Адъювантное действие рекомбинантного белка теплового шока (rHSP70) Mycobacterium tuberculosis на иммунный ответ к бактериальным и вирусным антигенам. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Шевчик, Юлия Сергеевна

• Шевчик, Юлия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шевчик, Юлия Сергеевна

АДФ аденозиндифосфат

АКДС вакцина адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная

АПК антигенпрезентирующая клетка

АС анатоксин столбнячный очищенный адсорбированный жидкий

AT антитело

АТФ аденозинтрифосфорная кислота

ВИЧ-1 вирус иммунодефицита человека 1 типа

ВПЧ вирус папилломы человека

ДА нативный дифтерийный анатоксин д-ДНК денатурированная ДНК ж дендритная клетка

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота дсРНК двуспиральная рибонуклеиновая кислота ед. единица

ЕС единица связывания

ИФА иммуноферментный анализ кДа килодальтон

KITHib капсульный полисахарид Haemophilus influenzae типа b

ЛАЛ лизат амебоцитов Limulus polyphemns лпс липополисахарид

МкАТ моноклональное антитело мкг микрограмм мл миллилитр н-ДНК нативная ДНК нет нитросиний тетразоль

ОБМ основный белок миелина

ОДФ ортофенилендиамин

ОП оптическая плотность пг пикограмм п.о. пара оснований

ПЦР полимеразная цепная реакция

ПЭГ полиэтиленгликоль

РНК рибонуклеиновая кислота

РПГА реакция пассивной гемагглютинации

СтАГ стафилококковый антиген

ТМВ тетраметилбензидина раствор

ФИ фагоцитарный индекс

ФСБ фосфатно-солевой буферный раствор

ФТС фетальная телячья сыворотка

ЦП цитологический показатель

Anti-mouse IgG-HRP Anti-mouse immunoglobulin G-horseradish peroxidase -коньюгат пероксидазы хрена и антител против иммуноглобулинов G мыши

BCG bacillus Calmette-Guerin - противотуберкулезная вакцина на основе М tuberculosis var. bovis

CD cell differentiation antigens или cluster definition - антиген кластеров дифференцировки клеток

CpG CpG-мотивы ДНК - cytosine-poly-guanin motif - цитозин-поли-гуанин последовательности

CTL цитотоксические лимфоциты

FCA Freund complete adjuvant - полный адъювант Фрейнда

FITC флуоресцеин изоцианат

GM-CSF гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор gp96 glycoprotein - гликопротеин HSP

GRPs glucose-regulated proteins - глюкозозависимые белки

HBsAg поверхностный антиген вируса гепатита В

I-IBV hepatitis В virus - вирус гепатита В

HLA human leukocyte antigen - антиген лейкоцитов человека

HPV human papilloma virus - папилломавирус человека

HSP heat shock protein — белок теплового шока

I-Ak МНС класса II мыши

IFN interferon - интерферон

Ig immunoglobulin - иммуноглобулин

IL interleukine - интерлейкин

LB Luria-Bertani - питательная среда

LD летальная доза

Lf флоккулирующая единица

Lg логарифм

MDP muramyl-dipeptide - мурамил дипептид или N-ацетил мурамил-Ь-аланил-Б-изоглютамин мне Major Histocompatibility Complex — главный комплекс гистосовместимости

MPL monophosphorilyl lipide А - монофосфорилил липид А

MyD88 myeloid differentiation primary response gene (88) — цитозольный адаптерный белок

NF-kB ядерный фактор транскрипции

NK natural killer - натуральные киллеры

NKT CD3/NK

NP нуклеопротеин вируса гриппа

ODN oligodeoxynucleotides - олигодезоксинуклеотиды

OmpA outer membrane protein - белок наружной мембраны

P достоверность разности между опытом и контролем

PAMP pathogen-associated molecular patterns — патоген-ассоциированные молекулярные структуры

PRRs pathogen recognition receptors - патогенраспознающие рецепторы

RAW клеточная линия макрофагов мыши

SDS sodium dodecyl sulfate - додецилсульфат натрия

TBE трис-борат-EDTA буферный раствор

TCR Т cell receptor - рецептор Т-лимфоцитов для антигена

TGF трансформирующий фактор роста

Th T-helper - субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов (хелперов)

TLR Toll-like receptor - Толл-подобный рецептор

TNF tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей

Trl регуляторные клетки 1-типа

Treg Т-регуляторный лимфоцит

VLP virus-like particles - вирусоподобные частицы

Z коэффициент выживаемости

Zn(II) цинк

АОП разность оптической плотности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Адъювантное действие рекомбинантного белка теплового шока (rHSP70) Mycobacterium tuberculosis на иммунный ответ к бактериальным и вирусным антигенам.»

ОГЛАВЛЕНИЕ 8

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. АДЪЮВАНТЫ И СОВРЕМЕННЫЕ

ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМЕ ИХ ДЕЙСТВИЯ.14

1.1. Общие сведения об адъювантах.14

1.2. Сложные смеси адъювантов.18

1.3. Системы доставки антигена (носители).18

ГЛАВА 2. БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА - АКТИВАТОРЫ

ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА.22

2.1. Белки теплового шока: общая характеристика.22

2.2. Роль белков теплового шока в активации врояеденного и адаптивного иммунитета.23

ГЛАВА 3. АДЪЮВАНТНЫЕ СВОЙСТВА БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА ПРИ РАЗРАБОТКЕ ВАКЦИН ПРОТИВ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ.31

3.1. Противоинфекционные и противоопухолевые вакцины на основе белков теплового шока.31

3.2. Анализ возможной роли белков теплового шока в развитии аутоиммунных процессов.40

ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.47

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Шевчик, Юлия Сергеевна

выводы

1. Установлено адъювантное действие рекомбинантного белка теплового шока Mycobacterium tuberculosis с молекулярной массой 70 кДа (rHSP70) на активацию систем врожденного и адаптивного иммунитета при его введении в ассоциации с бактериальными и вирусными антигенами.

2. Показано, что смесь rHSP70 с бактериальным липополисахаридно-белковым комплексом (Иммуновак®) увеличивает индекс активации нейтрофилов, число дендритных клеток, экспрессирующих TLRs 2, 4, 9 и молекул антигенного представления МНС класса II и стимулирует созревание дендритных клеток в большей степени, чем каждый из препаратов в отдельности.

3. Выявлено повышение резистентности мышей к сальмонеллезной и гриппозной инфекциям при иммунизации смесью rHSP70 с бактериальным липополисахаридно-белковым комплексом (Иммуновак®) по сравнению с действием монопрепаратов.

4. При иммунизации rHSP70 в смеси или в составе конъюгата с капсульным полисахаридом Haemophilus influenzae типа b установлено повышение числа мононуклеарных лейкоцитов селезенки мышей экспрессирующих TLRs 2, 4, 9; дифференцировочные и активационные маркеры: CD3+, CD8+, CD19+, NK, CD3/NK (NKT), CD4+/CD25+ (Treg), CD25+, МНС класса II.

5. Показано, что rHSP70 стимулирует повышение титров специфических антител к дифтерийному анатоксину; клебсиеллезному и стафилококковому антигенам; субъединичным антигенам вирусов гриппа A/HjNi и В; белку Е7 вируса папилломы человека 18 типа.

6. Выявленное повышение титра антител к белку Е7 вируса папилломы человека 18 типа, входящего в состав химерной генно-инженерной конструкции E7(BIT4-18)-HSP70, сопровождается увеличением титров специфических IgGl-, IgG2b-aHTHTen и снижением IgG2a-антител, что свидетельствует о поляризации иммунного ответ по Th2 типу.

7. Установлено повышение уровня анти-Н8Р70-антител в 10,1-178,1 раз у мышей, иммунизированных rHSP70 в ассоциации с антигенами микроорганизмов (смесь, конъюгат, химерный генно-инженерный белок), по сравнению с неиммунизированными животными.

8. Показано, что оптимальный диапазон доз rHSP70 при его введении животным в ассоциации с бактериальными и вирусными антигенами, составляет от 10 до 100 мкг белка.

9. Не выявлено образования анти-Н8Р70-антител, перекрестно-реагирующих с общими эпитопами тканевых антигенов человека после иммунизации мышей различными ассоциациями rHSP70 с бактериальными и вирусными антигенами при испытанных дозах и схемах введения.

Ю.Установлены различия в эффективности действия rHSP70, зависящие от природы ассоциированного с ним антигена и конструкции препарата (смесь с антигеном, химическая конъюгация, химерный генно-инженерный белок).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поиск новых адъювантов для усиления иммуногености бактериальных и вирусных антигенов с целью получения эффективных вакцинных препаратов, является приоритетным направлением вакцинологии. В адъювантах нуждаются практически все вакцины бактериальной и вирусной природы, особенно высокоочищенные, синтетические, рекомбинантные.

В последние годы знания о механизме действия адъювантов были существенно дополнены на основе современных достижений, раскрывших новые функциональные возможности системы врожденного иммунитета. Установлено, что врожденный иммунитет участвует не только в быстрой защите организма от инфекции, но и определяет направленность (по Thl/Th2 типу), эффективность и длительность адаптивного иммунного ответа. В связи с этим поиск новых адъювантов, стимулирующих систему врожденного иммунитета, является актуальным [164].

Несмотря на длительную историю поиска адъювантов, в настоящее время в клинической практике разрешены к использованию соли алюминия и водно-масляная эмульсия MF-59. Кроме того, в ряде стран используют вирусоподобные частицы (virus-like particles - VLPs) и иммуностимулирующий комплекс ISCOMs®. Первые два адъюванта поляризуют иммунный ответ по Th2, вторые - преимущественно по Thl типу. Многочисленные экспериментальные исследования проводятся по исследованию свойств адъювантов микробного происхождения.

Перспективными кандидатами в адъюванты, с нашей точки зрения, являются белки теплового шока, в частности, рекомбинантный белок теплового шока Mycobacterium tuberculosis с молекулярной массой 70 кДа (rHSP70). rHSP70 является наиболее активным стимулятором врожденного иммунитета по сравнению с другими HSP [5-7]. Всвязи с этим, целью проведенного исследования явилось изучение активации систем врожденного и адаптивного иммунитета при введении бактериальных и вирусных антигенов с rHSP70 (смесь с антигенами, химическая конъюгация и химерный генно-инженерный белок).

Исследования были начаты с изучения способности rHSP70 усиливать активацию врожденного иммунитета на экспериментальных бактериальных и вирусных инфекционных моделях у животных, а также при исследовании молекулярно-клеточных механизмов действия rHSP70 при введении с микробными антигенами различной природы.

Основаная часть работы проведена с использванием сложного липополисахаридно-белкового комплекса из 4 видов условно-патогенных микроорганизмов (терапевтическая бактериальная вакцина Иммуновак®). Выбор этого препрата был обусловлен тем, что он содержит лиганды (ЛПС, тейхоевые кислоты, пептидогликан и др.) для целого ряда TLRs (TLR 1/2, 4, 5, 6, 9). Наличие в Иммуноваке® значительного количества ЛПС (144 мкг/мг) и его примеси в rHSP70 (0,185-0,226 мкг/мг, то есть в 637-778 раз меньше, чем в Иммуноваке®), позволило бы разобщить эффект действия ЛПС и rHSP70. Это обусловлено тем, что ряд авторов связывают иммунологическую активность rHSP70 с контаминацией ЛПС [160].

Для исследования адъювантного действия rHSP70 на стимуляцию врожденного иммунитета были выбраны модели сальмонеллезной, стафилококковой и гриппозной инфекций при заражении животных через 24 часа после иммунизации. Иммунизацию проводили при использовании различных схем и доз введения препаратов. На модели сальмонеллезной инфекции были определены оптимальные дозы и схемы введения Иммуновака®, обеспечивающие защиту от заражения (20 мкг 3-кратно). Лучшие результаты при иммунизации мышей rHSP70 получены при 3-кратном ежедневном введении в дозе 10 мкг [8]. В данном исследовании установлено, что смесь Иммуновака® с rHSP70 при 3-кратном ежедневном введении в дозах 20 и 10 мкг соответственно, действительно стимулировала защиту от инфекции, вызванной S.typhimiirium (при критерии значимости Z=3,4). В группах мышей, иммунизированных по этой же схеме

Иммуноваком® или rHSP70 в отдельности, критерий значимости (Z) был меньше - 2,76 и 2,65 соответственно. Это предполагает, что действие rHSP70 не связано с примесью ЛПС, а обусловлено наличием в его составе структур, отличных от ЛПС и обладающих иммуностимулирующей активностью.

На модели локальной стафилококковой инфекции был показан более выраженный защитынй эффект смеси Иммуновака® с rHSP70, чем при иммунизации каждым из этих препаратов в отдельности.

Смесь Иммуновака® с rHSP70 стимулировала также защиту от гриппозной инфекции.

Для оценки механизма действия смеси Иммуновака® с rHSP70 было проведено изучение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови мышей, действие этих препаратов на созревание дендритных клеток, продукцию цитокинов in vitro и in vivo .

Оценка фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови мышей была проведена в НСТ (нитросиний тетразоль) тесте по активации синтеза активных форм кислорода, определяющих бактерицидные свойства препаратов. В результате проведенных исследований было выявлено, что наибольший индекс активации нейтрофилов периферической крови мышей был получен при введении смеси Иммуновака® с rHSP70 (3,5) для Иммуновака®, rHSP70 и интактных животных он составил 2,9, 2,3 и 1,8 соответственно.

Ключевыми эффекторами врожденного иммунитета являются дендритные клетки (ДК), которые участвуют в захвате, процессинге и представлении антигена Т-лимфоцитам. При этом только зрелые ДК способны к антигенному представлению. Для оценки способности Иммуновака®, rHSP70 и смеси Иммуновака® с rHSP70 вызывать созревание ДК, было проведено исследование in vitro. Внесение в среду культивирования Иммуновака®, rHSP70 или смеси Иммуновака® с rHSP70 приводило к увеличению числа ДК, экспрессирующих TLRs 2, 4, 9, причем эффект был выше при использовании комбинации исследуемых антигенов.

Это свидетельствует об усилении активации TLR-зависимого сигнального пути, что приводит в свою очередь к активации ядерного фактора транскрипции NF-кВ и экспрессии генов провоспалительных цитокинов [10]. Под действием Иммуновака®, rHSP70 и смеси Иммуновака® с rHSP70 в культуре ДК в равной степени повышался синтез провоспалительных (IL-6 и TNFa), а также регуляторных цитокинов (IL-10, IL-12). При этом изменялся фенотип ДК: экспрессировалась молекула терминальной дифференцировки ДК - CD83; увеличивалась экспрессия молекул адгезии CD38 (с 5,43 до 89,2 84,5 и 88,3% соответственно), появление которых необходимо для контакта ДК с Т-лимфоцитами; экспрессировалась костимуляторная молекула CD40; молекулы антигенного представления МНС класса II. Причем более высокие показатели были выявлены при внесении в среду культивирования смеси Иммуновака® с rHSP70. Полученные данные свидетельствуют о том, что смесь Иммуновака® с rHSP70 стимулирует созревание ДК в большей степени, чем только введение Иммуновака® или rHSP70.

В опытах in vivo мышей иммунизировали 1-кратно и определяли уровень цитокинов в сыворотке крови в течение 8 часов после введения препаратов. При введении rHSP70 (100 мкг) уже через 1 час появлялся IL-1 (3 и быстро снижался до фоновых значений уже через 2 часа наблюдения. При иммунизации Иммуноваком® (200 мкг) IL-1(3 появляся также через 1 час, но сохранялся на высоком уровне в течение 8 часов (550-765 пг/мл). При иммунизации смесью Иммуновака® с rHSP70 (200+100) пг/мл IL-ip появляся позднее (через 2 часа), но оставался на высоком уровне в течение всего срока наблюдения (320 - 488 пг/мл). В группе мышей, иммунизированных смесью Иммуновака® с rHSP70, уровень TGF0 (1393 пг/мл против 374 пг/мл у интактных мышей) появлялся в самый ранний срок (через 1 час) что, вероятно, сдерживало быструю высокую продукцию IL-1|3, приводя к адекватной регуляции иммунного ответа. TGF(3 у мышей, иммунизированных rHSP70, появлялся позднее, через 2 часа (1350 пг/мл), а при введении Иммуновака® - через 4 часа (1341,5 пг/мл). Синтез IFNy выявили через 2 часа в группах, получавших Иммуновак® и смесь Иммуновака® с гН8Р70. В уровне остальных исследованных цитокинов (1Ь-2, 1Ь-4, ТЬ-6, 1Ь-10, \L-12, Т№а) различий с интактными животными выявлено не было.

Проведенные исследования показали способность гНБР70 стимулировать реакции врожденного иммунитета при введении в смеси с Иммуноваком®. Важно отметить, что иммунизация мышей во всех исследованных группах, не приводила к повышению уровня 1Ь-6, который в присутствии ТОБр способствует дифференцировке С04+Т11 в ТЫ 7, участвующих в аутоиммунных процессах. Напротив, продукция ТОБР в отсутствии 1Ь-6 включает активацию Тге§ (С04+/С025+) регуляторных Т-лимфоцитов [133].

Таким образом, гШР70 в составе смеси с бактериальными антигенами сложной химической природы стимулирует врожденный иммунитет. Следствием этого является усиление защиты животных от бактериальной и вирусной инфекции при заражении через 24 часа после иммунизации.

Активация врожденного иммунитета являются связующим звеном с реакциями адаптивного иммунитета. Для оценки способности гН8Р70 стимулировать адаптивный иммунный ответ были выбраны бактериальные (анатоксины, Иммуновак®, стафилококковый и клебсиеллезный антигены, капсульный полисахарид Н. ифиетае типа Ь) и вирусные (субъединичные гриппозные антигены, химерный генно-инженерный белок Е7 вируса папилломы человека 18 типа) препараты.

Изучение влияние гН8Р70 на усиление адаптивного иммунитета к бактериальным и вирусным антигенам выявило ряд особенностей. Установлено, что высокомолекулярные белковые антигены бактериальной природы (дифтерийный анатоксин) в ассоциации гН8Р70 вызывают повышение антитоксических противодифтерийных АТ только после 2-кратной иммунизации. При введении гН8Р70 с нативным дифтерийным анатоксином после 2-кратной иммунизации титр антитоксических дифтерийных АТ повышался до ^=4,1 при иммунизации нативным анатоксином lg=3,4, то есть в 1,2 раза. Конъюгация анатоксина с rHSP70 не приводила к усилению иммуногенности.

При исследовании действия смеси rHSP70 на образование титров AT к антигенам, входящим в состав вакцины Иммуновак®, установлено, что повышение титров AT при испытанных схемах и дозах введения препарата происходило к антигенам, обусловившим в данном опыте меньшее повышение уровня AT (клебсиеллезный, стафилококковый). При иммунизации смесью Иммуновака® с rHSP70 образование AT происходило в большей степени (в 2,6 и 4,3 раза соответственно).

Однако при использовании стафилококкового антигена на модели генерализованной стафилококковой инфекции при разных схемах и дозах иммунизации не было выявлено преимущества в использовании rHSP70. Более того, на модели локальной стафилококковой инфекции, при использовании различных схем и доз введения препаратов, мы также не получили разницы в степени воспалительной реакции в лапке мышей, зараженной штаммом стафилококка, при использовании смеси стафилококкового антигена с rHSP70, по сравнению с контролем. Тем не менее, по сравнению с монопрепаратами (стафилококковый антиген или rHSP70) реакция была менее выраженной. Существенного повышения титров AT к стафилококковому антигену выявлено не было. Это предполагает, что для стафилококкового антигена необходимо использование помимо rHSP70 дополнительного адъюванта, так как в составе вакцины Иммуновак®, содержащей ЛПС и другие иммунодоминантные соединения, титр AT к стафилококку повышался.

Хорошей моделью для исследования иммунологической активности rHSP70 являлся капсульный полисахарид Н. influenzae типа b (KTEHib). Были использованы разные схемы и дозы введения препаратов. Установлено, что KTIHib не стимулировал исследованные нами реакции врожденного иммунитета, тогда как под влиянием KDHib в ассоциации с rHSP70 происходила активация врожденного иммунитета, что проявлялось в значительном повышении уровня ТЪЯб 2, 4, 9, а также увеличении числа лимфоцитов с маркерами СЭЗ+, СБ4+, С08+, СЭ19+, Ж, СБЗ/ЫК (ЫКТ), С025+, МНС класса II. Повышение уровня СЭ4+ (Т-хелперы), СБ25+ (маркер ранней активации Т-хелперов) и увеличение содержания МНС класса II можно расценивать как переключение Т-независимого иммунного ответа на Т-зависимый. Химическая конъюгация КПШЬ с гН8Р70 оказалась в данном случае менее эффективной, чем введение смеси антигенов, возможно за счет экранирования активных антигенных детерминант. При исследованных схемах и сроках взятия крови разницы в титрах АТ к КПНШ между препратами выявить не удалось. Возможно, была необходима бустерная инъекция препаратов.

При использовании гН8Р70 с субединичными гриппозными антигенами, входящими в состав полуфабриката гриппозной инактивированной трехвалентной вакцины, было выявлено повышение титров антител к вирусам гриппа А/Н^] и В в 2 и 4 раза соответственно.

Наиболее сильное адъювантное действие Н8Р70 было выявлено при использовании химерного генно-инженерного белка вируса папилломы человека (ВПЧ) Е7(ВПЧ-18)-гШР70. Использование ШР70 в составе химерного белка Е7(ВПЧ-18)-Н8Р70 приводило к повышению титров АТ к белку Е7 в 7,8 раза по сравнению с монопрепаратом (рекомбинантный белок Е7). При этом выявлена перекрестная антигенная активность с рекомбинантным белком Е7(ВПЧ) 16 типа. Повышение уровня ^01, и снижение свидетельствовало о поляризации иммунного ответа по ТЬ2 пути.

Исследование уровня анти-Н8Р70-АТ при совместном введении гН8Р70 с бактериальными и вирусными антигенами различной природы в смеси, при конъюгации или в составе химерного белка было проведено с целью оценки его безопасности при введении в организм животных. При использовании различных препаратов (анатоксины, гриппозные антигены, стафилококковый антиген, капсульный полисахарид) было установлено, что введение гН8Р70 с различными антигенными препаратами приводит к повышению титров анти-Н8Р70-АТ, за исключением анатоксинов. Отстуствие анти-Н8Р70-АТ при совместном введении с анатоксинами может быть связано с их постепенным разрушением или нейтрализацией эндогенными Н8Р70, присутствующими в организме мышей, так как исследование проводили более чем через 5 недель после последней иммунизации. При введении препаратов без гН8Р70 титры анти-Н8Р70-АТ практически не отличались от контрольных значений. Высокие значения титров АТ, превышающие контрольные в 10,1-17,5 раза были получены при введении стафилококкового антигена и смеси капсульного полисахарида с гН8Р70, а также при использовании химически конъюгированных препаратов. При этом доза антигена, вводимого с гН8Р70, не имела существенного значения. Наибольшее повышение титров анти-Н8Р70-АТ (в 178,1 раза по сравнению с не иммунизированными животными) было получено при исследовании химерного генно-инжерерного белка Е7 вируса папилломы человека 18 типа.

Определение титров 1§0-АТ к антигенам органов и тканей человека показало, что присутстие АТ к гН8Р70 в сыворотке крови иммунизированных животных не приводило к образованию перекрестно-реагирующих АТ, имеющих общие эпитопы с антигенами органов и тканей человека при испытанных дозах и схемах иммунизации, а иммунизация гШР70 не вызывала поликлональной активации В-клеток.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности проведения исследований в направлении изучения адъювантных свойств гН8Р70 в отношении других антигенов, причем при их введении не только с гН8Р70, но и в сочетании с другими адъювантами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шевчик, Юлия Сергеевна, 2009 год

1. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Издательство «Практика». Москва 1999. - 459 с.

2. Киселев В.И, Северин Е.С., Пальцев М.А. Противоопухолевые вакцины. Белки теплового шока как индукторы противоопухолевого иммунитета. Молекулярная медицина. 2005. №1.-С. 3-10.

3. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова A.A. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем, и онкологических заболеваний урогенитального тракта. Вестн. дерматол. — 2000. — №6. —С. 20—22.

4. Медуницын Н.В. Вакцинология. Издательство «Триада-Х». — 1999. -272 с.

5. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В. Молекулярные, клеточные и системные механизмы протективной функции белка теплового шока 70 кДа. Молекулярная и клеточная нейробиология. 2005. №2 - С. 3-25.

6. Свешников П.Г., Малайцев В.В., Киселев В.И. Роль белков теплового шока в развитии реакций врожденного иммунитета. Журн. микробиол. 2007. №5. - С. 96-114.

7. Свешников П.Г., Малайцев В.В., Киселев В.И. Функции белков теплового шока в системе адаптивного иммунитета. Конструирование вакцин. Журн. микробиол. 2007. №6. - С. 108-117.

8. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. Иммунология. 2005. №6. - С.368-376.

9. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Москва. "Медицина". - 2000. - 430 с.

10. Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П., Романова Р.Ю. Антитела к органоспецифическим и органонеспецифическим антигенам в сыворотках крови людей, больных бронхолегочными заболеваниями. Журн. микробиол. 1995. - №6. - С. 67-68.

11. Aguilar J.C., Rodriguez E.G. Vaccine adjuvant revisited. Vaccine. 2007. -Vol.25.-P. 3752-3762.

12. Allison A.C., Byars N.E. Immunological adjuvants: desirable properties and side-effects. Mol. Immunol. 1991. Vol.28. - P. 279-84.

13. Amato R.J. Vaccine therapy for renal cell carcinoma. Rev.Urol. 2003. -Vol.5. №2. - P. 65-71.

14. Amoid D.S., Faath S., Ramensee H., Schild H. Cross-priming of minor histocompatibility antigen-specific cytotoxic T-lymphocyte upon immunization with the heat-shock protein gp96. J.Exp. Med. 1995. -Vol. 182.-P. 885-889.

15. Anthony L.S., Wu H., Sweet H., et al. Priming of CD8+ CTL effector cells in mice by immunization with stress protein-influenza virus nucleoprotein fusion molecule. Vaccine. 1999.-Vol. 17.-N4.-P. 373-383.

16. Antonis A.F., Bruschke C.J., Rueda P., et al. A novel recombinant viruslike particle vaccine for prevention of porcine parvovirus-induced reproductive failure. Vaccine. 2006. Vol.24. - P. 5481-90.

17. Asea A. HSP70 stimulates cytokine production through a CD14-dependent pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine. Nat.Med. 2000. Vol.6. - P. 435^42.

18. Audibert F.M., Lise L.D. Adjuvants: current status, clinical perspectives and future prospects, Immunol. Today. 1993. Vol.14. - P. 281-284.

19. Baker-LePain J.C., Sarzotti M., Nicchitta C.V. Glucose-regulated protein 94/ glycoprotein 96 elicts bystander activation of CD4+ T cell Thl cytokine production in vivo. J. Immunol. 2004. Vol. 172. - P. 4195-4203.

20. Banerjee P.P., Vinay D.S., Mathew A., et al. Evidence that glycoprotein 96 (B2), a stress protein, functions as a Th2-specific costimulatory molecule. J. Immunol. 2002. Vol.169. -P. 3507-3518.

21. Basu S., Binder R.J., Ramalingam T., et al. CD91 is a common receptor for heat shock proteins gp96, hsp90, hsp70, and calreticulin. Immunity. 2001. -Vol.14.-P. 303-313.

22. Basu S., Srivastava P.K. Calreticulin, a peptide-binding chaperone of the endoplasmic reticulum, elicits tumor- and peptide-specific immunity. J. Exp. Med. 1999. Vol.189. - P. 797-802.

23. Basu S. Necrotic but not apoptotic cell death releases heat shock proteins, which deliver a partialmaturation signal to dendritic cells and activate the NF-kB pathway. Int. Immunol. 2000. Vol.12. - P. 1539-1546.

24. Baudner B.C., Ronconi V., Casini D., et al. MF-59 emulsion is an effective delivery system for a synthetic TLR4 agonist (E6020). Pharm Res. 2009. -Vol.26.-N6.-P. 1477-85.

25. Bausinger H. LPS-free heat-shock protein 70 fails to induce APC activation. Eur. J. Immunol. 2002. Vol.32. - P. 3708-3713.

26. Becker T., Hartl F.U., Wieland F. CD40, an extracellular receptor for binding and uptake of Hsp70-peptide complexes. J.Cell.Biol. 2002. -Vol.158.-P. 1227-1285.

27. Bernstein D. I. Sexually transmitted diseases. Vaccines, preven tion and control. New York, 2000.

28. Bettelli E., Carrier Y., Gao W., et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006. Vol.441. - P. 235-8.

29. Beutler B., Jiang Z., Georgel P. et al. Genetic analysis of host resistance: Toll-like receptor signaling and immunity at large. Ann.Rev.Immunol. -2006. Vol.24. - P. 353-389.

30. Bogers W.M. A novel HIV-CCR5 receptor vaccine strategy in the control of mucosal SIV/fflV infection. AIDS. 2004. Vol.18. -P. 25-36.

31. Bogers W.M. CCR5 targeted SIV vaccination strategy preventing or inhibiting SIV infection. Vaccine. 2004. Vol.22. - P. 2974-2984.

32. Bohen S.P. Hold.'em and fold'em: chaperones and signal transduction. Science 1995.-Vol.268.-P. 1303-1304.

33. Bonato V.L. Immune regulatory effect of pHSP65 DNA therapy in pulmonary tuberculosis: activation of CD8+ cells, interferon-gamma recovery and reduction of lung injury. Immunology. 2004. Vol.113. -P.130-138.

34. Brenner B.G., Wainberg Z. Heat shock proteins: novel therapeutic tools for HIV-infection? Expert. Opin. Biol. Ther. 2001. Vol.1. - №1. - P. 67-77.

35. Bulut Y., Michelsen K.S., Hayrapetian L., et al. Mycobacterium tuberculosis heat shock proteins use diverse Toll-like receptor pathways to activate pro-inflammatory signals. J.Biol.Chem. 2005. Vol.280. - №22. -P.20961-20968.

36. Casadevall A. Antibody-mediated immunity against intracellular pathogens: two-dimensional thinking comes full circle. Infect. Immun.2003.-Vol.71.-P. 4225-4228.

37. Casadevall A., Pirofski L.A. Exploiting the redundancy in the immune system: vaccines can mediate protection by eliciting 'unnatural' immunity. J. Exp. Med. 2003. Vol.197. - P. 1401-1404.

38. Castelli C., Rivoltini L., Rini F., et al. Heat shock proteins: biological functions and clinical application as personalized vaccines for human cancer. Cancer Immunol. Immunother. 2004. Vol. 53. - P. 227-233.

39. Chen X. The 170-kDa glucose regulated stress protein is a large HSP70-, HSPllO-like protein of the endoplasmic reticulum. FEBS Lett. 1996. -Vol.380. P. 68-72.

40. Chen X. Tumor cell membrane-bound heat shock protein 70 elicits antitumor immunity. Immunol. Lett. 2002. Vol.84. - P. 81-87.

41. Clarke A.R. Molecular chaperones in protein folding and translocation. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996. Vol.6. - P. 43-50.

42. Cox E., Verdonck F., Vanrompay D., Goddeeris B. Adjuvants modulating mucosal immune responses or directing systemic responses towards the mucosa. Vet. Res. 2006. Vol.37. - P. 511-539.

43. Craven R.A. A novel subfamily of HSP70s in the endoplasmic reticulum. Trends Cell Biol. 1997. Vol.7. - 277 p.

44. Deenick E.K., Hasbold J., Hodgkin P.D. Decision criteria for resolving isotype switching conflicts by B cells. Eur. J. Immunol. 2005. Vol.35. -P.2949-2955.

45. Del Giudice G. Hsp70: a carrier molecule with built-in adjuvancity. Experientia. 1994.-Vol.50.-P. 1061-1066.

46. Doody A.D., Kovalchin J.T., Mihalyo M.A., et al. Glycoprotein 96 can chaperone both MHC class I- and II-restricted epitopes for in vivo presentation, but selectively primes CD8+ T cell effector function. J. Immunol. 2004. Vol.172. - P. 6087-6092.

47. Dudley M.E., Wunderlich J.R., Robbins P.F., et al. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science. 2002. Voli298. - P. 850-854.

48. Dupuis MI, McDonald1 D.M., Ott J. Distribution of adjuvant MF-59 and antigen gD2 after intramuscular injection in mice. Vaccine. 1999. -Vol'. 18i-Pi 434-439.

49. Easton DP. The hspllO and Grp 170-stress proteins: newly recognized relatives of the Hsp70s. Cell Stress Chaperones 2000. Vol.5. - P. 276290}

50. Edelman R. Vaccine adjuvants. Rev. Infect. Dis. 1980. Vol.2: - P. 37083.

51. Facciponte J.G. Heat shock proteins and scavenger receptors: role inadaptive immune responses. Immunol. Invest. 2005. — Vol.34. P. 325— 342.

52. Faldella G., Alessandroni R., Magini G.M., et al. The preterm infant's antibody response to a combined"diphtheria, tetanus, acellular pertussis and hepatitis B vaccine. Vaccine. 1998'. Vol.16. - P. 1646-1649.

53. Ferraz J.C. A heterologous DNA priming-Mycobacterium bovis BCG boosting immunization strategy using mycobacterial Hsp70, Hsp65, and Apa antigens improves protection against tuberculosis in mice. Infect.1.mun. 2004. Vol.72. - P. 6945-6950.

54. Freund J., Casals J., Hosmer E.P. Sensitization and antibody formation after injection of tubercle bacili and parafin oil. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1937.-Vol.37.-P. 509-13.

55. Gao B., Tsan M.F. LPS contamination in recombinant human heat shock protein 70 (Hsp70) preparation is responsible for the induction of tumor necrosis factor alpha release by murine macrophages. J. Biol. Chem. 2003. -Vol.278.-P. 174-179.

56. Gastpar R. Heat shock protein 70 surface-positive tumor exosomes stimulate migratory and cytolytic activity of natural killer cells. Cancer. Res. 2005. Vol.65. - P. 5238-5247.

57. Glenny A.T., Pope C.G., Waddington H., Wallace V. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium-alum. J. Path. Bact. 1926. Vol.29. -P. 38-45.

58. Glick B. R., Pasternak J. J. Molecular Biotechnology, Principles and Applications of Recombinant DNA. 2nd ed. - ASM Press. - Washington, D.C., 1998.

59. Gogas H., Ioannovich J., Dafni U., et al. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N Engl J. Med. 2006. Vol.354. - P. 758-60.

60. Gor D.O., Mambula S.S. Evaluation of antibody responses elicited by immunization of mice with a pneumococcal antigen genetically fused to murine HSP 70 and murine interleukin-4. Acta Biochim.Biophys.Sin. (Schanghai). 2006. Vol.38. - N.2. - P. 129-135.

61. Gullo C.A., Teoh G. Heat shock proteins: to present or not, that is the question. Immunol. Lett. 2004. Vol.94. - P. 1-10.

62. Hanson M., Negren P.A., Stahl S. Desgns and production of recombinant subunite vaccines. Biotechnol. Appl. Biochem. 2000. Vol.32. - №2. -P.95-107.

63. Hauet-Broere F., Wieten L., Quichelaar T., et al. Heat shock proteinsinduce T cell regulation of chronic inflamation. Ann.Rheumat.Dis. 2006.65. №3. - P. 65-68.

64. Henderson B., Allan E., Coates A.R.M. Stress wars: the direct role of host and bacterial molecular chaperones inbacterial infection. Infect.Immun. 2006. Vol.74. - №7. - P. 3693-3706.

65. HogenEsch H. Mechanism of stimulation of the immune response by aluminium adjuvants. Vaccine. 2002. Vol.20. - P. 34-39.

66. Hong-Tao Li, Jia-Bin Yan, Jing Li, et al. Enhancement of humoral immune responses to HbsAg by heat shock protein gp96 and its N-terminal fragment in mice. World J. Gastroenterol. 2005. Vol.11. - №19. -P. 2858-2863.

67. Houghton A.N. Cancer antigens: immune recognition of self and altered self. J. Exp. Med. 1994. Vol.180. - P. 1-4.

68. Huurman V.A., Decochez K., Mathieu C., et al. Therapy with the hsp 60 peptide DiaPep 277 (trade mark) in C-peptide positive type 1 diabetes patients. Diabetes Metab. Diabetes Metab Res Rev. 2007. №23. - P. 26975.

69. Insel R.A. Potential alterations in immunogenicity by combining or simultaneously administering vaccine components. Ann. NY Acad. Sei. 1995.-Vol.754.-P. 35-47.

70. Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nat. Immunol. 2004. Vol.5. - P. 987-995.

71. Jeannin P., Magistrelli G., Goetsch L., et al. Outer membrane protein A OmpA) a new pathogen-associated presenting cells-impact on vaccine strategies.Vaccine. - 2002. - Vol.4. - P. 23-27.

72. Jeurissen A., Billiau A.D., Moens L., et al. CD4+ T lymphocytes expressing CD40 ligand help the IgM antibody respones to soluble pneumococcal polysaccharides via an intermediate cell type. J. Immunol. 2006. Vol.176. - P. 529-536.

73. Johnson A.G., Gaines S., Landy M. Studies on the O-antigen of Salmonella typhosa. V. Enhancement of antibody response to protein antigens by the purified lipopolysaccharide. J. Exp. Med. 1956. Vol. 103. -P. 225-246.

74. Kang H.K. Toxoplasma gondii-derived heat shock protein 70 stimulates the maturation of human monocyte-derived dendritic cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol.322. - P. 899-904.

75. Kaufmann S.H.E. Novel vaccination strategies. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Weinheim. 2004. 500 p.

76. Kelly J.M. Induction of tumor-specific T cell memory by NK cellmediated tumor rejection. Nat. Immunol. 2002. Vol.3. - P. 83-90.

77. Kensil C.R. Saponins as vaccine adjuvants. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1996.-Vol.13.-P. 1-55.

78. Kita Y. Novel recombinant BCG and DNA-vaccination against tuberculosis in a cynomolgus monkey model. Vaccine. 2005. Vol.23. -P.2132—2135.

79. Kobrynski L.J., Sousa A.Q., Nahmias A.J., et al. Cutting edge: antibody production to pneumococcal polysaccharides requires CD1 molecules and CD8+ T cell. J. Immunol. 2005. Vol.174. - P. 1787-1790.

80. Korbelik M., Sun J., Cecic I. Photodynamic therapy-induced cell surface expression and release of heat scock proteins: relevance for tumor response. Canc.Res. 2005. Vol.65. - №3. - P. 1018-1026.

81. Kottke T., Sanchez-Perez L., Diaz R.M., et al. Induction of hsp70-mediated Thl7 autoimmunity can be exploited as immunotherapy for metastatic prostate cancer. Cancer. Res. 2007. Vol.67 - №24. - P. 11970-11979.

82. Kovacs-Nolan J., Latimer L., Landi A., et al. The novel adjuvant combination of CpG ODN, indolicidin and polyphosphazene induces potent antibody- and cell-mediated immune responses in mice. Vaccine. 2009. Vol.27. - №14. - P. 2055-2064.

83. Lachmann H.J., Strange ways L., Vyakarmam A., Evans G. Raising antibodies by coupling peptides PPD and immunizing BCG-sensitized animals. Ciba Found. Symp. 1986. — Vol. 119. P. 25-27.

84. Lanzavcchia A., Sallusto F. Regulation T cell immunity by dendritic cells. Cell. 2001. Vol.106. - P. 263-266.

85. Lee C.J., Lee L.H., Lu C.S., et al. Bacterial polysaccharides as vaccines-immunity and chemical characterization. Adv. Exp. Med. Biol. 2001. -Vol.491.-P. 453-471.

86. Lehner T., Wang Y., Whittall T. et al. Functional domains of HSP70 stimulate generation of cytokines and chemokines, maturation of dendritic cells. Biochem. Soc. Trans. 2004. Vol.32. - №4. - P. 629-632.

87. Li J., Ye Z.X., Li K.N., et al. HSP 70 gene fused with Hantavirus S segment DNA significantly enhances the DNA vaccine potency against hantaviral nucleocapsid protein in vivo.Vaccine. 2007. Vol.25. - №2. -239-252.

88. Li Z. Combination of imatinib mesylate with autologous leukocytedeiived heat shock protein and chronic myelogenous leukemia. Clin. Cancer. Res. 2005. Vol.11. - P. 4460-4468.

89. Liljequist S., Stahl S. Production of recombinant subunite vaccines: protein immunogens, live delivery systems and nucleic acide vaccines. J. Biotechnol. 1999.-Vol.73.-P. 1-33.

90. Lindberg A.A. Polysides (encapsulated bacteria). CR Acad. Sci. III. 1999. -Vol.322.-P. 925-932.

91. Lindquist S., Craig E.A. The heat-shock proteins. Annu. Rev. Genet. 1988. -Vol.22.-P. 631-677.

92. Lockhart S. Conjugate vaccines. Expert. Rev. Vaccines. 2003. Vol.2. -P. 633-648.

93. Long K.H. Identification of heat shock protein 60 as the ligand on Histoplasma capsulatum that mediates binding to CD18 receptors on human macrophages. J. Immunol. 2003. Vol.170. - P. 487-494.

94. Lukas, K.V., Lowrie D.B., Stokes R.W., Colston M.J. Tumor cells transfected with a bacterial heat-shock gene lose tumorigenicity and induce protection against tumors. J. Exp. Med. 1993. Vol.178. - P. 343-348.

95. Lussow A.R., Barrios C., van Embden J., et al. Mycobacterial heat-shock proteins as carriier molecules. Eur. J. Immunol. — 1991. Vol.21. - №10. -P. 2297-2302.

96. Mangan P., Harrington L., O'Quinn D., et al. Transforming growth factor-p induces development of the TH17 lineage. Nature. 2006. Vol.441. -P.231-4.

97. Manjili M.H. Cancer immunotherapy: stress proteins and hyperthermia. Int. J. Hyperthermia 2002. Vol.18. - P. 506-520.

98. Manjili M.H. Immunotherapy of cancer using heat shock proteins. Front. Biosci. 2002. Vol.7. - P. 43-52.

99. Manjili M.Hi Cancer immunotherapy and heat-shock proteins: promises and challenges. Expert. Opin. Biol. Ther. 2004. Vol. 4. - P. 363-373.

100. Massa C. Chaperon and adjuvant activity of hsp70: different'natural killer requirement for cross-priming of chaperoned and bystander antigens. Cancer. Res. 2005. Vol.65. - P. 7942-7949.

101. McVernon J., Andrews N., Slack M.P., et al. Risk of vaccine failure after Haemophilus influenzae type b (Hib) combination vaccines with acellular pertussis. Lancet. 2003. Vol.361.-P: 1521-1523.

102. Medzhitov R., Janeway C.A. Innate immune recognition: mechanisms and pathways. Immunol. Rev. 2000. Vol.173. - P. 89-97.

103. Menoret A., Chandrawarkar R.Y., Srivastava P.K. Natural autoantibodies against heat shock proteins hsp70 and gp96: implication for immunotherapy using heat-shock proteins. Immunology. 2000. Vol.101. -№3. - P. 364-370.

104. Menoret A. Purification of recombinant and endogenous HSP70s. Methods. 2004. Vol.32. - P. 7-12.

105. Michaelsson J. A signal peptide derived from hsp60 binds HLA-E andinterferes with CD94/NKG2A recognition. J. Exp. Med. 2002. Vol.196. -P. 1403-1414.

106. Morris G.E., Parker L.C., Ward J.R. et al. Cooperative molecular and cellular networks regulate Toll-like receptor-dependent inflammatory responses. FASEB J. 2006. - Vol.20. - P. 1539-1549.

107. Oglesbee M.J. Role for heat shock proteins in the immune response to measles virus infection. Viral Immunol. 2002. Vol.15. - P. 399-416.

108. Olafsdottir T.A., Lingnau K., Nagy E., Jonsdottir I. IC31, a two-component novel adjuvant mixed with a conjugate vaccine enhances protective immunity against pneumococcal disease in neonatal mice. Scand J Immunol. 2009. Vol.69. - №3 - P. 194-202.

109. Osterloh A. Lipopolysaccharide-free heat shock protein 60 activates T cells. J. Biol. Chem. 2004. Vol.279. - P. 47906-47911.

110. Pardoll D.M. Spinning molecular immunology into successful immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2002. Vol.2. - P. 227-238.

111. PCT, USA, W02005/028510 Methods, Kits and Compositions for the Developments and Use of Monoclonal Antibodies Specific to Antigens of Low Immunogenecity, 2005.

112. Peng M., Chen M., Ling N., et al. Novel vaccines for the treatment of chronic HBV infection based on mycobacterial heat shock protein 70. Vaccine. 2006. Vol.24. - №7. - P. 887-896.

113. Perraut R., Lussow A.R., Gavoille S., et al. Sccessful primate immunization with peptides conjugated- to purified protein derivative or mycobacterial heat shock proteins- in the absence of adjuvants. Clin. Exp. Immunol. 1993. Vol.3. - P. 382-386.

114. Petrovsky N., Aguilar J.C. Vaccine adjuvants: current state and future trends. Immunol. Cell. Biol. 2004. Vol.82. - №5. - P. 488-496.

115. Petrovsky N. Novel human polysaccharide adjuvants with dual Thl and Th2 potentiating activity. Vaccine. 2006. Vol.24. - №2. - P. 26-9.

116. Pilla L., Valenti R., Marrari A., et al. Vaccination: role in metastaticmelanoma. Expert Rey Anticancer Ther. 2006. Vol.6. - №8. - P. 13051318.

117. Pilla L. Natural killer and NK-Like T-cell activation in colorectal carcinoma patients treated with autologous tumor-derived heat shock protein 96. Cancer. Res. 2005. Vol.65. - P. 3942-3949.

118. Plotkin S.A., Orenstein W.A., Offit P.A. Vaccines. Fifth edition. 2008. -1748 p.

119. Przepiorka D., Srivastava P.K. Heat shock protein-peptide complexes as immunotherapy for human cancer. Mol. Med. Today 1998. Vol.4. -P.478—484.

120. Queric N., Bennouna S., Alkan S., et al. Yellow fever vaccine YF-17D activates multiple dendritic cell subsets via TLR2, 7, 8 and 9 to stimulate polyvalent immunity. JEM. 2006. Vol.203. - №2. - P. 413-424.

121. Quintana F .J., Cohen I.R Heat shock proteins as endogenous adjuvants insterile and septic inflammation. J.Immunol. 2005. — Vol.175. P. 27772782.

122. Ramon G. Precedes pour accroitre la production des antitoxins. Ann. Inst. Pasteur. 1926. Vol.40. - P. 1-10.

123. Ramon G. Sur l'augmentation anormale de l'antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphtérique. Bull. Soc. Centr. Med. Vet. 1925.-Vol.101.-P. 227-234.

124. Ramsay M.E., Me Vernon J., Andrews N.J., et al. Estimating Haemophilus influenzae type b vaccine effectiveness in England and Wales by use of the screening method. J. Infect. Dis. 2003. Vol.188. - P. 481-485.

125. Rockley A.G., Shepherd J. Corton J.V. Detection of heat shock protein 70 (Hsp70) and1 anti-Hsp70 antibodies in serum of normal individuals. Immunol. Invest. 1998. Vol.27. - №6. - P. 367-377.

126. Scheckelhoff M., Deeper G.S. The: protective immune: response to heat shock protein 60 of Histoplasma capsulatum is mediated by a subset of V beta 8.1/8.2+ T cells. Ji Immunol. 2002. -Vol: 169; -P: 5818-5826:

127. Srivastava P.K. Therapeutic cancer vaccines. 2006. Vol.18. - N.2. -P.201-205.

128. Srivastava P.K., Menoret A., Basu S., et al. Heat shock proteins come of age: primitive functions acquire new roles in adaptive world. Immunity. 1998.-Vol.8.-P. 657-665.

129. Srivastava P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2002. Vol.2. - P. 185-194.

130. Stebbing J., Gazzard B., Portsmouth S., et al. Disease-associated dendritic cells respond to disease-specific antigens through the common heat shock protein receptor. Blood. 2003. Vol.102. - №5. - P. 1806-1814.

131. Stebbing J., Savage P., Patterson S., et al. All for CD91 and CD91 for all. J.Antimicrob.Chemother. 2004. Vol.53. - P. 1-3.

132. Strbo N. Perforin is required for innate and adaptive immunity induced by heat shock protein gp96. Immunity. 2003. Vol.18. - P. 381-390.

133. Stuart-Harris C.H. Adjuvant influenza vaccines. Bull. WHO. 1969. -Vol.41.-P. 617-621.

134. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. Int. Immunol. 2005.-Vol.17.-P. 1-14.

135. Tamura Y. Immunotherapy of tumor with autologous tumor-derived heat shock protein preparations. Science. 1997. Vol.278. - P. 117-120.

136. Theriault J.R., Adachi H., Calderwood S.K. Role of scavenger receptors in the bindingand internalization of heat shock protein 70. J.Immunol. 2006. -Vol.177. -№12.-P. 8604-8611.

137. Theriault J.R., Mambula S.S., Sawamura T., et al. Extracellular HSP70 binding to surface receptors present on antigen presenting cells and endothelial/epithelial cells. FEBS Lett. 2005. Vol.579. -№9. - P. 19511960.

138. Todryk S.M., et al. Heat shock proteins refine the danger theory. Immunology. 2000. -Vol.99. P. 334-337.

139. Tong N.K., Beran L., Kee S.A., et al. Immunogenicil Y and safely of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients. Kidney. Int. 2005. Vol.68. - P. 2298-303.

140. Tsan M.-F., Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors. J.Leucocyte Biol. 2004. Vol.76. - P. 514-519.

141. Tsan M-F., Gao*B. Heat shock protein and innate immunity.Cellular and Molecular Immunology. 2004. Vol. 1. -№4. - P. 274-279:

142. Udono H., Srivastava P.K. Comparison of tumor-specificimmunogenicities of stress-induced proteins gp96, hsp90 and hsp70. J. Immunol. 1994. -Vol.152.-P. 5398-5403.

143. Ullrich S.J. A mouse tumor-specific transplantation antigen is a heatshock related protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1986. Vol.83. - P. 3121— 3125.

144. Vabulas R.M. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway. J. Biol. Chem. 2002. Vol.277. - P. 1510715112.

145. Valiante N.M., O'Hagan D.T., Ulmer J.B. Innate immunity and biodefence. Cellular Microbiology. 2003. Vol.5. - №11. - p. 755-760.

146. Vanags D., Williams B., Johnson B., et al. Therapeutic efficacy and safetyof chaperonin 10 in patients with« rheumatoid arthritis: a double-blind randomised trial; Lancet. 2006. Vol.368. - №9538. - P. 55-63.

147. Veldhoen M., Hocking R., Atkins C., et al. TGEB; in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiaton ofTL-n-producing T cells. Immunity. 2006. VoL24. - PI 179-189.

148. Vogel F.R. Modulation of the immune response to vaccine; antigens. Dev. Biol. Stand. Basel. Karger. 1998. Vol 92. - P. 241-148.

149. Wan T.,. Zhou; X., Chen' G., et al. Novel heat' shock protein. Hsp70Ll activates dendritic cells as-Thl polarizing adjuvant. Immunobiology. 2004. -Vol.103-P. 1747-1754.

150. Weintraub' A. Immunology of bacterial polysaccharide antigens. Carbohydr. Res. 2003. Vol.338. - P. 2539-2547.

151. Young R. Adjuvant-free hsp70 fusion protein system elicits humoral and cellular immune responses to HIV-1 p24. J. Immunol. 1996. Vol.156.1. P.873-879.

152. Young S.L., Wilson M., Wilson S., et al. Transcutaneous vaccination with virus-like panicles. Vaccine. 2006. Vol.24. - P. 5406-5412.

153. Zügel U., Kaufmann S.H.E. Role of heat shock proteins in protection from and pathogenesis of infectious diseases. Clin.Microbiol.Rev. 1999. -Vol.12. - №1. - P. 19-39.

154. Zugel, U., Kaufmann S.H.E. Immune response against heat shock proteins in infectious diseases. Immunobiology. 1999. Vol.201. - P. 22-35.