radial maze in SD rats/ Yu-W. Huang, Z. Chen, W-W Hu et al. // Acta Pharmacol, sin. 2003. - Vol. 24. -№12.-P. 1270-1276.

58. Farzin, D. Influence of different histamine receptor agonists and antagonists on apomorphine-induced licking behavior in rat / D. Farzin // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 404. - № 1-2. - P. 169-174.

59. Felix, S. B. Haemodynamic profile of new H2 receptor agonists in congestive heart failure / S. B. Felix, G. Buschauer / Eur. J. Clin. Invest. -1995. Vol. 25. - №1. - P.42-46.

60. Gananca, M.M. Comparable efficacy and tolerability between twice daily and three times daily betahistine for Meniere's disease / M.M. Gananca, H.H. Caovilla, F.F.Gananca // Acta Oto-Laryngologica. 2009. -Vol. 129. - №5.- P. 487-492.

61. Gordon, C.R. Evaluation of betahistine for the prevention of seasickness: effect on vestibular function, psychomotor performance and efficacy at sea / C.R. Gordon, I. Doweck, Z. Nachum // Journal of Vestibular Research.-2003.-Vol. 13.-№2-3.-P. 103-111.

62. Grant, J.A. Molecular pharmacology of second- generation antihistamines / J.A. Grant // Allergy and Asthma Proc. 2000. - Vol. 21. -№3. - P. 135-140.

63. Hancock, A.A. The challege of drug discovery of a GPCR target: Analysis of preclinical pharmacology of histamine H3 antagonists/inverse agonists / A.A. Hancock // Biochem. Pharmacol. 2006. - Vol. 71. - №8. - P. 1103-1113.

64. Histamine as a therapeutic alternative in migraine prophylaxis: A randomized, placebo-controlled, double-blind study / R. O-M. Guerero, M. AI. Cardenas, A.A. Osampo et al. // Headache. 1999. - Vol. 39. - №8. - P. 576-580.

65. Histamine H3 receptor antagonists inhibit gastroprotection by R-alpha-methylhistamine in the rat / G. Morini, D. Grandi, H. Stark et al. // Br. J. Pharmacol. 2000. - №129. - P. 1597-1600.

66. Histamine H3-receptor blockade in the rat nucleus basalis magnocellularis improves place recognition memory / M. Orsetii, C. Ferretti, S. R. Gamalero et al. // Psychopharmacology. 2002. - Vol. 159. - №2. - P. 133-137.

67. Histamine in the brain, focus on therapies for dementia and schizophrenia / J-C Schwartz, S. Morisset, U. Sahm et al. // Pol. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 50. -Suppl. - P. 3-10.

68. Histamine protects against NMDA-induced necrosis in cultured cortical neurons through H2-receptor/cyclic AMP/protein kinase A and H3-receptor/GABA release pathways / H. Dai, Z. Zhang, Y. Zhu et al. // J. Neurochem. 2006. - Vol. 96. -№5. - P. 1390-1400.

69. Histaminergic ligands attenuate barrel rotation in rats following unilateral labyrinthectomy / J.B. Pan, A.B. O'Neill, A.A. Hancock et al. // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 20. - №9. - P. 771777.

70. Histaminergic neurons modulate acetylcholine release in the ventral striatum: role of H3 histamine receptors / H. Prast, M.N. Tran, H. Fisher et al. // Naunin-Smiedebergs Arch. Pharmacol. 1999. -Vol. 360. - №5. - P. 558-564.

71. Hu, H-J. Histamine aggravated levothyroxine-induced cardiomyopathy in guinea pigs / H-J. Hu, D-Z. Dai, Y-M. Shen // Acta Pharmacol, sin. 1997. - Vol. 18. - №2. - P. 159-160.

72. Influence of chronic treatment with Hi receptor antagonists on the anticonvulsant activity on antiepileptic drugs / M. Swiader, K. Chwalczuk, M. Wielosz et al. // Pol. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 53. - №1. - P. 93-96.

73. Influences of Hi receptor antagonists on maximal electroshock seizure in infant rars / T. Ishikawa, K. Takechi, A. Rahman et al. // Biol, and Pharm. Bull. 2007. - Vol. 30. - №3. - P. 477-480.

74. Jochem, J. Cardiovascular effects of thioperamide, histamine H3 receptor antagonist, during hemorrhagic shock in rats / J. Jochem, B. Gwozdz // Pol. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 50. - Suppl. - P. 141-142.

75. Kazmierczak, H. Betahistine in vertebrobasilar insufficiency / H. Kazmierczak, K.Pawlak-Osinska, W. Kazmierczak // International Tinnitus Journal -2004.-Vol. 10.-№2.-P. 191-193.

76. Koshikawa, N.M. Circadian studies of 5-HT2 receptors: Effects of clorgyline administration / N.M. Koshikawa, M.J. Durcan, G. Dunn et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - Vol. 30. - № 2. - P. 347- 350.

77. Lecklin, A. Effects of intracerebroventricularly infused histamine and selective Hi, H2 and H3 agonists on food and water intake and urine flow in Wistar rats / A. Lecklin, H. Stark, L. Tuomisto // Brain Res. 1998. - Vol. 793.-№1-2.-P. 279-288.

78. Leurs, R. The medical chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor / R. Leurs, R.S. Vollinga, H. Timmerman // Prog. Drug. Research. 1995. - №45. - P. 107-165.

79. Levi, R. Histamine H3 receptors: a new frontier in myocardial ischemia / R. Levi, N.C. Smith // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292. -№3. - P. 825-830.

80. Long-term prophylactic treatment of attacks of vertigo in Meniere's disease—comparison of a high with a low dosage of betahistine in an open trial / M. Strupp, D. Hupert, C. Frenzel et al. // Acta Oto-Laryngologica 2008. - Vol. 128. - №5.- P. 520-524.

81. Martinez, M. C. Famotidine in the management of schizophrenia / M. C. Martinez // Ann. Pharmacother. 1999. - Vol. 33. - №6. - P. 742-747.

82. Molecular cloning of monkey histamine H4 receptor / T. Oda, S. Matsumoto, M. Matsumoto et al. // J. Pharmacol. Sci. 2005. - №318. - P. 319-322.

83. Molina, P.E. Histaminergic contribution to metabolic effects of neuroglucopenia / P.E. Molina, P.E. Willams, N.N. Abumrad // FASEB Journal. 1998. - Vol. 11. -№3. - P. 507-512.

84. Molina-Hernandez, A. Histamine H3 receptor activation inhibitis dopamine synthesis in rat striatum / A. Molina-Hernandez, A. Nunez, J. A. Arias-Montano // Neuroreport. 2000. - Vol. 11. - № 1. - P. 163-166.

85. Muir, J. L. The effect of novel H3-receptor antagonists on cognitive function / J. L. Muir, A. McCarthy // Proc. Brit. Psychol. Soc. -1999.-Vol. 7.-№2.-P. 110-112.

86. Nowak, K. Clinical effectiveness of betahistine in monotherapy of vertigo for different etiology / K. Nowak, E. Szymiec // Otolaryngologia Polska. 2006.- Vol. 60. - №6. - P. 981-984.

87. Onodera, K. Cognitive involvement by negative modulation of histamine H2 receptors in passive avoidance task in mice / K. Onodera, S. Miyazaki, M. Imaizumi // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1998. -Vol. 20. - №4. - P. 307-310.

88. Onodera, K. The roles of histamine H3 receptors in the behavioral disorders and neuropsychopharmacological aspects of its ligands in the brain / K. Onodera, S. Miyazaki // Nippon Yakurigaku Zassi. 1999. - Vol. 114. - № 2.-P. 89-106.

89. Paakkari, I. Cardiotoxicity of new antihistamines and cisapride /1. Paakkari // Toxicol. Lett. 2002. - Vol. 127. - № 1-3. - P. 279-284.

90. Pat. 6528522 USA. Substituted imidazoles as dual histamine Hj and H3 agonists or antagonists / N-Y. Shih, R.G. Arslanian, J.J. Piwinski et al. (USA). 6528522, Appl. 18.09.01, Publ. 04.03.03.

91. Predclinical efficacy and antiallergic profile of desloratadine, a potent third generation histamine Hi-receptor antagonist / W. Kreutner, J. A. Hey, J.C. Anthes et al. // Allergologie. 2000. - Vol. 23. - №8. - P. 427428.

92. Protein measurement with Folin phenol reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosenbrough, L. Farr et al. // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. -№ 1. - P. 265 -275.

93. ReN 1869, a novel tricyclic antihistamine, is active against neurogenic pain and inflammacion / U.B. Olsen, C.P. Eltorp, B.K. Ingvardsen etal. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 435. - №1. - P. 43-57.

94. Role of histamine HI receptor in pain perception: A study of the receptor gene knockout mice / J. I. Mobarakeh., S. Sakurada, S. Katsuyama et al. // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 391. - №1-2. - P. 81-89.

95. Search for imidazole histamine H3-receptor antagonists // M. Wiecek, K. Kiek-Kononowicz, H.H. Pertz et al. // Pol. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 55. -№3.-P. 517-518.

96. Search for non-imidazole histamine H3-receptor antagonists // D. K. Lazewska Kiek-Kononowicz, H.H. Pertz et al. // Pol. J. Pharmacol. 2003. -Vol. 55. -№3. - P. 499-500.

97. Slow wave sleep-inducing effects of first generation Hi-antagonist / K. Saitou, Y. Kaneko, Y. Sugimoto et al. // Biol. And Pharm. Bull. 1999. -Vol. 22. -№10. - P. 1079-1082.

98. Strakhova, M.I. Localization of histamine H4 receptors in the central nervous system of human and rat / M.I. Strakhova, A.L. Nikkei, A.M. Manelli // Brain Research. 2009. - Vol. 50. - №12. - P. 41-48.

99. Subramanian, N. Solubilization of a 3H.-cimetidine binding site from rat brain. A clonidine sensitive H2- receptor subtype? / N. Subramanian, T.A. Slotkin // Mol. Pharmacol. 1981. - Vol. 20. - № 2. - P. 240 - 243.

100. Szelag, A. Effect of betahistine on the permeability of blood-brain barrier / A. Szelag, Dziewiszek W. // Pol. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 50. -Suppl.-P. 231-232.

101. The brain H3-receptor as a novel therapeutic target for vigilance and sleep-wake disorders / R. Parmentier, C. Anaclet, C. Cuhennec et al. // Biochem. Pharmacol. 2007. - Vol. 73. - №8. - P. 1157-1171.

102. The first potent and selective non-imidazole human histamine H4 receptor antagonists / J.A. Jablowski, C.A. Grice, W. Chai et al. // J. Med.1 Chem. 2003. - №46. - P. 3957-3960.

103. The histamine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders / M. B. Passani, J.S. Lin, A. Hancock et al. // Trends Pharmacol. Sci. 2004. - Vol. 25. - №12.- P. 612-625./

104. The histaminergic signaling system exerts a neuroprotective role against neurodegenerative-induced processes in the hamster / M. Canonaco, M. Madeo, R. Alo et al. // J. Pharmacol, and Exp. Ther.- 2005. Vol. 315. - №1. -P. 188-195.

105. Thomas, P Antihistaminica: Wie noch ist das Risiko kardiovascularer Nebenwircungen? / P. Thomas, B. Przybilla // Allergologie. 1996. - Vol. 19. -№ 10.-P. 466-472.

106. Tomita, K. Histamine regulates growth of malignant melanoma implants via H2 receptor in mice / K.Tomita, E. Nakamura, S. Okabe // Inflammopharmacology. 2005. -Vol. 13. - №1-3. - P. 281-289.

107. Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920. In vivo behavioral and neurophysiologial characterization / G. B. Fox, J. B. Pan, R. J. Radek et al. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. -№3. -Vol. 305. -2003. P. 897-908.

108. Van Cauwenberge, P.B. Physiopathology of H3-receptors and pharmacology of betahistine / Van P.B. Cauwenberge, S.E. De Moor // Acta Oto-Laryngologica Supplement. 1997. - Vol. 52. - №6.- P. 43-46.

109. Wong John, C.L. Further study on the effects of histamine H2 receptor agonist and antagonists on restraint-induced antinociception in mice / C.L. Wong John // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 21. -№6.-P. 403-407.

110. Xie, H. Roles of histamine and its receptors in allergic and inflammatory bowel diseases / H. Xie, H. He // World J. Gastroenterol. 2005. -Vol. 19.-№11.-P. 2851-2857.