Анализ экспрессии генов основных участников сигнальных путей апоптоза и выживания в иммунокомпетентных клетках при ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Сахарнов Николай Александрович

• Сахарнов Николай Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Сахарнов Николай Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции

1.2 Механизмы иммунопатогенеза ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции

1.3 Молекулярные механизмы апоптоза и выживания

1.4 Регуляция сигнальных путей апоптоза и выживания

на транскрипционном уровне

1.5 Применение технологии ДНК-микрочипов для анализа транскриптома

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика пациентов и формирование групп исследования

2.2 Проточная цитофлуориметрия

2.3 Дизайн ДНК-микрочипа

2.4 Пробоподготовка РНК и ее гибридизация на ДНК-микрочип

2.5 Алгоритмы расчета уровней экспрессии исследуемых генов

и транскриптов

2.6 Анализ взаимосвязей уровней экспрессии генов и транскриптов

и содержания субпопуляций лимфоцитов периферической крови

2.7 Поиск молекулярно-генетических маркеров тяжелой формы

течения ВЭБ инфекции

2.8 Статистические методы, использованные в работе

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Анализ жизнеспособности лейкоцитов в острой фазе ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции и у здоровых доноров

3.2 Анализ уровней экспрессии генов и транскриптов основных участников сигнальных путей апоптоза и выживания при ВЭБ инфекции

3.3 Анализ уровней экспрессии генов и транскриптов основных участников

сигнальных путей апоптоза и выживания при ВГЧ-6 инфекции

3.4 Анализ взаимосвязей уровней экспрессии генов и транскриптов и содержания основных субпопуляций лимфоцитов при ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции

3.5 Поиск молекулярно-генетических маркеров тяжелой формы течения ВЭБ-инфекции

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АЛАТ - аланинаминотрансфераза АСАТ - аспартатаминотрансфераза AT - антитела

ВЭБ - Вирус Эпштейна-Барр

ВГЧ-6 - Вирус Герпеса Человека 6 типа

ГК - главная компонента

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК - комплементарная ДНК

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ОТ-ПЦР Обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция

ЦМВ - Цитомегаловирус

APAF-1/Apoptotic Peptidase Activating Factor - фактор активации апоптотических пептидаз

AUC - Area Under Curve, площадь под кривой ошибок BAK1/BCL2 Antagonist/Killer 1 - BCL-2-антагонист/киллер 1 BART5-miRNA - микро РНК ВЭБ

BCL2/ B-Cell CLL/Lymphoma 2 - белок хронической B-клеточной лейкемии-2, ингибитор апоптоза

BclW/BCL2L2/Apoptosis Regulator BCL-W- регулятор апоптоза BCL-W BclXL/BCL2L1/BCL2 Like 1- протеин-1, подобный Bcl-2 BID/BH3-Interacting Domain Death Agonist - BH3 домен -взаимодействующий агонист смерти

BIM/BCL2L11/Bcl2-Interacting Mediator Of Cell Death - Bcl2-взаимодействующий медиатор клеточной смерти

BIRC-1/Baculoviral IAP Repeat-Containing Protein 1/бакуловирусный IAP-содержащий протеин-1/NAIP/NLR Family Apoptosis Inhibitory Protein - протеин-ингибитор апоптоза семейства NLR

BIRC2/cIAP1/Baculoviral IAP Repeat-Containing Protein 2/Cellular Inhibitor Of Apoptosis 1 - бакуловирусный IAP-содержащий протеин-2/клеточный инибитор апоптоза

BTK/Bruton tyrosine kinase - тирозин киназа Брутона

BZLF1/Zta/EB1/ZEBRA/BamHI Z Epstein-Barr virus replication activator - ген немедленной ранней фазы ВЭБ, кодирует белок ZEBRA

CASP8AP2/FLASH/CASP8 Associated Protein 2 - каспаза-8-ассоциированный протеин-2

CRADD/CASP2 And RIPK1 Domain Containing Adaptor With Death Domain -адаптер, содержащий домены CASP-2 , RIPK-1 и домены смерти CYCS/Cytochrome C, Somatic - соматический цитохром С DAPKl/Death Associated Protein Kinase 1- апоптоз-ассоциированная протеин-киназа-1

DCRl/TNFRSFlOC/Decoy Receptor 1 - рецептор-ловушка-1 DCR2/TNFRSF10D/Decoy Receptor 2 - рецептор-ловушка-2 DCR3/TNFRSF6B/Decoy Receptor 3 - рецептор-ловушка-3 DISC/Death Inducing Signaling Complex - смерть-индуцирующий сигнальный комплекс

DR3/TNFRSF25/Death Receptor 3 - рецептор смерти 3 DR4/TNFRSF10A/Death Receptor 4 - рецептор смерти 4 DR5/TNFRSF10B/Death Receptor 5 - рецептор смерти 5 DR6/TNFRSF21/Death Receptor 6 - рецептор смерти 6 EBNA2 - Ядерный антиген-2 ВЭБ EBNA3A - Ядерный антиген-3A ВЭБ EBNA3C - Ядерный антиген^ ВЭБ

ELK3/ETS Transcription Factor ELK3 - ETS транскрипционный фактор

ELK3

FADD/Fas-associated death domain - Fas-ассоциированный домен смерти FAF1/Fas Associated Factor 1-Fas-ассоциированный фактор-1

FAS/TNFRSF6/Fas Cell Surface Death Receptor - мембранный рецептор смерти Fas

FASL/TNFSF6/Fas Cell Surface Death Receptor Ligand - лиганд мембранного рецептора смерти Fas

FASTK/Fas Activated Serine/Threonine Kinase - FAS-активируемая серин/треониновая киназа

FC/fold-change - изменения уровня экспрессии

FI - Feature Importance, значимость для классификации

FDR/False discovery rate test - T-тест с поправкой на ожидаемую долю ложных отклонений

FLIP/CFLAR/Cellular FLICE-Like Inhibitory Protein-клеточный FLICE-подобный ингибиторный протеин

IFN-а/ИФН-а - интерферон альфа IFN-ß/ИФН-ß - интерферон бета IFN-у/ИФН-у - интерферон гамма IgG - иммуноглобулин G IgM - иммуноглобулин M IL-10/ИЛ-Ю - интерлейкин 10 ГЬ-12/ИЛ-12 - интерлейкин

ITCH/Itchy E3 Ubiquitin Protein Ligase - Itchy E3 убиквитин протеин-лигаза JNK1/MAPK8 Mitogen-Activated Protein Kinase 8 - митоген-активируемая протеин-киназа-8

JNK2/MAPK9 Mitogen-Activated Protein Kinase 9 - митоген-активируемая протеин-киназа-9

LMPl/Latent membrane protein латентный мембранный белок -1 miR-BHRF1-2/micro RNA Bam HI fragment H rightward open reading frame 1 - ВЭБ - кодируемая микроРНК.

MAP2K4/Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 4 - киназа митоген-активируемой протеин-киназы-14

MAP4K4/Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 4 - киназа-4 киназы киназы митоген-активируемой протеин-киназы

MAPK14/ Mitogen-Activated Protein Kinase 14 - митоген-активируемая протеин-киназа-14

MCL1/Induced Myeloid Cell Leukemia Differentiation Protein - индуцируемый дифференцировочный протеин лейкемии миелоидных клеток

NEMO/NF-Kappa-B Essential Modulator/IKBKG/Inhibitor Of Nuclear Factor Kappa B Kinase Subunit Gamma - необходимый модулятор ядерного фактора каппа B/субъединица гамма ингибитора киназы ядерного фактора каппа B

NFKB1/ Nuclear Factor NF-Kappa-B P50 Subunit - субъединица p50 ядерного фактора каппа B.

NFKB2/Nuclear Factor Kappa B Subunit 2 - субъединица 2 ядерного фактора каппа B.

NIK/MAP3K14 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 14 - киназа-14 киназы митоген-активируемой киназы.

OMI/Omi Stress-Regulated Endoprotease/HTRA2/High Temperature Requirement Protein A2 - стресс-регулируемая эндопротеаза Omi/ Белок теплового стресса A2

Puma/BBC3 P53 - Up-regulated Modulator Of Apoptosis BCL2 Binding Component 3 - P53 - усиливаемый модулятор апоптоза / BCL2 - связывающий компонент-3

RELA/RELA Proto-Oncogene, NF-KB Subunit - RELA, протоонкоген, субъединица p65 ядерного фактора каппа B.

RELB/RELB Proto-Oncogene, NF-KB Subunit - RELB, протоонкоген, субъединица ядерного фактора каппа B

RIP/Receptor-Interacting Protein 1 - рецептор-взаимодействующий протеин

TAB1/TGF-Beta Activated Kinase 1 -TGF-бета - киназа-1, активируемая трансформирующим фактором роста бета

TIA-1/T-Cell-Restricted Intracellular Antigen-1 - T-клеточный внутриклеточный антиген

TL1A/TNFSF15/TNF Superfamily Ligand - лиганд семейства факторов некроза опухоли

TNFa/TNFSF2/Tumor Necrosis Factor Alpha - фактор некроза опухоли альфа

TNFR1/TNFRSF1A/Tumor Necrosis Factor Receptor 1 - рецептор-1 факторов некроза опухоли

TRADD/TNF-associated death domain - домен смерти, ассоциированный с фактором некроза опухоли

TRAF2/TNF Receptor Associated Factor 2 - фактор 2, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухолей.

TRAIL/TNFSF10/TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand - апоптоз-индуцирующий лиганд, ассоциированный с фактором некроза опухоли

XIAP/X-Linked Inhibitor Of Apoptosis - X-связанный ингибитор апоптоза

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы и степень ее разработанности

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) являются представителями семейства герпесвирусов (Herpesviridae) и характеризуются исключительно широким распространением. По различным данным их носителями является более 90% мирового населения. В большинстве случаев инфицирование происходит в детском возрасте и протекает бессимптомно, при этом вирусы пожизненно сохраняются в организме в латентном состоянии [22, 50, 57, 162].

ВЭБ и ВГЧ-6 участвуют в патогенезе широкого спектра заболеваний.

ВЭБ является основным этиологическим агентом инфекционного мононуклеоза. Показано участие ВЭБ в патогенезе гемофагоцитарного синдрома, васкулитов, рассеянного склероза, аутоиммунных и онкологических заболеваний [1, 6, 8, 9, 10, 43, 156]. Тяжелая форма течения ВЭБ-инфекции может приводить к ее хронизации и развитию осложнений, таких как нарушения клеточных иммунных реакций, вторичная иммунная недостаточность и др. [12, 115, 151].

ВГЧ-6 является этиологическим агентом внезапной экзантемы у детей, а также участвует в патогенезе инфекционного мононуклеоза [21], фебрильной лихорадки [141], энцефалита, гепатита, пневмонии, поражений центральной нервной системы [18, 19, 48, 186, 199], а также онкологических заболеваний [125, 187].

При общем сходстве клинических признаков острой формы ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции, последняя характеризуется более мягкими проявлениями [21, 94].

В острой форме ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции чаще проявляются у детей и подростков, что обусловлено незрелостью механизмов иммунитета и влиянием гормональных сдвигов на иммунную систему. Показано, что у детей школьного возраста по сравнению с группой младшего возраста чаще диагностируются тяжелые формы инфекции [26].

Несмотря на активное изучение, молекулярные механизмы иммунопатогенеза ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции остаются во многом

неисследованными, что является препятствием для разработки специфических методов их терапии. Поскольку ВЭБ и ВГЧ-6 преимущественно лимфотропны, их основное патогенетическое действие направлено на модуляцию активности иммунокомпетентных клеток, что позволяет вирусам успешно уклоняться от иммунного ответа и персистировать в течение жизни носителя. Характер взаимодействий ВЭБ и ВГЧ-6 с клетками иммунной системы определяет тяжесть заболевания и вероятность возникновения осложнений [4, 71, 80,136].

Динамика клеточных популяций иммунной системы и, в конечном итоге, эффективность иммунной защиты зависит от баланса апоптоза, выживания и пролиферации клеток. Управление этими процессами осуществляется элементами внутриклеточных путей передачи сигналов, стимулирующих апоптоз или выживание клеток. Нарушения регуляции данных сигнальных путей отмечены при ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции. Так, в ходе ВЭБ инфекции наблюдается дисбаланс апоптоза и пролиферации иммунных клеток, нарушение механизмов Т- и ЫК-клеточного иммунного ответа, развитие неконтролируемых цитотоксических и воспалительных реакций [101, 192]. Выявлены продукты генома ВЭБ, специфически воздействующие на элементы сигнальных путей апоптоза и выживания клеток [79,112]. ВГЧ-6-опосредованные механизмы и факторы регуляции апоптоза и выживания изучены в меньшей степени, чем при ВЭБ-инфекции. Известно, что ВГЧ-6 может оказывать цитостатическое и про-апоптотическое действие, например, инициирует апоптоз Т-клеток [104, 107, 196].

Элементы сигнальных путей апоптоза и выживания характеризуются высоким полиморфизмом, который обеспечивается на посттранскрипционном уровне. С помощью механизма альтернативного сплайсинга из одного гена может образовываться множество различных транскриптов, кодирующих белковые продукты с про- и антиапоптотическими свойствами [150]. Чувствительность клеток к апоптозу зависит от изменений уровней экспрессии генов и транскриптов - участников сигнальных путей апоптоза и выживания. Известно, что в ходе иммунного ответа при активации Т- и В- лимфоцитов, а также других иммунокомпетентных клеток выявляются существенные изменения характера

сплайсинга и, соответственно, уровней экспресии апоптоз-ассоциированных генов [49, 90, 147]. Особенности экспрессии генов и транскриптов сигнальных путей апоптоза и выживания в иммунокомпетентных клетках при ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции остаются во многом неизученными.

Таким образом, поиск молекулярных механизмов и факторов иммунопатогенеза ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции целесообразно проводить путем оценки уровней экспрессии генов и индивидуальных транскриптов основных участников сигнальных путей апоптоза и выживания в иммунокомпетентных клетках крови. Исследование этих объектов может быть полезным для разработки новых методов биотерапии, а также для оценки риска развития тяжелых форм течения данных заболеваний.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ экспрессии генов основных участников сигнальных путей апоптоза и выживания в иммунокомпетентных клетках при ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции»

Цель работы:

Анализ экспрессии генов и транскриптов основных участников сигнальных путей апоптоза и выживания в иммунокомпетентных клетках крови пациентов с ВЭБ и ВГЧ-6 инфекцией.

Задачи исследования:

1) Выявить изменения уровней экспрессии генов и транскриптов основных участников сигнальных путей апоптоза и выживания в лейкоцитах крови детей с ВЭБ и ВГЧ-6 инфекцией по сравнению со здоровыми донорами.

2) Определить взаимосвязи между уровнями экспрессии генов и транскриптов основных участников сигнальных путей апоптоза и выживания и содержанием основных субпопуляций лимфоцитов при ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции.

3) Провести поиск молекулярно-генетических маркеров тяжелой формы течения ВЭБ инфекции.

Научная новизна

Впервые установлено, что в лейкоцитах крови в острой фазе ВЭБ инфекции по сравнению со здоровыми донорами повышаются уровни экспрессии

антиапоптотических генов и транскриптов (DR5/TNFRSF10B-NR_027140, DCR1/TNFRSF10C-NM_003841, DCR2/TNFRSF10D-NM_003840, CASP6-NM_032992, cIAP-1/BIRC2-NM_001166, cIAP-1/BIRC2-NM_001256166) и генов сигналинга выживания (NIK/MAP3K14, NEMO/IKBKG), при этом снижаются уровни экспрессии проапоптотических генов и транскриптов (TRAIL/TNFSF10-NM_003810, DR5/TNFRSF10B, FADD-NM_003824, BAK1, BAX-NM_138763, CASP7, CASP7-NM_033338).

Впервые показано, что в лейкоцитах крови в острой фазе ВГЧ-6 инфекции по сравнению со здоровыми донорами повышаются уровни экспрессии проапоптотических генов и транскриптов (TRAIL/TNFSF10, HVEM-L/TNFSF14, DR3/TNFRSF25, DR4/TNFRSF10A-NM_003844, DR5/TNFRSF10B, FADD-NM_003824, FAF1-NM_007051, DAPK2-NM_014326, FLASH/CASP8AP2-NM_001137667, CASP2, FASTK, PUMA/BBC3, OMI/HTRA2, CASP7-NM_001267057, ENDOG-NM_004435), антиапоптотических генов и транскриптов (BCLXL/BCL2L1, ITCH, ITCH-NM_001257138, BTK-NM_001287345), а также генов и транскриптов сигналинга выживания (TRAP-1, TRAF-5, TAB1, MAP4K4-NM_001242560, MAP2K4, MAPK14, MAPK14-NM_001315, JNK1/MAPK8, JNK2/MAPK9).

Впервые выявлены взаимосвязи между уровнями экспрессии генов и транскриптов и содержанием субпопуляций иммунокомпетентных клеток (цитотоксических T-клеток, T-хелперов, дубль-позитивных T-клеток, В-клеток и NK-клеток) в острой фазе ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции.

Впервые предложен набор молекулярно-генетических маркеров (BIM/BCL2L11, IAP-2/BIRC3, SF1-NM_201995, XIAP-NM_001167, CELF6), изменение экспрессии которых в лейкоцитах крови характерно для тяжелой формы течения ВЭБ инфекции.

Теоретическая значимость работы

Полученные данные вносят значительный вклад в существующие представления о молекулярных механизмах регуляции апоптоза и выживания в иммунокомпетентных клетках при ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции. Показано, что при острой ВЭБ инфекции в лейкоцитах крови по сравнению со здоровыми донорами баланс уровней экспрессии ряда генов и транскриптов сдвигался в сторону антиапоптотических факторов, а при острой ВГЧ-6 инфекции - в сторону проапоптотических. Выявленные гены и транскрипты могут оказывать влияние на количественное содержание субпопуляций иммунокомпетентных клеток (цитотоксических Т-клеток, Т-хелперов, дубль-позитивных Т-клеток, В-клеток и КК-клеток) в острой фазе ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции. Предложенные молекулярно-генетические маркеры тяжелого течения ВЭБ инфекции (BIM/BCL2L11, 1АР-2/ВЖС3, SF1-NM_201995, Х1АР-КМ_001167, CELF6) могут играть патогенетическую роль в ходе данного заболевания.

Практическая значимость работы

Выявленные в ходе работы маркеры BIM/BCL2L11, 1АР-2/ВШС3, SF1-КМ_201995, Х1АР-КМ_001167, CELF6 могут использоваться для разработки молекулярно-генетических подходов оценки риска развития тяжелых форм течения ВЭБ инфекции.

Положения, выносимые на защиту

1. В острой фазе ВЭБ инфекции по сравнению со здоровыми донорами в лейкоцитах крови повышаются уровни экспрессии антиапоптотических генов и транскриптов сигнальных путей апоптоза (DR5/TNFRSF10B-NR_027140, DCR1/TNFRSF10C-NM_003841, DCR2/TNFRSF10D-NM_003840, CASP6-КМ_032992, cIAP-1/BIRC2-NM_001166, cIAP-1/BIRC2-NM_001256166) и выживания (NIK/MAP3K14, NEMO/IKBKG), при этом снижаются уровни экспрессии проапоптотических генов и транскриптов (TRAIL/TNFSF10-

NM_003810, DR5/TNFRSF10B, FADD-NM_003824, BAK1, BAX-NM_138763, CASP7, CASP7-NM_033338).

2. В острой фазе ВГЧ-6 инфекции по сравнению со здоровыми донорами в лейкоцитах крови повышаются уровни экспрессии проапоптотических генов и транскриптов (TRAIL/TNF SF10, HVEM-L/TNF SF14, FAS, DR3/TNFRSF25, DR4/TNFRSF 10A-NM_003844 и DR5/TNFRSF10B, FADD-NM_003824, FAF1-NM_007051, DAPK2-NM_014326, FLASH/CASP8AP2-NM_001137667, CASP8-NM_033356, CASP2, FASTK, BAX, PUMA/BBC3, OMI/HTRA2, APAF1, CASP-9, CYCS-NM_018947, CASP7-NM_001267057, ENDOG-NM_004435), антиапоптотических генов и транскриптов (BCLXL/BCL2L1, ITCH, ITCH-NM_001257138, BTK-NM_001287345), а также генов и транскриптов сигналинга выживания (TRAP-1, TRAF-5, TAB1, MAP4K4-NM_001242560, MAP2K4, MAPK14, MAPK14-NM_001315, JNK1/MAPK8, JNK2/MAPK9).

3. В острой фазе ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции выявлены взаимосвязи между уровнями экспрессии генов и транскриптов и содержанием цитотоксических T-клеток, T-хелперов, дубль-позитивных T-клеток, В-клеток и NK-клеток.

4. Тяжелая форма ВЭБ инфекции характеризуется изменениями уровней экспрессии генов и транскриптов BIM/BCL2L11, IAP-2/BIRC3, SF1-NM_201995, XIAP-NM_001167, CELF6 в лейкоцитах крови.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется достаточным объемом исследований с применением современных клинико-лабораторных, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Апробация диссертационной работы была проведена на совместном заседании Ученого Совета ФБУН ННИИЭМ имени академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора (протокол №8 от 29 октября 2020 года). Основные материалы исследования были доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения: актуальные проблемы и решения»,

посвященной 100-летию ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора (Нижний Новгород, 11-12 сентября 2019 г.); XII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены» (Ростов на Дону, 21-22 октября 2020 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиологический надзор за актуальными инфекциями: новые угрозы и вызовы», Нижний Новгород 26-27 апреля 2021 г.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в организации всех этапов исследования - анализе литературы, планировании работы, разработке дизайна ДНК-микрочипа, сборе клинических образцов, проведении анализов, обработке полученных данных, подготовке публикаций по теме исследования. Написание и оформление работы выполнены автором лично.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК по теме специальности (14.03.09 -клиническая иммунология, аллергология), 3 статьи, индексируемые в базе данных Web of Science, 1 статья - в базе данных Scopus, 1 статья - в базе данных РИНЦ/RSCI и 3 тезисов в материалах всероссийских конференций. Также по материалам диссертации зарегистрировано 4 патента РФ на изобретения.

Внедрение полученных результатов в практику

Результаты исследования внедрены в экспериментальную работу лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н.Блохиной Роспотребнадзора.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах печатного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов исследования, глав собственных исследований, главы обсуждения, заключения и выводов. Список использованной литературы включает 203 источника, из них 167 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 9 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции

ВЭБ и ВГЧ-6 относятся к семейству герпесвирусов (Herpesviridae), их носителями является более 90% мирового населения. ВЭБ и ВГЧ-6 инфицируют широкий спектр клеток, проявляя преимущественную лимфотропность. Как ВЭБ, так и ВГЧ-6 способны вызывать острые, хронические и латентные инфекции [5, 118]

Хроническое течение ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции часто приводит к развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакций клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма [12, 43,188].

Как ВЭБ, так и ВГЧ-6 могут клинически проявляться в виде инфекционного мононуклеоза (по МКБ 10 - В27.0 для ВЭБ и В27.8 для ВГЧ-6), где ВЭБ занимает основное место в этиологической структуре данного заболевания, составляя более 70% случаев [36].

В настоящее время в России наблюдается повышение уровня заболеваемости инфекционным мононуклеозом [25] с тенденцией к увеличению случаев первичной инфекции детей школьного возраста и в подростковом периоде с преобладанием среди них тяжелых форм инфекции [26,32].

ВЭБ относится к подсемейству гаммагерпесвирусов (Gammaherpesvirinae) и роду лимфокриптовирусов (Lymphocryptovirus).

Заражение происходит преимущественно контактным и воздушно-капельным путем. В ходе первичной инфекции ВЭБ проникает в эпителиальные клетки слизистых оболочек, затем инфицирует широкий спектр иммунных клеток, в том числе В- и Т-лимфоциты, дендритные клетки, натуральные киллеры, нейтрофилы, моноциты, макрофаги [99,137, 163]. ВЭБ переходит в латентное состояние в покоящихся В-клетках памяти, в которых он периодически реактивируется и инфицирует новые клетки [30,89,129, 170,189]. ВЭБ инфекция часто заканчивается на прелитической стадии без синтеза инфекционных вирионов [12,43]

Острая ВЭБ инфекция может проявляться как при первичном инфицировании, так и при реактивации вируса. У детей раннего возраста первичное инфицирование чаще характеризуется бессимптомным течением, чем развитием типичной картины инфекционного мононуклеоза [132].

Течение и исходы ВЭБ инфекции в большинстве случаев являются благоприятными, однако в отдельных случаях отмечается развитие различных осложнений, таких как хронизация инфекции, развитие синдрома хронической усталости [2,102]. Также описаны случаи ВЭБ инфекции с летальным исходом [17,152].

ВЭБ относится к 1-ой группе канцерогенов согласно классификации Международного агентства по изучению рака (IARC) [35]. Описано канцерогенное действие ВЭБ по отношению к В- и ^лимфоцитам, NK-клеткам, эпителиальным клеткам [60,74,100,194]. Ежегодно в мире регистрируется около 200 тысяч случаев ВЭБ-ассоциированных злокачественных новообразований, в том числе лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, рак носоглотки, рак желудка и др. [67], которые в структуре смертности от онкологических заболеваний составляют 1,8% (более 140 тысяч случаев в год) [116].

ВГЧ-6 относится к подсемейству бетагерпесвирусов (Betaherpesvirmae) и роду Розеолавирус (Roseolavirus).

По результатам генетических и фенотипических исследований ВГЧ-6 разделяется на два вида ВГЧ-6А и ВГЧ-6В [37,39].

ВГЧ-6В охватывает более 90% человеческой популяции. ВГЧ-6А в Северной Америке, Европе и Японии встречается гораздо реже [111].

Стандартные серологические тесты не позволяют дифференцировать ВГЧ-6А и ВГЧ-6В, поэтому данные об их распространении в России изучены недостаточно. Из отечественных источников известно об абсолютном превалировании ВГЧ-6В у пациентов, к которым относились взрослые и дети, с различными вариантами течения заболевания [20], при этом ВГЧ-6А встречается только в единичных случаях. [7].

ВГЧ-6В является основным этиологическим агентом внезапной экзантемы (Exantema subitum), он чаще выделяется у пациентов с лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями. Роль ВГЧ-6А в патологии человека изучена недостаточно. Предположительно, штаммы ВГЧ-6А являются нейровирулентными. [15].

Источником ВГЧ-6 инфекции являются больные и вирусоносители, факторами передачи являются кровь, мокрота и слюна [16].

Инфицирование ВГЧ-6 происходит преимущественно в младенческом и раннем возрасте [18]. Как и другие герпесвирусы, ВГЧ-6 пожизненно сохраняется в инфицированном организме в латентной форме и может периодически реактивироваться. ВГЧ-6 может проникать в половые клетки и встраиваться в хромосомы. Хромосомно-интегрированная форма ВГЧ-6 передается по наследству и присутствует примерно в 1% человеческой популяции [14].

Также как и ВЭБ, при первичной инфекции ВГЧ-6 проникает в эпителиальные клетки слизистых оболочек и далее инфицирует иммунокомпетентные клетки, в том числе CD4+ Т-клетки [178], моноциты [121], CD8+ Т-клетки, NK-клетки, макрофаги [38]. ВГЧ-6 также может поражать эпителиальные клетки почек и слюнных желез и нейроны и другие клетки [21,30,96,134].

Клинические проявления ВГЧ-6 инфекции проявляются у детей в виде внезапной экзантемы (В08.2 по МКБ 10) или инфекционного мононуклеоза (В27.8 по МКБ 10 - другой инфекционный мононуклеоз) [33]. ВГЧ-6 инфекция характеризуется более мягкими клиническими проявлениями по сравнению с ВЭБ инфекцией - лихорадка носит кратковременный характер, интоксикационный синдром выражен умеренно [21, 94]. Тем не менее, в отдельных случаях ВГЧ-6 может вызывать развитие ряда осложнений, среди которых синдром хронической усталости, диарея, отит, гепатит, интерстициальная пневмония [55], энцефалит, супрессия функций костного мозга [76], поражения центральной нервной системы [177]. Особенно выражены осложнения, проявляющиеся у пациентов, перенесших трансплантацию органов и костного мозга [76]. Также отмечается онкогенная

роль ВГЧ-6, которая проявляется при реактивации в условиях ослабленного иммунитета [33, 43,195].

1.2 Механизмы иммунопатогенеза ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции

Несмотря на активное изучение, клеточно-молекулярные механизмы иммунопатогенеза ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции остаются во многом не изученными. Известно, что ход ВЭБ и ВГЧ-6 инфекции определяется взаимодействием между вирусными факторами, направленными на выживание инфицированных клеток и экранирование иммунного ответа, и факторами иммунитета, направленными на элиминацию вирусов.

В развитии ВЭБ инфекции ключевую роль играют клетки иммунной системы [61,99, 137,163]. Ведущее значение в противовирусном иммунном ответе выполняют цитотоксические клетки (CD8+ Т-клетки и КК-клетки) [99,144]. Известно, что в острой фазе ВЭБ инфекции различным образом изменяется содержание иммунокомпетентных клеток. В большинстве случаев увеличивается количество КК-клеток [9, 11], моноцитов [163], CD8+ Т-клеток [9, 11, 34, 46] и CD4+ Т-клеток [4], однако имеются данные и о снижении количества CD4+ Т-клеток [135], В-клеток [27], а также CD8+ Т-клеток [136] и КК-клеток [4], что связано с тяжестью клинических проявлений инфекции.

Со своей стороны, ВЭБ располагает многими факторами для противодействия иммунному ответу. Известно, что геном ВЭБ кодирует белки -аналоги интерлейкинов человека и их рецепторов. Так, ВЭБ продуцирует ИЛ-10-подобный протеин, ингибирующий Т-клеточный ответ и функции цитотоксических лимфоцитов и макрофагов, а также нарушает функции натуральных киллеров. Другой белок ВЭБ В13 также может подавлять Т-клеточный иммунитет и блокировать активность киллерных клеток путем ингибирования ИЛ-12. [13]

При острой ВЭБ инфекции наблюдается снижение уровней ИФН-а и ИФН -у, а также снижение экспрессии рецепторов к ИФН-у, что приводит к ингибированию передачи активационных сигналов в клетки. [23].

Высокая вирусная нагрузка при острой ВЭБ инфекции коррелирует с тяжестью заболевания [117]. При увеличении тяжести ВЭБ инфекции выявляется смена фенотипа Т-хелперов с Тх1 на Тх2 [3,10].

Известно, что ВЭБ может специфически модулировать экспрессию генов, регулирующих активацию, пролиферацию и апоптоз клеток иммунной системы [81,84]. В результате может усиливаться как пролиферация [46], так и апоптоз инфицированных вирусом В- [40,106,126] и Т- (CD4+ и CD8+) [24, 180] клеток.

Геном ВЭБ кодирует широкий спектр белков и транскриптов, которые активно воздействуют на элементы сигнальных путей апоптоза и выживания посредством целого ряда механизмов.

Так, белки ВЭБ (ЬМР-1, LMP-2, BARF1) являются структурно функциональными гомологами клеточных рецепторов и антиапоптотических белков митохондрий, что позволяет ВЭБ успешно ингибировать активацию внешних и внутренних путей апоптоза, а также активировать сигнальные пути выживания [54, 78, 81, 84, 85, 153, 154, 164, 176,184].

Другие белки ВЭБ (например, EBNA2) являются аналогами клеточных транскрипционных факторов, которые усиливают экспрессию генов, направляющих инфицированные клетки по пути выживания и пролиферации [95, 119, 201].

Особенный интерес представляют продукты генома ВЭБ, функционирующие на ранних этапах реализации генетической информации, к которым относят не кодирующие белок РНК (EBER-1, -2, miR-BART5 и др.), которые ингибируют экспрессию многих клеточных генов на этапе транскрипции [64,120,190].

Иммунный ответ на ВГЧ-6 инфекцию включает в себя активацию Т-, КК и В-клеток, а также усиление воспалительных реакций [43].

ВГЧ-6 проявляет широкий спектр биологических свойств, которые позволяют модулировать иммунный ответ и оптимизировать условия микроокружения для персистенции вируса за счет подавления пролиферации

инфицированных клеток и изменения баланса продуцируемых ими цитокинов и хемокинов [71, 80].

Показано, что ВГЧ-6 инициирует повышение уровней интерлейкина ИЛ-10 и снижение уровня ИЛ-12, что приводит к сдвигу профиля T клеток в сторону Тх2 иммунного ответа. ВГЧ-6 также может модулировать экспрессию интерферон-стимулируемого гена ISG, что приводит к устойчивости инфицированных клеток к воздействию ИФН-а и ИФН-в [111].

Инфекция ВГЧ-6 оказывает сильное подавляющее действие на рост и дифференцировку предшественников костного мозга, что может влиять на дифференцировку макрофагов и популяцию предшественников тимоцитов. Многие из этих эффектов специфически опосредуются белками, кодируемыми ВГЧ-6. Было показано, что гены ВГЧ-6 U12 и U51 кодируют хемокиновые рецепторы, которые предположительно активируют и рекрутируют Т-лимфоциты, NK клетки и дендритные клетки. Другой ген U83 также кодирует хемотаксический белок, который является агонистом нескольких хемокиновых рецепторов человека (CCRs) [73].

Механизмы и факторы регуляции апоптоза и выживания клеток в ходе ВГЧ-6 инфекции во многом не изучены. Исследования чувствительности различных типов ВГЧ-6-инфицированных клеток к апоптозу проводились на клеточном и белковом уровне. Было показано, что ВГЧ-6 проявляет преимущественно про-апоптотическое действие, инициируя апоптоз различных субпопуляций T-клеток in vitro и in vivo [92,104,107,196].

1.3 Молекулярные механизмы апоптоза и выживания

Изменение количества иммунокомпетентных клеток в значительной степени зависит от баланса активации и ингибирования сигнальных путей апоптоза и выживания. Элементы сигнальных путей апоптоза и выживания многочисленны и характеризуются высоким полиморфизмом.

Выделяют два основных сигнальных пути апоптоза - внешний/рецептор-опосредованный и внутренний/митохондриальный. Данные сигнальные пути

пересекаются и потенцируют друг друга на нескольких этапах их реализации [28] (рис. 1 и 2).

Рисунок 1. Рецептор-опосредованные сигнальные пути апоптоза и выживания

Внешний путь апоптоза начинается с формирования комплекса DISC (Death Inducing Signaling Complex), в состав которого могут входить различные лиганды и рецепторы смерти. Каждый лиганд специфически взаимодействует с одним или несколькими рецепторами. Лиганд TNFa/TNFSF2 взаимодействует с рецептором TNFR1/TNFRSF1A, лиганд FASL/TNFSF6 с рецептором FAS/TNFRSF6, лиганд TL1A/TNFSF15 с рецептором DR3/TNFRSF25, лиганд TRAIL/TNFSF10 с рецепторами DR4/TNFRSF10A и DR5/TNFRSF10B, лиганд N-APP с рецептором DR6/TNFRSF21. Участниками комплекса DISC также являются медиаторы FADD (Fas-associated death domain) или TRADD (TNF-associated death domain) и инициаторные каспазы CASP2, CASP8 или CASP10. Комплекс DISC инициирует

каскадную активацию эффекторных каспаз (CASP3, CASP6, и CASP7), которые лизируют широкий спектр клеточных субстратов. Кроме этого комплекс DISC протеолитически активирует митохондриальный фактор BID, который запускает внутренний путь апоптоза [28]. В состав комплекса DISC также могут входить активаторы FLASH/CASP8AP2, FAF1, DAPK1 [65, 105, 169]. Ингибиторами активации DISC являются рецепторы-ловушки DCR1/TNFRSF10C, DCR2/TNFRSF10D, DCR3/TNFRSF6B, конкурирующие с рецепторами смерти за связывание с лигандами, и cFLIP/CFLAR, блокирующий активацию инициаторных каспаз CASP8 и CASP10 [28, 29, 86, 108, 200] (рис. 1). Рецепторы смерти могут быть активаторами не только сигнальных путей апоптоза, но и сигнальных путей выживания [128]. Например, взаимодействие лиганда TL1A/TNFSF15 и рецептора DR3/TNFRSF25 может индуцировать как апоптоз, так и пролиферацию иммуноцитов [41,47]. Механизмы сигналинга выживания связаны с медиатором TRADD, который при активации может избирательно связываться с другими адаптерами. В случае его ассоциации с адаптером FADD инициируется проапоптотический сигнальный путь. Взаимодействие TRADD с адаптером RIP вызывает активацию транскрипционных факторов NF-kB, а с адаптером TRAF2 - активацию JNK-опосредованного сигнального каскада, что приводит к индукции экспрессии генов, повышающих резистентность клеток к апоптозу [97, 165] (рис.1).

Внутренний путь апоптоза инициируется при снижении проницаемости мембраны митохондрий. Ключевую роль в регуляции проницаемости митохондриальных мембран играют белки семейства BCL-2. Про-апоптотические факторы (BAX, BAK, BID, BIM/BCL2L11, BAD, PUMA/BBC3 и др.) усиливают молекулярный транспорт и снижают барьерный потенциал митохондрий, а анти-апоптотические факторы (BCL-2, BCL-XL/BCL2L1, BCL-W/BCL2L2, MCL-1 и др.) ингибируют данный процесс (рис. 2). В ходе активации внутреннего пути апоптоза из митохондрий в цитозоль транспортируются про-апоптотические факторы APAF-1 и CYCS, которые образуют с CASP9 молекулярный комплекс -апоптосому, которая является активатором эффекторных каспаз CASP3, CASP6 и

CASP7 [29,88]. Активность эффекторных каспаз ингибируется белками семейства IAP (Inhibitors of Apoptosis), которые, в свою очередь, могут блокироваться белками семейства Smac (secondary mitochondrial activator of caspases) [53,83,179] (рис.2).

Рисунок 2. Внутренний / митохондриальный сигнальный путь апоптоза

1.4 Регуляция сигнальных путей апоптоза и выживания на транскрипционном уровне

Большинство элементов сигнальных путей апоптоза и выживания характеризуются высоким структурно-функциональным полиморфизмом, который обеспечивается на транскрипционном уровне за счет альтернативного сплайсинга пре-мРНК их генов. С помощью механизма альтернативного сплайсинга из одного гена образуется набор транскриптов, кодирующих белковые продукты с различными функциональными свойствами, в том числе антагонистическими. Существуют также некодирующие белок транскрипты, которые формируются в результате альтернативного сплайсинга за счет вставки

преждевременного стоп-кодона, либо нарушения открытой рамки считывания [87].

Соотношение кодирующих и некодирующих транскриптов флуктуирует в зависимости от типа клеток и их физиологического состояния [142,145].

Установлена важная роль некодирующих транскриптов в регуляции дифференцировки клеток, внутриклеточного сигналинга и РНК-сплайсинга [183], а также в развитии некоторых тяжелых патофизиологических состояний [103,124].

Изоформы мРНК, содержащие в своем составе преждевременный стоп-кодон, рассматриваются как потенциальные цели для элиминации путем нонсенс-опосредованной деградации (nonsense-mediated mRNA decay, NMD) [130]-универсального защитного механизма, направленного против синтеза дефектных белков.

Для объяснения необходимости синтеза, сплайсинга и последующей деградации некодирующих мРНК, предложена гипотеза регулируемого непродуктивного сплайсинга (regulated unproductive splicing and translation)[130]. Суть гипотезы заключается в том, что транскрибированная пре-мРНК подвергается непродуктивному сплайсингу с образованием некодирующего транскрипта, который далее подвергается деградации. Данный механизм позволяет целенаправленно снижать продукцию таргетного белка за счет увеличения доли некодирующих транскриптов, а уменьшение продукции некодирующих транскриптов, наоборот, вызывает усиление экспрессии гена на белковом уровне. Данный механизм активируется в том случае, когда потребность клетки в белке изменяется уже после начала транскрипции кодирующего гена [130,172].

Процесс непродуктивного сплайсинга эволюционно консервативен и описан у дрожжей, млекопитающих и растений [69,175,182].

Таким образом, регуляция экспрессии гена происходит с помощью изменения баланса кодирующих и некодирующих транскриптов [31,128].

В настоящее время накапливаются данные о том, что гены сигнальных путей апоптоза и выживания могут кодировать транскрипты, продукты которых выполняют различные функции, в том числе антагонистические. Механизмы регуляции синтеза различных транскриптов и оценка функциональной значимости кодируемых ими белков являются актуальным предметом изучения.

Например, ген FAS кодирует транскрипт проапоптотического рецептора смерти, а также транскрипт растворимой изоформы этого белка, не способной к проведению апоптотических сигналов. Повышение экспрессии антиапоптотической изоформы FAS существенно повышает резистентность клеток к апоптозу [41,62].

В литературе описаны молекулы, проявляющие регуляторные свойства по отношению к конкретным участникам сигнальных путей апоптоза. Например, белки TIA-1 и TIAR смещают баланс синтеза транскриптов в сторону про-апоптотической изоформы рецептора смерти FAS, где активатором TIA-1 является киназа FAST [110].

Существуют литературные данные о структурно-функциональном полиморфизме многих участников сигнальных путей апоптоза и выживания -рецепторов смерти (FAS [62,148], DR3[52]), митохондриальных факторов (Bcl-2[168], Bcl-X [138], Bak [168], Survivin [179]), медиаторов и адаптеров (APAF1[168], TRAF2 [168], MADD [168], FLIP [86], каспаз Caspase-1 [168], Caspase-2 [77], Caspase-6[168], Caspase-7 [168], Caspase-8 [98], Caspase-9[58]). Повышение уровней экспрессии антиапоптотических транскриптов некоторых из них детектировалось в опухолевых клетках.

Таким образом, с помощью альтернативного сплайсинга осуществляется регуляция синтеза многих белков-участников апоптотического сигналинга, совокупность которых определяет конечный итог жизнедеятельности клетки. Индекс соотношения сплайсированных белковых вариантов может служить в качестве одного из прогностических показателей развития патологических процессов. [157].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сахарнов Николай Александрович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боковой, А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей и родителей / А. Г. Боковой, А. И. Егоров. — М.: Центр стратегической конъюнктуры, 2014. — 256 с.

2. Боковой, А.Г. Герпетические инфекции как ведущий фактор формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте / А. Г. Боковой // эпидемиология и инфекционные болезни. — 2007. — № 6. — С. 34-38.

3. Железникова, Г. Ф. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом / Г.Ф. Железникова, Л.И. Васекина, П.Е. Мочакова и др. // Иммунология. Аллергология. Инфектология.—2000.—Т.4.—С. 87-94.

4. Железникова, Г.Ф. Варианты иммунного ответа при острой ВЭБ-инфекции / Г. Ф. Железникова, В. В. Иванова, А. С. Левина // Клиническая и лабораторная диагностика. — 2005. — № 12. — С. 44-46.

5. Исаков, В. А. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации для врачей / В. А. Исаков, С. Б. Рыбалкин, М. Г. Романцов //СПб., 2006. — 96 с.

6. Исаков, В.А. Герпесвирусные инфекции человека / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков// СПб.: Спецлит, 2013. — 670 с.

7. Калугина, М.Ю. Роль изолятов ВГЧ-6 (ВГЧ-6А и ВГЧ-6В) в формировании первичных активных форм инфекций у детей / М.Ю. Калугина, Е.В. Мелехина, О.А. Свитич, Н.В. Каражас // Материалы конференции Terra MEDICA.—2015.—Т.1-2.—С.81-82.

8. Касымова, Е. Б. Клинико-эпидемиологические аспекты Эпштейн-Барр вирусной инфекции/ Е. Б. Касымова, О. А. Башкина, Х. М. Галимзянов, К. Ж. Енгибарян, Б. И. Кантемирова // Астраханский медицинский журнал. — 2017. — Т. 12, № 3. — С. 6-12.

9. Кудин, А. П. Иммунологические нарушения при инфекционном мононуклеозе у детей // Медицинские новости: научно-практический информационно-аналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения: УП ЮПОКОМ, Республиканская научная медицинская

библиотека, Редакция журнала «Здравоохранение». — 2007. — № 4. — С. 102105.

10. Кудин, А.П. Эта «безобидная» вирус Эпштейна-Барра инфекция. Часть 1. Характеристика возбудителя. Реакция иммунной системы на вирус // Медицинские новости. —2006. — №7. — С.14-22.

11. Кудин, А.П., Состояние специфического иммунитета при инфекционном мононуклеозе у детей / А. П. Кудин, Романовская Т. Р., М. В. Белевцев // Медицинский журнал: научно-практический рецензируемый журнал. Белорусский государственный медицинский университет. — 2007. — № 1. — С. 102-106.

12. Кускова, Т.К. Семейство герпес-вирусов на современном этапе / Т. К. Кускова, Е. Г. Белова // Лечащий врач. — 2004. —Т.5. — С.64-69.

13. Малашенкова И. К. Клинические формы хронической Эпштейна-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения. И. К. Малашенкова, Н. А. Дидковский, Ж. Ш. Сарсания и др. // Лечащий врач.—2003.—Т. 9.—С. 32-38.

14. Мелехина Е.В. Первый в России случай наследственной передачи хромосомно-интегрированного вируса герпеса человека 6В (Human betaherpesvirus 6B)/ Е.В. Мелехина, Э.А. Домонова, И.А. Гоптарь, О.Ю. Шипулина, А.В. Горелов // Вопросы практической педиатрии.—2019.— Т.14, №1.—C.33-40.

15. Мелёхина, Е. В. Клинические формы инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа, у детей старше одного года. Е. В. Мелёхина, О. Л. Чугунова, Н. В. Каражас//Педиатрия и детская хирургия. Тезисы.—2012.—Т. 3.—

16. Мишакина, Н. О. Многоликий и коварный вирус герпеса человека 6А/В: как найти и обезвредить?/ Н. О. Мишакина, О. А. Рычкова, Л. В. Ханипова, Д. В. Усенко// Инфекционные болезни.—2020.—Т. 18, №3.—С. 190-196.

17. Насыров, Р.А. Генерализованная Эпштейна - Барр вирусная инфекция у ребёнка с менингококковой инфекцией / Р.А. Насыров // Детские инфекции. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 75-77.

18. Никольский, М. А. Роль вирусов герпеса человека 6 и 7-го типов в возникновении фебрильных судорог у детей / М. А. Никольский, М. В. Радыш // Вопросы диагностики и педиатрии — 2012. — Т. 4, № 4. — С. 46-48.

19. Никольский, М.А. Клинические варианты первичной инфекции, вызванной вирусами герпеса человека 6-го и 7-го типов у детей раннего возраста / М. А. Никольский // Педиатрия. — 2008. — Т.87. №4. — С.52-55.

20. Никольский, М.А. Молекулярно-биологическая характеристика вируса герпеса человека 6-го типа у пациентов с различными вариантами течения заболевания /М.А. Никольский, А.А. Вязовая, В.Е. Ведерников, О.В. Нарвская, Д.А. Лиознов, Н.Н. Смирнова, А.В. Полунина, А.Г. Бурмистрова, М.А. Золотова // Педиатрия.—2019.—Т. 98, №1.—С. 53-56.

21. Новосад, Е. В. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа / Е. В. Новосад, О. В. Шамшева, Н. Д. Львов, А. В. Мельниченко, Н. Ю. Егорова, Г. В. Михайловская, А. А. Никитина, Т. П. Зоненшайн // Детские Инфекции. — 2008. — Т.7, №1. — С. 36-38.

22. Панасенко, Л. М. Эпштейна-Барр-вирусная инфекция у детей: клиническая характеристика, современные аспекты диагностики, дифференцированный подход к лечению / Л. М. Панасенко, Е. И. Краснова, Т. В. Карцева, Ж. В. Нефедова, И. Я. Извекова // Лечащий врач. — 2019. — №11. — С. 24-28.

23. Симованьян, Э. Н. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: совершенствование программы диагностики и лечения / Э. Н. Симованьян, В. Б. Денисенко, А. В. Григорян, М. А. Ким, Л. Ф. Бовтало, Л.В. Белугина // Детские инфекции.—2016.—№ 1.—С. 15-24

24. Слепичева, Н.Р. Цитотоксическая активность лимфоцитов периферической крови при инфекционном мононуклеозе у детей / Н. Р. Слепичева, О. И. Уразова, В. В. Новицкий, А. П. Помогаева // Бюллетень сибирской медицины. — 2009. — № 4. — С. 64-70.

25. Соломай Т.В. Динамика заболеваемости и территориальное распространение инфекционного мононуклеоза/ Т.В. Соломай// Здравоохранение Российской Федерации.—2019.—Т. 63, № 4.—С. 186-192.

26. Тимченко, В.Н., ВЭБ-мононуклеоз на госпитальном этапе: клиническая характеристика и этиотропная терапия у детей различного возраста / В.Н. Тимченко, С.Л. Баннова, Н.В. Павлова, Е.Б. Павлова, Т.А. Каплина, А. В. Федорова, О. В. Булина, А. Л. Балашов, Ж.-К. Хакизимана //Педиатр. — 2018. — Т. 9, № 6. — С. 77-82.

27. Удилова, Е.Е. Клиника, иммунокорригирующая терапия и функциональное состояние Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета при инфекционном мононуклеозе у детей: Автореферат дис. ... к.м.н: 14.00.09/ Удилова Елена Евгеньевна. — Екатеринбург, 2007. — 24 с.

28. Уткин, О. В. Рецепторы смерти в модуляции апоптоза / О. В. Уткин, В. В. Новиков // Успехи современной биологии. — 2012. — Т.132, №4. — С. 381390

29. Уткин, О.В. Регуляция апоптоза с помощью альтернативного сплайсинга матричной РНК / О. В. Уткин, В. В. Новиков // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — Т.6, №2. — С. 13-20.

30. Филатова, Е.Н. Современные подходы к моделированию герпесвирусной инфекции / Е. Н. Филатова, О.В. Уткин // Медицинский альманах. 2014. — Т.2, №12. — С. 172-197.

31. Филатова, Е.Н., Уткин О.В. Роль некодирующих изоформ мРНК белок-кодирующих генов в регуляции генной экспрессии / Е. Н. Филатова, О.В. Уткин // Генетика. — 2018. — Т. 54, № 8. — С. 1-10.

32. Хакизимана, Ж.К. ВЭБ-мононуклеоз у детей в современных условиях/ Ж.К. Хакизимана, В.Н. Тимченко, М.А. Шакмаева, Т.А. Каплина, М.Д. Субботина, С.Л. Баннова, А.В. Федорова, В.Ф. Суховецкая, Е.Б. Павлова, Н.В. Павлов // Детские инфекции.—2020.—Т.19, №2.—С.23-28.

33. Черноусов, А.Д. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусами герпеса IV, V, VI типов / А.Д. Черноусов, Н. Ю. Егорова, Л.Н. Гусева,

В.П. Бойцов, Л.А. Рогова, Т.П. Зоненшайн, Е.В. Новосад, Н.А. Шанина, Н.А. Гусева, В.Ф. Учайкин // Детские инфекции. —2005. — № 3. — С. 7-11.

34. Чернышева, О.Е. Клинико-иммунологические нарушения у детей раннего возраста с различным течением Эпштейна Барр-вирусной инфекции / О.Е Чернышева, И.А. Клевцова, С.Я. Ярошенко // Журнал «Здоровье ребенка». — 2008. — Т.2, №11. — С. 14-19.

35. Чупрынова, М.Ю. Роль вируса Эпштейна-Барр в патологии органов желудочно-кишечного тракта / Чупрынова М.Ю., Потрохова Е.А. // Детские инфекции.—2013.—Т.3.—С.27-30.

36. Шарипова Е.В. Герпес-вирусные инфекции и инфекционный мононуклеоз (обзор литературы) / Е.В. Шарипова, И.В. Бабаченко // Журнал инфектологии.—2013.—Т.5, №2.—С.5-12.

37. Ablashi, D. Classification of HHV-6A and HHV-6B as distinct viruses / D. Ablashi, H. Agut, R. Alvarez-Lafuente, D.A. Clark, S. Dewhurst, D. Di Luca, L. Flamand, N. Frenkel, R. Gallo, U.A. Gompels, P. Hollsberg, S. Jacobson, M. Luppi, P. Lusso, M. Malnati, P. Medveczky, Y. Mori, P.E. Pellett, J.C. Pritchett, K. Yamanishi, T. Yoshikawa // Archives of Virology.—2014.—Vol.159, No5.—863-870

38. Agut, H. The discovery of three novel human viruses, human herpesviruses 6, 7, and 8 / H. Agut, V. Calvez, A.M. Fillet, J.M. Huraux // Bulletin de l'Académie nationale de médecine. — 1997. — Vol. 181, No 6. — P. 1009-1012.

39. Agut, H. Update on infections with human herpesviruses 6A, 6B, and 7/ H. Agut, P. Bonnafous, A. Gautheret-Dejean // MedMalInfect.—2017.— Vol.47, No2.— P.83-91

40. Ahmed, W. Epstein-Barr virus-infected cells release Fas ligand in exosomal fractions and induce apoptosis in recipient cells via the extrinsic pathway/Ahmed W., Philip P.S., Attoub S., Khan G. // Journal of General Virology. — 2015. — Vol. 96. —P. 3646-3659.

41. Aiba, Y., Nakamura M. The Role of TL1A and DR3 in Autoimmune and Inflammatory Diseases/ Aiba Y., Nakamura M. // Mediators of Inflammation. — 2013. —e258164.

42. Anderton, E. Two Epstein-Barr virus (EBV) oncoproteins cooperate to repress expression of the proapoptotic tumour-suppressor Bim: clues to the pathogenesis of Burkitt's lymphoma / E. Anderton, J. Yee, P. Smith, T. Crook, R. E. White, M. J. Allday //Oncogene. —2008. —Vol. 27, No 4. — P. 421- 433.

43. Arvin, A. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / A.Arvin, G. Campadelli-Fiume, E. Mocarski, P. S. Moore, B. Roizman, R. Whitley, K. Yamanishi // Cambridge: Cambridge University Press, 2007. — 1408 p.

44. Asslaber, D. BIRC3 expression predicts CLL progression and defines treatment sensitivity via enhanced NF-kB nuclear translocation / D. Asslaber, N. Wacht, M. Leisch, Y. Qi, N. Maeding, C. Hufnagl, B. Jansko, N. Zaborsky, A. Villunger, T. N Hartmann, R. Greil, A.Egle // Clinical Cancer Research.—2018.—Vol. 25, No 6.—P. clincanres.1548.2018.

45. Azakir, B.A. The ubiquitin ligase Itch mediates the antiapoptotic activity of epidermal growth factor by promoting the ubiquitylation and degradation of the truncated C-terminal portion of Bid / B.A. Azakir, G. Desrochers, A. Angers //FEBS Journal.—2010.—Vol. 277, No 5.—P. 1319-1330.

46. Balfour, H.H. Jr. Behavioral, virologic, and immunologic factors associated with acquisition and severity of primary Epstein-Barr virus infection in university students / H.H. Balfour Jr., O.A. Odumade, D.O. Schmeling, B.D. Mullan, J.A. Ed, J.A. Knight, H.E.Vezina, W.Thomas, K.A. Hogquist // The Journal of Infectious Diseases.— 2013.—Vol. 207, No 1.—P. 80-88.

47. Bamias, G. Role of TL1A and its receptor DR3 in two models of chronic murine ileitis / Bamias G., M. Mishina, M. Nyce, W.G.Ross, G. Kollias, J. Rivera-Nieves, T.T. Pizarro, F. Cominelli // Proceedings of the National Academy of Sciences USA.—2006.—Vol. 103, No 22.— P.8441-8446.

48. Bartolini, L. Infection with HHV-6 and its role in epilepsy / L. Bartolini, W. H. Theodore, S. Jacobson, W.D. Gaillard // Epilepsy Research.— 2019.— Vol.153.— P.34-39.

49. Beisang, D. Regulation of CUG-binding Protein 1 (CUGBP1) Binding to Target Transcripts upon T Cell Activation / D. Beisang, B. Rattenbacher, I.A.Vlasova-St. Louis, P.R. Bohjanen // The Journal of Biological Chemistry.—2012.—Vol. 287, No 2.—P. 950-960.

50. Biganzoli, P. Age-Related Patterns of DNA Detection and Specific IgG Subclasses in Healthy HHV-6- and HHV-7-Infected Individuals / P. Biganzoli, L. Ferreyra, S. Nates, J. Pavan //Viral Immunology.— 2019.—Vol. 32, No 2. — P. 1-7.

51. Bolstad, B.M. A comparison of normalization methods for high density oligonucleotide array data based on variance and bias / B.M. Bolstad, R.A. Irizarry, M. Astrand, T.P. Speed //Bioinformatics.—2003.—Vol. 19, No 2.—P. 185-193.

52. Borysenko, C.W. Death Receptor-3 Mediates Apoptosis in Human Osteoblasts Under Narrowly Regulated Conditions / C.W. Borysenko, V.N.G. A-Palacios, R. D. Griswold et al. // Journal Of Cellular Physiology.—2006.—Vol. 209.— P. 1021-1028.

53. Caldas, H. Survivin splice variants regulate the balance between the proliferation and cell death / H. Caldas, Y. Jiang, M. P. Holloway, J. Fangusaro, C. Mahotka, E. M. Conway, R. A. Altura // Oncogene. — 2005.—Vol. 24. — P. 19942007.

54. Carmilleri-Broet, B.S. High expression of latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus and Bcl-2 oncoprotein in acquired immunodeficiency syndrome-related primary brain lymphomas / B.S.Carmilleri-Broet, F. Davi, J. Feuillard et al. // Blood.—1995.—Vol. 86, No2.—P. 432-435.

55. Carrigan, D.R. Interstitial pneumonitis associated with human herpesvirus-6 infection after marrow transplantation / D. R. Carrigan, W. R. Drobyski, S. K. Russler, M. A. Tapper, K. K. Knox, R. C. Ash // Lancet.—1991.—Vol. 338, No 8760.—P. 147-149.

56. Caruthers, M.H. Gene synthesis machines - DNA chemistry and its uses / M.H. Caruthers// Science.—1985.— Vol. 4723.—P.281-285.

57. Chabay, P. Epidemiology of Epstein-Barr virus-associated pediatric lymphomas from Argentina / P. Chabay, M.V. Preciado // Boletín Médico del Hospital Infantil de México.—2016. — Vol. 73.—P.47-54.

58. Chalfant, C. De novo ceramide regulates the alternative splicing caspase-9 and Bcl-x in A549 lung adenocarcinoma cells/ C. Chalfant, K. Rathman, R. L. Pinkerman et al. // Journal of Biological Chemistry.—2002.— Vol.277, No15.— P.12587-12595.

59. Chee, M. Accessing genetic information with high-density DNA arrays/ M. Chee, R. Yang, E. Hubbell, A. Berno, X.C. Huang, D. Stern, J. Winkler, D.J. Lockhart, M.S. Morris, S.P. Fodor // Science.—1996.—Vol. 274.—P.610-614.

60. Chen, C. Regulation of cellular and viral protein expression by the Epstein-Barr virus transcriptional regulator Zta: implications for therapy of EBV associated tumors / C. Chen, D. Li, N. Guo // Cancer Biology & Therapy.— 2009. — Vol. 8, № 11. — P. 987-995.

61. Chen, M.R. Epstein-Barr virus, the immune system, and associated diseases / M. R. Chen // Frontiers in Microbiology.—2011.—Vol. 2.—5 p.

62. Cheng, J. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule/ J. Cheng, T. Zhou, C. Liu et al.// Science.—1994.—Vol. 263.—P.1759-1762.

63. Chong, W.W. Performance of chromosomal microarray for patients with intellectual disabilities/developmental delay, autism, and multiple congenital anomalies in a Chinese cohort / W.W. Chong, I.F. Lo, S.T. Lam, Wang C.C., Luk H.M., Leung T.Y., Choy K.W. // Molecular Cytogenetics.— 2014.—Vol. 7.—P.34

64. Choy, E.Y.-W. An Epstein-Barr virus-encoded microRNA targets PUMA to promote host cell survival / E. Y.-W. Choy, K.-L. Siu, K.-H. Kok, R. W.-M. Lung, C. M. Tsang, K.-F. To, D. L.-W. Kwong, S. W. Tsao, D.-Y. Jin // Journal of Experimental Medicine.—2008.—Vol. 205, No 11.— P. 2551-2560.

65. Chu K. A Fas-associated protein factor, FAF1, potentiates Fas-mediated apoptosis/ K. Chu, X. Niu, L.T. Williams // Proceedings of the National Academy of Sciences. —1995. — Vol.92. — P.11894-11898.

66. Chung, G.T.-Y. Constitutive activation of distinct NF-kB signals in EBV-associated nasopharyngeal carcinoma/ G.T.-Y. Chung, W.P.-K. Lou, C. Chow, K.-F. To, K.-W. Choy, A.W.-C. Leung, C.Y.-K. Tong, J.W.-F. Yuen, C.-W. Ko, T.T.- C. Yip, P. Busson, K.-W. Lo // The Journal of Pathology.—2013.—Vol. 231, No 3.—P. 311322.

67. Cohen, J.I. Epstein-Barr virus: an important vaccine target for cancer prevention / J.I.Cohen, A.S. Fauci, H.Varmus, G.J. Nabel // Science Translational Medicine.—2011.—Vol.3.—P.107fs7.

68. Collison, A. Emerging role of tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) as a key regulator of inflammatory responses // A. Collison, P.S. Foster, J. Mattes // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology.— 2009. — Vol. 36, No 11.— P.1049-1053.

69. Conti, E. Nonsense-mediated mRNA decay: molecular insights and mechanistic variations across species / E. Conti, E. Izaurralde// Current Opinion in Cell Biology.—2005.—Vol.17.—P.316-325.

70. Custom Array, Inc. [Электронный ресурс]. - URL: http://www.customarrayinc.com (дата обращения 26.11.2020).

71. Dagna, L. Immunomodulation and immunosuppression by human herpesvirus 6A and 6B/ L. Dagna, J.C. Pritchett, P. Lusso // Future Virology.—2013.— Vol. 8, No 3.— P. 273-287.

72. Devergne, O. Association of TRAF1, TRAF2, and TRAF3 with an Epstein-Barr virus LMP1 domain important for B-lymphocyte transformation: role in NF-kappaB activation / O. Devergne, E. Hatzivassiliou, K. M. Izumi, K. M. Kaye, M. F. Kleijnen, E. Kieff, G. Mosialos //Molecular and Cellular Biology.—1996.—Vol. 16, No 12.—P. 7098-7108.

73. Dewin, D.R. Identification and characterization of U83A viral chemokine, a broad and potent beta-chemokine agonist for human CCRs with unique selectivity and inhibition by spliced isoform/ D.R. Dewin, J. Catusse, U.A.Gompels// The Journal of Immunology.—2006.—Vol.176.—P.544-556.

74. Dojcinov S.D. EBV-Positive Lymphoproliferations of B- T- and NK-Cell Derivation in Non-Immunocompromised Hosts / S.D. Dojcinov, F. Fend, L. Quintanilla-Martinez // Pathogens.—2018.—Vol.7.—P. 28.

75. Dorfman, L. E. Microarray-based comparative genomic hybridization analysis in neonates with congenital anomalies: detection of chromosomal imbalances / L. Emy Dorfman, J.C. Leite, R. Giugliani, M. Riegel // Jornal de Pediatria (Rio J).— 2015.—Vol.91, No1.—P.59-67.

76. Drobyski W.R. Human herpesvirus-6 (HHV-6) infection in allogeneic bonemarrow transplant recipients: evidence of a marrow suppressive role for HHV-6 in vivo / W. R. Drobyski, W. M. Dunne, E. M. Burd, K. K. Knox, R. C. Ash, M. M. Horowitz, N. Flomenberg, D. R. Carrigan // The Journal of Infectious Diseases.— 1993.—Vol. 167. No 3.—P. 735-739.

77. Droin, N. Involvement of caspase-2 long isoform in Fas-mediated cell death of human leukemic cells/ N. Droin, F. Bichat, C. Rebe et al. // Blood.— 2001.— Vol.97.—P. 1835-1844.

78. Finke, J. Expression of bcl-2 in Burkitt's lymphoma cell lines: induction by latent Epstein-Barr virus genes / J. Finke, R. Fritzen, P. Ternes et al. // Blood.—1992.— Vol. 80, No 2.—P. 459-469.

79. Fitzsimmons, L. EBV and Apoptosis: The Viral Master Regulator of Cell Fate? / L. Fitzsimmons, G. L. Kelly // Viruses.—2017.—Vol. 9, No 11.—P.339.

80. Flamand, L. Immunosuppressive effect of human herpesvirus 6 on T-cell functions: suppression of interleukin-2 synthesis and cell proliferation / L. Flamand, J. Gosselin, I. Stefanescu, D. Ablashi, J. Menezes // Blood.—1995.—Vol. 85, No 5.—P. 1263-1271.

81. Floettmann, J.E. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) C-terminus activation region 2 (CTAR2) maps to the far C-terminus and requires oligomerisation for NF-kB activation/ J.E. Floettmann, M. Rowe // Oncogene.—1997. — Vol.15.—P.1851-1858.

82. Fodor, S.P. Massively parallel genomics / S.P. Fodor // Science.—1997.— Vol. 277.—P.393-395

83. Fu, J. Smac3, a novel Smac/DIABLO splicing variant, attenuates the stability and apoptosis-inhibiting activity of X-linked inhibitor of apoptosis protein / J. Fu, Y. Jin, L. J. Arend // Journal of Biological Chemistry.—2003.— Vol. 278.— P. 52660-52672.

84. Fu, Q. Epstein-Barr virus interactions with the Bcl-2 protein family and apoptosis in human tumor cells/ Q. Fu, C. He, Z. Mao // Journal of Zhejiang University Science B.—2013.—Vol. 14, No 1.—P. 8-24.

85. Gires, O. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule/ O. Gires, U. Zimber-Strobl, R. Gonnella et al. // EMBO Journal.—1997.—Vol. 16.—P. 6131-6140.

86. Golks, A. c-FLIPR, a new regulator of death receptor-induced apoptosis/

A. Golks, D. Brenner, C. Fritsch, P. H. Krammer, I. N. Lavrik // Journal of Biological Chemistry.—2005.— Vol 280, No 15.—P.14507-14513.

87. Gonzalez-Porta, M., Transcriptome analysis of human tissues and cell lines reveals one dominant transcript per gene/M. Gonzalez-Porta, A. Frankish, J. Rung, J. Harrow, A. Brazma // Genome Biol.—2013.—Vol.14, No7.—R70.

88. Green, D.R. Mitochondria and apoptosis / Green D.R., Reed J.C. //Science.—1998.—Vol. 281.—P.1309-1312.

89. Greenspan, J.S. Replication of Epstein-Barr virus within the epithelial cells of oral "hairy" leukoplakia, an AIDS-assosiated lesion / J. S. Greenspan, D. Greenspan, E. T. Lennette // The New England Journal of Medicine.—1985.—Vol. 313, No 25.—P. 1564-1571.

90. Grigoryev, Y.A. Genome-Wide Analysis of Immune Activation in Human T and B Cells Reveals Distinct Classes of Alternatively Spliced Genes /Y.A. Grigoryev, S. M. Kurian, A. A. Nakorchevskiy, J. P. Burke, D. Campbell, S. R. Head, J. Deng, A.

B. Kantor, J. R. Yates, D. R. Salomon // PLOS One.— 2009.—Vol.4, No 11.—e7906.

91. Gu, B. Human herpesvirus 6A induces apoptosis of primary human fetal astrocytes via both caspase-dependent and -independent pathways / B. Gu, G-F. Zhang, L-Y. Li, F. Zhou, D.-J. Feng, C.-L. Ding, J. Chi, C. Zhang, D.-D.Guo, J.-F. Wang, H. Zhou, K. Yao, W.-X. Hu. //Virology Journal.—2011.—Vol. 8.—P. 530.

92. Gupta, S. Differential Effect of Human Herpesvirus 6A on Cell Division and Apoptosis among Naive and Central and Effector Memory CD4 and CD8 T-Cell Subsets / S. Gupta, S. Agrawal, S. Gollapudi // Journal of Virology.—2009.—P. 54425450.

93. Harold, C. Epstein-Barr viral microRNAs target caspase 3/ C. Harold, D. Cox, K. J. Riley //Virology journal.—2016.—Vol.13.—P.145

94. Hashimoto, H. Hematologic findings associated with thrombocytopenia during the acute phase of exanthem subitum confirmed by primary human herpesvirus-6 infection / H. Hashimoto, H. Maruyama, K. Fujimoto, T. Sakakura, S. Seishu, N. Okuda // Pediatric Hematology and 0ncology.—2002.—Vol. 24.— P. 211-214.

95. Hayward, S. D. Viral interactions with the Notch pathway/S.D. Hayward //Seminars in Cancer Biology.—2004.—Vol. 14, No 5.—P. 387-396

96. He, J. Infection of primary human fetal astrocytes by human herpesvirus 6 / J. He, M. Mc Carthy, Y. Zhou, B. Chandran, C. Wood // Journal of Virology.— 1996.—Vol. 70, No 2.—P. 1296-1300.

97. Hehlgans, T. The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games / T. Hehlgans, K. Pfeffer // Journal of Immunology.—2005.—Vol. 115.—P. 1-20.

98. Himeji, D. Characterization of caspase-8L: a novel isoform of caspase-8 that behaves as an inhibitor of the caspase cascade/ D. Himeji, T. Horiuchi, H. Tsukamoto et al. // Blood.—2002.—Vol. 99, No 11.—P. 4070-4078.

99. Hislop, A.D. Cellular responses to viral infection in humans: lessons from Epstein-Barr virus / A. D. Hislop, G. S. Taylor, D. Sauce, A. B. Rickinson // Annual Review of Immunology.—2007.—Vol. 25.—P. 587-617.

100. Hjalgrim, H. Risk of Hodgkin's disease and other cancers after infectious mononucleosis / H. Hjalgrim, J. Askling, P. S0rensen, M. Madsen, N. Rosdahl, H.H. Storm, S. Hamilton-Dutoit, L.S. Eriksen, M. Frisch, A. Ekbom, M. Melbye // Journal of the National Cancer Institute.—2000.—Vol. 92, No.18.—P. 1522-1528

101. Houldcroft, C.J. Host genetics of Epstein-Barr virus infection, latency and disease / C.J. Houldcroft, P. Kellam // Reviews in Medical Virology.—2015.—Vol. 25, No. 2.—P. 71-84.

102. Huang, Y. Postinfectious fatigue in adolescents and physical activity / Y. Huang, B. Z. Katz, C. Mears, G. W. Kielhofner, R. Taylor // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine.—2010.—Vol. 164, No 9.—P. 803-809.

103. Hube, F. Steroid receptor RNA activator protein binds to and counteracts SRA RNA-mediated activation of MyoD and muscle differentiation / F. Hube, G. Velasco, J. Rollin, D. Furling, C. Francastel // Nucleic Acids Research.—2011.— Vol.39.—P.513-525.

104. Ichimi, R. Induction of apoptosis in cord blood lymphocytes by HHV-6/ R. Ichimi, T. Jin-no, M. Ito // Journal of Medical Virology.—1999.—Vol.58.—P.63-68.

105. Imai, Y. The CED-4-homologous protein FLASH is involved in Fasmediated activation of caspase-8 during apoptosis/Y. Imai, T. Kimura, A. Murakami, N. Yajima, K. Sakamaki, S. Yonehara // Nature.—1999.—Vol. 398.—P.777-785.

106. Incrocci, R. Epstein-Barr virus Latent Membrane Protein 2A (LMP2A)-mediated changes in Fas expression and Fas-dependent apoptosis: Role of Lyn/Syk activation/ R. Incrocci, S. Hussain, A. Stone, K. Bieging, L. A. Alt, M. J. Fay, M. Swanson-Mungerson // Cellular Immunology.—2015.—Vol. 297, No 2.—P.108-119.

107. Inoue Y., Yasukawa M., Fujita S. Induction of T-cell apoptosis by human herpesvirus 6 / Y. Inoue, M. Yasukawa, S. Fujita // Journal of Virology.—1997.—Vol. 71, No 5.—P.3751-3759.

108. Irmler, M. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP/ M. Irmler, M. Thome, M. Hahne, P. Schneider, K. Hofmann, V. Steiner, J. L. Bodmer, M. Schroter, K. Burns, C. Mattmann, D. Rimoldi, L. E. French, J. Tschopp // Nature.— 1997.—Vol. 388. No 6638.—P.190-195.

109. Iyori, M. TRAIL/DR5 plays a critical role in NK cell-mediated negative regulation of dendritic cell cross-priming of T cells / M. Iyori, T. Zhang, H. Pantel, B.A. Gagne, C. L. Sentman //The Journal of Immunology.—2011.—Vol. 187, No.6.—P. 3087-3095.

110. Izquierdo, J. M. Fas-activated serine/threonine kinase (FASTK) synergizes with TIA-1/TIAR proteins to regulate Fas alternative splicing / Izquierdo J. M., Valcárcel J. // The Journal of Biological Chemistry.—2007.—Vol. 282, No.3.— P.1539-1543.

111. Jaworska, J. Divergent susceptibilities of human herpesvirus 6 variants to type I interferons / J. Jaworska, A. Gravel, L. Flamand // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.— 2010.—Vol.107, No18.—Р. 8369-8374.

112. Kanda T. EBV-Encoded Latent Genes / T. Kanda //Advances in Experimental Medicine and Biology.—2018.—Vol.1045.—P.377-394.

113. Kanehisa, M. Data, information, knowledge and principle: back to metabolism in KEGG / M. Kanehisa, S. Goto, Y. Sato, M. Kawashima, M. Furumichi, M. Tanabe //Nucleic Acids Research. — 2014.—Vol. 42 (Database issue).—D199-D205.

114. KEGG PATHWAY Database // [Электронный ресурс].—URL: https://www.genome.jp/kegg/pathway.html (дата обращения 27.11.2020).

115. Kerr, J. R Epstein-Barr virus (EBV) reactivation and therapeutic inhibitors/ J. R. Kerr // Journal of Clinical Pathology.—2019.—Vol.72, No10.—P.651-658.

116. Khan, G., Global burden of deaths from Epstein-Barr virus attributable malignancies 1990-2010 / G. Khan, M. J. Hashim // Infectious Agents and Cancer.— 2014.—Vol.9.—P.38.

117. Kimura H. Identification of Epstein-Barr virus (EBV)- infected lymphocyte subtypes by flow cytometric in situ hybridization in EBV associated lymphoproliferative diseases/ Kimura H., Miyake K., Yamauchi Y., Nishiyama K., Iwata S., Iwatsuki K., Gotoh K., Kojima S., Ito Y., Nishiyama Y. // The Journal of Infectious Diseases.— 2009. — Vol. 200, No7.— P. 1078-1087.

118. King, O. Herpes Virus Type 6 / King O., Al Khalili Y. / Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.—2020.

119. Kohlhof, H. Notch1, Notch2, and Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen 2 signaling differentially affects proliferation and survival of Epstein-Barr

virus-infected B cells/ H. Kohlhof, F. Hampel, R. Hoffmann, H. Burtscher, U. H. Weidle, M. Hölzel, D. Eick, U. Zimber-Strobl, L. J. Strobl //Blood.—2009.—Vol. 113, No 22.—P. 5506-5515.

120. Komano, J. Oncogenic role of Epstein-Barr virus-encoded RNAs in Burkitt's lymphoma cell line akata / J. Komano, S. Maruo, K. Kurozumi et al. // Journal of Virology.—1999.—Vol. 73, No12.—P. 9827-9831.

121. Kondo, K. Latent human herpesvirus 6 infection of human monocyte/macrophages/ K. Kondo, T. Kondo, T. Okuno, M. Takahashi, K. Yamanishi // Journal of General Virology.—1991.—Vol. 72, No 6.—P. 1401-1408.

122. Krepischi, A.C. Large germline copy number variations as predisposing factor in childhood neoplasms / A.C. Krepischi, L.P. Capelli, A.G. Silva, E.S. de Araujo, P.L. Pearson, B. Heck, C.M. da Costa, B. de Camargo, C. Rosenberg // Future Oncology.—2014.—Vol. 10, No 9.—P.1627-1633

123. Kulinski J.M. Regulation of antiviral CD8 T-cell responses/ J.M. Kulinski, V. L. Tarakanova, J. Verbsky // Critical Reviews in Immunology.—2013.—Vol. 33, No 6.—P. 477-488.

124. Kumari, P., Sampath, K., cncRNAs: Bi-functional RNAs with protein coding and non-coding functions/ P. Kumari, K. Sampath // Seminars in Cell and Developmental Biology.—2015.—Vol. 47-48. —P.40-51.

125. Lacroix, A. Involvement of human herpesvirus-6 variant B in classic Hodgkin's lymphoma via DR7 oncoprotein / A. Lacroix, S. Collot-Teixeira, L. Mardivirin, A. Jaccard, B. Petit, C. Piguet, F. Sturtz, P.-M. Preux, D.Bordessoule, S. Ranger-Rogez // Clinical Cancer Research.—2010.—Vol.16, No19.—P.4711-4721.

126. Le Clorennec, C. EBV latency III immortalization program sensitizes B cells to induction of CD95-mediated apoptosis via LMP1: Role of NF-kB, STAT1, and p53/ C. Le Clorennec, I. Youlyouz-Marfak, E. Adriaenssens, J. Coll, G.W. Bornkamm, J. Feuillard // Blood.—2006.—Vol.107.— P. 2070-2078.

127. Lee, A.W. Alternatively spliced caspase-6B isoform inhibits the activation of caspase-6A / A. W. Lee, N. Champagne, X. Wang, X.-D. Su, C. Goodyer, A. C.

Leblanc // Journal of Biological Chemistry.-2010.-VoL 285, No 42.—P. 3197431984.

128. Lee, Y. Mechanisms and Regulation of Alternative Pre-mRNA Splicing / Y. Lee, D. C. Rio // Annual Review of Biochemistry.-2015.—Vol.84.—P.291-323.

129. Lemon, S.M. Replication of EBV in epithelial cells during infectious mononucleosis / S. M. Lemon, L. M. Hutt, J. E. Shaw, J. L. Li, J. S. Pagano // Nature.— 1977.—Vol. 268, No 5617.—P. 268-270.

130. Lewis, B.P. Evidence for the widespread coupling of alternative splicing and nonsense-mediated mRNA decay in humans/ B.P. Lewis, R.E. Green, S.E. Brenner//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.— 2003.—Vol.100.—P.189-192.

131. Li, L. Human herpesvirus 6A induces apoptosis of HSB-2 cells via a mitochondrion-related caspase pathway / L. Li, J. Chi, F. Zhou, D. Guo, F. Wang, G. Liu, C. Zhang, K. Yaoa // The Journal of Biomedical Research.—2010.—Vol. 24, No 6.—P. 444-451.

132. Li, Z.Y. Analysis of primary symptoms and disease spectrum in Epstein-Barr virus infected children / Z.Y. Li, J.G. Lou, J. Chen // Zhonghua Er Ke Za Zhi.— 2004.—Vol. 42, No 1.—P. 20-22.

133. Lopez-Granados, E. A mutation in X-linked inhibitor of apoptosis (G466X) leads to memory inflation of Epstein-Barr virus-specific T cells / E. Lopez-Granados, M. Stacey, A.-K. Kienzler, S. Sierro, C. B. Willberg, C. P. Fox, S. Rigaud, H. M. Long, A. D. Hislop, A. B. Rickinson, S. Patel, S. Latour, P. Klenerman, H. Chapel // Clinical and Experimental Immunology.—2014.—Vol. 178, No 3.—P. 470-482.

134. Luppi, M. Human herpesvirus-6: a survey of presence and distribution of genomic sequences in normal brain and neuroglial tumors M. Luppi, P. Barozzi, A. Maiorana, R. Marasca, R. Trovato, R. Fano, L. Ceccherini-Nelli, G. Torelli // Journal of Medical Virology.—1995.—Vol. 47, No 1.—P. 105-111.

135. Ma, C. Cytokine responses in a severe case of glandular fever treated successfully with foscarnet combined with prednisolone and intravenous immunoglobulin / C. Ma, C. K. Wong, B. C. K. Wong, K. C. A. Chan, S. W. M. Lun,

N. Lee, J. Wu, C. S. Cockram, P. K. S. Chan, J. W. Tang // Journal of Medical Virology.—2009.—Vol. 81, No 1.—P. 99-105.

136. Mao, J.Q. Clinical and laboratory characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection in children / J.Q. Mao, S. Yang, H. Song, F.Y. Zhao, X.J. Xu, M.E. Gu, Y.M.Tang // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi.—2014.—Vol.16, No.11.—P. 1081-1085.

137. Martorelli, D. Exploiting the interplay between innate and adaptive immunity to improve immunotherapeutic strategies for Epstein-Barr-virus-driven disorders / D. Martorelli,E. Muraro, A. Merlo, R. Turrini, D. A. Fae, A. Rosato, R. Dolcetti // Clinical and Developmental Immunology.—2012.—P. 1-19.

138. Mercatante, D.R. Cellular response to an antisense-mediated shift of Bcl-x pre-mRNA splicing and antineoplastic agents / D. R. Mercatante, J. L. Mohler, R. Kole // Journal of Biological Chemistry.—2002.—Vol. 277, No 51.—P. 49374-49382.

139. Miller, D.T. Consensus Statement: Chromosomal Microarray Is a First-Tier Clinical Diagnostic Test for Individuals with Developmental Disabilities or Congenital Anomalies/ D.T. Miller, M.P. Adam, S. Aradhya, L.G. Biesecker, A.R. Brothman, N.P. Carter, D.M. Church, J.A. Crolla, E.E. Eichler, C.J. Epstein, W.A. Faucett, L. Feuk, J.M. Friedman, A. Hamosh, L. Jackson, E.B. Kaminsky, K. Kok, I.D. Krantz, R.M. Kuhn, C. Lee, J.M. Ostell, C. Rosenberg, S.W. Scherer, N.B. Spinner, D.J. Stavropoulos, J.H. Tepperberg, E.C. Thorland, J.R. Vermeesch, D.J. Waggoner, M.S.Watson, C.L. Martin, D.H. Ledbetter // The American Journal of Human Genetics.— 2010.—Vol 86.—P. 749-764

140. Milovic-Holm, K., FLASH links the CD95 signaling pathway to the cell nucleus and nuclear bodies/ K. Milovic-Holm, E. Krieghoff, K. Jensen, H. Will, T.G. Hofmann // The EMBO Journal.—2007.—Vol.26.—P.391-401.

141. Murakami K. A study of the relationship between initial febrile seizures and human herpes virus 6, 7 infections/ K. Murakami // No To Hattatsu.—2004.— Vol.36, No 3.—P. 248-252.

142. Nam, J.-W. Incredible RNA: Dual Functions of Coding and Noncoding/ J.W. Nam, S.-W. Choi, B.-H. You// Molecules and Cells.—2016.—Vol.39. — P. 367374.

143. Nandakumar, A. Radiation-induced Epstein-Barr virus reactivation in gastric cancer cells with latent EBV infection / A. Nandakumar, F. Uwatoko, M. Yamamoto, K. Tomita, H. J. Majima, S. Akiba, C. Koriyama // Tumour Biology.— 2017.—Vol. 39, No 7.—P. 010428317717718.

144. Niller, H.H. Regulation and dysregulation of Epstein-Barr virus latency: implications for the development of autoimmune diseases / H.H. Niller, H. Wolf, J. Minarovits // Autoimmunity.—2008.—Vol. 41, No 4.—P. 298-328.

145. Nilsen, T.W. Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing / T.W. Nilsen, B.R. Graveley// Nature.—2010.—Vol.463.—P.457-463.

146. Overgaard, N.H. CD4+/CD8+ double-positive T cells: more than just a developmental stage? / N. H. Overgaard, J. W. Jung, R. J. Steptoe, Wells J.W. // Journal of Leukocyte Biology.—2015.—Vol. 97, No 1.—P. 31-38.

147. Pai, A.A. Widespread Shortening of 3' Untranslated Regions and Increased Exon Inclusion Are Evolutionarily Conserved Features of Innate Immune Responses to Infection / A.A. Pai, G. Baharian, A. Page Sabourin, J.F. Brinkworth, Y. Nedelec, J.W. Foley, J.- C. Grenier, K.J. Siddle, A. Dumaine, V. Yotova, Z.P. Johnson, R.E. Lanford, C.B. Burge, L.B. Barreiro// PLoS Genetics.—2016.—Vol.12, No 9.— e1006338.

148. Papoff, G. An N-terminal domain shared by Fas/Apo-1 (CD95) soluble variants prevents cell death in vitro/ G. Papoff, l. Cascino, A. Eramo et al.// The journal of Immunology.—1996.—Vol. 156.—P.4622-4630.

149. Paschos, K. Epstein-Barr virus latency in B cells leads to epigenetic repression and CpG methylation of the tumour suppressor gene Bim / K. Paschos, Paul Smith, E. Anderton, J. M. Middeldorp, R. E. White, M. J. Allday, S. H. Speck //PLoS Pathogens.—2009.—Vol. 5, No 6.— e1000492.

150. Pelli N. Soluble apoptosis molecules in primary biliary cirrhosis: analysis and commitment of the Fas and tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand systems in comparison with chronic hepatitis C / N. Pelli, A. Floreani, F. Torre,

A. Delfino, A. Baragiotta, P. Contini, M. Basso, A. Picciotto // Clinical and Experimental Immunology.—2007.—Vol.148, No 1.— P.85-89.

151. Pender M.P. CD8+ T-Cell Deficiency, Epstein-Barr Virus Infection, Vitamin D Deficiency, and Steps to Autoimmunity: A Unifying Hypothesis / M.P. Pender // Autoimmune Diseases.—2012.—Vol. 2012.—P. 189096.

152. Piessens, P. Alice in Wonderland syndrome and upper airway obstruction in infectious mononucleosis / P. Piessens, F. Indesteege, P. Lemkens // B-ENT.— 2011.—Vol. 7, No 1.—P. 51-54.

153. Portis, T. Epstein-Barr virus (EBV) LMP2A mediates B-lymphocyte survival through constitutive activation of the Ras/PI3K/AKT pathway/ T. Portis, R. Longnecker // Oncogene.—2004.—Vol. 23, No 53.—P. 8619-8628.

154. Pratt, Z.L. Simultaneously induce and inhibit oncogene of Epstein-Barr virus can the latent membrane protein 1 (LMP1) apoptosis in B cells/ Z.L. Pratt, J. Zhang, B. Sugden // Journal of Virology.—2012.—Vol. 86, No 8 .—P. 4380-4393.

155. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. -Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing, 2014 // [Электронный ресурс].— URL: http://www.R-project.org (дата обращения 27.11.2020).

156. Raab-Traub, N. Novel mechanisms of EBV induced oncogenesis / N. Raab-Traub // Current Opinion in Virology.—2012.—Vol. 2, No 4.—P. 453-458.

157. Reed J. C., Pellecchia M. Apoptosis-based therapies for hematologic malignancies/ J. C. Reed // Blood.—2005.—Vol. 106.—p. 408-418.

158. RefSeq: NCBI Reference Sequence Database [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq (дата обращения 27.11.2020).

159. Rigaud, S. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome / S. Rigaud, M.-C. Fondaneche, N. Lambert, B. Pasquier, V. Mateo, P. Soulas, L. Galicier, F. Le Deist, F. Rieux-Laucat, P. Revy, A. Fischer, G. de Saint Basile, S. Latour //Nature.—2006.—Vol. 444, No 7115.—P. 110-114.

160. Ritchie, M.E. A comparison of background correction methods for two-colour microarrays / M. E. Ritchie, J. Silver, A. Oshlack, M. Holmes, D. Diyagama, A. Holloway, G. K. Smyth // Bioinformatics.—2007.—Vol. 23, No 20.—P. 2700-2707.

161. Ryu, S.W. Fas-associated Factor 1, FAF1, is a Member of Fas Death-inducing Signaling Complex / S.W. Ryu, S.J. Lee, M.Y. Park, J.I. Jun, Y.K. Jung, E. Kim // The Journal of Biological Chemistry.—2003.—Vol. 278.—P. 24003-24010.

162. Samiei, R.N. The frequency of Epstein-Barr virus among hemodialysis patients Ahvaz, Iran / R. N. Samiei, S. Mahmoudvand, S. Shokri, M. Makvandi, H. Shahbazian, R. Pirmoradi, S. Shayanpur, K. Makvandi, S. Nowrozi // Iranian Journal of Microbiology.—2019.— Vol. 11, No1.—P.75-79.

163. Savard, M. Epstein-Barr virus immunossuppression of innate immunity mediated by phagocytes / M. Savard, J. Gosselin // Virus Research.—2006.—Vol. 119, No2.—P. 134-145.

164. Schneider, F. The viral oncoprotein LMP1 exploits TRADD for signaling by masking its apoptotic activity / F. Schneider, J. Neugebauer, J. Griese, N. Liefold, H. Kutz, C. Briseno, A. Kieser // PLOS Biology.—2008.—Vol. 6, No 1.— e8.

165. Schütze, S. Regulation of TNFR1 and CD95 signalling by receptor compartmentalization / S. Schütze, V. Tchikov, W. Schneider-Brachert // Nature Reviews Molecular Cell Biology.—2008.—Vol. 9, No 8.—P. 655-662.

166. Schwerk, C. Regulation of Apoptosis by Alternative Pre-mRNA Splicing / C. Schwerk, K. Schulze-Osthoff // Molecular Cell.—2005. - Vol.19. - P. 1-13.

167. Sherry, A. Conducting and Interpreting Canonical Correlation Analysis in Personality Research: A User-Friendly Primer /A. Sherry, R.K. Henson //Journal of Personality Assessment.—2005.—Vol. 84, No 1.—P. 37-48.

168. Shin C., James L. Manley Cell signaling and the control of pre-mRNA splicing/ C. Shin, L. James // Molecular and Cellular Biology.—2004.—Vol. 5.— p.727-738.

169. Singh, P., Ravanan P., Talwar P. Death Associated Protein Kinase 1 (DAPK1): A Regulator of Apoptosis and Autophagy / P. Singh, P. Ravanan, P.Talwar // Frontiers in Molecular Neuroscience.—2016.—Vol.9, No 46.— eCollection.

170. Sixbey, J.W. Epstein-Barr virus replication in oropharyngeal epithelial cells/ J. W. Sixbey, J. G. Nedrud, N. Raab-Traub, R. A. Hanes, J. S. Pagano // The New England Journal of Medicine.—1984.—Vol. 310, No 19.—P. 1225-1230.

171. Skinner, C.M. An Epstein-Barr Virus MicroRNA Blocks Interleukin-1 (IL-1) Signaling by Targeting IL-1 Receptor 1 / C.M. Skinner, N. S. Ivanov, S. A. Barr, Y.Chen, R. L. Skalsky // Journal of Virology.—2017.—Vol. 91, No 21.—e00530-17.

172. Soergel, D.A.W., Lareau, L.F., Brenner, S.E. Regulation of Gene Expression by Coupling of Alternative Splicing and NMD/ D.A.W. Soergel, , Lareau, L.F., Brenner, S.E.//Landes Bioscience.— 2013

173. Song, Y. Canonical correlation analysis of high-dimensional data with very small sample support / Y. Song, P.J. Schreier, D. Ramirez, T. Hasija // Signal Processing.—2016.—Vol.128.—P. 449-458.

174. Song, Y.-J. Roles of TRAF2 and TRAF3 in Epstein-Barr virus latent membrane protein 1-induced alternative NF-kappa B activation / Song Y.-J., Kang M.S. //Virus Genes.—2010.—Vol. 41, No 2.—P. 174-180.

175. Staiger, D. The circadian clock regulated RNA-binding protein AtGRP7 autoregulates its expression by influencing alternative splicing of its own pre-mRNA. Staiger, D., Zecca, L., Wieczorek Kirk, D.A., Apel, K., Eckstein, L. // The Plant Journal: for Cell and Molecular Biology.—2003.—Vol. 33.—P.361-371.

176. Strockbine, L.D. The Epstein Barr virus BARF1 gene encodes a novel, soluble colony stimulating factor-1 receptor/ L.D. Strockbine, J.I.Cohen, T. Farrah et al. // Journal of Virology.—1998.—Vol. 72, No 5.—P. 4015-4021.

177. Suga, S. Clinical characteristics of febrile convulsions during primary HHV-6 infection / S. Suga, K. Suzuki, M. Ihira, T. Yoshikawa, Y. Kajita, T. Ozaki, K. Iida, Y. Saito, Y. Asano // Archives of Disease in Childhood.—2000.—Vol. 82, No1.— P.62-66.

178. Takahashi, K. Predominant CD4 T-lymphocyte tropism of human herpesvirus 6-related virus / K. Takahashi, S. Sonoda, K. Higashi, T. Kondo, H. Takahashi, M. Takahashi, K. Yamanishi // Journal of Virology.—1989.—Vol. 63, No 7.—P. 3161-3163.

179. Takashima, H. In vivo expression patterns of survivin and its splicing variants in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma / H. Takashima, T.Nakajima, M.Moriguchi, S. Sekoguchi, T. Nishikawa, T. Watanabe, T. Katagishi, H.Kimura, M. Minami, Y. Itoh, K. Kagawa, T. Okanoue // Liver International.— 2005.—V. 25.—P.77-84.

180. Tanner, J.E. Epstein-Barr virus induces Fas (CD95) in T cells and Fas ligand in B cells leading to T-cell apoptosis / J. E. Tanner, C. Alfieri // Blood.—1999.— Vol. 94.—P.3439-3447.

181. Tepper C.G. Modulation of caspase-8 and FLICE-inhibitory protein expression as a potential mechanism of Epstein-Barr virus tumorigenesis in Burkitt's lymphoma / C.G. Tepper, M.F. Seldin // Blood.—1999.—Vol. 94, No 5.—P. 17271737.

182. Vilardell, J. The odyssey of a regulated transcript / J. Vilardell, , P. Chartrand, R.H. Singer, J.R. Warner // RNA.—2000.—Vol.6.—P.1773-1780.

183. Wang, D. Inhibition of Nonsense-Mediated RNA Decay by the Tumor Microenvironment Promotes Tumorigenesis/ D. Wang, J. Zavadil, L. Martin, F. Parisi, E. Friedman, D. Levy, H. Harding, D. Ron, L.B. Gardner// Molecular and Cellular Biology.—2011.—Vol. 31.—P. 3670-3680.

184. Wang, S. Expression of the Epstein Barr virus transforming protein LMP1 causes a rapid and transient stimulation of the Bcl-2 homologue Mcl-1 levels in B-cell lines/ S. Wang, M. Rowe, E. Lundgren// Cancer Research.—1996.—Vol. 56.— P. 4610-4613.

185. Wang, Z. RNA-Seq: a revolutionary tool for transcriptomics/ Z. Wang, M. Gerstein, M. Snyder // Nature Reviews Genetics.—2009.—Vol.10.— P.57-63.

186. Ward, K. N. Human herpesvirus-6 and 7 each cause significant neurological morbidity in Britain and Ireland / K. N. Ward, N. J. Andrews, C. M. Verity, E. Miller, E. M. Ross //Archives of Disease in Childhood.—2005.—Vol.90, No6.—p.619-623.

187. Wells, M. J. Levine An evaluation of HHV-6 as an etiologic agent in Hodgkin lymphoma and brain cancer using IARC criteria for oncogenicity / M. J.

Wells, S. Jacobson, P.H. Levine // Infectious Agents and Cancer.— 2019.— Vol.14, No31.—P.1-12.

188. Williams, E.J. Viral infections: contributions to late fetal death, stillbirth, and infant death/ E. J. Williams, N. D. Embleton, J. E. Clark, M. Bythell, M. P. Ward Platt, J. E. Berrington // The Journal of Pediatrics.—2013.—Vol. 163, No2.—P. 424428.

189. Wolf H. Persistence of Epstein-Barr virus in the parotid gland / H. Wolf, M. Haus, E. Wilmes // Journal of Virology.—1984.—Vol. 51, No 3.—P. 795-798.

190. Wong, H.L. Stable expression of EBERs in immortalized nasopharyngeal epithelial cells confers resistance to apoptotic stress/ H.L. Wong, X. Wang, R.C. Chang et al. // Molecular Carcinogenesis.—2005.—Vol. 44, No2 .—P. 92-101.

191. Wood C.D. MYC activation and BCL2L11 silencing by a tumour virus through the large-scale reconfiguration of enhancer-promoter hubs / C. D. Wood, H.Veenstra, S. Khasnis, A. Gunnell, H. M. Webb, C. Shannon-Lowe, S. Andrews, C. S. Osborne, M.J. West //Elife.—2016.—Vol. 5.— e18270.

192. Worth, A.J.J. Severe Epstein-Barr virus infection in primary immunodeficiency and the normal host / A.J.J. Worth, C.J. Houldcroft, C. Booth // British Journal of Haematology.—2016.—Vol. 175, No 4.—P. 559-576.

193. Wu, Z. Subset Quantile Normalization Using Negative Control Features/ Z. Wu, M. J. Aryee // Journal of Computational Biology.—2010.—Vol. 17, No 10.—P. 1385-1395.

194. Yachie, A. Cytologic Analysis of Epstein-Barr Virus-Associated T/Natural Killer-Cell Lymphoproliferative Diseases/ A. Yachie // Frontiers in Pediatrics.— 2018.— Vol. 6, art.327 P. 2655-2700.

195. Yadav M. Frequent detection of human herpesvirus 6 in oral carcinoma/ Yadav M., Chandrashekran A., Vasudevan D.M., Ahlashi D.V. // Journal of the National Cancer Institute.—1994.—Vol. 86, No 23.—P. 1792-1794.

196. Yasukawa, M. Apoptosis of CD4 T lymphocytes in human herpesvirus-6 infection / M. Yasukawa, Y. Inoue, H. Ohminami, K. Terada, S. Fujita // Journal of General Virology.—1998.—Vol.79.—P.143-147.

197. Yu, J. PUMA induces the rapid apoptosis of colorectal cancer cells/ J. Yu, L. Zhang, P. M. Hwang, K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Molecular Cell.—2001.— Vol.7. No 3.—P.673-682.

198. Yuen, R.K. Development of a high-resolution Y-chromosome microarray for improved male infertility diagnosis / R.K. Yuen, A. Merkoulovitch, J.R. MacDonald, M. Vlasschaert, K. Lo, E. Grober, C.R. Marshall, K.A. Jarvi, E. Kolomietz, S.W. Scherer // Fertility and Sterility.—2014.—Vol.101, No4.—P.1079-1085

199. Zerr, D.M. A population-based study of primary human herpesvirus 6 infection / D.M. Zerr, A.S. Meier, S.S. Selke, L.M. Frenkel, M.L. Huang, A. Wald, M.P. Rhoads, L. Nguy, R. Bornemann, R.A. Morrow, L. Corey // The New England Journal of Medicine.—2005.—Vol. 352.—768-776.

200. Zhu, D.M. HIV infection enhances TRAIL-induced cell death in macrophage by down-regulating decoy receptor expression and generation of reactive oxygen species / D.M. Zhu, J. Shi, S. Liu, Y. Liu, D. Zheng // PLoS 0ne.—2011.— Vol.6, No 4.— e18291.

201. Zimber-Strobl, U. EBNA2 and Notch signaling in Epstein-Barr virus mediated immortalization of B lymphocytes/ U. Zimber-Strobl, L. J. Strobl // Seminars in Cancer Biology.—2001.—Vol. 11, No 6.—P. 423-434.

202. Zuker, M. Optimal computer folding of large RNA sequences using thermodynamics and auxiliary information / M. Zuker, P. Stiegler // Nucleic Acids Research.—1981.—Vol. 9, No 1.—P. 133-148.

203. Zuo, J. Epstein-Barr virus evades CD4+ T cell responses in lytic cycle through BZLF1-mediated downregulation of CD74 and the cooperation of vBcl-2 / J. Zuo, W. A. Thomas, T. A. Haigh, L. Fitzsimmons, H. M. Long, A.D. Hislop, G.S. Taylor, M. Rowe// PLOS Pathogens.— 2011.—Vol. 7, No 12.—P. e1002455.