Доклиническое выявление групп риска развития заболеваний системы крови с помощью метода лазерной корреляционной спектроскопии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Ковалева, Ольга Игоревна

• Ковалева, Ольга Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ковалева, Ольга Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1' Методы скрининга и доклинической диагностики заболеваний системы крови.

1.2 Метод лазерной корреляционной спектроскопии в медицинской практике.

1.3 Возможности интегральной оценка биологической эффективности радиационных воздействий.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Исследование субфракционного состава сыворотки крови методом лазерной корреляционной спектроскопии.

2.2. Получение и первичная подготовка нативного материала к исследованию методом ЛКС.

2.3. Методика ЛКС-исследования.

2.4. Методика радиоиммунологического определения содержания антител к ацетилхолиновому рецептору.

2.5. Клинический анализ крови.

2.6. Статистический анализ данных ЛКС.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Создание банка данных ЛК спектров больных с верифицированными диагнозами заболеваний системы крови.

3.2 Сопоставление информативности метода ЛКС с результатами традиционных способов обследования.

3.3 Оценка дифференциальной значимости наблюдаемых сдвигов в субклеточном составе сыворотки крови.

3.4 Апробация разработанных подходов в ходе массовых обследований работников предприятий ядерно-топливного цикла и выявление группы риска по заболеваниям системы крови.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Доклиническое выявление групп риска развития заболеваний системы крови с помощью метода лазерной корреляционной спектроскопии»

Актуальность темы. Проблема регуляции функций является одной из основных для многих медико-биологических дисциплин, в частности, для патофизиологии. Регуляторные саногенетические процессы, активирующиеся и возникающие в организме при действии патогенного фактора, направлены на его устранение и ликвидацию последствий его действия (Г.Н.Крыжановский, 2001-2003). Эти воздействия связаны с изменениями метаболизма на организменном уровне. Характер метаболических сдвигов определяет тяжесть болезни и позволяет прогнозировать ее развитие и исход. Определенные особенности обмена веществ, отражающиеся в составе биологических жидкостей, могут свидетельствовать о предрасположенности организма к тем или иным заболеваниям и напряжению саногенетических механизмов, что является основанием для отнесения индивидуума к группе риска.

Современные методы лабораторной диагностики способны выявлять широкий спектр патогенных факторов и последствий их действия и, таким образом, диагностировать заболевания и прогнозировать их течение. Однако эти исследования, как правило, проводятся уже после появления клинических признаков. Особенно тяжела ситуация при развитии злокачественных, первично генерализованных заболеваний, к которым относятся новообразования системы крови. Их диагностика реально осуществляется при наличии достаточно большой опухолевой массы приблизительно 107-108 злокачественных клеток. Между тем доклинический период роста этой огромной опухоли продолжается даже при самом быстром течении почти год, при медленном развитии -несколько лет, что уменьшает возможность излечения большинства больных. Поэтому в гематологии особенно остро стоит проблема доклинической диагностики.

В настоящее время группы риска формируются на основании эпидемиологических данных: учет наследственных факторов, профессиональных вредностей, самоанкетирование, что позволяет сузить исследуемую популяцию населения максимум в 10 раз. Для таких редких заболеваний, как болезни крови, исчисляемых в 10-40 случаев на 100000 населения, такое выделение групп риска неэффективно и не достигает цели. Поэтому идет активный поиск скрининговых лабораторных интегральных экспресс-методов, отражающих изменения гомеостаза в области обмена веществ.

Однако определение концентраций отдельных веществ не позволяет интерпретировать полученные результаты в плане интегральной оценки гомеостаза. В то же время исследование методом лазерной корреляционной спектроскопии (JIKC) нативных биологических жидкостей и, в первую очередь, плазмы и сыворотки крови, дает эту возможность, поскольку в этом случае сохраняются межмолекулярные взаимодействия.

Исходя из вышесказанного, представляется актуальной разработка методов экспрессного комплексного тестирования состояния организма как целостной многоуровневой системы, что позволит выявлять группы риска по гематологическим заболеваниям, оценивать их тяжесть и прогнозировать течение на основе выявленных особенностей метаболических сдвигов. В особенности это важно в условиях постоянного воздействия неблагоприятных экологических факторов на организм.

Проблема изучения индивидуальных биологических реакций организма при низкодозовых радиационных воздействиях, когда еще не проявляются детерминированные эффекты, занимает одно из ключевых мест в современной радиобиологии (Л.А.Ильин и др., 1999). Полученные оценки стохастических эффектов ионизирующего излучения (Н.А.Кошурникова и др., 1998) не позволяют прогнозировать биологический ответ организма на индивидуальном уровне. Во многом это связано с проблемой учета индивидуальных особенностей организма (в частности, индивидуальной радиочувствительности организма в целом) при воздействии радиации в малых дозах.

Целью настоящей работы является разработка и апробация подходов, основанных на использовании метода JIKC, позволяющих выявлять группы риска развития заболеваний системы крови в условиях действия неблагоприятных антропогенных факторов.

Для этого необходимо было решить следующие задачи:

1.Создать банк данных JlK-спектров биологических жидкостей больных с верифицированными диагнозами заболеваний системы крови.

2.Сопоставить информативность метода ЛКС с результатами традиционных способов обследования.

3.Оценить дифференциальную значимость наблюдаемых сдвигов в субклеточном составе сыворотки крови.

4.Апробировать разработанные подходы в ходе массовых обследований работников предприятий ядерно-топливного цикла для доклинического выявления групп риска развития заболеваний системы крови.

Научная новизна работы. В настоящем исследовании при помощи метода ЛКС впервые осуществлена оценка распределения субклеточных компонентов биологических жидкостей пациентов с заболеваниями системы крови (железодефицитная, аутоиммунная гемолитическая и В12-дефицитная анемии, лимфогранулематоз, множественная миелома, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, эритремия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура). Создан банк данных ЛК-гистограмм сыворотки крови больных заболеваниями системы крови. Сопоставление полученных данных с результатами традиционных клинических исследований продемонстрировало высокую степень информативности разработанного подхода и корреляцию между показателями, определенными различными методами. Использование JIKC в экспрессном режиме с применением современных компьютерных средств позволило провести массовые обследования работников предприятия ядерно-топливного цикла. Показано, что метод J1KC позволяет оценить функциональные сдвиги в системе обмена веществ и гуморального иммунитета, возникающие при низкодозовых радиационных воздействиях. Характер, степень выраженности и направленность сдвигов в ЛК-спектрах дают возможность в динамике проводить как на популяционном, так и индивидуальном уровнях скрининговые оценки проявлений заболеваний системы крови на донозологической стадии.

Теоретическое и практическое значение работы. Данные, полученные в диссертационном исследовании, вносят существенный вклад в понимание характера метаболических сдвигов, происходящих при возникновении и развитии заболеваний системы крови. Степень информативности и дифференциальная чувствительность разработанных подходов позволяет полагать, что они могут успешно дополнить комплекс методов, которые используются в клинико-лабораторной диагностике. Высокий уровень дифференциально- значимых наблюдаемых изменений был продемонстрирован в опытах с сыворотками крови больных миастенией, диабетом и бронхиальной астмой. Себестоимость исследований много ниже той, которая требовалась для аналогичных клинико-лабораторных обследований, за счет снижения расходов на дорогостоящие материалы и реактивы, снижения времени самих измерений, автоматизации процесса сбора и обработки полученных результатов. Разработанные методы используются при проведении мониторинговых исследований по оценке состояния здоровья работников на предприятиях ядерно-топливного цикла.

Положения, выносимые на защиту.

1.Изменения субфракционного состава сыворотки крови, регистрируемые методом ЛКС у больных заболеваниями системы крови, являются дифференциально-значимыми.

2. Высокая пропускная способность и чувствительность метода ЛКС позволяют использовать его как один из подходов к доклинической диагностике, в частности - для формирования групп риска развития заболеваний системы крови.

Внедрение в практику.

Метод лазерной корреляционной спектроскопии биологических жидкостей человека для выявления групп риска при массовых обследованиях внедрен в практику Федерального медико-биологического агентства РФ (акт от 4.09.2005).

Апробация работы. Основные результаты и положения работы были доложены на: Всероссийской конференции «XXI век. Медицинские науки: от идей до новых технологий», Москва, 2001; конференции «Нейроиммунопатология», Москва, 2002; 1-ом Международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния», Украина, Феодосия, 2002; I Международном форуме «Дети в чрезвычайных ситуациях», Москва, 2003; научно-практической конференции «Заболевания крови у пожилых людей: диагностика, лечение, особенности иммунодепрессии», Москва, 2004; международной конференции «Радиационная безопасность территорий. Радиоэкология города», Москва, 2004; III Российском Конгрессе по патофизиологии, Москва, 2004; XI национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2004.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Ковалева, Ольга Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Создан банк данных JIK-спектров больных с верифицированными гематологическими заболеваниями (железодефицитная, В12-дефицитная, и гемолитическая анемии, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, хронические миелолейкозы, эритремия, хронический лимфолейкоз, множественная миелома, группа лимфомы и лимфосаркомы, лимфогрануломатоз).

2. Показаны отличия характера распределения частиц в сыворотке крови больных от здоровых доноров. Выявлены различия ЛК-спектров сыворотки крови больных с различными гематологическими диагнозами друг от друга.

3. Изменения, регистрируемые методом лазерной корреляционной спектроскопии при заболеваниях системы крови, являются дифференциально-значимыми, что подтверждено исследованиями сыворотки крови больных миастенией, диабетом и бронхиальной астмой. Степень выраженности сдвигов изменяется в соответствии с тяжестью заболевания.

4. Высокая информативность, доступность и простота в исполнении позволяют использовать метод лазерной корреляционной спектроскопии для доклинического скрининга патологии системы крови и формирования групп риска.

5. Возможность использования метода лазерной корреляционной спектроскопии для доклинического выявления и формирования групп риска по заболеваниям системы крови подтверждена динамическими исследованиями, проведенными у работников предприятия ядерно-топливного комплекса.

Автор выражает глубокую благодарность:

За сотрудничество, постоянную консультативную помощь и ценные рекомендации сотрудникам поликлинического отделения

Гематологического научного центра РАМН.

За проведение совместных исследований доктора медицинских наук, профессора А.Г. Санадзе и кандидата медицинских наук Д.В. Сидневу (НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ковалева, Ольга Игоревна, 2005 год

1. Арефьев И.М., Еськов А.Н., Юдин И.К. Лазерный корреляционный спектроскоп для иммунологических и вирусологических анализов. //Медтехника.- 1979.- № 2- С.30-34.

2. Арутюнян А.В., Иванова М.А., Курлянд Д.И., Носкин В.А. Изучение конформационных и внутридинамических изменений макромолекулы ДНК фага-лямбда методом лазерной корреляционной спектроскопии. //Молекулярнаябиология.- 1993.-Т.21.-N5.-С.1139-1149.

3. Бажора Ю.И., Кресюн В.Ю., Запорожан В.Н. Молекулярно-генетические и биохимические методы исследования в медицине. // Киев.: Здоровье.- 1996.

4. Бажора Ю.И., Носкин Л.А. Лазерная корреляционная спектроскопия в медицине.- Одесса: 2002.

5. Балабонов С.М., Иванова М.А., Кленин С.И., Ломакин А.В., Молотков А.В., Носкин В.А. Особенности динамики макромолекул по данным метода квазиупругого светорассеяния. // Биофизика.- 1987.- Т.32.-Вып.6.- С. 933-948.

6. Биленко А.А. Исследование плазмы крови больных раком прямой кишки методом лазерной корреляционной спектроскопии. // Вопросы ОНКОЛОГИИ.-1998.- Т.44.- №3- С.232-233.

7. Блюгер А.Ф., Балабонов С.М., Елигулашвили Р.К. Опыт применения корреляционной лазерной спектроскопии для индикации вируса гепатита В и его субструктур в сыворотке крови. // Новое в гепатологии: методы, факты, концепции.- 1988.

8. Бурлакова Е.Б., Голощапов А.Н., Горбунова Н.В. и соавт. Особенности биологического действия малых доз излучения. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1996.- Т. 36.- № 4.- С.610-631.

9. Бурлакова Е.Б., Иваненко Г.Ф., Шишкина J1.H. Вклад антиоксидантов и эндогенных тиолов в обеспечение радиорезистентности организма. // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1985. № 4. С.588-592.

10. Ваврин Р.З., Кузнецов А.С., Парфенова Р.С. Размеры липопротеидов низкой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормолипидемией. // Биополимеры и клетка. -1989.-Т.5.-№ 6.-С.68-72.

11. Великий Н.Н., Старикович JI.C., Коробов В.Н. и соавт. Влияние хронического воздействия рентгеновского излучения на метаболизм и функционирование эритроцитов.// Радиационная биология. Радиоэкология.- 1999.- Т. 39.- № 4.- С. 425^130.

12. Вихтер A.M., Чаклин А.В., Осечинский И.В. Эпидемиология неинфекционных заболеваний. // М.: Медицина.- 1990.

13. Гераськин С. А. Критический анализ современных концепций и подходов к оценке биологического действия малых доз ионизирующего излучения. // Радиационная биология. Радиоэкология.-1995.- Т. 35- № 5. С. 563-571.

14. Гераськин С.А., Сарапульцев Б.И. Стохастическая модель индуцированной нестабильности генома. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1995.- Т. 35.- № 4.- С. 451^162.

15. Гераськин С.А., Севанькаев А.В. Универсальный характер закономерности индукции цитогенетических повреждений низкодозовым облучением и проблема генетического риска. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1999.- Т. 39.- № 1.- С. 35-40.

16. Елисеева Н.А., Левитман М.Х., Корыстов Ю.Н., Эйдус Л.Х. Влияние малых доз облучения на бласттрансформацию лимфоцитов крови крыс. // Иммунология.- 1994.- № 1.- С. 28-30.

17. Засухина Г.Д. Радиоадаптивный ответ в клетках человека, различающихся по репарации ДНК. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1999.- Т. 39.- № 1.- С.58-63.

18. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Иванов С.И. Ликвидаторы чернобыльской катастрофы. // Радиационно-эпидемиологический анализ медицинских исследований. М.: 1999.

19. Ильин Л.А., Кириллов В.Ф., Коренков И.П. Радиационная гигиена. М.: Медицина.- 1999.- 345с.

20. Камине Г., Пайка Э. Спектроскопия оптического смешения и корреляции фотонов. М.: Мир.- 1978.

21. Карганов М.Ю., Киселев М.Ф., Комаров Г.Д., Куинжи Н.Н, Курнешова Л.Е, Кучма В.Р, Ланда С.Б., Носкин В.А., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Сухарева Л.М., Степанова М.И. Полисистемный саногенетический мониторинг. М.: 2001.- 492с.

22. Климов А.Н. Шмелев Г.Е., Носкин В.А. Измерение распределения по размерам липополиротеинов плазмы крови человека. // Биофизика. -1982.- Т. 27.- №3.- С.458461.

23. Котеров А.Н., Никольский А.В. Адаптация к облучению in vivo. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1999.- Т. 39.- № 6.- С. 648-662.

24. Кошурникова Н.А., Шильникова Н.С., Окатенко П.В. Характеристика когорты работников атомного предприятия ПО «Маяк». // Медицинская радиология и радиационная безопасность.- 1998.-Т. 43.-№ 6.- С. 43-57.

25. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. М.: Рит-Экспресс.- 2002.

26. Крыжановский Г.Н., Общая патофизиология нервной системы. Руководство. М.: 1997.

27. Лебедев А.Д., Левчук Ю.Н., Ломакин А.В., Носкин В.А. Лазерная корреляционная спектроскопия в биологии. // Киев: Наукова думка.- 1987.- 256с.

28. Лебедев А.Д., Ломакин А.В., Носкин В.А., Степанов М.А. Применение лазерной корреляционной спектроскопии для изучения ЭФП биологических объектов в растворах. // Инструментальные методы в физиологии и биофизике. Наука.-1987.- С.90-95.

29. Ленская Р.В., Буянкин В.М., Захарова Г.А, Иконникова О.А., Коляскина М.Г., Попова О.А., Румянцев А.Г., Селезенев В.А., Стерлигова И.А., Членов В.М.-1998

30. Лобзин В.С, Нисевич И.И., Омельченко А.Г., Силина А.Г. Лазерная корреляционная спектроскопия сыворотки крови в оценке эффективности гемосорбции у больных миастенией. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1991.- №3.- С.259-202.

31. Лозовский В.Т., Шмелев Г.Н., Носкин В.А., Лапшин В.Н., Добрецов Г.Е., Кузнецов А.С., Климов А.Н. Распределение плазменных липопротеидов по размерам. // Биофизика.- 1987.- Т.32.- №.2.- С.285-291.

32. Ломакин А.В. Изучение внутренней динамики макромолекул методом лазерной корреляционной спектроскопии. // УФН.-1987.-Т.153,- №2.- С.360-362.

33. Лосева М.И., Сазонова O.V., Зубина Л.И., Карева Н.П., Шпагина Л.А., Методика раннего выявления и лечения пациентов с железодефицитными состояниями . // Терапевтический Архив.- 1989. Т. 61. - № 7.- С.36-401.l

34. Мазурик B.K., Михайлов В.Ф. Молекулярная эпидемиология отдаленных радиационных эффектов. // Радиационная биология. Радиоэкология. — 2004.

35. Малышев В.А., Пелевина И.И., Афанасьев Г.Г. Состояние иммунной системы при воздействии малых уровней ионизирующей радиации: исследование в 10-километровой зоне аварии на ЧАЭС. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1993.- Т. 33.- №1(4).- С. 470478.

36. Михеев А.Н., Гуща Н.И., Малиновский IO.IO. Эпигенетические реакции клеток на действие ионизирующей радиации. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1999.- Т. 39.- № 5.- С.548.

37. Никольский А.В., Котеров А.Н. Радиоадаптивный ответ клеток млекопитающих. // Медицинская радиология и радиационная безопасность.- 1999 Т. 44.- № 6.- С. 5-18.

38. Носкин Л.А., Дробченко Е.А., Ломакин А.В., Носкин В.А. Применение лазерной корреляционной спектроскопии для изучения биологических объектов в растворах. // Л.: Наука.- 1987.-95с.

39. Окладникова Н.Д., Пестерникова B.C., Сумина М.В. Последствия и исходы острой лучевой болезни человека (45-50 лет наблюдений). // Медицинская радиология и радиационная безопасность.-2000.- № 2.- С.5-8.

40. Осечинский И.В. Проблема профилактики гемобластозов. // Труды II Всесоюзного съезда гематологов и трансфузиологов.-М.-1985.-С 77-79.

41. Осечинский И.В., Броун Г.А., Маджидова М.С. Эпидемиологическая оценка индивидуального риска возникновения гемобластоза. Принципы организации гематологической помощи. JL: 1987.

42. Осечинский И.В., Броун Г.А., Маркарян Д.С., Лебедев В.Н. Популяционный анализ семейной агрегации заболеваний гемобластозами. // Гематология и трансфузиология.-1987.-№9.-С 6-11.

43. ПашковИ.А. Клинико-лабораторное обоснование применения лазерной корреляционной спектроскопии плазмы крови в качестве скрининг-теста метода для выявления онкопатологии. // автореф. дисс. к. м. н. // 1998.- 24с.

44. Пелевина И.И., Афанасьев Г.Г., Алещенко А.В. Радиоиндуцированный адаптивный ответ у детей и влияние на него внешних и внутренних факторов. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1999.- Т. 39.- №1.- С. 106-112.

45. Пелевина, И.И., Саенко А.С., Готлиб В.Я., Сынзыныс Б.И. Выживаемость облученных клеток млекопитающих и репарация ДНК. // М.: Энергоатомиздат.- 1985.- 120с.

46. Приезжев А.В., Тучин В.В., Шубочкин Л.П. Лазерная диагностика в биологии и медицине. // М.: Наука.- 1989.- 126с.

47. Румянцев А.Г., Токарев Ю.Н. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы). // М.: ИД Медпрактика.- 2004.

48. Румянцева Е.И. Разработка нового пути оптимизации фармакотерапии инсулинзависимого сахарного диабета у детей на основе исследования макромолекулярных компонентов сыворотки крови методом ЛКС. // Автореф. дисс. к. м. н.- М.: 2002.

49. Рябухин Ю.С., Сушкевич Г.Н. Медицинские последствия Чернобыльской аварии. // Под ред. А.Ф. Цыба, Г.Н. Сушкевича. Научый отчет. Женева: ВОЗ.- 1996.

50. Сазонец О.И., Бируля И.В., Хоровская Л.А. Исследование различных биологических жидкостей методом лазерной корреляционной спектроскопии у больных с бронхиальной астмой. // Клиническая лабораторная диагностика.-1997.- № 5.- С.84.

51. Сазонец О.И., Эммануэль В.Л., Хоровская Л.А. Использование лазерной корреляционной спектроскопии для изучения легочного метаболизма у больных с бронхиальной астмой. // Клиническая лабораторная диагностика.- 2002.- № 10.- С. 19-21.

52. Севанькаев А.В., Жлоба А.А., Потетня О.И. Результаты цитогенетического обследования детей и подростков, проживающих в загрязненных радионуклидами районах Брянской области. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1995.- Т. 35.- № 5.- С. 607-611.

53. Спитковский Д.М. Концепция действия малых доз ионизирующих излучений на клетки и ее возможные приложения к трактовке медико-биологических последствий. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1992.- Т. 32.- № 3.- С. 382-400.

54. Хансон К.П., Комар В.Е. Молекулярные механизмы радиационной гибели клеток. // М.: Энергоатомиздат.- 1985.152с.

55. Шишкина Л.Н. Воздействие у-радиации разной мощности на процессы перекисного окисления липидов в тканях мышей. // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1995.- Т. 35.- № 2.- С. 181-188.

56. Шканакина Т.П., Осечинский И.В., Сердобольский В.И. Комплексное изучение факторов, влияющих на уровень заболеваемостилейкозами и лимфомами. // Предлейкозные состояния и некоторые вопросы эпидемиологии лейкозов. -1982.-С 158-159

57. Шумаков В.И., Габриелян Н.И., Дмитриев А.А., Гемосорбция и изменение некоторых показателей гомеостаза крови при иммунозависимых заболеваниях. // Терапевтический архив. 1982. —'Т 54. - № 2. - С. 72-75.

58. Яковлев А.А., Омельченко В.И. Новые подходы к оценке активности хронического вирусного гепатита В. // Международные медицинские обзоры-1993. -Т.1. -№5. -С. 411-416.

59. Яковлев А.А., Яковлев A.M., Омельченко В.И. Лазерная корреляционная спектроскопия для скрининговых обследований. // Диспансеризация больных с инфекционной патологией. — 1987. С. 77-84.

60. Ярмоненко С.П. Малые дозы «большая беда». // Медицинская радиология и радиационная безопасность.- 1996. -Т.41. -№2. -С.32.

61. Adams Р.С., Gregor J.C., Kertesz А.Е., Valberg L.S. Screening blood donors for hereditary hemochromatosis: decision analysis model based on a 30-year database. // London.: Department of Medicine.-2001.

62. Akleyev A.V., Kisselyov M.F. (Scientific editors). Medical-Biological and Ecological impacts of radioactive contamination of the Techa river. // Moscow:-2000.- 431 pp.

63. Alexander F.E., T.J. Rickets, P.A. McKinney. Community lifestyle characteristics and incidence of Hodgkin's disease in young people. // Int.J.Cancer.-1991.- V. 48.- P. 10-14.

64. Aleksandrowicz J., Sckotnicki A.B. Leukemis ecology.// Washington.:-1982.

65. Bagg A., Cossman J. Molecular genetic biomarkers in hematological malignancies. //J. Cell Biochem. Suppl. 1996.- V.25.- P. 165171.

66. Balan V., Baldus W., Fairbanks et al. Screening for hemosiderosis: a cost-effectiveness study based on 12.258 patients. // Gastroenterology.-1994.- V.107.- N2.- P. 453-459.

67. Banks P.M., The pathology of Hodgkin's disease. // Semin.Oncol.- 1990.- V.17.- P 683-695.

68. Bogen D.L., Duggan A.K., Dover G.J., Wilson M.H. Screening for iron deficiency anemia by dietary history in a high-risk population. // Pediatrics.- 2000.- V.105.- N6.- P. 1254-9, Pediatrics.- 2001.- V.108.- N9.-P.823.

69. Boice J.D., Encholm G., Kleinerman R.A. Radiation dose and second cancer risk in patients treated for cancer of the cervix. // Radiat.Res.-1988.- V.3.-N55.-P. 116.

70. Boice J.D., Morin M.M., Glass A.G. Diagnostic x-ray procedures and risk of leukemia, lymphoma and multiple myeloma. // J.Am.Med.Assoc.- 1991.-V. 265.-P. 1290-1294.

71. Bowden M., Crawford J., Cohen H.J., Noyama О. A comparative study of monoclonal gammopathies and immunoglobulin levels in Japanese and United States elderly. // J. Am. Geriatr. Soc.- 1993.- V.41.- N1.-P.ll-4.

72. Brooks A.L. Developing a scientific basis for radiation risk estimates: goal of the DOE Low DOSE Research Program. // Health Phys. -2003. V.85. - N1. - P.85-93.

73. Cantor K.P., Blair A., Everett G. Pesticides and other agricultural risk factors for non-Hodgkin"s lymphoma among men in Iowa and Minnesota. // Cancer Res.- 1992.- V.52.-P. 2447-2455.

74. Cardis E., Gilbert E.S., Carpenter L. Effects of Low Doses and Low Dose Rates of External Ionizing Radiation: Cancer Mortality among Nuclear Industry Workers in Three Countries. // Radiation Research. -1995. -V.142.-P.117-132.

75. Clarke R. Controllable dose: A discussion on the control of individual doses from single sources // Radioprotection.- 1999. -Vol. 34.- № 2.- P.211-236.

76. Commenttee on the Biological Effects of Ionizing Radiations (BEIR V). Health Effects of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation. // National Academy Press. Washington: 1988.

77. Cowles S.R., Bennett J.M., Ross C.E. Medical surveillance for leukemia at a petrochemical manufacturing complex: four-year summary. // J. Occup. Med.- 1991.- V.33.-№7.- P.808-812.

78. Cresanta J.L., Epidemiology of cancer in the United States. // Epidemiology and Biostatistics. Prim Care.- 1992- Sep.-V.19.- N(3).-P.419-41.

79. Darby S.C., Reeves G., Key Т., Mortality in a cohort of women given x-ray therapy for metropathia hftmorrhagica. // Int.J.Cancer.-1994.-V.56.- P.793-801.

80. Dikomey E., Dahm-Daphi J., Brammer I. Correlation between cellular radiosensitivity and non-repair double-strand breaks in nine mammalian cell lines // Internat. J. Radiat. Biol. -1998.- Vol. 73.- № 3.- P. 269-278.

81. Drachman D.B. Myasthenia gravis // N.Eng.J.Med. 1994. -V.330.- P.1797-1810.

82. Engel A. The investigation of congenital myasthenic syndromes // Ann.N.-Y.Acad.Sci. 1993. - V.681. - P.425-435.

83. Feder J., et al.: A novel MHC class 1 like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis.// Nat. Genet.- 1996.- V.13.- P. 399-408.

84. Feder J., et al.: The founder mytation in HLA-H disrupts p2 microglobulin interaction and cell surface expression. // 3 Biol.Cyem.- 1997.-P.272.

85. Gadhia P.K. Possible age-dependent adaptive response to a low dose of X-rays in human lymphocytes // Mutagenesis.- 1998.- Vol. 13.-№2.-P. 151-152.

86. Gutensohn N. and Cole P. Childhood social environment and Hodgkin's disease. //N.EnglJ.Med.- 1981.-V. 304. P.135-140.

87. Hain J., Jaussi R., Burkart W. Lack of adaptive response to low doses of ionizing radiation in human lymphocytes from five different donors // Mutat. Res.- 1992.- Vol. 283.- № 2.- P. 137-144.

88. Harris N.H., Jaffe E., Steinleten E. Arevised European-American classification of lymphoid neoplasms: aproposal from IL. // International Lymphoma Stady Group. Blood.- 1994.- P. 1361-1397.

89. Hartge P., Devesa S.S., Fraumeni J.F. Hodgkin's and Non-Hodgkin's lymphomas. // Cancer Surveys. Trends in Cancer Incidence and Mortality.- 1994.- Volumes 19/20. P. 423-453.

90. Hays S.R., Li X., Kimler B.F. Is there an adaptive response to radiation in the developing brain of the fetal rats? // Radiat. Res.- 1993. -Vol. 136.- №2.- P. 293-296.

91. Hjelle В., Mills R., Swenson S., Mertz G., Key C., Allen S., Incidence of hairy cell leukemia, mycosis fungoides, and chronic lymphocytic leukemia in first known HTLV-II-endemic population. // J. Infect. Dis. -1991.- V. 163(3).- P.435-400.

92. Holm, L.-E., Holl P., Wiklund K. Cancer risk after iodine-131 therapy for hyperthyroidism. //J.Natl.Cancer Inst.- 1991.-V. 83.- P. 1072-1077.

93. Holm L.-E., Wiklund K.E., Lundell G.E. Cancer risk in population examined with diagnostic doses of 131I. // J.Natl.Cancer Inst. -1989.-V.81.-P. 302-306.

94. Holmberg K., Meijer A.E., Harms-Ringdahl M., Lambert B. Chromosomal instability in human lymphocytes after low dose rate y-irradiation and delayed mitogen stimulation // Internat. J. Radiat. Biol.- 1998.-Vol. 73.-№1.- P. 21-34.

95. Hoover R., Fraumeni J.F., Risk of cancer in renal transplant recipients. //Lancet.-1973.0-V.i.- P. 55-57.

96. Inskip P.D., Kleinermann R.A., Stovall M. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma following pelvic radiotherapy for benign disease. //Radiat.Res.- 1995.-V.135.-P. 108-125.

97. Ivanov V., Tsyb A., Ivanov S., Pokrasky V. Medical radiatiological conquenses of the Chernobyl Catastrophe in Russia. // Estimation of radiation risks.- St.Peterburg.- "Nauka": 2004.

98. James S.J., Enger S.M., Makinodan T. DNA strand break accumulation and repair in lymphocytes after chronic low dose oxidant stress with ionizing radiation in vivo // Mutat. Res. -1991Vol. 249.- № 1. P. 255263.

99. Jensen B.M., Sando S.H., Grandjean P., Wiggers P., Dalhoj // J. Clin. Chem.- 1990.-V.36(6).-P.846-848.

100. Kennel P.F., Vilquin J.T., Braun S. Myasthenia gravis: Comparative autoantibody assays using human muscle, ТЕ 671 and glucocorticoid-treated TE671 cells as sources of antigen // Clin. Immunol. Immunopathol. 1995. - V.74. - P.293-296.

101. Kinlen, L.J. Incidence of cancer in rheumatoid arthritis and other disorders after immunosuppressive therapy. // Am.J.Med.- 1985.- V.78.-P. 44-49.

102. Kossenko M.M., Hoffman D.A., Thomas N.L. Stochastic effects of environmental radiation expose in population living near the Mayak Industrial Association// Health Physics.- 2000.-V. 79.-N.1.- P.433-438.

103. Kryzhanovsky G.N., Some categories of general pathology and biology: health, disease, homeostasis, sanogenesis, adaptation, immunity. New approaches and notions // Pathophysiology . 2004. - V. 2.- P.135-138.

104. Lang B. Newsom-Davis Eaton myasthenic syndrome // J. Immunopathology of Lambert.- 1995.- V.17. -P.3-15.

105. Lindstrom J., Shelton D., Fuji Y. Myasthenia gravis // Adv. Immunol. 1988. - V.42. - P.233-284.

106. Liu S.Z., Cai L., Sun S.Q. Induction of a cytogenetic adaptive response to exposure of rabbits to very low dose-rate y-radiation // Internat. J. Radiat. Biol.- 1992.- Vol. 62.- № 2.- P. 187-190.

107. Lloyd D.C., Edvards A.A., Leonard A. Frequencies of chromosomal aberrations induced in human blood lymphocytes by low doses of X-rays // Internat. J. Radiat. Biol.-1988.-Vol. 53.-№ l.-P. 49-55.

108. Lorenz R., Deubel W., Leuner K. et al. Dose and dose-rate dependence of the frequence of HPRT deficient T-lymphocytes in the spleenof the 137Cs gamma irradiated mice // Internat. J. Radiat. Biol.-1994. -Vol. 66.-№3,-P. 319-326.

109. Model 1 В., Harris R. Informed choice in genetic screening for thalassaemia during pregnancy: audit a national confidential inqury. // BJM.-2000.-V.41.-N.5.-P.320-337.

110. Morage A.G., Banos M.A., Gonzalez S.T. Induccion de micronucleos en linfocitos humanos irradiados // Radioprotection. -1996.- Vol. 4.-№ 13.- P. 7-15.

111. Motomura M., Johnston I., Lang B. An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1995. V.58. - P.85-87.

112. Muller, N.E., Mohar A., Evans A. Viruses other then HIV and non-Hodgkin"s Limphoma. // Cancer Res.- 1992.- V. 52.-P.5479-5481.

113. Nikjoo H., Uehara S., Wilson W.E. Track structure in radiation biology: theory and applications // Internat. J. Radiat. Biol.- 1998.- Vol. 73.-№ 4.- P. 355-364.

114. Oh S.J., Dwyer D.S., Bradley R.I. Overlap myasthenic syndrome: Combined myasthenia gravis and Lambert-Eaton syndrome // Neurol. 1988.-V.33. - P.1411-1414

115. Olive P. DNA organization affects cellular radiosensitivity and detection of initial DNA strand breaks // Internat. J. Radiat. Biol. 1992. Vol. 62, № 4. P. 389-396.

116. Pancake В., Marmor M., Legler P.M., Reexamination of human T cell lymphotropic virus (HTLV-I/II) prevalence. // Medical Sciences.- 1997.-V.94.-P.6403-6407.

117. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. Cancer Incidence in Five Continents. // Scientific Publications.- 1997.- Vol. VII. IARC No. 143.

118. Pochin E.E. Needs for future epidemiological studies of radiation effects. Radiat. carcinogenesis: epidemiology and biologicalsignificance // Edit. J.D. Boice and J.F. Fraumeni. N.Y.- Raven Press.- 1984.-P. 445-456.

119. Pohl-Ruling J., Fischer P., Haas O. et al. Effect of low dose acute X-irradiation on the frequencies of chromosomal aberrations in peripheral lymphocytes in vitro. // Mutat. Res.- 1983.- Vol. 100.- № 2.-P. 7182.

120. Preston D.L., Kusumi S., Tomonaga M. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma. // / Radiat.Res. 1994.- V.137.- P.l950-1987.

121. Ron E., Doody M.M., Becker D.V. Cancer mortality following treatement for adult hyperthyroidism. // J.Am.Med.Assoc.-1998.- V.280.- P. 347-355.

122. Ron E., Modan В., Preston D. Thyroid neoplasia following low-dose radiation in childhood // Radiat. Res.- 1989.- Vol. 120.- P. 516-531.

123. Sankaranarayanan K., Duyn A.V., Loss M.I., Natarajan A.T. Adaptive response of human lymphocytes to low-level radiation from radioisotopes or X-rays // Mutat. Res. -1989.- Vol. 21.- №. 1.- P. 7-12.

124. Serraino D., Salamina G., Franceschi S. The epidemiology of AIDS-associated non-Hodgkin"s Limphoma in the World Health Organization European region. // Br.J.Cancer.- 1992.- V. 66.- P.912-916.

125. Souchkevitch G.N., Repacholi M.N. Low doses of ionizing radiation Health effects and assestments of energency workers of the Chernobyl accident. // WHO. Gueva.: 2001.

126. Summers M.R., Jacobs A. Iron uptake and ferritin synthesis by peripheral blood leucocytes from normal subjects and patients with iron deficiency and the anemia of chronic disease.// Br. J. Haematol.- 1976.- V.34.-P.221-229.

127. Testa U. Recent developments in the understanding of iron metabolism. // Hematol Journal.- 2002.-V. 3.- P. 63-89.

128. Tynell E., Anderson S., Lithander E., Blomberg J., Hanson H., Krook A., Nomberg N. Screening for human T-cell leukemia/lymphoma virus among blood donors in Sweden: cost effectiveness analysis. // BMJ.- 1998.-V.316.-P.1417-1422.

129. Upton A.C. Evolving perspectives on the concept of dose in radiobiology and radiation peortection // Health Phys. -1988. -Vol. 55.- № 4.-P. 605-614.

130. Vincent A., Whiting P.J., Schuep M. Antibody heterogeneity and spesifity in myasthenia gravis // Ann.N.-Y.Acad.Sci. 1987. - V.505.-P. 106-120.

131. Van Kaick G., Dalheimer A., Hornic S. The German Thorotrast stady: recent resalts and assessment of risk. // Radiat.Res.- 1999.- V. 152.-P.64-71.

132. Voltz R., Hohlfeld R., Faten-Moghadam A. Myasthenia gravis: measurement of anti-AchR autoantibody using cell line TE671 // Neurol. 1991. - V.41. - P. 1836-183 8.

133. Weiss H.A., Darby S.C., Doll R. Cancer mortality following x-ray treatment for ankylosing spondylitis. // Int.J.Cancer.- 1994.- V. 59.- P. 327338.

134. Wick R.R., Chmelevsky D., Gossner W. Current ststus of the follow-up of radium-224 treated ankylosing spondilitis patients. // Health Effects of Internally Deposited Radionucllides:Emphasis on Radium and Thorum. Wold Scientific.- 1995.-P.165-169.

135. Wiklund, K.J., Dich L., Holm E. Risk of malignant Lymphoma in Swedish pesticide appliers. // Br.J.Cancer.- 1987.- V. 56.-P. 505-508.

136. Wojcik A., Sauer K., Zolzer F. Analysis of DNA damage recovery processes in the adaptive response to ionizing radiation in human lymphocytes // Mutagenesis.- 1996. -Vol. 11№ 3.- P. 291-297.

137. Wolff S. Failla memorial lecture. Is radiation all badd? The search for adaptation // Radiat. Res. 1992.Vol. 131, № 2. P. 117-123.

138. Wu J., Wilson J., He J. Fas Ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferative disease. // J.Clin. Invest.- 1996.- V.98.-N5.- P. 1107-1113.

139. Zhang L. Cytogenetic adaptive response induced by preexposure in human lymphocytes and marrow cells of mice // Mutat. Res. -1995.- Vol. 334.- № 1.- P. 33-37.