Зависимость отдаленного прогноза от содержания в жировой ткани больных острым инфарктом миокарда липофильных антиоксидантов и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шиман, Илья Геннадьевич

• Шиман, Илья Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шиман, Илья Геннадьевич

Оглавление.

Список сокращений и условных обозначений.

Введение.

1. Актуальность проблемы.

2. Цель исследования.

3. Задачи исследования.

4. Научная новизна.

5. Практическое значение работы.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Ишемическая болезнь сердца. Распространенность, факторы риска, основные этапы патогенеза.

1.2 Перекисное окисление липидов.

1.2.1. Влияние перекисного окисления липидов на атерогенез.

1.3. Липофильные антиоксиданты.

1.3.1. Токоферолы и каротиноиды.

1.3.2. Поступление в организм липофильных антиоксидантов.

1.3.3. Липофильные антиоксиданты и сердечно-сосудистые заболевания.

1.4. Липиды и жирные кислоты.

1.4.1. Классификация липидов.

1.4.2. Классификация жирных кислот.

1.4.3. Биосинтез жирных кислот.

1.4.4. Полиненасыщенные жирные кислоты в патогенезе ИБС.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Описание исследования.

2.2. Методы, использованные в исследовании.

2.2.1. Методы, использованные в исследовании ЕШАМГС.

2.2.2. Дополнительно подсчитанные показатели.

2.3. Характеристика пациентов, включенных в исследование.

2.3.1. Оценка жизненного статуса пациентов.

2.3.2. Общая характеристика пациентов исследования Е1Л1АМ1С.

2.3.3. Характеристика изменений, произошедших у пациентов из исследования Е1ЖАМ1С в последующие 10 лет.

2.4. Формирование изучаемых групп пациентов.

2.4.1. Группа лиц без ИБС (группа без ИБС).

2.4.2. Группа больных, перенесших инфаркт миокарда (группа ИМ, подгруппы без Пр и Пр).

2.5. Методы статистического анализа.

2.5.1. Многомерный пошаговый регрессионный анализ.

ГЛАВА 3. Результаты исследования.

3.1. Содержание липофильных антиоксидантов в жировой ткани обследованных пациентов.

3.1.1. Содержание липофильных антиоксидантов в жировой ткани лиц из группы без ИБС.

3.1.2. Сравнительная характеристика содержания липофильных антиоксидантов в жировой ткани лиц из группы без ИБС и пациентов группы ИМ.

3.1.3. Сравнительная характеристика содержания липофильных антиоксидантов в жировой ткани лиц из группы без ИБС и больных подгруппы без Пр.

3.1.4. Сравнительная характеристика содержания липофильных антиоксидантов в жировой ткани лиц из группы без ИБС и больных подгруппы Пр.

3.1.5. Сравнительная характеристика содержания липофильных антиоксидантов в жировой ткани больных подгрупп Пр и без Пр.

3.2. Содержание полиненасыщенных жирных кислот в жировой ткани обследованных пациентов.

3.2.1. Содержание полиненасыщеных жирных кислот в жировой ткани лиц из группы без ИБС.

3.2.2. Сравнительная характеристика содержания полиненасыщенных жирных кислот в жировой ткани лиц из группы без Р1БС и больных из группы ИМ.

3.2.3. Сравнительная характеристика содержания полиненасыщенных жирных кислот в жировой ткани лиц из группы без ИБС и больных подгруппы без Пр.

3.2.4. Сравнительная характеристика содержания полиненасыщенных жирных кислот в жировой ткани лиц из группы без ИБС и больных подгруппы Пр.

3.2.5. Сравнительная характеристика содержания полиненасыщенных жирных кислот в жировой ткани больных подгрупп Пр и без Пр.

3.3. Результаты многомерного пошагового регрессионного анализа.

3.3.1. Влияние основных факторов риска ССЗ и содержания липофильных АО в ЖТ больных на риск возникновения неблагоприятного исхода ИБС в течение 10-ти лет после перенесенного ИМ.

3.3.2. Влияние основных факторов риска ССЗ и содержания ПНЖК в ЖТ больных на риск возникновения неблагоприятного исхода ИБС в течение 10-ти лет после перенесенного ИМ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Зависимость отдаленного прогноза от содержания в жировой ткани больных острым инфарктом миокарда липофильных антиоксидантов и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК)»

1. Актуальность проблемы.

Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России и за рубежом по-прежнему занимают лидирующие места. Профилактические меры, разработанные в течение последних 30 лет и направленные на коррекцию общеизвестных факторов риска (ФР) (артериальная гипертония (АГ), гиперхолестеринемия (ГХС), курение), оказались весьма успешными, но ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее грозное осложнение - инфаркт миокарда (ИМ), по-прежнему продолжают оставаться одними из самых частых причин смерти в России [1, 29].

В 1996 году в США, на 27-й конференции по проблемам ССЗ одним из новых возможных ФР был назван окислительный стресс [164]. Он играет важную роль в патогенезе старения и ССЗ, в том числе атеросклероза (АС) и ИБС.

Известно, что одним из механизмов атерогенеза служит рецепторный захват макрофагами окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛНП), которые образуются вследствие нарушения регуляции свободнорадикальных реакций и усиления процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). На основании этого возникло предположение, что если предупредить подобные процессы с помощью, липофильных (жирорастворимых) антиоксидантов (АО) (витамин Е, каротиноиды), то это будет способствовать нормализации холестерин-транспортной функции липопротеидов и тормозить атерогенез [119, 204, 23].

Помимо АО внимание исследователей давно привлекают жирные кислоты (ЖК), участвующие в синтезе большинства сложных липидов

5].

Более 20-ти лет назад было высказано предположение о положительном влиянии полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) п-3 ряда на снижение смертности от ССЗ [87]. В дальнейшем было доказано, что народы, потреблявшие с пищей большое количество морских продуктов, богатых ПНЖК п-3 ряда, подвержены ССЗ и другим болезням в значительно меньшей степени, чем те, в чьем рационе преобладают мясные и молочные продукты, и пища содержит много насыщенных ЖК и ПНЖК п-6 ряда [68]. Известно, что этот эффект ПНЖК п-3 ряда связан с их альтернативным участием в образовании эйкозаноидов - образованием биологически неактивного тромбоксана А3 и равного по свОИМ эффектам простогландину 12 - простогландина 1з [45]. Вероятно поэтому, ПНЖК п-3 ряда способны уменьшать тромбообразование и снижать уровень артериального давления (АД). Помимо этого считают, что они способны снижать содержание холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) крови, а также риск возникновения опасных аритмий. Существует мнение, что они, как и другие ПНЖК, за счет обилия в своей структуре двойных связей могут обладать свойствами АО [40].

Все это дало толчок для интенсивного изучения защитного потенциала антиоксидантов и полиненасыщенных жирных кислот в атерогенезе.

Мы посчитали целесообразным изучить зависимость десятилетнего прогноза течения ИБС у больных с острым инфарктом миокарда от содержания в их жировой ткани липофильных антиоксидантов и ПНЖК.

2. Цель исследования.

Оценить влияние естественного уровня липофильных АО и ПНЖК в жировой ткани больных, перенесших острый ИМ, на прогрессирование заболевания в течение последующих десяти лет.

3. Задачи исследования.

1. Изучить состав липофильных АО и ПНЖК в ЖТ лиц без признаков ИБС.

2. Провести сравнительный анализ содержания липофильных АО и ПНЖК в ЖТ пациентов с ОИМ и лиц без ИБС.

3. Оценить влияние липофильных АО и ПНЖК, содержащихся в ЖТ больных с ОИМ, на отдаленный (10 лет) прогноз заболевания у пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением ИБС, в сравнении с группой лиц без ИБС.

4. На основании данных многомерного пошагового регрессионного анализа определить вклад общепризнанных ФР ССЗ, липофильных АО и ПНЖК, содержащихся в ЖТ больных с оИМ, на прогрессирование болезни в течение последующих десяти лет.

4. Научная новизна.

Впервые в России на основании данных многомерного пошагового регрессионного анализа дана оценка совместного влияния основных ФР ССЗ, а также содержащихся в ЖТ липофильных АО и ПНЖК на десятилетний прогноз течения ИБС у больных, перенесших ОИМ:

• достоверно показано, что риск возникновения конечной точки (смерть от любого ССЗ, повторный ИМ, мозговой инсульт (МИ), операция реваскуляризации миокарда) в течение 10 лет после ОИМ описывается следующими уравнениями регрессии:

КТ=3,23 - 0,75*ЛВП - 0,06*ИМТ - 0,41 *саг КТ=2,87 - 0,83*ЛВП - 0,04*ИМТ - 0,44*С22пЗ/С20п6

• доказано, что десятилетний риск возникновения повторного ИМ описывается следующим уравнением регрессии:

ИМ = 1,64 - 0,64*ЛВП - 0,07*ПНЖК + 0,69*С20п6

Впервые в России ретроспективно определен уровень содержания в ЖТ липофильных АО и ПНЖК, который на протяжении 10 лет не приводит к клиническим проявлениям ИБС и ее осложнений:

• обнаружено, что из всех липофильных АО в ЖТ пациентов без ИБС наибольшее количество приходится на ТФ (а-токоферол (а-ТФ) -91%, у-токоферол (у-ТФ) - 7%) и лишь незначительная часть (0,5%) на все каротиноиды ((З-каротин - 0,24%; ликопин - 0,16%; и а-каротин -0,06%);

• установлено, что на долю известных по своей значимости ПНЖК приходится 16,7% (15,6% на п-6 ряда и 1,1% на п-3 ряда ПНЖК) от всех ЖК. При этом доля арахидоновой кислоты и ее предшественников (С20п6) составляет 0,77%, а поступающих с морепродуктами длинноцепочечных п-3 ПНЖК (С22пЗ) - 0,5%. С22пЗ/С20п6, оказывающих разнонаправленное действие на метаболизм эйкозаноидов, составляет - 0,65.

5. Практическое значенне работы.

Доказана необходимость достаточного и сбалансированного поступления липофильных АО и ПНЖК с соответствующими продуктами питания с целью профилактики неблагоприятных исходов ИБС у пациентов, перенесших ОИМ.

Полученные результаты свидетельствуют, что низкий уровень ХС ЛВП и дальнейшее увеличение ИМТ у пациентов, перенесших ОИМ, имеют выраженное неблагоприятное прогностическое значение.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шиман, Илья Геннадьевич

Выводы.

1. У больных, перенесших острый инфаркт миокарда, неблагоприятные исходы заболевания в течение последующих 10 лет - смерть от любого сердечно-сосудистого заболевания, повторный инфаркт миокарда, инсульт, операция реваскуляризации миокарда, достоверно связаны с недостаточным содержанием в их жировой ткани каротиноидов - а-каротина, Р-каротина и ликопина, а-токоферола, а также с наличием дисбаланса в соотношении высших полиненасыщенных жирных кислот п-3 и п-6 ряда.

2. Риск неблагоприятных исходов в отдаленном периоде у больных с л острым инфарктом миокарда достоверно (Я > 0,30; р<0,0002) зависит от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности крови, суммарного содержания каротиноидов и отношения С22пЗ/С20п6 на момент возникновения инфаркта миокарда, а так же от дальнейшего увеличения индекса массы тела.

3. Десятилетний риск возникновения повторного инфаркта миокарда достоверно (Я2 > 0,26; р<0,002) зависит от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности крови, а так же суммарного содержания в жировой ткани всех полиненасыщенных жирных кислот и высших полиненасыщенных жирных кислот п-6 ряда на момент возникновения инфаркта миокарда.

4. Пациенты с острым инфарктом миокарда и дальнейшим благоприятным течением заболевания не отличаются от лиц без ишемической болезни сердца по содержанию в их жировой ткани полиненасыщенных жирных кислот и липофильных антиоксидантов, за исключением более низкого уровня а-каротина.

5. Пациенты с острым инфарктом миокарда и дальнейшим неблагоприятным течением заболевания достоверно отличаются

87 от лиц без ишемической болезни сердца: меньшим суммарным содержанием всех каротиноидов и а-токоферола; меньшим содержанием а-линоленовой и линолевой кислот; меньшим суммарным содержанием всех полиненасыщенных жирных кислот и полиненасыщенных жирных кислот п-6 ряда; большим содержанием арахидоновой кислоты и ее предшественника -дигомо-у-линоленовой кислоты.

6. В жировой ткани больных с острым инфарктом миокарда по сравнению с пациентами без ишемической болезни сердца обнаружено достоверно меньшее содержание всех каротиноидов, линолевой кислоты, полиненасыщенных жирных кислот п-6 ряда и всех полиненасыщенных жирных кислот, а так же большее содержание арахидоновой кислоты.

Практические рекомендации

1. Учитывая достоверное прогностическое влияние липофильных АО и ПНЖК на прогрессирование ИБС целесообразно всем больным, перенесшим ИМ рекомендовать достаточное поступление саг, а-ТФ и ЖК, сбалансированных по составу ПНЖК п-3 и п-6 ряда, с соответствующими продуктами питания.

2. По данным многомерного пошагового регрессионного анализа низкий уровень ХС ЛВП и последующее увеличение ИМТ у пациентов, перенесших ОИМ, оказывают выраженное неблагоприятное прогностическое воздействие на отдаленный 10-летний прогноз заболевания и требуют постоянной длительной коррекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шиман, Илья Геннадьевич, 2004 год

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. Москва, 2000.

2. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989. - 368 с.

3. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в перекисном окислении липидов биомембран. Биол. мембраны, 1998, т. 15, № 2. С. 137-167.

4. Бурлакова Н.Г., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты. Успехи химии, 1985, т.54, №9. С.1540- 1558.

5. Васьковский В.Е. Липиды. Соросовский образовательный журнал, 1997, №3. С. 32-37.

6. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран. Биофизика, 1987, т. 32, № 5. С. 830-844.

7. Гаврисюк В. К. Применение Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине. Украинский пульмонологический журнал, 2001, №3. С. 5-10.

8. Герасимов Д. Н., Корнева Е. Н., Амелина Д.Ш. Моделирование взаимосвязи перекисьгенерирующих и НАДФН-зависимых процессов, в кн.: Окислительные ферменты в животной клетке и регуляция их активности. Горький, 1978.

9. Грацианский H.A. Очередное (окончательное?) подтверждение неэффективности антиоксидантных витаминов в профилактике коронарной болезни сердца и ее осложнений. Кардиология 2002, № 2. С 85.

10. П.Зенков Н.К., Ланкин В.З. Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. -Москва, 2001.

11. Капитанов А.Б., Олферьев A.M., Пименов A.M., Нестерова O.A., Сергиенко В.И. Действие антиоксиданта ликопина на развитие экспериментального атеросклероза у кроликов. Кардиология, 1997, т.37, № 9. С.63-67.

12. Капитанов А.Б., Пименов A.M. Каротиноиды как антиоксидантные модуляторы клеточного метаболизма. Успехи совр. Биологии, 1996, т. 116, вып.2. С. 179-193.

13. Клебанов Г.И., Капитанов А.Б., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Жамбалова Б.А., Любицкий О.Б., Нестерова O.A., Васильева О.Б., Попов И.Н., Левин Г., Владимиров Ю.А. Антиоксидантные свойства ликопина., Биологические мембраны, 1998, т. 15, № 2, С. 227-237.

14. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб: Питер Пресс, 1995. - 304 с. - (Серия «Практическая медицина»).

15. Панкин В.З. Атеросклероз как пример свободнорадикальной патологии: механизмы нарушения ферментативной регуляции процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов в биомембранах при атерогенезе., в кн.: Биоантиоксидант, Тюмень, 1997.

16. Панкин В.З., Вихерт A.M. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. Архив патол., 1989, т. 51, № 1.С. 80-84.

17. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Тихазе А.К., Согоян С.М., Бондарь Т.Н. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. Вопр.мед.химии, 1989, № 3 С. 18-24.

18. Ланкин В.З., Лупанов В.П., Лякишев A.A., Ревенко В.М. Механизм антиатерогенного действия пробукола и перспективы его клинического применения. Кардиология, 1991, т. 31, № 6. С. 87-90.

19. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. М.: НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, 2000, - 59 с.

20. Мамедов М.Н., Олферьев A.M., Бритов А.Н., Киселева Н.В., Оганов Р.Г. Тканевая инсулинорезистентность: степень выражения и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал 2000, №1. С.44-47.

21. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. - 266 с.

22. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке (пер. с англ.) под ред. А.Е. Браунштейна, JIM. Гинодмана, Е.С. Северина. М.: Мир, 1980, т.2. С. 385-388.

23. Мид Дж. Свободнорадикальные механизмы повреждения липидов и их значение для клеточных мембран, в кн.: Свободные радикалы в биологии (пер. с англ.). М.: Мир, 1979, т.1. С. 68-87.

24. Никоноров A.A., Твердохлиб В.П. Роль снижения активности 7а-холестеролгидроксилазы печени в формировании порочного круга нарушения физико-химических характеристик биомембран при экстремальной физической нагрузке. Мембраны, 2001, №9. С. 3841.

25. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. М.: Медицина, 1990. - 160 с. - (Б-ка практич. врача. Сердечно-сосудистые заболевания).

26. ЗО.Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А., Грацианский H.A., Перова Н.В., Лякишев A.A., Шевченко О.П., Белоусов Ю.Б. Клиническое значение гиперхолестеринемии и ее коррекция. Кардиология 1991, т. 12. С. 95-112.

27. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром. Международный медицинский журнал 1999, т.5, №2. С.21-4.

28. Перова Н.В., Метельская В.А.,. Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции Кардиология 2001 №3. С. 4-8.

29. Прайор У. Роль свободнорадикальных реакций в биологических системах, в кн.: Свободные радикалы в биологии (пер. с англ.). -М.: Мир, 1979, т 1.С. 68-87.

30. Превентивная кардиология: Руководство / А.В. Виноградов, А.Н. Климов, А.И. Клиорин и др.; Под ред. Г.И. Косицкого. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1987. - 512 е.: ил.

31. Смертность населения Российской Федерации 2001 год. (Статистические материалы). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2002.

32. Abeywardena MY, Charnock JS. Dietary lipid modification of myocardial eicosanoids following ischaemia and reperfusion in the rat. Lipids, 1995; 30: 1151-1156.

33. Abeywardena MY, Fischer S, Schweer H, Charnock JS. In vivo formation of metabolites of prostaglandins I2 and I3 in the marmosetmonkey (Callthrix jacchus) following dietary supplementation with tuna fish oil. Biochim Biophys Acta, 1989; 1003: 165-168.

34. Abeywardena MY, Head RJ. Longchain n-3 polyunsaturated fatty acids and blood vessel function. Cardiovascular Research, 2001; 52: 361371.

35. Abeywardena MY, McLennan PL, Charnocj JS. Differential effects of dietary fish oil on myocardial prostaglandin I2 and thromboxane A2 production. Am J Physiol, 1992; 260: H379-H385.

36. Albert CM, Hennekens CH, O'Donnell CJ, et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA. 1998; 279: 23-28.

37. Al wine FM Kardinaal, Geert van Poppel, Frans J Kok. The protective role of antioxidants and coronary artery disease. J Myocard Isch, 1992; 4: 64-78.

38. Angerer P, von Schackz C. n-3 polyunsaturated fatty acids and the cardiovascular system. Curr Opin Lipidol, 2000; 11: 57-63.

39. Aro A., Kardinaal AFM, Satminen I. Adipose tissue isomeric trans fatty acids and the risk of myocardial infarction in nine countries: the Euramic stady. Lancet 1995; 345: 273-8.

40. Asano M, Nakajima T, Iwasawa K et al. Inhibitory effects of co-3 polyunsaturated fatty acids on receptor mediated non-selective cation currents in rat A7r5 vascular smooth muscle cells. Br J Pharmacol, 1997;120: 1367-1375.

41. Asano M, Nakajima T, Hazama H et al. Influence of cellular• 2+ incorporation of n-3 eicosapentoenoic acid on intracellular Caconcentration and membrane potential in vascular smooth muscle cells.

42. Atherosclerosis, 1998; 138: 117-127.

43. Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary disease among men. N Engl J Med, 1995; 332: 977-982.

44. Aust SD, Svingen BA. The role of iron in enzymatic lipid peroxidation. Free Radicals in Biol, 1982, 5: 1-28.

45. Bagchi D, Sen CK, Ray SD, Das DK, Bagchi M, Preuss HG, Vinson JA. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract. MutatRes, 2003; 523-524: 87-97.

46. Bakaltcheva I, Gyimah D, Reid T. Effects of alpha-tocopherol on platelets and the coagulation system. Platelets, 2001 Nov; 12(7): 389394.

47. Bang HO, Dyerberg J, Sinclair HM. The composition of the Eskimo food in northwestern Greenland. Am J Clin Nutr, 1980; 33: 2657-2661.

48. Barrett BM, Sowell A, Gunter E, Wang M. Potential role of ascorbic acid and beta-carotene in the prevention of preterm rupture of fetal membranes. Int J Vitam Nutr Res, 1994; 64(3): 192-197.

49. Baumgartner-Parrer SM, Wagner L, Pettermann M, Gessei A, Waldhausi W. Modulation by high glucose of adhesion molecule expression in culturea endothelial cells. Diabetologia, 1995; 38: 13671370.

50. Bendich A, Olson JA. Biological actions of carotenoids. FASEB J, 1989 Jun; 3(8): 1927-1932.

51. Billman GE, Kang JX, Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure co-3 polyunsaturated fatty acids in dogs. Circulation, 1999; 99: 2452-2457.

52. Bowry VW, Ingold KU. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl (vitamin E) radical. J Org Chem, 1995; 60: 5456-5467.

53. Brady WE, Mares-Perlman JA, Bowen P, Stacewicz-Sapuntzakis M. Human serum carotenoid concentrations are related to physiologic and lifestyle factors. J Nutr, 1996 Jan; 126(1): 129-137.

54. Brouwer IA, Zock PL, van Amelsvoort LGPM, Katan MB, Schouten E.G. Association between n-3 fatty acid status in blood and electrocardiographic predictors of arrhythmia risk in healthy volunteers. The Am J of Cardiology, 2002; 89 (March 1): 629-631.

55. Brown MS, Goldstein YL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science, 1986; 232: 34-47.

56. Bucala R, Makita Z, Koschinsky T, Cerami A, Vlassara H. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc Nati Acad Sei USA 1993; 90: 6434-6438.

57. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med, 2002; 112: 298-304.

58. Burr ML, Gilbert JF, Holliday RM, et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial infarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet, 1989; 2: 757-761.

59. Burton GW, Ingold KU. Vitamin E as an in vitro and in vivo antioxidant. Ann N Y Acad Sei, 1989; 570:1-22.

60. Canfield LM, Forage JW, Valenzuela JG. Carotenoids as cellular antioxidants. Proc Soc Exp Biol Med, 1992 Jun; 200(2): 260-265.

61. Charnock JS. Lipids and cardiac arrhythmia. Prog Lipid Res, 1994; 33: 355-385.

62. Chen H, Pellett LJ, Andersen HJ, Tappel AL. Protection by vitamin E, selenium, and beta-carotene against oxidative damage in rat liver slices and homogenate. Free Radic Biol Med, 1993 May; 14(5): 473-482.

63. Chen LY, Lawson DL, Mehta JL. Reduction in human neutrophil superoxide anion generation by n-3 polyunsaturated fatty acids: Role of cyclooxygenase products and endothelium-derived relaxing factor. Thromb Res, 1994; 76: 317-322.

64. Chen MF, Hsu HC, Chen WJ et al. Fish oil supplementation attenuates free radical generation in short-term coronary occlusion-reperfusion in cholesterol fed rabbits. Prostaglandins, 1994; 47: 307-317.

65. Christensen JH, Christensen MS, Dyerberg J, Schmidt EB. Heart rate variability and fatty acid content of red blood cell membranes: a dose response study with n-3 fatty acids. Am J Clin Nutr, 1999; 70: 331-337.

66. Christensen JH, Gustenhoff P, Korup E et al. Effect of fish oil on heart rate variability in survivors of myocardial infarction: a double blind randomised controlled trial. Br Med J, 1996; 312: 677-678.

67. Clinton SK. Lycopene: chemistry, biology, and implications for human health and disease. Nutr Rev, 1998 Feb; 56 (2 Pt 1): 35-51.

68. Colditz G.A., Wilett W.C., Stampfer M.S. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. N Engl. J .Med. 1987; 316: 11051110.

69. Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, et al. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Engl Med, 1997; 336: 1046-1053.

70. De Caterina R, Gianessi D, Mazzone A et al. Vascular prostacyclin is increased in patients ingesting co-3 polyunsaturated fatty acids befor coronary artery by-pass graft surgery. Circulation, 1990; 82: 428-438.

71. De Caterina R, Liao JK, Libby P. Fatty acid modulation of endothelial activation. Am J Clin Nutr, 2000; 71: 213S-223S.

72. Diez Marques ML, Lucio Cazana FJ, Rodringuez Puyol M. dl-alpha-Tocopheryl acetate induces hypocoagulability and platelet hypoaggregability in rats. Int J Vitam Nutr Res, 1987; 57(4): 375-379.

73. Dyerberg J, Bang HO, Stoffersen E et al. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis. Lancet, 1978; 2: 117-119.

74. Edge R, McGarvey DJ, Truscott TG. The carotenoids as anti-oxidants-a review. J Photochem Photobiol B, 1997 Dec; 41(3): 189-200.

75. Elinder LS, Hadell K, Johansson J, Molgaard J, Holme I, Olsson AG, Walldius G. Probucol treatment decreases serum concentrations of diet-derived antioxidants. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995 Aug; 15 (8): 1057-1063.

76. Erdman JW Jr, Bierer TL, Gugger ET. Absorption and transport of carotenoids. Ann N Y Acad Sei, 1993 Dec 31; 691: 76-85.

77. Fielding C.J. and Fielding P.E. Molecular physiology of reverse cholesterol transport. J. Lipid Res. 1995, 36: 211 228.

78. Fischer S, Weber PC. Prostaglandin I3 is formed in vivo in man after dietary eicosapentaenoic acid. Nature, 1984; 307: 165-168.

79. Friedwald W.T., Levy R. I., Fredrickson D. S.: Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem., 1972; 18. P. 499-502.

80. Fox PL, DiCorleto PE. Fish oils inhibit endothelial cell production of platelet-derived growth factor-like protein. Science, 1988; 241: 453.

81. Gapimski JP, Van Ruiswyk JV, Heudebert GR, Schectman GS. Preventing restenosis with fish oils following coronary angioplasty. A meta-analysis. Arch Intern Med, 1993; 153: 1595-1601.

82. Gey KF. On the antioxydant hypothesis with regard to arteriosclerosis. Bibl Nutr Dieta, 1986; 37: 53-91.

83. GISSI Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione Trial. Lancet, 1999; 354: 447-455.

84. Glavind J., Hartmann S., Clemmensen J., Jessen K.E. Dam H. Studies on the role of lipid peroxides in human patology. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1952; 30: 1-6.

85. Goldschmidt MG, Barret-Conner E., Edelstein SL et al. Dyslipidaemia and ischaemic heart disease mortality among men and women with diabetes. Circulation, 1994; 89: 991-997.

86. Goodfellow J, Bellamy MF, Ramsay MW, Jones CJH, Lewis MJ. Dietary supplementation with marine omega-3 fatty acids improve systemic large artery endothelial function in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 265-270.

87. Grisham MB, Granger DN, Lefer DJ. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease. Free Radic Biol Med, 1998, 25: 404-433.

88. Guallar E, Hennekens CH, Sacks FM, Willett WC, Stampfer MJ. A prospective study of plasma fish oil levels and incidence of myocardial infarction in U.S. male physicians. J Am Coll Cardiol. 1995 Feb; 25(2): 387-394.

89. Halliwell B. Current Status review: Free radicals, reactive oxygen species and human disease: a critical evaluation with special reference to atherosclerosis. Br J Exp Path 1989; 70: 737-757.

90. Harris WS, Connar WE, Illingworth DR, Rothrock DW, Foster DM. Effect of fish oil on VLDL triglyceride kinetics in humans. J Lipid Res, 1990; 31: 1549.

91. Harris WS, Rambjor GS, Windsor SL, Diederich D. n-3 fatty acids and urinary excretion of nitric oxide metabolites in humans. Am J Clin Nutr, 1997; 65: 459-464.

92. Helmer ME, Cook HW, Lands WEM. Prostaglandin biosynthesis can be triggered by lipid peroxides. Arch Biochem Biophys, 1979; 193: 340-345.

93. Helson L. The effect of intravenous vitamin E and menadiol sodium diphosphate on vitamin K dependent clotting factors. Thromb Res, 1984 Jul; 35(1): 11-18.

94. Hennekens C.H., Buring J.E., Manson J.E., Stampfer M., Rosner B., Cook N.R., et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996; 334: 1145-49.

95. Hess M.L., Manson N.H. The role of the oxygen free radical systems in the calcium paradox, the oxygen paradox and ischemia/reperfusion injury. J Moll Cell Cardiol, 1984, 16: 969-985.

96. Hess M.L., Manson N.H., Okabe E. Involvement of free radical in the pathophysiology of ischemia heart disease. Can J Physiol Pharmacol, 1982, 60: 1382-1389.

97. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L., at al. Serial coronary angiographic evidence that antioxidant vitamin itake reduces progression of coronary artery atherosclerosis. JAMA, 1995; 273: 1849-1854.

98. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L., Hemphill L.C., Azen S.P. Natural antioxidant vitamins reduce coronary artery lesion progression as assessed by sequential coronary angiography. J Am Co 11 Cardiol, 1994; 23: 481A.

99. Hodis H.N., Mack W.J., Olan D., Lin C., Lin Ci-hua, Seranian A., et al. Antioxidant vitamin intake reduces progression of carotid artery intima media thickness. Circulation, 1996; 94 Suppl 1: 1508.

100. Hope WC, Dalton C, Machlin LJ, Filipski RJ, Vane FM. Influence of dietary vitamin E on prostaglandin biosynthesis in rat blood. Prostaglandins, 1975 Oct; 10 (4): 57-67.

101. Horwitt M.K. Interrelation between vitamin E and polyunsaturated fatty acids in adult men. In: Vitamin and Hormones / Eds. C.F.Marrian and K.V. Thimann. New York: Academic, 1962; vol. 20, 541.

102. Ito Y, Sasaki, R, Minohara, M, Otani, M, Aoki, K. Quantitation of serum carotenoid concentrations in healthy inhabitants by highperformance liquid chromatography. Clin Chim Acta, 1987; Nov 16; 169(2-3): 197-207.

103. Jialal I., Grundy S.M. Effect of dietary supplementation with alpha-tocopherol on the oxidative modification of LDL. J. Lipid Res, 1992; 33: 899-906.

104. Johansen O, Brekke M, Seljeflot I, et al. N-3 fatty acids do not prevent restenosis after coronary angioplasty: results from the CART study. Coronary Angioplasty Restenosis Trial. J Am Coll Cardiol, 1999; 33: 1619-1626.

105. Kaplan LA, Lau JM, Stein EA. Carotenoid composition, concentrations, and relationships in various human organs. Clin Physiol Biochem. 1990; 8(1): 1-10.

106. Kardinaal AF, Kok FJ, Ringstad J, Gomez-Aracena J, Mazaev VP, Kohlmeier L, Martin BC, Aro A, Kark JD, Delgado-Rodriguez M. Antioxidants in adipose tissue and risk of myocardial infarction: the EURAMIC Study. Lancet. 1993 Dec; 342: 1379-1384.

107. Kaul U, Sanghvi S, Bahl VK, et al. Fish oil supplementation for prevention of restenosis after coronary angioplasty. Int J Cardiol, 1992; 35: 87-93.

108. Kennedy TA, Liebler DC. Peroxyl radical scavenging by beta-carotene in lipid bilayers. Effect of oxygen partial pressure. J Biol Chem, 1992 Mar 5; 267(7): 4658-4663.

109. Khalfoun B, Thibaut G, Bardos P, Lebranchu Y. Docosahexaenoic and eicosahexaenoic acids inhibit in vitro human lymphocyte-endothelial cell adhesion. Transplantacion, 1996; 62: 1649-1657.

110. Klipstein-Grobusch K, Launer LJ, Geleijnse JM, Boeing H, Hofman A, Witteman JC. Serum carotenoids and atherosclerosis. The Rotterdam Study. Atherosclerosis. 2000 Jan; 148(1): 49-56.

111. Kritchevsky SB; Tell GS; Shimakawa T; Dennis B; Li R; Kohlmeier L; Steere E; Heiss G. Provitamin A carotenoid intake and carotid artery plaques: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Clin Nutr 1998; 68(3): 726-733.

112. Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med, 1985; 312: 1205-1209.

113. Lars A. Carlson and Lars Erik Bottiger. Risk factors For Ischemic Heart Disease in men and women. Acta Med Scand 1985; 218: 207-211

114. Lawson DL, Mehta JL, Saldeen K, Mehta P, Saldeen TGP. Omega-3 polyunsaturated fatty acids augment endothelium-dependent vasorelaxation by enhanced release of EDRF and vasodilator prostaglandins. Eicosanoid, 1991; 4: 217.

115. Leaf A, Jorgensen MB, Jacobs AK, et al. Do fish oils prevent restenosis after coronary angioplasty? Circulation, 1994; 90: 2248-2257.

116. Leng GC, Lee AJ, Fowkes PG, et al. Randomized controlled trial of gamma-linilenic acid and eicosapentaenoic acid in peripheral arterial disease. Clin Nutr, 1998; 17: 265-271.

117. Machlin LJ, Bendich A. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients. FASEB J, 1987; 1: 441-445.

118. Mangelsdorf, DJ, Umesono, K, Evans, RM. The Retinoids: Biology, Chemistry, and Medicine. 2nd ed, 1994; P. 319-349.

119. Manson JE, Gaziano JM, Jonas MA, Hennekens CH. Antioxidants and cardiovascular disease: a review. J Am Coll Nutr, 1993; 12: 426-432.

120. Marckmann P, Gronbask M. Fish consumption and coronary heart disease mortality: a systematic review of prospective cohort studies. Eur J Clin Nutr. 1999; 53: 585-590.

121. Mcintosh GH, McMurchie EJ, James M, Lawson CA, Bulman FH, Charnock JS. Influence of dietary fats on blood coagulation and prostaglandin production in the common marmoset. Arteriosclerosis, 1987 Mar-Apr; 7(2): 159-165.

122. McLennan PL, Abeywardena MY Charnock JS. Dietary fish oil prevents ventricular fibrillation following coronary artery occlusion and reperfusion. Am Heart J, 1988; 116: 709-717.

123. McMillen DE: Development of vascular complications in diabetes. Vase Med, 1997; 2: 132-142.

124. Meydani M. Omega-3 fatty acids alter soluble marcers of endothelial function in coronary heart disease patients. Nutr Rev, 2000; 58: 56-59.

125. Mezzetti A, Cipollone F, Cuccurullo F. Oxidative stress and cardiovascular complications in diabetes: isoprostanes as new markers on an old paradigm. Cardiovasc Res, 2000; 47: 475-488.

126. Mori TA, Beilin LJ. Long-chain omega 3 fatty acids, blood lipids and cardiovascular risk reduction. Curr Opin Lipidol, 2001; 12: 11-17.

127. Mori TA, Puddey IB, Burke V et al. Effect of cd-3 fatty acid on oxidative stress in Humans: GCMS measurement of urinary F2 -isoprostane excretion. Redox Rep, 2000; 5: 45-46.

128. Morris MC, Manson JE, Rosner B, et al. Fish consumption and cardiovascular disease in the Physicians' Health Study: a prospective study. Am J Epidemiol, 1995; 142: 166-175.

129. Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation, 1993; 88: 523-533.

130. Morrow JD, Chen Y, Brame CJ et al. The Isoprostanes: unique prostaglandin-like products of free radical initiated lipid peroxidation. Drug Metab Rev, 1999; 31: 117-139.

131. Nestel PJ. Fish oil and cardiovascular disease: lipids and arterial function. Am J Clin Nutr, 2000; 71: 228S-231S.

132. Nierenberg DW, Dain BJ, Mott LA, Baron JA, Greenberg ER. Effects of 4 year of oral supplementation with beta-carotene on serum concentrations of retinol, tocopherol, and five carotenoids. Am J Clin Nutr. 1997 Aug; 66(2): 315-319.

133. Nilsen DW, Albrektsen G, Landmark K, et al. Effects of a high-dose concentrate of n-3 fatty acids or corn oil introduced early after an acute myocardial infarction on serum triacylglycerol and HDL cholesterol. Am J ClinNutr. 2001; 74: 50-56.

134. Norell SE, Ahlbom A, Erwald R, Jacobson G, Lindberg-Navier I, Olin R, Tornberg B, Wiechel KL. Diet and pancreatic cancer: a case-control study. Am J Epidemiol. 1986 Dec; 124(6): 894-902.

135. Norum KR, Blomhoff R. McCollum Award Lecture, 1992: vitamin A absorption, transport, cellular uptake, and storage. Am J Clin Nutr, 1992 Oct; 56(4): 735-744.

136. Ohvall M., Tengblad S.,Vessby B. Tocopherol concentrations in adipose tissue. Relationships of tocopherol concentrations and fatti acid composition in serum in a reference population of Swedish men and women. Eur J Clin Nutr 1994;33: 315-22.

137. Olmedilla B, Granado F, Blanco I, Rojas-Hidalgo E. Seasonal and sex-related variations in six serum carotenoids, retinol, and alpha-tocopherol. Am J Clin Nutr, 1994 Jul; 60 (1): 106-110.

138. Olson JA. Needs and sources of carotenoids and vitamin A. Nutr Rev, 1994 Feb; 52 (2 Pt 2): S67-S73.

139. Omenn G.S., Goodman G.E., Thronquist M.D., Balmes J., Cullen M.R., Glass A., et al. Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. J Natl Cancer Inst, 1996; 88: 1550-1559.

140. Palozza P, Krinsky N1. The inhibition of radical-initiated peroxidation of microsomal lipids by both alpha-tocopherol and beta-carotene. Free Radic Biol Med, 1991; 11(4): 407-414.

141. Palozza P, Moualla S, Krinsky N1. Effects of beta-carotene and alpha-tocopherol on radical-initiated peroxidation of microsomes. Free Radic Biol Med, 1992; 13(2): 127-136.

142. Parker RS. Carotenoid and tocopherol composition of human adipose tissue. Am J Clin Nutr 1988; 47: 33-6.

143. Ramos CL, Pou S, Britigan BE et al. Spin trapping evidence for mieloperoxidase-dependent hydroxyl radical formation by human neutrophils and monocyte. J Biol Chem, 1992, 267: 8307-8312.

144. Rao AV. Lycopene, tomatoes, and the prevention of coronary heart disease. Exp Biol Med (Maywood ), 2002; 227(10): 908-913.

145. Reis GJ, Boucher TM, Sipperly ME, et al. Randomised trial of fish oil for prevention of restenosis after coronary angioplasty. Lancet, 1989; 2: 177-181.

146. Rose GA, Blackburn H, Gillum RF, Prineas RJ. Cardiovascular survey methods. WHO Monograph Series No. 56, WHO, Geneva, 1982.

147. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature, 1993; 362: 801-809.

148. Sacks FM, Stone PH, Gibson CM, et al. Controlled trial offish oil for regression of human coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 1995; 25: 1492-1498.

149. Sargent R.P., Shepard R.M., Glantz S.A. Immediate Reduction in Acute Myocardial Infarctions After the Implementation of a Comprehensive Smokefree Ordinance. ACC 2003 Scientific Session. Late-Breaking Clinical Trials II. 01 April 2003.

150. Schmidt EB. Fish consumption, n 3 fatty acids in cell membranes, and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction. Am J Cardiol, 1997; 74: 1670-1673.

151. Schmidt EB, Vanning K, Pedersen JO, et al. Long-term supplementation with n-3 fatty acids, the effect on neutrophil and monocyte chemotaxis. Scand J Clin Lab, 1992; 52: 229

152. Scheffler E, Wiest E, Woehrle J, Otto I, Schulz I, Huber L, Ziegler R, Dresel HA. Smoking influences the atherogenic potential of low-density lipoprotein. Clin Investig. 1992 Mar-Apr; 70 (3-4): 263-268.

153. Stahl W, Sies H. Uptake of lycopene and its geometrical isomers is greater from heat-processed than from unprocessed tomato juice in humans. J Nutr, 1992 Nov; 122(11): 2161-2166.

154. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoproteins that increase its atherogenicity. N Engl J Med, 1989; 320: 915-924.

155. Steinberg FM, Chait A. Antioxidant vitamin supplementation and lipid peroxidation in smokers. Am J Clin Nutr. 1998 Aug; 68(2): 319-327.

156. Stephens S.G., Parsons A., Schofield P.M., Kelly F., Cheeseman K., Mitchinson M.J. Randomized controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet, 1996; 347: 781-6.

157. Stocker R, Yamamoto Y, McDonagh AF, Glazer AN, Ames BN. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance. Science, 1987 Feb 27; 235(4792): 1043-1046.

158. Street DA, Comstock GW, Salkeld RM, Schuep W, Klag MJ. Serum antioxidants and myocardial infarction. Are low levels of carotenoids and alpha-tocopherol risk factors for myocardial infarction? Circulation. 1994 Sep; 90(3): 1154-1161.

159. Swann PG, Venton DL, Le Breton GC. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid are antagonists at the thromboxan

160. A2/prostaglandin H2 receptor in human platelets. FEBS Lett, 1989; 243: 244-246.

161. Terano T, Shiina T, Yamamoto K et al. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid inhibit DNA syntesis throuth inhibiting cdk2 Kinase in vascular smooth muscle cells. Ann NY Acad Sci, 1997; 811: 369-377.

162. Terao J. Antioxidant activity of beta-carotene-related carotenoids in solution. Lipids, 1989 Jul; 24(7): 659-661.

163. Tesfamariam B, Brown ML, Cohen RA. Elevated glucose impaired endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C. Clin Invest, 1991; 87: 1643-1648.

164. The American Heart Association. Biostatistical Fact Sheets. 1997; Dallas, TX: American Heart Association, 1-29.

165. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med, 1994; 330: 1029-35.

166. Tomasian D, Keaney J, Vita JA. Antioxidants and the bioactivity of endothelium-derived nitric oxide. Cardiovasc Res, 2000; 47: 426-435.

167. Tribe RM, Poston L. Oxidative stress and lipids in diabetes: a role in endothelial vasodilator function? Vase Med 1996; 1: 195-206.

168. Van SD, Schmidt AM, Anderson J. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins. J Biol Chem, 1994; 269: 9989-9997.

169. Vile GF, Winterbourn CC. Inhibition of adriamycin-promoted microsomal lipid peroxidation by beta-carotene, alpha-tocopherol and retinol at high and low oxygen partial pressures. FEBS Lett, 1988 Oct 10; 238 (2): 353-356.

170. Virtanen SM, van't Veer P, Kok F, Kardinaal AF, Aro A. Predictors of adipose tissue carotenoid and retinol levels in nine countries. The EURAMIC Study. Am J Epidemiol. 1996 Nov; 144 (10): 968-979.

171. Weber PC. Clinical studies on the effect of n-3 fatty acids on cells and eicosanoids in the cardiovascular system. J Intern Med, 1989; 225: 6168.

172. Weisburgen J.H. Mechanisms of action of antioxidants as exemplifield in vegetables, tomates and tea. Food Chem Toxicol, 1999; 37 (9-10): 943-948.

173. Wilson SH, Best PJM, Lerman LO, Holmes DR, Richardson DM, Lerman A. Enchanced coronary vasoconstriction to oxidative stress product, 8-epi-prostaglandin F2a in experimental hypercholesterolemia. Cardiovasc Res, 1999; 44: 601-607.

174. Witztum J.L., Streinberg D. Role of oxydized low-density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest, 1991, 88: 1785-1792.

175. World Health Statistics Annual Report. Vital Statistics and Cause of Death. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1990.

176. World Health Organization. World Health Statistics Annual 1992. WHO, Geneva, 1993.

177. Yeum KJ, Booth SL, Sadowski JA, Liu C, Tang G, Krinsky N1, Russell RM. Human plasma carotenoid response to the ingestion of controlled diets high in fruits and vegetables. Am J Clin Nutr, 1996 Oct; 64(4): 594-602.

178. Yoshikawa T, Furukawa Y, Murakami M, Watanabe K, Kondo M. Effect of vitamin E on endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation in rats. Thromb Haemost, 1982 Oct; 48(2): 235-237.

179. Yusuf S, Dagenais G, Pogue J, Bosch J, Sleight P. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med, 2000 Jan 20; 342 (3): 154-160.

180. Zamora R, Hidalgo FJ, Tappel AL. Comparative antioxidant effectiveness of dietary beta-carotene, vitamin E, selenium and coenzyme Q10 in rat erythrocytes and plasma. J Nutr, 1991 Jan; 121(1): 50-56.