Выбор схемы адъювантной химиотерапии у пациенток с первично-операбельным раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Дешкина, Татьяна Игоревна

• Дешкина, Татьяна Игоревна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Дешкина, Татьяна Игоревна

Список сокращений...............................................................2

Введение..............................................................................4

Глава 1. Обзор литературы....................................................11

1.1 Этапы развития адъювантной химиотерапии...........................12

1.2 Роль препаратов таксанового ряда при лечении больных РМЖ.....16

1.3 Определение молекулярно - биологических подтипов РМЖ и их влияние на выбор тактики лечения........................................26

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, методов обследования и лечения.............................................35

2.1 Общая характеристика пациенток, включенных в исследование....40

2.2 Методы диагностики и лечения.............................................52

2.3 Методы статистической обработки........................................55

Глава 3. Результаты комплексного лечения пациенток с первично-операбельным раком молочной железы

3.1 Отдаленные результаты лечения пациенток в исследуемой и

контрольной группах..............................................................57

3.2 Сравнительный анализ токсичности исследуемых режимов.........70

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................81

ВЫВОДЫ...........................................................................89

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................91

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................92

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выбор схемы адъювантной химиотерапии у пациенток с первично-операбельным раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы.

Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всём мире. В США в 2010 г данные показатели составили 126,02 и 21,92 на 100 тыс. женского населения. Несмотря на тот факт, что в последние годы в этой стране отмечается устойчивая тенденция по снижению заболеваемости и смертности от РМЖ, что в первую очередь связано с совершенствованием методов диагностики и лечения, данные показатели по-прежнему сохраняются на высоком уровне, чем и обусловливают социальную значимость заболевания. Ожидается, что в 2013 г число вновь заболевших женщин в США составит 232 340, умерших - 39 620 [69].

В России в 2011 г число впервые выявленных случаев РМЖ достигло 57 534, умерло от данного заболевания 23 320 женщин. Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности составили 45,24 и 16,45 на 100 тыс. населения. При этом, в отличие от США, отмечается неуклонный прирост заболеваемости. За последние 10 лет он составил около 27%. Пик заболеваемости, как и ранее, приходится на возрастную группу старше 50 лет. Средний возраст больных составил 60,9 года. Однако отмечается тенденция по увеличению удельного веса молодых пациенток [13].

Учитывая визуальную локализацию опухоли, совершенствование диагностических методов исследования, рост онкологической настороженности населения, число ранних стадий РМЖ в России на момент диагностики превышает 60%, при этом процент впервые выявленных генерализованных больных относительно невелик (11,5%) [13].

В последние десятилетия комплексный подход стал стандартом лечения рака молочной железы даже у пациенток с локализованным процессом, особенно при выполнении органосохранных операций. При

соблюдении такого подхода 5-летняя безрецидивная выживаемость при 1-Ш стадии РМЖ колеблется в пределах 67 - 96% [6].

Однако, в свете последней интенсивно развивающейся молекулярной классификации РМЖ, согласно которой выделяют 4 основных подтипа опухоли (люминальный тип А и В, НЕК2-положительный и базальноподобный тип), маркерами которых с определенной степенью допущения являются иммуногистохимические (ИГХ) данные экспрессии гормональных рецепторов, рецептора к фактору роста НЕЯ2/пеи и индекса пролиферации Кл67, проводятся попытки выделения особой, прогностически неблагоприятной подгруппы больных, характеризующейся высоким риском ранней генерализации и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения. Исследования последних лет с применением достижений молекулярной биологии позволили установить тесную взаимосвязь между экспрессией большой группы генов и особенностями клинического течения РМЖ.

Так, согласно эпидемиологическим данным, полученным в исследовании Ь.Сагеу, 10-летняя опухоль-специфическая выживаемость у пациенток с ранними стадиями заболевания без неблагоприятных факторов прогноза колеблется в пределах 84-87% и резко снижается до 52% при отсутствии экспрессии гормональных рецепторов и гиперэкспрессии ИЕЯ2/пеи [96]. В исследовании ^Бег^ оказалось, что пациентки с тройным негативным фенотипом опухоли характеризовались повышенным риском развития отдаленных метастазов (НИ.=2,6 р<0,0001), а частота летальных исходов после лечения раннего РМЖ была выше (42,2% уб 28%), и время до смерти - меньше (4,2 года уб 6 лет), при этом, основной пик рецидивов заболевания приходился на первые 3 года после окончания терапии [37]. В объединённой работе российских авторов (Колядина И.В. и соавт.) при анализе результатов лечения более 900 больных с I стадией РМЖ 5-летняя безрецидивная выживаемость при люминальном А типе составила 90%,

люминальном В - 67%, тройном негативном - 85% и НЕИ2-типе - 65% [2]. В соответствии с данными М.Р. Личиницера наличие гиперэкспрессии HER2/neu ассоциируется со снижением 5-летней выживаемости с 96% до 41% в случае отсутствия поражения лимфоколлектора и с 75% до 21,5% - при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах [3]. При анализе отдаленных результатов лечения пациенток после органосохранных операций, Д.Д. Пак отмечает, что повышенная частота местных рецидивов характерна для больных с НЕК2-положительным и тройным негативным подтипом опухолей [8], что не позволяет считать подобные результаты лечения удовлетворительными для ранних стадий заболевания среди, в основном, молодой категории больных.

Проведение адъювантной химиотерапии (AXT) с использованием антрациклинсодержащих режимов стало «золотым стандартом» лечения первично-операбельного РМЖ, после того как анализ 194 рандомизированных исследований, проведенный в 2005 г группой EBCTCG, доказал их преимущество над безантрациклиновыми режимами и продемонстрировал снижение риска смерти на 38% среди женщин моложе 50 лет и на 20% - среди женщин в возрастной группе 50-79 лет при медиане наблюдения 15 лет [43].

Дальнейшие попытки улучшения отдаленных результатов лечения первично-операбельного РМЖ происходят за счёт включения новых препаратов в схемы AXT.

В начале девяностых годов прошлого столетия в рандомизированных исследованиях по лечению генерализованного РМЖ было показано, что использование препаратов таксанового ряда в монотерапии, по крайней мере, равно эффективно антрациклинсодержащим режимам, а комбинация таксанов с антрациклинами сопровождается наиболее высоким уровнем объективных ответов и, в некоторых случаях, увеличением времени до прогрессирования заболевания [51].

Последующее изучение препаратов таксанового ряда уже в адъювантном режиме не привело к столь однозначным положительным результатам. На данный момент доступны сведения из нескольких десятков рандомизированных исследований, в которых проанализированы результаты лечения более 30000 больных, получавших в качестве адъювантного воздействия химиотерапию на базе антрациклинов с добавлением препаратов таксанового ряда. Группой сравнения в этих исследованиях служили нетаксановые комбинации. В большинстве из них получены хоть и весьма скромные, однако статистически значимые положительные результаты в виде увеличения 5-летних показателей безрецидивной выживаемости на 47%. Однако только в 4 исследованиях удалось достичь достоверного улучшения общей выживаемости [16].

При проведении ретроспективного анализа в части исследований, в которых вообще не получено положительных результатов от включения таксанов в схему AXT, оказалось, что при выделении подгруппы больных с ER/PgR-негативными и/или HER2 - позитивными опухолями наблюдается значительная выгода в пользу таксан - содержащего режима.

Подобные попытки подгруппового анализа с использованием традиционных факторов прогноза при лечении пациенток с РМЖ отражают общую тенденцию последнего десятилетия, суть которой - это переход от эмпирической химиотерапии, зависящей только от типа опухоли и стадии заболевания, к лечению, основанному на гистологических и молекулярных данных. Как упоминалось ранее, при генетическом анализе выяснилось, что РМЖ под одним названием объединяет весьма гетерогенную группу опухолей, имеющих различный прогноз и чувствительность к проводимому лечению. Люминальный тип А опухоли (ER/PgR+, HER2- и Ki67<14%) коррелирует с низким риском рецидива заболевания и является наименее чувствительным к проведению химиотерапии. В то же время люминальный тип В (ER/PgR+ и Ki67>14%/HER2+) характеризуется высокой скоростью

пролиферации и поэтому более чувствителен к воздействию цитостатиков. При этом наибольшая эффективность химиотерапии отмечается при базальноподобном (ER/PgR- и HER2-) и HER2-Tnnax (ER/PgR- и HER2+) РМЖ.

Таким образом, принимая во внимание уже имеющиеся данные, представляется целесообразным изучение таксан-содержащей AXT не у всей когорты больных, объединенных одним диагнозом РМЖ, а непосредственно у пациенток, имеющих те или иные неблагоприятные факторы прогноза, что поможет выделить подгруппу пациенток, способных получить максимальную выгоду от данного вида лечения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью нашего исследования является улучшение отдаленных результатов лечения пациенток с первично-операбельным раком молочной железы I-III стадии за счёт оптимизации проведения адъювантной химиотерапии с учётом биологии опухоли.

Задачи исследования:

1) Оценить показатели 3-летней безрецидивной выживаемости пациенток с первично-операбельным раком молочной железы, получавших адъювантную химиотерапию по схеме AT (проспективная группа), в сравнении с контрольной группой больных, которым проводилась химиотерапия по схеме FAC (группа исторического контроля);

2) Изучить токсичность и переносимость использованных режимов AXT (AT vs FAC) на основании клинико-лабораторных данных;

3) На основании полученных результатов выделить подгруппы пациенток, у которых исследуемый режим сопровождался

значимым улучшением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с контрольной группой;

4) Разработать алгоритм по выбору схемы адыовантной химиотерапии в зависимости от распространенности опухолевого процесса и наличия факторов неблагоприятного прогноза.

Научная новизна исследования.

Впервые на собственном клиническом материале в результате исследования однородных групп пациенток проведена оценка эффективности включения таксановых производных в схему адъювантной химиотерапии с учетом иммуногистохимического подтипа опухоли, степени

гистологической злокачественности и распространенности заболевания. Обоснована необходимость проведения интенсивного адъювантного лечения у больных с неблагоприятными иммуногистохимическими факторами прогноза, начиная с самых ранних стадий заболевания. В результате сравнительного анализа спектра токсических реакций двух исследуемых режимов продемонстрировано отсутствие ухудшения переносимости адъювантной химиотерапии при включении доцетаксела в схему лекарственного лечения.

Практическая значимость.

Создание алгоритма по выбору оптимальной схемы AXT в зависимости от стадии заболевания и биологии опухоли, позволит использовать препараты таксанового ряда только при наличии четких показаний к данному виду лечения, что, с одной стороны позволит выделить подгруппу больных, нуждающихся в назначении таксанов в наибольшей степени, а с другой стороны - снизит токсичность лечения за счет отказа от высокоинтенсивных таксан-содержащих режимов у части больных с благоприятными характеристиками опухоли.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Проведение AXT с включением доцетаксела (режим AT) в сравнении со стандартным антрациклиновым режимом (FAC) существенно улучшает отдаленные результаты лечения пациенток, имеющих неблагоприятные иммуногистохимические факторы прогноза (отсутствие экспрессии ER/PgR, индекс пролиферации Ki67>14% или G3, гиперэкспрессия рецептора к фактору роста HER2/neu).

2. Исследуемый режим химиотерапии эффективен начиная с самых ранних стадий заболевания. При более распространенном процессе (в случае поражения 4-х и более регионарных лимфоузлов) выбор схемы AXT уже не столь принципиален.

3. Число серьёзных нежелательных явлений, развивающихся при проведении AXT по схеме AT, существенно выше по сравнению с режимом FAC. Однако, осуществление адекватной корригирующей терапии делает исследуемый режим для пациенток субъективно менее тяжелым, что значительно увеличивает их приверженность данному виду лечения.

4. Контролируемый спектр токсических реакций в сочетании со значительным выигрышем в показателях выживаемости для пациенток с неблагоприятными иммуногистохимическими подтипами РМЖ оправдывает использование таксанов в схемах AXT даже на самых ранних стадиях заболевания.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста. Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает 13 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 5 диаграммами, 19 таблицами и 9 рисунками.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ещё с древних времен основным вариантом лечения РМЖ являлся хирургический метод, зенит которого приходится на 19 век и связан с именем американского хирурга Уильяма Холстеда, предложившего удалять молочную железу вместе с регионарными лимфоузлами и большой и малой грудными мышцами [5]. Однако, эта калечащая операция, целью которой являлось достижение максимального радикализма, зачастую мало влияла на естественный ход заболевания, и не гарантировала отсутствие в дальнейшем не только отдаленных метастазов, но и локорегионарного рецидива. С середины 20 века проводятся попытки сокращения объема хирургических вмешательств и, как следствие, развитие комплексного подхода в лечении данной патологии, прежде всего, за счёт изучения роли химио- и лучевой терапии.

Первое использование химиопрепаратов относится к периоду Первой мировой войны, когда случайные наблюдения по воздействию азотистого иприта привели учёных к выводу о том, что данное вещество вызывает гипоплазию костного мозга и лимфатических узлов [77]. Впервые, после серии экспериментов на животных, данное вещество было использовано в 1943 году американским торакальным хирургом при лечении пациента с неходжкинской лимфомой и тяжелой обструкцией верхних дыхательных путей [63]. Достигнутый впечатляющий для того времени эффект привёл к разработке многочисленных аналогов азотистого иприта, часть из которых используется и по сей день (бисульфан, циклофосфамид, ифосфомид, хлорамбуцил).

Другим важнейшим открытием этого периода времени стал синтез фолиевой кислоты и наблюдения по её использованию у пациентов, страдающих лейкемией, в результате чего отмечалось значительное ускорение роста опухолевых клеток [48]. Полученные сведения, хоть и не

были достоверными, как было доказано позднее, способствовали синтезу препарата, структурного аналога фолиевой кислоты (метотрексат), выступавшего в роли её антагониста, который успешно использовался при лечении лейкемии у детей [47].

Наконец, завершает вереницу послевоенных открытий, изучение противоопухолевой активности антибиотиков [94] и синтез 5-фторурацила [65], первого цитостатического препарата, созданного для лечения солидных опухолей и до сих пор остающегося краеугольным камнем в химиотерапии колоректального рака. В какой-то степени, 5-фторурацил стал первым примером таргетной терапии, целью которой являлся биохимический механизм, связанный с повышенным потреблением урацила опухолевыми клетками по сравнению с нормальными тканями.

Достигнутые успехи в лечении гемобластозов при введении комбинаций из данных химиопрепаратов обратили внимание учёных на возможность использования цитостатиков у пациентов с распространенными солидными опухолями и, прежде всего, РМЖ. Первые исследования режима СМР (циклофосфан, 5-фторурацил и метотрексат) в начале шестидесятых годов 20 века имели весьма обнадеживающие результаты с достижением объективных ответов и контроля над болезнью более чем в 60% случаев [64,28,103]. И хотя полученный эффект был непродолжительным и полные ремиссии наблюдались крайне редко, данные исследования носили весьма воодушевляющий характер при отсутствии других более эффективных вариантов лечения этой категории больных.

1.1 Этапы развития адъювантной химиотерапии

Теория Н.БИррег, согласно которой эффективность химиотерапии обратно пропорционально числу опухолевых клеток, способствовала разработке более агрессивных режимов химиотерапии и применению препаратов циклически в виде повторяющихся курсов, что привело к

значительному росту числа полных ремиссий и возможности полного выздоровления при лечении гемобластозов [108]. Эта теория также послужила отправной точкой для развития адъювантной химиотерапии. В экспериментах установлено, что при однократном назначении химиотерапевтического средства погибает только фиксированная часть опухолевых клеток, причем этот показатель зависит как от дозы лекарственного средства, так и от количества опухолевых клеток. С увеличением объема опухоли происходит уменьшение её чувствительности к цитостатикам. Более того, более чувствительными оказываются маленькие опухолевые очаги по сравнению с большими [4]. Таким образом, если использование цитостатиков не приводит к излечению больных с генерализованным РМЖ, то их применение у пациенток, имеющих лишь скрытые микрометастазы, может способствовать достижению поставленной цели [105,104].

Однако, несмотря на уже достигнутые результаты большинство хирургов неохотно соглашалось на исследование цитостатиков в качестве дополнительного лечения после операции. Первым стал B.Fisher, который вместе с группой NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project) использовал в послеоперационном периоде алкилирующий препарат тиотепа [54]. И хотя это исследование не увенчалось успехом (в частности, не было достигнуто улучшения показателей выживаемости), оно стало основополагающим для дальнейшей череды аналогичных работ. Вскоре миланский исследователь J.Bonadonna совместно с хирургом U.Veronesi, изучающим возможность сокращения объема операции по сравнению с классической мастэктомией по Холстеду, организовали рандомизированное исследование по изучению схемы CMF (метотрексат 40 мг/м2 в/в 1 и 8 день, 5-фторурацил 600 мг/м2 в/в 1 и 8 день и циклоосфан 100 мг/м2 per os 1-14 день) в адъювантном режиме. Исследование началось в 1973 году и заключалось в проведении 12 курсов вышеуказанной полихимиотерапии

пациенткам после радикальных мастэктомий. В контрольной группе дополнительного лечения не проводилось [20]. Анализ отдаленных результатов даже при 30-летнем периоде наблюдения, по-прежнему, демонстрирует статистически значимое, длительно сохраняющееся улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости в группе адъювантного лечения [21]. В последующем этот трехкомпонентный режим подтвердил свою эффективность в других исследованиях [114,118], и с середины 70-х годов прошлого века проведение 6 курсов химиотерапии по схеме CMF стало стандартом адъювантной химиотерапии РМЖ во всем мире.

В 1984 году для оценки вклада различных видов адъювантного лечения РМЖ была создана группа Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group (EBCTCG), которая каждые пять лет проводит системный мета-анализ рандомизированных исследований. В первом из них, объединившем около 30 ООО больных, анализ 5-летних отдаленных результатов после проведения адъювантной химиотерапии по схеме CMF (по сравнению с отсутствием дополнительного лечения) выявил снижение риска смерти на 37% у женщин моложе 50 лет, и на 9% - в старшей возрастной группе. В обновлённом мета-анализе при оценке 10-летних показателей выживаемости полученные ранее преимущества сохранялись [42].

Антрациклиновые антибиотики, впервые синтезированные в 1958 г [94], занимают прочные позиции при лечении солидных опухолей уже более 40 лет. Существует два основных механизма, согласно которым препараты вызывают клеточную гибель. Доксорубицин встраивается между двумя соседними нуклеотидами, что нарушает синтез ДНК и транскрипцию. Также доксорубицин связывает и ингибирует топоизомеразу II альфа, являющуюся ключевым ферментом в синтезе ДНК [7].

Хотя использование доксорубицина у больных с генерализованным РМЖ было описано Миланской группой еще в 1969 г [22,100], первый

антрациклин-содержащий режим, пришедший на смену адъювантного CMF, разработан лишь в конце 80-х годов. Им стал режим АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 1 раз в 3 недели), четыре курса которого оказались эквивалентны 6 курсам CMF, что было продемонстрировано в исследованиях NSABP В-15 и В-23 [53,52]. Однако при равной эффективности, схема АС отличалась меньшим эметогенным потенциалом и ассоциировалась с сокращением длительности лечения, что сделало её «золотым стандартом» AXT РМЖ ещё на долгие годы [116].

Среди вероятных причин, в результате которых антрациклин -содержащий режим АС не показал своего преимущества над CMF, предполагается уменьшение продолжительности лечения и использование всего лишь двух химиопрепаратов в отличие от трехкомпонентной схемы. Поэтому последующие работы, посвященные изучению 6 курсов таких режимов, как FAC (доксорубицин 50 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 1 раз в 3 недели), CAF (30 мг/м2 в 1 и 8 день, 5-фторурацл 500 мг/м2 в 1 и 8 день и циклофосфан 100 мг/м2 внутрь в 1-14 день каждые 28 дней), французский и канадский FEC (эпирубицин 100 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 в 1 день 21-дневного цикла), нашли свое рациональное зерно и сумели продемонстрировать улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению со стандартным CMF [88,58,78].

Полученное преимущество трехкомпонентных антрациклин -содержащих комбинаций также подтверждено в мета-анализе группы EBCTCG в 2005 г, согласно которому проведение антрациклин - содержащей AXT по сравнению с безантрациклиновыми режимами сопровождалось хоть и незначительно выраженным, но статистически значимым увеличением абсолютных показателей общей выживаемости на 3% при медиане наблюдения 5 лет, и на 4% - при медиане наблюдения 10 лет [43].

1.2 Роль препаратов таксапового ряда при лечении больных РМЖ.

Дальнейший прогресс в лечении РМЖ связан с синтезом таксанов -группы цитостатиков, механизм действия которых направлен на микротрубочки митотического веретена, построенных из глобулярного белка тубулина [97,38]. Таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек, а также вызывают индукцию р53 независимого апоптоза, таким образом, нарушая функционирование клетки в фазе митоза и интерфазе. Образование чрезмерного количества микротрубочек и их стабилизация приводят к ингибированию динамической реорганизации сети микротрубочек, что в конечном итоге ведет к нарушению процесса формирования митотического веретена и ингибированию клеточного цикла в G2 и М-фазах. Изменение функционирования клетки в интерфазе, в том числе нарушение внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов, также является следствием нарушения микротубулярной сети [84,76,106].

Паклитаксел, первый из данной группы химиопрепаратов, имеет растительное происхождение и был выделен из экстракта коры тихоокеанского тиса {Taxus braevifoliä) в 1971 году в рамках программы национального противоракового института (NCI), проводившего изучение тысячи различных видов растений в поисках новых цитостатиков [102]. Второй препарат, доцетаксел, имеет полусинтетическое происхождение, и был создан в 1986 году из своего предшественника 10-DAB, экстрагируемого из игл европейского тиса (Taxus baccata) [19]. Полученные препараты изучались в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo и продемонстрировали сходную высокую активность при лечении рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря и плоскоклеточного рака головы и шеи [19].

Первоначальное изучение таксанов при лечении пациенток с генерализованным РМЖ показало их высокую эффективность как в монотерапии (число объективных ответов колебалось в пределах 32-67,7%) [98,61,107,115,70,31,59], так и в комбинации с доксорубицином (53-82%), что было подтверждено в 7 рандомизированных исследованиях 3 фазы [23,82,90,24,73,50,40]. И хотя в проведённом позднее мета-анализе чётких преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с антрациклиновыми комбинациями получить не удалось [40], высокая непосредственная эффективность этой схемы, отсутствие перекрестной резистентности между препаратами, уникальный механизм действия послужили основанием для организации целой серии рандомизированных исследований уже в адъювантном режиме.

На сегодняшний день опубликованы данные из нескольких десятков подобных работ. В так называемых исследованиях «первого поколения» (Ь.Вес1агс1) проводился сравнительный анализ эффективности таксан-содержащих и стандартных антрациклиновых режимов (табл. 1). В наиболее ранних протоколах изучалась целесообразность последовательного добавления одного из таксанов в послеоперационную схему лечения после завершения стандартных курсов антрациклин-содержащей химиотерапии.

Таблица 1 - Рандомизированные исследования по АХТ РМЖ

Название Количество Схема лечения Безрецидивная Общая

исследования пациентов выживаемость выживаемость

Статус л/у (отношение (отношение

(+/-) рисков) рисков)

САЬвВ 9344 3,121 АС—>Т ув АС 0,83 (р=0,001) 0,82 (р=0,01)

1994-1999 гг (100/0)

[66]

^АВР В28 3,060 АС—> Т уб АС 0,83 (р=0,002) 0,93 (р=0,46)

1995-1998 гг (100/0)

[83]

РтНЕИ 1,010 О—>ТЕС ув V—>РЕС 0,58 (р=0,005) 0,66 (р=0,15)

2000-2003 гг (89/11)

[74]

NSABP B-27 2,411 S—»АС—+D vs 0,92 (p=0,29) 0,93 (p=0,46)

1995-2000 гг (30/70) S—>АС 0,92 (p=0,29) 0,97 (p=0,7)

[15] АС—»S—>D vs S—>АС

BCIRG 001 1,491 DAC vs FAC 0.72 (p=0,001) 0,70 (p=0,008)

2000-2003 гг (100/1)

[85]

ECOG2197 2,778 AD vs AC 1,02 (p=0,83) 1,03 (p=0,76)

1998-2000 гг (34/66)

[68]

GONO-MIG-5 1,055 AP vs FEC 5 лет: 70% vs Me

1996-2001 гг (100/0) 71% регистрировалась

[62]

GEICAM 9805 1,059 DAC vs FAC 0,67 (p=0,018) 0,70 (p=0,21)

1999-2003 гг (0/100)

[89]

USO 9735 1,016 DC vs AC 0,74 (p=0,033) 0,69 (p=0,032)

1997-2000 гг (48/52)

[75]

PACS 01 1,999 FEC—>D vs FEC 0,82 (p=0,034) 0,73 (p=0,014)

1997-2000 гг (100/0)

[99]

GEICAM 9906 1,246 FEC—»P vs FEC 0,74 (p=0,006) He

1999-2002 гг (100/0) регистрировалась

[87]

Taxit 216 972 E—>D—»CMF vs 0,82 (p=0,13) 0,67 (p=0,02)

1998-2002 гг (100/0) E—>CMF

[33]

ТАСТ 4,162 FEC—>D vs FEC 0,97 (p=0,62) 0,98 (p=0,76)

2001-2003 гг (80/20) или E—>CMF

[44]

NCIC МА-21 2,104 AC—*P vs CEF 1,49 (p=0,005) He

2000-2005 гг (78/22) AC—>P vs ddEC—>P 1,68 (p<0,001) регистрировалась

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дешкина, Татьяна Игоревна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боядзис М., Лебоуиц П.Ф., Фрейм Дж., Фоджо Т. «Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний» / перевод с английского под редакцией С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной.

2. Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А., Комов Д.В., Карселадзе А.И. и др. Иммуногистохимические типы раннего рака молочной железы и их прогностическое значение // Материалы IX Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», С.-Петербург 2012, с.89-90;

3. Личиницер М.Р., Борисов В.И., Жукова Л.Г., Лубенникова Е.В. «Современное лечение больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2» // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, устный доклад;

4. Новик A.B., Моисеенко В.М. «Теоретические предпосылки адъювантной терапии злокачественных опухолей» // Практическая онкология т.8 №3-2007 с.110.

5. Пак Д.Д. «От сверхрадикальных мастэктомий до органосохраняющих операций» // материалы V Российской онкологической конференции;

6. Пак Д.Д., Сарибекян Э.К. Опухоли молочной железы // Руководство по онкологии под редакцией В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой 2008 г;

7. Переводчикова Н.И. «Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний» с.85 / Практическая медицина 2013.

8. Рассказова Е.А., Пак Д.Д. Подтипы рака молочной железы // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, том I, с.322;

9. Семиглазов В.Ф. «Общие рекомендации по адъювантному лечению рака молочной железы» (Сан Гален 2005 г).

Ю.Семиглазов В.Ф. «Рекомендации St. Gallen - 2013 по лечению рака молочной железы - что дальше?», Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, том I, с.328.

П.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. «Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов» Медиа Медика 2011, с.7-8.

12. Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. «Онкология, 2-е издание». ГЭОТАР-Медиа 2009 г, с. 412.

13.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году, с. 138, Москва 2012;

14.Ayers М, Symmans WF, Stec J, Damokosh AI, Clark E, Hess K, Lecocke M, Metivier J, Booser D, Ibrahim N, et al.: Gene expression profiles predict complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 2004, 22:2284-2293.

15. Bear, H. D, Anderson S, Smith RE, Geyer CE Jr, Mamounas EP, Fisher В et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B-27. J. Clin. Oncol. 24, 2019-2027 (2006).

16. Bedard PL, Cardoso F Can some patients avoid adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer? Nat Rev Clin Oncol. 2011 May;8(5):272-9.

17. Bedard PL, Di Leo A, Piccart-Gebhart MJ, Taxanes: optimizing adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 2236 (2010).

18.Bertucci F, Finetti P, Cervera N, Esterni B, Hermitte F, Viens P, et al. How basal are triple-negative breast cancers? Int J Cancer 2008; 123:236240.

19. Bissery M-C, Nohynek G, Sanderlink G-J, Lavelle F. 1995. Docetaxel (Taxoter): a review of preclinical and clinical experience. Part I: Preclinical experience //Anti-Cancer Drags 6:339-55.

20. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Rossi A, Brugnatelli L, Brambilla C, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer // N Engl J Med 1976;294: 405-10;

21. Bonadonna G, Moliterni A, Zambetti M, Daidone MG, Pilotti S 30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study // BMJ 2005 January 29; 330(7485): 217.

22. Bonadonna G., Monfardini S., De Lena M., Fossati-Bellani F, Beretta G. Phase I and preliminary Phase II evaluation of Adriamycin (NSC-123127)// Cancer Res., 30: 2572-2582,1970.

23. Bonneterre J. Epirubicin/docetaxel (ET) versus 5FU/epirubucin/cyclophosphamide (FEC) combination as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (MBC) // Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 215.

24. Bontembal M, Creemers GJ, Braun HJ, de Boer AC, Janssen JT, Leys RB et al. Phase II to III study comparing doxorubicin and docetaxel with fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: results of the Dutch Community Setting Trial for the Clinical trial group of the Comprehensive Cancer Centre // J Clin Oncol 2005; 23: 7801-8.

25. Bosch A, Eroles P, Zaragoza R, Vina JR, Lluch A. Triple-negative breast cancer: molecular features, pathogenesis, treatment and current lines of research // Cancer Treat Rev 2010;36(3):206-15.

26.Buchholz TA, Stivers DN, Stec J, Ayers M, Clark E, Bolt A, Sahin AA, Symmans WF, Hess KR, Kuerer HM, et al.: Global gene expression changes during neoadjuvant chemotherapy for human breast cancer// Cancer J 2002, 8:461-468.

27. Burnell M, Levine MN, Chapman JA, Bramwell V, Gelmon K, Walley B et al. Cyclophosphamide, epirubicin and fluorouracil versus dose-dense epirubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel in node-positive or high-risk node-negative breast cancer // J. Clin. Oncol. doi:10.1200/ JC0.2009.22.1077 (2009).

28. Canellos GP, DeVita VT, Gold GL, Chabner BA, Schein PS, Young RC. Cyclical combination chemotherapy in the treatment of advanced breast carcinoma// Brit Med J 1974; 1: 218-20.

29.Carey LA., Dees E., Sawyer L., Gatti L., Moore D., The Triple Negative Paradox: Primary Tumor Chemosensitivity of Breast Cancer Subtypes// Clin Cancer Res April 15, 2007 13; 2329.

30.Cheang MC, Chia SK, Voduc D, Gao D, Leung S, Snider J, et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer// J Natl Cancer Inst 2009;101(10):736-50.

31. Chevallier B, Fumoleau P, Kerbrat P, Dieras V, Roche H, Krakowski I et al. 1995. Docetaxel is a major cytotoxic drug for the treatment of advanced breast cancer: a phase II trial of the Clinical Screening Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer// J. Clin. Oncol. 13:314-22.

32. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, Hudis C, Winer EP, Gradishar WJ et al. Randomized trial of dose dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/ Cancer and Leukemia Group B Trial 9741// J. Clin. Oncol 21, 1431-1439 (2003).

33. Cognetti F, De Laurentiis M, De Matteis L. Sequential epirubicin-docetaxel-CMF as adjuvant therapy for nodepositive early stage breast

cancer: updated results of the TAXit216 randomized trial [abstract]// Ann. Oncol. 19 (Suppl.), a1820 (2008).

34. De Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D, Giuliano M, Giordano A, Montagna E et al. Taxane-Based Combinations As Adjuvant Chemotherapy of Early Breast Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Trials// J Clin Oncol 26:44-53. 2008 by American Society of Clinical Oncology.

35.De Ronde JJ, Hannemann J, Halfwerk H, Mulder L, Straver ME, Vrancken Peeters MJ, et al. Concordance of clinical and molecular breast cancer subtyping in the context of preoperative chemotherapy response// Breast Cancer Res Treat 2010;119:119-126.

36. Del Mastro L, Costantini M., Durando A., Michelotti A., Danese S., Aitini E. et al. Cyclophosphamide, epirubicin, and 5-fluorouracil versus epirubicin plus paclitaxel in node-positive early breast cancer patients: a randomized, phase III study of Gruppo Oncologico Nord Ovest-Mammella Intergruppo Group [abstract]// J. Clin. Oncol. 26 (Suppl.), a516 (2008).

37.Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, Kahn HK, Sawka CA et al. Triple-negative Breast cancer: clinical features and patterns of recurrence// Clin Cancer Res 2007; 13(15); 4429-4434;

38. Diaz JF, Andreu JM. 1993. Assembly of purified GDP-tubulin into microtubules induced by taxol and taxotere: reversibility, ligand stoichiometry and competition// Biochemistry 32:2747-55.

39.Doane AS, Danso M, Lai P, Donaton M, Zhang L, Hudis C, et al. An estrogen receptor-negative breast cancer subset characterized by a hormonally regulated transcriptional program and response to androgen// Oncogene 2006;25:3994^1008.

40. Dombernowsky P, Gehl J, Boesgaard M, Jensen TP, Jensen BW, Ejlertsen B et al: Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin// Semin Oncol 22:13-17,1995.

41. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trialsH Lancet 2012 379(9814):432-44.

42. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomised trials involving 31.000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women// Lancet 339: 1-15, 71-85,1992;

43.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials// Lancet 2005; 365: 1687-1717;

44. Ellis P, Barrett-Lee P, Johnson L, Cameron D, Wardley A, O'Reilly S, et al. Preliminary results of the UK Taxotere as Adjuvant Chemotherapy (TACT) Trial// Abstract #78 presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (2007).

45. Eroles P, Bosch A, Perez-Fidalgo JA, Lluch A, et al. Molecular biology in breast cancer: Intrinsic subtypes and signaling pathways/ Cancer Treatment Reviews 38 (2012) 698-707.

46.Fan C, Oh DS, Wessels L, Weigelt B, Nuyten DS, Nobel AB, et al. Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer// N Engl J Med 2006;355(6):560-9.

47.Farber S, Diamond LK, Mercer RD Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin)// N Engl J Med. 1948 Jun 3;238(23):787-93;

48. Farber S. Some observations on the effect of folic acid antagonists on acute leukemia and other forms of incurable cancer// Blood 1949; 4: 1607;

49.Farmer P, Bonnefoi H, Becette V, Tubiana-Hulin M, Fumoleau P, Larsimont D, et al. Identification of molecular apocrine breast tumours by microarray analysis// Oncogene 2005;24:4660-4671.

50. Figgit DP, Wiseman LR Docetaxel: an update of its use in advanced breast cancer// Drugs 2000 Mar; 59(3):621-51;

51. Figgit DP, Wiseman LR Docetaxel: an update of its use in advanced breast cancer// Drugs 2000 Mar; 59(3):621-51.

52. Fisher B, Anderson S, Wolmark N, Tan-Chiu E., Chemotherapy With or Without Tamoxifen for Patients with ER negative Breast Cancer and Negative Nodes: Results from NSABP B23// ASCO Proceedings Abs 277, 2000.

53. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, Poisson R, Redmond C, Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15// J Clin Oncol. 1990 Sep;8(9):1483-96.

54. Fisher B, Ravdin RG, Ausman RK, Slack NH, Moore GE, Noer RJ. Surgical adjuvant chemotherapy in cancer of the breast: results of a decade of cooperative investigation// Ann Surg 1968; 168: 337-56.

55. Fountzilas G, Skarlos D, Dafni U, Gogas H, Briasoulis E, et al. Postoperative dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin, followed by CMF with or without paclitaxel, in patients with high-risk operable breast cancer: a randomized phase III study conducted by the

Hellenic Cooperative Oncology Group// Ann. Oncol. 16, 1762-1771 (2005).

56.Fountzilas G., Dafni U., Bobos M., Batistatou A., Kotoula V. et al. Differential response of immunohistochemically defined breast cancer subtypes to anthracycline-based adjuvant chemotherapy with or witout paclitaxel//PLoS One 2012; 7(6): e37946.

57. Francis P, Crown J, Di Leo A, Buyse M, Balil A, Andersson M et al. Adjuvant chemotherapy with sequential or concurrent anthracycline and docetaxel: Breast International Group 02-98 randomized trial// J. Natl Cancer Inst. 100, 121-133 (2008).

58. French Adjuvant Study Group (2001) Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial// J Clin Oncol 19: 602-611.

59. Fumoleau P, Chevallier B, Dieras V, 1994. Evaluation of two doses of docetaxel (Taxotere) as first-line therapy in advanced breast cancer. Report of the EORTC Clinical Screening Group (EORTC-CSG)// Proc. 2nd Ear. Congr. Senology, Vienna, Austria (Abstr.).

60. Gianni L, Baselga J, Eiermann W, Porta VG, Semiglazov V, Lluch A et al. Phase III trial evaluating the addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil, as adjuvant or primary systemic therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer// J. Clin. Oncol. 27, 2474-2481 (2009).

61. Gianni L, Munzone E, Capri G, Villani F, Spreafico C, Tarenzi E et al. 1995. Paclitaxel in metastatic breast cancer: a trial of two doses by a 3hour infusion in patients with disease recurrent after prior therapy with anthracyclines// J. Natl. Cancer Inst. 87:1169-75.

62. Goldstein, L. J., A. O'Neill, J. A. Sparano, E. A. Perez, L. N. Shulman, S. Martino et al. Concurrent doxorubicin plus docetaxel is not more

effective than concurrent doxorubicin plus cyclophosphamide in operable breast cancer with 0 to 3 positive axillary nodes: North American Breast Cancer Intergroup Trial E 2197// J. Clin. Oncol. 26, 4092-4099 (2008).

63. Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT (1984) Nitrogen mustard therapy. Use of methyl-bis (beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders// J Am Med Assoc 251:22552261;

64. Greenspan EM, Fieber M, Lesnick G, Edelman S. Response of advanced breast cancer to the combination of the anti-metabolite methotrexate and the alkylating agent thiotepa// J Mt Sinai Hosp 1963;

65. Heidelberger C, Chaudhuari NK, Danenberg P, Mooren D, Griesbach L, Dushinsky R et al. Fluorinated pyrimidines. A new class of tumor inhibitory compounds// Nature 1957; 179: 663-6;

66. Henderson, I. C. Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstein LJ, Martino S et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node positive primary breast cancer// J. Clin. Oncol. 21, 976-983 (2003).

67.Hennessy BT, Gonzalez-Angulo AM, Stemke-Hale K, Gilcrease MZ, Krishnamurthy S, Lee JS, et al. Characterization of a naturally occurring breast cancer subset enriched in epithelial-to-mesenchymal transition and stem cell characteristics// Cancer Res 2009;69:4116-4124.

68.Herschkowitz JI, Simin K, Weigman VJ, Mikaelian I, Usary J, Hu Z, et al. Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma models and human breast tumors// Genome Biol 2007;8:R76.

69.Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Neyman N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2013;

70. Hudis CA, Seidman AD, Crown JPA, Balmaceda C, Freilich R, Gilewski TA et al. 1996. Phase II and pharmacologic study of docetaxel as initial chemotherapy for metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. 14:58-65.

71.Hugh J, Hanson J, Cheang MC, Nielsen TO, Perou CM, Dumontet C et al. (2009) Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial// J Clin Oncol 27: 1168-1176. doi: 10.1200/JC0.2008.18.1024.

72.Jacquemier J, Ginestier C, Rougemont J, Bardou VJ, Charafe-Jauffret E, Geneix J, et al. Identification of a basal-like subtype and comparative effect of epirubicinbased chemotherapy and sequential epirubicin followed by docetaxel chemotherapy in the PACS 01 breast cancer trial: 33 markers studied on tissue-microarrays (TMA) [abstract]// J. Clin. Oncol. 24 (Suppl.), a509 (2006).

73. Jassem J, Pienkowski T, Pluzanska A, Jelic S, Gorbunova V, Mrsic-Krmpotic Z, et al. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial//J Clin Oncol 2001; 19:1707-15.

74. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P.-L., Bono P. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer// N. Engl. J. Med. 354, 809-820 (2006).

75. Jones S, Holmes FA, O'Shaughnessy J, Blum JL, Vukelja SJ, Mclntyre KJ et al. Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up of US oncology research trial 9735// J. Clin. Oncol. 27, 1177-1183 (2009).

76. Jordon MA, Wendell K, Gardiner S, Derry WB, Copp H, Wilson L. 1996. Mitotic block induced in HeLa cells by low concentrations of paclitaxel (Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death// Cancer Res. 56:816-25.

77. Krumbhaar EB, Krumbhaar HD. The blood and bone marrow in yellow gas (mustard gas) poisoning. Changes produced in bone marrow in fatal cases// J Med Res 1919;40:497-508;

78. Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, Norris BD, Shepherd LE, (1998) Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group// J Clin Oncol 16: 2651- 2658.

79. Livasy CA, Karaca G, Nanda R, Tretiakova MS, Olopade 01, Moore DT, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma// Mod Pathol 2006;19(2):264-71.

80. Loesch, D. M. et al. A randomized, multicenter phase III trial comparing doxorubicin + cyclophosphamide followed by paclitaxel or doxorubicin + paclitaxel followed by weekly paclitaxel as adjuvant therapy for high-risk breast cancer [abstract]// J. Clin. Oncol. 25 (Suppl.), a517 (2007).

Sl.Loi S, Haibe-Kains B, Desmedt C, Lallemand F, Tutt AM, Gillet C, et al. Definition of clinically distinct molecular subtypes in estrogen receptor-positive breast carcinomas through genomic grade// J Clin Oncol 2007;25(10):1239-46.

82. Mackey J, Dirix L. Final results of the phase III randomized trial comparing docetaxel (T), doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) to FAC as first line chemotherapy for patients(pts) with metastatic breast cancer (MBC) [abstract]// Proc Am Soc Clin Oncol USA 2002; 21: 25a.

83. Mamounas E, Bryant J, Lembersky B, Fehrenbacher L, Sedlacek SM, Fisher B et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28// J. Clin. Oncol. 23, 3686-3696 (2005).

84. Manfredi JJ, Horwitz SB. 1984. Taxol: an antimitotic agent with a new mechanism of action// Pharmacol. Ther. 25:83-125.

85. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, Pawlicki M, Guastalla JP, Weaver C et al. Adjuvant docetaxel for nodepositive breast cancer// N. Engl. J. Med. 352, 2302-2313 (2005).

86.Martin M, Rodriguez-Lescure A, Ruiz A, Alba E, Calvo L, Ruiz-Borrego M et al. (2010) Molecular predictors of efficacy of adjuvant weekly paclitaxel in early breast cancer// Breast Cancer Res Treat 123:149-157.

87. Martin M, Rodriguez-Lescure A, Ruiz A, Alba E, Calvo L, Ruiz-Borrego M et al. Randomized phase 3 trial of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide alone or followed by paclitaxel for early breast cancer// J. Natl Cancer Inst. 100, 805-814 (2008).

88. Martin M, Villar A, Sole-Calvo A, Gonzalez R, Massuti B, GEICAM Group (Spanish Breast Cancer Research Group), Spain (2003) Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: a study by the GEICAM group// Ann Oncol 14: 833-842.

89. Martin M., Iluch A., Segui M., Ruiz A., Ramos M., Adrover E. Cebrian et al. Multicenter, randomized phase III study of adjuvant chemotherapy

for high-risk, node-negative breast cancer comparing TAC with FAC: 5-year efficacy analysis of the GEICAM 9805 trial [abstract]// J. Clin. Oncol. 26 (Suppl.), a542 (2008).

90. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, Szanto J, Martin M, Chan S et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial// J Clin Oncol 2003;21:968-75.

91. Nitz U, Huober JB, Lisboa B, Harbeck N, Fischer H, Moebus V et al. Interim results of Intergroup EC-Doc Trial: a randomized multicenter phase III trial comparing adjuvant CEF/CMF to EC-docetaxel in patients with 1-3 positive lymph nodes [abstract]// J. Clin. Oncol. 26 (Suppl.), a515 (2008).

92.Parker JS, Mullins M, Cheang MC, Leung S, Voduc D, Vickery T, et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes// J Clin Oncol 2009;27:1160-1167.

93. Perou CM., Sorlie T., Eison M., M. van de Rijn, Jeffry S. Molecular portraits of human breast tumors// Nature 406:747-752, 2000.

94. Pinkel D. Actinomycin D in childhood cancer; a preliminary report// Pediatrics 23: 342-347,1959. PubMed;

95. Prat A, Perou CM. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer// Mol Oncol 2011;5(l):5-23.

96.Race, Breast Cancer Subtypes, and Survival in the Carolina Breast Cancer Study, Carey LA, Perou CM, Livasy CA, Dressier LG, Cowan D, Conway Ket al ¡¡JAMA. 2006;295(21):2492-2502;

97. Rao S, Krauss NE, Heerding JM. 1994. 30-(p-Azidobenzamido) taxol photolabels the N-terminal 31 amino acids of b-tubulin// J. Biol. Chem. 269:3132-34.

98. Reichman B, Seidman A, Crown J, Heelan R, Hakes TB, Lebwohl DE et al. 1993. Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. 11:1943-51.

99. Roche H, Fumoleau P, Spielmann M, Canon JL, Delozier T, Serin D et al. Sequential adjuvant epirubicinbased and docetaxel chemotherapy for nodepositive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial// J. Clin. Oncol. 24, 5664-5671 (2006).

100. Ronald H. Blum, and Stephen K. Carter. Adriamycin: A New Anticancer Drug with Significant Clinical Activity// Ann Intern Med. 1 February 1974;80(2):249-259.

101. Rowinsky EK, Onetto N, Canetta RM, Arbuck SG. 1992. Taxol: the prototypic taxane, an important new class of antitumor agents// Sem. Oncol. 19:646-62.

102. Rowinsky EK, MD The development and clinical utility of the taxane class of antimicrotubule chemotherapy agents// Ann. Rev. Med. 1997. 48:353-74.

103. Russell JA, Baker JW, Dady PJ, Ford HT, Gazet JC, McKinna JC, Nash AG, and Powles TJ Response of metastatic breast cancer to combination chemotherapy according to site// Br Med J. 1977 November 26; 2(6099): 1390-1391.

104. Salmon SE. Kinetic rationale for adjuvant chemotherapy for cancer. In: Salmon SE, Jones SE, editors. Adjuvant therapy of cancer. Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press; 1977.

105. Schabel FM. Concepts for systemic treatment of micrometastases// Cancer 1975; 35:15.

106. Schiff PB, Gubits R, Kashimawo S, Geard CR. 1995. Paclitaxel with ionizing radiation. In Paclitaxel in Cancer Treatment, ed. WG McGuire, EK Rowinsky, pp. 81-90. New York: Dekker.

107. Seidman AD, Tiersten A, Hudis C. 1995. Phase II trial of paclitaxel by 3-hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. 13:2575-81.

108. Skipper HD, Perry S. Kinetics of normal and leukemic leukocyte populations and relevance to chemotherapy// Cancer Res 1970; 30: 1883.

109. Sorlie T, Molecular classification of breast tumors: toward improved diagnostics and treatments// Methods Mol. Biol. 360, 91-114 (2007).

110. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al\ Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications// Proc Natl Acad Sci U S A 98:10869-10874, 2001.

111. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, Hastie T, Marron JS, Nobel A, et al: Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets// Proc Natl Acad Sci U S A 100:8418-8423, 2003.

112. Sparano J, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T et al Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer// N. Engl. J. Med. 358,1663-1671 (2008).

113. Staaf J, Ringner M, Vallon-Christersson J, Jonsson G, Bendahl PO, Holm K et al. Identification of subtypes in human epidermal growth factor receptor 2 - positive breast cancer reveals a gene signature prognostic of outcome//J Clin Oncol 2010;28(ll):1813-20.

114. Tancini G, Bonadonna G, Valagussa P, Marchini S, Veronesi U. Adjuvant CMF in breast cancer: comparative 5-year results of 12 versus 6 cycles//J Clin Oncol 1983;1: 2-10;

115. Trudeau ME, Eisenhauer EA, Higgins BP, Letendre F, Lofters WS, Norris BD et al. 1996. Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: a phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group// J. Clin. Oncol. 14:422-28.

116. Verill M. Chemotherapy for early-stage breast cancer: brief history// British Journal of Cancer (2009) 101, S2 - S5. doi:10.1038/sj.bjc.6605268.

117. Verrill MW, Lee J, Cameron DA, et al. Anglo-Celtic IV: first results of a UK national cancer research network randomised phase 3 pharmacogenetic trial of weekly versus 3 weekly paclitaxel in patients with locally advanced or metastatic breast cancer (ABC) [abstract]// J. Clin. Oncol

118. Zambetti M, Bonadonna G, Valagussa P, Daidone MG, Coradini D, Bignami P, et al. Adjuvant CMF for node-negative and estrogen receptor-negative breast cancer// J Natl Cancer Inst Monogr 1992;11: 79-85;