Дисфункция правого желудочка при ХОБЛ, методы медикаментозной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Корсунская, Марина Игоревна

• Корсунская, Марина Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корсунская, Марина Игоревна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Физиология правого желудочка.

1.2. Легочная гипертензия и функция правого желудочка.

1.3. Методы коррекции легочной гипертензии.

1.4. Нейроэндокринный дисбаланс при повышении давления в легочной артерии.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Эхокардиографическое исследование.

2.2.2. 6-минутный тест ходьбы.

2.2.3. Исследование функции внешнего дыхания.

2.2.4. Морфологические и морфометрические исследования.

2.2.5. Исследование содержания альдостерона в крови.

2.2.6. Статистические методы.

Глава 3. Регистр больных ХОБЛ, госпитализированных в терапевтические отделения ГКБ №4.

3.1 Клиническая характеристика больных.

3.2. Функция внешнего дыхания.

3.3 .Давление в легочной артерии и функция правого желудочка.

Глава 4. Попытки коррекции легочной гипертензии изосорбид-5-мононитратом.

4.1. Клиническая характеристика пациентов.

4.2. Гемодинамические показатели.

4.3. Динамика показателей 6-минутного теста ходьбы.

4.4. Динамика содержания альдостерона в крови больных ХОБЛ.

4.5. Динамика клинического состояния пациентов.

Глава 5. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

5.1 Рандомизация.

5.2. Клиническая характеристика пациентов.

5.3. Динамика клинического состояния пациентов.

5.4. Динамика показателей 6-минутного теста ходьбы.

5.5. Динамика показателей функции внешнего дыхания.

5.6.Динамика давления в легочной артерии и функции правого желудочка.

5.7. Морфометрические исследования.

Глава 6. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисфункция правого желудочка при ХОБЛ, методы медикаментозной коррекции»

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является важной проблемой здравоохранения, занимая четвертое место среди причин хронической заболеваемости и смертности в США. По данным исследования, проведенного Всемирной организацией здравоохранения и мировым банком, к 2020 г. ХОБЛ будет занимать пятое место среди общей заболеваемости в мире. В то время как за последнее десятилетие смертность от всех заболеваний снизилась на 22 %, а от сердечнососудистых заболеваний на 23%, смертность от ХОБЛ выросла на 28% [60].

Легочная гипертензия (ЛГ) является одним из наиболее частых и прогностически неблагоприятных осложнений ХОБЛ [22, 63]. В Европе проведено многоцентровое проспективное исследование, которое показало, что легочное сердце занимает второе место в структуре общей смертности больных ХОБЛ, уступая лишь дыхательной недостаточности [134].

Проблема лечения больных с синдромом вторичной легочной гипертензии является чрезвычайно актуальной. С одной стороны, количество пациентов, страдающих ХОБЛ и обусловленной ею ЛГ, неуклонно увеличивается, а их прогноз относительно жизни остается тяжелым, с другой стороны — за последние годы в арсенале врача не появились стандарты лечения ЛГ, созданные медициной, основанной на доказательствах [24, 35]. По приблизительным оценкам, ЛГ встречается у 40% всех больных ХОБЛ, причем распространенность ЛГ и легочного сердца зависит от выраженности функциональных изменений легких. При значениях показателя объема форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ]) ниже 600 мл частота развития легочного сердца приближается к 70% [4].

В основе процесса формирования JIT лежит как обусловленная гипоксемией легочная гипертензия, так и опосредованное ею изменение уровня нейрогормонов [93, 96]. Значительное повышение активности основных гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - ангиотензина II (All) и альдостерона - приводит к еще большей вазоконстрикции, повышению давления в легочной артерии и тем самым замыкает патологический круг, делая этот процесс необратимым [24, 35, 38, 58, 59, 88, 96].

Гипоксемия, сопровождающая любое хроническое легочное заболевание, ведет к вазоконстрикции, которая выполняет как положительную роль (перераспределение кровотока от зон с альвеолярной гипоксией и поддержка вентиляционно-перфузионного равенства), так и отрицательную роль, приводя к запуску процесса сосудистого ремоделирования.

Впервые роль альвеолярной гипоксии в развитии легочной вазоконстрикции была показана в 1964 г. U.Von Euler и G.Ligestrand [123]. Запущенный процесс сосудистого ремоделирования обуславливает рост давления в легочной артерии и развитие дисфункции правого желудочка [10, 24]. Главным критерием наличия JIT является повышение среднего давления в легочной артерии (Рра). Согласно рекомендациям National Institutes of Health Registry, JIT определяется как повышение Рра выше 25 мм рт.ст. в покое и более 30 мм рт.ст. при физической нагрузке (в норме в покое данный показатель находится в пределах 9-16 мм рт.ст.) [32, 116]. В тоже время часто, особенно в странах Европы, критерием JIT является повышение Рра в покое выше 20 мм рт.ст. [30, 127]. Уровень давления в легочной артерии может значительно повышаться у больных ХОБЛ во время обострения заболевания, во время сна и во время физической нагрузки. Наиболее вероятным механизмом такого повышения является неспособность легочных сосудов с низким комплайенсом справиться с такими факторами как повышение легочного кровотока, увеличение трансмурального давления. У больных ХОБЛ уровень Рра, тесно связан с изменением оксигенации артериальной крови. В исследовании Weitzenblum Е. et al [125], включавшем 24 больных ХОБЛ, было показано значительное различие показателей Рра во время обострения заболевания и в период стабилизации состояния пациентов (соответственно 43,5 и 27 мм рт.ст., в те же сроки значения РаОг составляли 38 и 53,5 мм рт.ст.).

Легочная гипертензия является одним из важнейших факторов прогноза больных ХОБЛ. В многочисленных исследованиях была показана прогностическая значимость таких факторов, как дисфункция правого желудочка, Рра и легочное сосудистое сопротивление. Пятилетняя выживаемость больных ХОБЛ после появления первых признаков декомпенсации легочного сердца составляет лишь 27-33%. В исследовании Burrows В. [47] в ходе 7-летнего наблюдения за 50 больными ХОБЛ было показано, что легочное сосудистое сопротивление являлось одним из наиболее значимых факторов-предикторов выживаемости больных. Уровень давления в легочной артерии является не только фактором прогноза, но и фактором-предиктором госпитализации больных ХОБЛ. В недавно проведенном исследовании Kessler R. И. [80], включавшем 64 больных ХОБЛ, повышение Рра в покое более 18 мм рт.ст. оказалось наиболее сильным независимым фактором риска госпитализации больных.

Таким образом, рост давления в легочной артерии и развитие дисфункции правого желудочка обусловлены запущенным процессом сосудистого ремоделирования [31]. Долгие годы ремоделирование правого желудочка протекает без клинического манифеста и начинает привлекать внимание врача только на этапе декомпенсации.

Современные технологии лечения больных ХОБЛ построены на использовании доказавших свою эффективность препаратов, улучшающих бронхиальную проводимость, не имеют к сожалению четких рекомендаций как наиболее эффективно и безопасно бороться с легочной гипертензией и морфофункциональной перестройкой миокарда правого желудочка [42, 43]. К числу основных препаратов для терапии больных ХОБЛ относятся антихолинэргические препараты, рг-агонисты, теофиллины, ингаляционные глюкокортикостероиды, антибиотики.

Предпринималось множество попыток найти оптимальный вазодилятатор, снижающий ЛГ у пациентов с ХОБЛ. Для этой цели предлагалось использовать блокаторы кальциевых каналов [115], празозин [87], нитраты [56, 71], гидралазин [113, 114]. Несмотря на то, что в некоторых краткосрочных исследованиях была показана способность данных препаратов улучшать показатели легочной гемодинамики, данных об их положительном действии в течение длительного времени (более 3-6 месяцев) практически нет. Кроме того, серьезные побочные эффекты вазодилятаторов ограничивают их использование у больных ХОБЛ. Основным побочным эффектом является усугубление артериальной гипоксемии, связанной с вазодилатацией легочных сосудов в плохо перфузируемых зонах легких. Все вазодилататоры неселективны, вследствие чего воздействуют как на легочное, так и на системное кровообращение, вызывая в итоге системную гипотензию и тахикардию. Эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) у больных ХОБЛ также не была подтверждена в продолжительных плацебо-контролируемых исследованиях [135]. Эффективность сердечных гликозидов у больных ХОБЛ и легочным сердцем была показана при наличии сочетанной патологии левого желудочка [93]. Диуретики следует назначать осторожно, в небольших дозах, так как при развитии правожелудочковой недостаточности сердечный выброс зависит от преднагрузка, и, следовательно, чрезмерное сокращение внутрисосудистого объема жидкости может привести к уменьшению объема наполнения правого желудочка и снижению сердечного выброса [90]. Другим побочным эффектом мочегонной терапии является метаболический алкалоз, который у больных ХОБЛ с дыхательной недостаточностью может приводить к угнетению активности дыхательного центра и ухудшению показателей газообмена [90].

Флеботомия (кровопускание) используется для уменьшения объема внутрисосудистой жидкости и вязкости крови. Флеботомия может привести к снижению давления в легочной артерии (ЛА), повышению толерантности больных к физическим нагрузкам [129]. Показанием к проведению флеботомии является повышение гематокрита выше 65-70%. Целью процедуры является снижение этого показателя до уровня ниже 50% [116].

Таким образом, немногочисленные клинические исследования, построенные на теоретических предсказаниях, не привели к разработке четких рекомендаций для практического врача по ранней диагностике ЛГ и дисфункции правого желудочка и эффективной коррекции этих нарушений у больных ХОБЛ.

ЦЕЛИ РАБОТЫ:

Изучить встречаемость легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка на ранних стадиях ХОБЛ. Разработать подходы к ранней неинвазивной диагностике легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка у больных ХОБЛ.

Исследовать эффективность применения нитратов для коррекции давления в легочной артерии и дисфункции правого желудочка у больных ХОБЛ.

Оценить клиническую эффективность и безопасность полной блокады РААС у больных с целью коррекции легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка при ХОБЛ.

Для достижения поставленных целей необходимо решить следующие задачи.

Задачи исследования:

1. изучить уровень среднего давления в легочной артерии и функциональное состояние правого желудочка при ХОБЛ различной тяжести, по данным регистра больных ГКБ № 4;

2. изучить влияние длительного применения нитратов на уровень давления в легочной артерии и функцию правого желудочка у больных ХОБЛ;

3. разработать метод коррекции легочной гипертензии и обусловленной ею дисфункции правого желудочка у больных ХОБЛ путем более полной медикаментозной блокады РААС.

Научная новизна

Впервые на основании регистра, включавшего 320 больных ХОБЛ, получены данные, свидетельствующие о развитии ЛГ и дисфункции правого желудочка уже на ранних этапах болезни. Показана тесная связь между состоянием функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ХОБЛ, с одной стороны, уровнем давления в легочной артерии и степенью дисфункции правого желудочка - с другой.

Установлено, что назначение нитратов больным с декомпенсированным легочным сердцем является гемодинамически оправданным и может быть использовано для достижения быстрой стабилизации состояния больного. Более длительное применение нитратов у больных ХОБЛ активизирует нейроэндокринную систему, что ведет к росту давления в легочной артерии и усугублению дисфункции правого желудочка.

Впервые с целью снижения давления в легочной артерии и коррекции функции правого желудочка у больных ХОБЛ использованы препараты для полной блокады РААС. Показана эффективность и безопасность длительной терапии больных с хроническим легочным сердцем антагонистом ATi рецепторов - лозартаном и блокатором альдостерона — альдактоном.

Практическая значимость работы

Показано, что признаки ЛГ и дисфункции правого желудочка формируются уже на ранних стадиях ХОБЛ, что указывает на необходимость динамического контроля за легочной гемодинамикой при появлении первых клинических проявлений ХОБЛ.

При назначении нитратов больным ХОБЛ с легочной гипертензией и дисфункцией правого желудочка целесообразен курсовой подход с использованием максимально переносимых доз препаратов, что позволяет быстро достичь стабилизации состояния больного. Дальнейшее назначение нитратов не оправдано из-за активации на фоне их приема нейроэндокринной системы.

В терапии больных ХОБЛ с легочной гипертензией и дисфункцией правого желудочка должны использоваться препараты для более полной блокады РААС. Длительное наблюдение за больными ХОБЛ, получающими препараты для более полной блокады РААС, свидетельствует о снижении давления в легочной артерии и стабилизации показателей функции правого желудочка, о повышении качества жизни больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Легочная гипертензия и признаки дисфункции правого желудочка определяются уже на ранних этапах развития ХОБЛ.

2. Лечение больных ХОБЛ нитратами направлено на быструю стабилизацию легочной гемодинамики и функции правого желудочка и должно быть курсовым (до 3-х месяцев).

3. Длительное применение антагониста ATi-рецепторов -лозартана и блокатора альдостерона — альдактона, направленное на более полную блокаду РААС, снижает давление в легочной артерии, улучшает показатели функции правого желудочка, повышает толерантность больных к физической нагрузке.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Корсунская, Марина Игоревна

Выводы

1. Признаки ЛГ и дисфункции правого желудочка выявляются у больных ХОБЛ уже на ранних стадиях заболевания, еще до формирования клинических проявлений ХЛС.

2. ЭхоКГ исследование с целью контроля давления в ЛА и выявления нарушений функции ПЖ у больных ХОБЛ должно проводиться регулярно, начиная с ранних стадий заболевания.

3. Назначение больным ХОБЛ с декомпенсированным ЛС периферического вазодилататора — изосорбид-5-мононитрата приводит к кратковременному (до 3-х месяцев) снижению давления в легочной артерии, улучшению функцию ПЖ, повышению толерантность больных к физическим нагрузкам.

4. Целесообразно курсовое назначение максимально переносимых доз периферического вазодилататора - изосорбид-5-мононитрата с целью достижения быстрой стабилизации состояния больного ХОБЛ с декомпенсированным ХЛС.

5. Одновременное назначение больным ХОБЛ с ХЛС препаратов для более полной блокады РААС — антагониста All лозартана и антагониста альдостерона альдактона приводит к более стойкому и продолжительному снижению давления в ЛА и улучшению показателей функции правого желудочка.

6. Назначение больным ХОБЛ с ХЛС препаратов для более полной блокады РААС повышает их толерантность к физическим нагрузкам.

7. Улучшение функции правого желудочка, повышение толерантности к физическим нагрузкам больных ХОБЛ на фоне приема лозартана и альдактона обусловлено не только гемодинамической разгрузки малого круга кровообращения, но и стабилизацией отложения коллагена в скелетной мускулатуре и легочной ткани в результате более полной блокады РААС.

Практические рекомендации

1. Поскольку повышение давления в JIA и признаки дисфункции ПЖ регистрируются уже на ранних стадиях ХОБЛ, такие больные требуют к себе большего внимания клиницистов. Всем больным ХОБЛ, независимо от тяжести заболевания, показано проведение ЭхоКг исследования с оценкой давления в ЛА и функции правого желудочка.

2. Длительная терапия периферическими дилататорами не показана больным ХОБЛ из-за избыточной активации нейроэндокринной системы на ее фоне. Поэтому оправданы кратковременные (до 3-х месяцев) курсы лечения изосорбид-5-мононитратом для достижения быстрой стабилизации больного с декомпенсацией ХЛС.

3. Больным ХОБЛ и ХЛС показаны препараты для более полной блокады РААС. Они не только способствуют гемодинамической разгрузке малого круга кровообращения, а также улучшают функцию правого желудочка, ФВД и толерантность больных к физической нагрузке за счет снижения активности фибробластов и уменьшения депозиции коллагена в различных органах и системах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корсунская, Марина Игоревна, 2004 год

1. Арутюнов Г.П., Серов Р.А., Костюкевич О.И., Рылова Н.В. Морфофункциональные изменения тонкой кишки и поперечнополосатой мускулатуры у больных с хронической сердечной недостаточностью. Сердечная Недостаточность, 2001; 3: 127-131

2. Ахадов Ш.В., Белоусов Ю.Б. Цилазаприл и рамиприл у больных артериальной гипертензией (сравнительное рандомизированное исследование). Кардиология. 1995;3:33-34.

3. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия.-М., 1999.

4. Белова Е.В. Применение эналаприла в клинике внутренних болезней. Москва, 1995,186.

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология. Руководство для врачей.- М., 1993.

6. Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г., Антонов Н.С. Окись азота и легкие. Пульмонология. 1998; 2: 6-10.

7. Волкова Л.И., Штейнгардт Ю.Н. Легочная гипертензия при хроническом бронхите. Томск, 1992.

8. Демихова О.В., Дегтярева С.А., Серебряная Б.А. Оценка эффективности длительного применения эналаприла в комплексной терапии хронического легочного сердца. Клиническая медицина 2003; 7:32.

9. Жданов В.Ф., Александров А.П., Перлей В.Е. и др. О некоторых итогах изучения хронического легочного сердца. Сборник научных работ «Современные проблемы клинической и профилактической пульмонологии» СПб, 1992: 63-73

10. Заваловская Л.И. Ремоделирование системы кровообращения и дыхания у больных хроническим бронхитом. Автореф. дисс.канд.1996.

11. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Гринева З.О. Хроническое легочное сердце. Рос.кард.журн., 2003; 4: 57-64

12. Казанская Т.Д., Фролов В.А. Правый желудочек сердца. М. Издательство РУДН. 1995; 199.

13. Кудинова Л.И. Изменения миокарда и центральной гемодинамики. Автореф. дисс. канд., 1993

14. Макарьянц Н.Н., Шмелев Е.И., Эргешов А.Э. Легочная гипертензия и возможности ее коррекции у больных с тяжелой формой бронхиальной астмы. Пульмонология. 1997; 3:57-60.

15. Мареев В.Ю. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в клинической практике в начале XXI века. Сердечная недостаточность. 2002;3:73-78.

16. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных сердечной недостаточностью. Consilium medicum. 1999; 3:109146.

17. Мареев В.Ю., Чазова И.Е., Лобова Н.М. Особенности течения хронической сердечной недостаточности кровообращения у больных первичной легочной гипертонией. Кардиология. 1992; 5: 5-7.

18. Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией. Кардиология. 1997; 10: 24-27.

19. Марцевич С.Ю. Терапевтический архив. 1990; 10: 134-135.

20. Мухамеджанова Г.Ф. Кардиология. 1995; 3: 93-96.

21. Невзорова В.А., Гельцер Б.И. Окись азота и гемоциркуляция легких. Пульмонология. 1997; 2: 80-85.

22. Павлищук С.А., Кокарев Ю.С. Изменения центральной гемодинамики на ранних этапах легочного сердца. Кардиология.- 1987; 12:48-51.

23. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Черская Н.К. Легочные гипертензии при болезнях легких. В кн. : Болезни органов дыхания (руководство для врачей). т.З.: Частная пульмонология. М.: Медицина; 1988.

24. Рабочая группа Канадского торакального общества. Основные направления исследования и лечения хронических обструктивных заболеваний легких. Тер. архив. 1995; 3: 55-58.

25. Рылова А.К., Арутюнов Г.П. Клинические аспекты блокады альдостерона. Журнал Сердечная недостаточность. 2002;15: 234-235.

26. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Чучалин А.Г., Лечение легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких. Москва. 2002; 3: 144-148.

27. Скворцов А.А. Альдактон в лечение больных с хронической сердечной недостаточностью. Практикующий врач. 1999; 15: 34-37.

28. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце в книге Хронические обструктивные болезни легких. Под редакцией А.Г.Чучалина. М.; ЗАО Издательство «БИНОМ», Москва, Невский Диалект СПб, 1998: 192-219.

29. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. Хронические обструктивные болезни легких. Под редакцией Чучалина А.Г., Москва; ЗАО «И-во БИНОМ»,1998;171-191

30. Фрид М., Грайнс С., Рич С. Кардиология в схемах и таблицах. Практика, М., 1996: 550-554

31. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению легочного сердца. Рус.мед.журн. 2002; 8 (2): 83-86

32. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П. и др. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии. Кардиология. 2000; 8:46-52

33. Яковлев В.А., Куренкова И.Г. Легочное сердце. СПб., Медицинское информированное агентство. 1996; 351

34. Avdeev SN,Aisanov ZR,Chuchalin AG. Compliance as a critical issue in long-term oxygen therapy. Monaldi Arch Chest Dis 1999; 54: 1, 6166.

35. American Thoracic Society. Standarts for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77-S120.

36. Archer S.L., Weir E.K. Mechanism in hypoxic pulmonary hypertension. In: Pulmonary circulaition: advances and controversies. Amsterdam:Elsevier; 1989; 87-107.

37. Ashutosh K., Phadke K., Jackson J.F., Steele D. Use of nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55 (2): 109-113

38. Bando M., Ishii Y., Kitamura S., et al. Effect of inhalation of Nitroglycerin ofHipoxic Pulmonary Vasoconstryction. 1998; 1: 63-70.

39. Barach A.L .The therapeutic use of oxygen. JAMA 1992; 79: 693-698.

40. Barnes P.J. New therapies for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1998; 53 (2): 137-147.

41. Barnes P.J. New drugs in asthma. Europ.Respirat. J. 1992;5:11261136

42. Boschetti E., Tantucci C., Cocchieri M. et al. Acute effects of captopril in hypoxic pulmonary hypertension. Respiration 1985; 48:296-302.

43. Brilla C.G. Aldosterone and myocardial fibrosis in heart failure. Herz. 2000; 25 (3): 299-306.

44. Burke C.M. Harte M., Duncan J.et al. Captopril and domiciliary oxygen in chronic airflow obstruction. Br. Med.J. 1985; 290:1251.

45. Burrows В, Fletcher CM, Heard BE, Jones NL, Woatliff JS. Clinical types of chronic obstructive lung disease in London and Chicago: a study of 100 patients. Am Rev Respir Dis 1964; 90:14-27.

46. Cargill R.G., Lipworth B.J. Lisinopril attenuates acute hypoxic pulmonary vasoconstriction in humans. Chea 1996; 1(2): 424-429.

47. Chen H., Ни C., Wu C. Nitric Oxide in Systemic and Pulmonary. Hypertension J. Biomed. Science 1997;4:5: 244-248.

48. Chiche J-D,Dhainaut J-FA. Inhaled nitric oxide for right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease patients: Fall or rise of an idea? Critical Care Medicine 1999; 27: 2299-2301.

49. Crolier M.D., Ikrom J.D. Losartan in heart failure: hemodinamik effect and tolerability. Circulation. 1995; 91: 691-697.

50. Cutaia M., Rounds S. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Physiologic significance, mechanism and clinical relevance. Chest 1990; 97 (3): 706-718.

51. Cuvelier A,Muer JF. Noninvasive ventilation and obstructive lung disease. Eur Respir J 2001; 17: 1271-1281.

52. Day R.W.,Hawkins J.A., McGough E.C., Crezee K.L., Orsmond G.S. Randomized controlled study of inhaled nitric oxide after operation for congenital heart disease. Ann Thorac Surg 2000; 69 (6): 1907-12; discussion 1913.

53. Delamois L.,Jonord P., Kremer N. et al. Dul.Europ.Physiopath. Resp. 1984; 1:11-18.

54. Delaunois L., Jonard P., Kremer N., et al. Nitroglycerin and isosorbid in pylmonary hipertension of chronic obstructive pulmonary disease . Bull Eur Physiopathol Respir 1984; 20: 11-18.

55. Falier M.O. Kiblawi S.S.O., Strawbridge R:A. et al. Study on plasma vasoproxin and the renin-angiotensin-aldosterone system in chronic obstructive lung disease. J. Lab. Clin. Med. 1977; 90: 373-380.

56. Farber M.O. Robens L.R. Weinberger M.H. et al. Abnormalities of sodium and water handling in chronic obstructive lung disease. Arch. Intern. Med. 1982; 142: 1326-1330.

57. Ferguson G.T., Cherniack R.M. Management of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1993; 328: 1017 -1022 .

58. Finalay M., Middleton H.C., Peake M.D. Europ. J. Resp. Dis. 1983;4:212-214.

59. Fisnman A.P. Pulmonary Hypertension-beyond vasodilatator therapy The New Eng J Med. 1998;338 (5).

60. Fonay К., Zambo К., Radnai В. The effect of high blood viscosity, caused by secondary polycythemia,on pulmonary circulation and gas exchange in patients with chronic cor pulmonale. Orv. Hetil. 1994; 114:4: 336-342.

61. Fullerton MJ, Funder JW. Aldosterone and cardiac fibrosis: in vitro studies. Cardiovasc Res. 2000; 1994:1863-1867.

62. Gassner F., Fridrich L., et al. Vasodilatator therapy in pulmonary hypertension and chronic obstructive lung disease (COPD). Hemodynamic studies exemhlified by nifedipine and nitroglicerin. Herz 1986;11 (4): 207216.

63. Gain S., Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension The Lancet 1998;352:719-725

64. Georgopoulos D, Rossi A, and Moxham J. Ventilatory support in COPD. Eur Respir Monogr 1998; 7: 185-208.

65. Goreska D., Gorzelak K., Sliwinski P., Tobiasz M., Zielinski J. Effekt of long-term oxygen therapy on survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease with moderate hypoxaemie. Thorax 1997; 52: 674-429.

66. Gossage JP, Christman BW.Mediators of acute and chronic pulmonary hypertension. Semin Respir Crit Care Med 1994; 15: 453-462.

67. Gruetter C.A.,Childers C.C., Dosserman V.R. Comparison of relaxation induced by gliceral trinitrate,isosorbide dinitrate and sodium nitroprusside in bovine airways. Amer. Rev.Respirat. Dis. 1989; Vol.139: 1192-1197.

68. Hassoun P.M., Thompson B.T.,Hales C.F. Partial reversal of hypoxic pulmonary hypertension by heparin. Amer. Rev. Respirat. Dis. 1992;145 №1: 193-196.

69. Hasuda Т., Satoh Т., Shimouchi A., Sakamaki F., Kyotani S., Goto Y., Nakanishi N. Improvement in exercise capacity with nitric oxide inhalation in patients with precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2000 May 2; 101 (17): 2066-70.

70. Heath D. The pathology of pulmonary hypertension. Europ. Respirat. Rev. 1993;№16:555-558.

71. Higenbottam T.,Stenmark K., Simmoneau G. Treatments for severe pulmonary hypertension. The Lancet 1999; 353 (9150).

72. Higenbottan Т., Rod'igeuez-Roisin R. Highlights on pulmona hypertensions commentary. Europ. Respir.J.-1993; 6:932-934.

73. Hodgkin JE. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 1990;11: 55-69.

74. Jezek V., the treatment of chronic pulmonary hypertension by vasodilatators: hope and hesitation. Eur. Heart J. 1988; 9, suppl J: 1-6.

75. Jezlovb J., Jezec V., Michaljanic A. et al. The effect of acute and chronic nitrate administration in precapillary and postcapillary pulmonary hypertension. Cor et Vasa. 1991;33 (4):308-314.

76. Kessler R., Faller M., Fourgaut G., Mennecier В., Wietzenblum E. Predictiv factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patitnts with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 158-164.

77. Kiely D.G. Cargill R.I. Lipworth B.J. Acute hypoxic pulmonary vasoconstriction in man is attenuated by type 1 angiotensin 11 receptor blockade. Cardiovasc. Res. 1995; 30:875-880.

78. Kiely D.G., Cargill R.I., Whelldon N.M. et al. Haemodynamic and endocrine effects of type 1 angiotensin 11 receptor blockade in patients with hypoxemic cor pulmonale. Cardiovasc. Res. 1997; 33: 201-208.

79. Klinger J.R., Hill N.S. Right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Evalution and management. Chest 1991; 99: 715-723.

80. Laurent S., Vanhoutte P., Cavero L. et al. The arterial wall: a new pharmacological and therapeutic target.Clin. Pharmacol. 1996; 10 (3): 243257.

81. Lawson R., Higenbottam T. Primery pulmonary hypertension Respiratiry care matters 1997; 21 (3): 10-11.

82. Leger P., J.M. Bedicam, A. Cornette, et al. Nasal intermittent positive pressure ventikation: long-term follow-up in patients with severe chronic respiratory insufficiency. Chest 1994; 105: 100-105.

83. Lewzcuk J., Sobkowicz -Wozinak В., Piszko P., et al. Long term prazosin therapy for COPD pulmonary hypertension. Chest 1992; 102: 635 -636.

84. Lipworth B.J., Dagg K.D. Vasoconstrictor effects of angiotensin 11 on the pulmonary vascular bed. Chest 1994; 105: 1360-1364.

85. MacNee W. State of the art: Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease (Parts 1). Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:833-852.

86. Mac Nee W. State of the art: Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease (Part 2). Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1158-1168.

87. MacNee W., Watten C.O., Flenley D.C., Muir A.D. The effects of controlled oxygen therapy on ventricular function in patients with stableand decompensated cor pulmonale.Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 137: 12891295.

88. Magee F., Wright JL., Wiggs B.R. et al. Pulmonary Vascular structure and function in chronic obstructive lung disease. Thorax 1988; 43:183-189.

89. Mathur P.N., Powles A.C.P., Pugsley S.O., McEwan M.P., Campbell B.J. Effect of digoxin on right ventricular function in severe chronic airflow obstruction. Ann Intern Med 1981; 95: 283-288.

90. Matthay RA., Berger HJ. Ved. Clin.N.Amer 3; 489-524.

91. Mironnrau J. Calcium chennel antagonists effects of spironolactone and aldosterone antagonist . Am.J. Cardiol. 1990; 38: 17091715.

92. Moris A.N. Clinical pulmonary hypertension. 1995; London:279

93. Muller A.F.,Batin P., Evans S., et al. Regional blood flow in chronic heart failure: the reason for the lack of correlation between patients exercise tolerance output? Br Heart J. 1992; 67(6): 478-81.

94. Naftilan A. Role of tissue renin-angiotensin in vascular remodeling and smooth muscle cell grouse. Curr. Op. Nephrol. Hypertension. 1994;3:218-227

95. Neff AL, Petty ТА. Long-term continuous oxygen therapy in chronic airway obstruction: mortality in relation to cor pulmonale, hypoxia and hypercapnia. Ann intern Med 1970; 72: 621-626.

96. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group: Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93: 391-398.

97. Patessio A. Is early noninvasive mechanical ventilation of first choice in stable COPD patients with chronic respiratory failure? Monaldi Arth Chest Dis 1999; 54 (1): 83-86.

98. Petty T.L. Controversial indications for long-term respiratory care: long-term oxegen therapy. Monaldi Arch Chest Dis 1999;54 (1): 58-60.

99. Pitt B, Zanner F, Remme W, et al., for the RALES Invistigators. The affect of spironolactone on morbility and mortality in patients with sever heart failure. NEngl J Med. 1999;341:709-717.

100. Radhakumary С., Kumari T.V., Kartha C.C. Endomyocardial Fibrosis is associated with selective deposition of type 1 collagen. Indian Heart J. 2001; 53 (4): 486-9.

101. Raff H., Levy S.A. Renin-angiotensin-aldosteron and ACTH-cortisol control during hypoxemia and exercise in patients with chronic obstructive long disease. Am.Rev. Respir. Dis. 1986; 133: 369-399

102. RALES-004 Study Group. New Eng J Med. 1999; 353: 754-61

103. Rich S. Primery pulmonary hypertension: recent advances. 1986; 11 (4): 197-206

104. Robin E.D. Chest. Death from bronchial asthma. 1988; 93:614618.

105. Rounds S., Hill N.S. Pulmonary hypertensiv diseases. Chest 1984; 85: 397-405

106. Rich S, Rubin L., Walker A.M. Anorexigens and pulmonary hypertension in the United States: results from the surveillance of North American pulmonary hypertension. Chest, 2000; 117 (3): 870-874

107. Rubin L. Cardiovascular effects of vasodilatator therapy for pulmonary arterial hypertension. Clin. Chest. Med. 1983; 4 (2): 309-319.

108. Rubin L.J., Peter R.H. Hemodynamics at rest and during exercise afther oral hydralasine in patients with cor pylmonale .Am J Cardiol 1981; 47: 116-122.

109. Sajkov D., McEvoy R.D., Cowie R.J., et al. Felodipine improves pulmonary hemodynamics in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1993; 103: 1354-1361.

110. Salvaterra C.G., Rubin L.J. Investigation and management of pulmonary hypertension in obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1414-1417.

111. SOLVD investigation. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293-302.

112. Stahbrooc HS, Morris K.G., Murtry IF. American Rev Resp. Diss. 1984; 130: 81-85.

113. Tacada K., Haiashi M., Takohashi K., Yasui S. Acute effects of oral captopril on haemodynamics in patients with cor pulmonale. Jpn. Circ. J. 1986; 50: 1055-1061.

114. Volterani M., Clare A.L.,Ludman P.F., et al. Determinants of capacity in chronic heart failuare. Eur Heart J. 1994; 15: 801-809.

115. Volterani M., Clark A.L., Ludman P.F., et al. Determinants of capacity in chronic heart failure. Eur Heart J. 1994; 15: 801-809.

116. Von Euler U., Lijestrand G. Observations on the pulmonary arterial blood pressure in cat. Acta Physiol Scand 1946; 12: 301-320.

117. Weber K.T. Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1689-1697.

118. Weitzenblum , Hirth C, Roeslin N, Vandevenne A, Oudet P. Les modification hemodynamigues pulmonaire au cours de 1 insuffisance respiratoire aigue des bronchopneumopathies chronigues. Respiration 1971; 28: 539-554.

119. Weitzenblum ,Chaouat. Hipoxic pulmonary hypertension in man: what minimum daily duration of hypoxaemia is reguired? Eur Respir J 2001; 18: 251-253.

120. Weitzenblum ,Demedts M. Treatment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon 1998; 7: 180-188.

121. Weiz E.K. Reeves J.T. Pulmonary hypertension. Mt Kisko, (NY): Futura; 1984

122. Wiedemann H.P., Matthay R.A. Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease: circulatory pathophysiology and management. Clin Chest Mtd 1990; 11: 523-539.

123. Williamson D.J.;Wallman L.L., Jones R., Keogh A.M., Skroope F.,Penny R., Weber C. Hemodynamik effects of Bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000 Jul 25; 102 (4): 411-8.

124. Williamson D.I., Hayword C., Rogers P. et al Acute hemodynamic responses to inhaled nitric oxide in patients with limited scleroderma and isolated pulmonary hypertension. Circulation. 1996;94 (3): 477-482

125. Work Group of Nifedipin on patients with pulmonary hypertension. Am.J. Cardiol. 1993; 71:1475-1481.

126. Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J., Ambrosino N., Braghirola A., Dolensky J., et al. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52:43-47.

127. Zielinsky J., Hawrylkiewicz I., Goreika D., Gluskowski J., Koscinska M. captopril effects on pulmonary and systemic hemodynamics in chronic cor hulmonale .Chest 1986; 90: 562-565.

128. Zielinsky J.,Tobiasz M, et al. Effects of long-term oxygen therapy on pulmonary hemodynamics in COPD patients. A 6-year prospective study. 1998; 113:65-70.