Эффективность кларитромицина и его влияние на биомаркеры воспаления при лечении обострения хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Смотрова, Анастасия Александровна

• Смотрова, Анастасия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смотрова, Анастасия Александровна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.•.

1.1. Воспаление в патогенезе хронической обструктивной болезни легких и роль макролидов в терапии инфекций дыхательных путей.

1.2. Обострение - фактор прогрессирования ХОБЛ.

1.3. Персистирующее воспаление - ключевой элемент генеза хронической обструктивной болезни легких.

1.4. Дисбаланс апоптоза и эффероцитоза нейтрофилов - возможный фактор хронизации воспалительного процесса при ХОБЛ.

1.5. Участие факторов биоцидности нейтрофилов - миелопероксидазы и катионных протеинов в патогенезе ХОБЛ.

1.6. Значение дисбаланса в о'ксидант-антиоксидантной системе брон-холегочного региона для развития ХОБЛ.

1.7. Концепция протеаз/антипротеазного генеза деструкции легочных структур при ХОБЛ.

1.7.1. Нейтрофильная эластаза и трипсиноподобные протеиназы.

1.7.2. Оценка состояния ингибиторных протеиназных компонентов при ХОБЛ.

1.8. Современные стандарты терапии обострения ХОБЛ.

1.8.1. Инфекционный фактор и антибактериальная терапия обострения ХОБЛ.'.

1.8.2. Макролиды в терапии инфекций дыхательных путей.

Глава 2. Клинические группы и методы исследования.

2.1. Характеристика клинических групп.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинико-анамнестические методы.

2.2.2. Функциональные методы.

2.2.3. Лабораторные методы.

2.2.4. Цитологические методы.

2.2.5. Цитохимические методы.

2.2.5.1. Определение содержания миелопероксидазы в нейтрофилах.

2.2.5.2. Определение содержания катионного протеина в нейтрофилах.

2.2.5.3. Определение содержание миелопероксидазы в нейтрофилах «кожного окна».

2.2.6. Биохимические методы.•.

2.2.6.1. Определение содержания МДА.

2.2.6.2. Определение активности каталазы.

2.2.6.3. Определение активности супероксиддисмутазы.

2.2.6.4. Определение активности эластазоподобных протеиназ.

2.2.6.5. Определение активности трипсиноподобных протеиназ.

2.2.6.6. Определение активности ш-протеиназного ингибитора.

2.2.6.7. Определение активности кислотостабильных ингибиторов.

2.2.6.8. Определение активности а2- макроглобулина.

2.2.7. Дизайн исследования.'.

2.2.8. Методы математической обработки полученных результатов.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии обострения ХОБЛI-III степени тяжести в зависимости от применяемого антибактериального препарата.

3.2. Динамика показателей нейтрофильного воспаления на фоне терапии обострения ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания и применяемого антибактериального препарата.

3.3. Динамика показателей протеиназ и их ингибиторов в индуцированной мокроте на фоне терапии обострения ХОБЛ в зависимости от применяемого антибактериального препарата.

3.4. Динамика показателей оксидант/антиоксидантной системы в индуцированной мокроте при лечении обострения ХОБЛ в зависимости от применяемого антибактериального препарата.

3.5. Динамика цитологических показателей индуцированной мокроты и «кожного окна» на фоне терапии обострения ХОБЛ в зависимости от применяемого антибактериального препарата.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность кларитромицина и его влияние на биомаркеры воспаления при лечении обострения хронической обструктивной болезни легких»

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения. Она стоит на четвертом месте по уровню заболеваемости и смертности в США, и предполагается, что она выйдет на пятое место в 2020 г. по ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе, что вытекает из данных, опубликованных Всемирным банком и Всемирной организацией здравоохранения.(ВОЗ) [22].

По официальным данным МЗ РФ в стране насчитывается^ 1 млн.боль-ных ХОБЛ, в то время как согласно, эпидемиологическим исследованиям их должно быть более 11 млн. [6, 69].

Хроническая, обструктивная болезнь легких приводит к-инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза и более чем: в половине случаев это лица моложе 50 лет [6] .

Основой прогрессирования заболевания является активизация хронического: воспаления в дыхательных, путях при обострении хронической об-структивной болезни легких, что приводит к; формированию основных морфологических проявлений брлезни [69].

Безусловно, каждое обострение ХОБЛ ухудшает прогноз; болезни. С клинической точки зрения все обострения следует рассматривать как фактор прогрессирования заболевания [176].

Летальность при обострении ХОБЛ составляет около 5% [83], больничная летальность значительно выше и равняется почти 10%, а отдаленные результаты лечения являются неблагоприятными [191].

Установлено, что пациенты, страдающие ХОБЛ, переносят от одного до четырех и более обострений заболеваний в течение года, что для такой страны, как США, суммарно составляет 15-60 млн. эпизодов обострения- в течение календарного года [134]. Кроме того, обострения ХОБЛ оказывают серьезное негативное воздействие на качество жизни, пациентов [145], функцию легких [116] и увеличивают социальноэкономические затраты государства [223].

Внутригоспитальная летальность пациентов, поступивших в стационар по поводу обострения ХОБЛ, колеблется от 10 до 29% [219]. После выписки из стационара летальность больных ХОБЛ в течение 1 года и 2 лет составляет 43 и 49%, соответственно [106], а у больных старше 65 лет она ещё выше (до 59%) [196]. Таким образом, лечение обострения ХОБЛ остается одной из самых сложных проблем современной медицины, и каждое обострение заболевания требует обязательного медицинского вмешательства.

Рациональная антибактериальная терапия является одним из ключевых направлений комплексной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких. Выбор антибиотика должен отвечать ряду критериев. Во-первых, этиотропная- направленность, базирующаяся на знаниях этиологической структуры актуальных возбудителей. Во-вторых, максимальное стремление к монотерапии. В-третьих, при возможности назначения антибактериальных препаратов с примерно одинаковой антибактериальной активностью предпочтение необходимо отдавать менее дорогому, а при равенстве и этого критерия лекарству с более удобным режимом дозирования. В-четвертых, длительность антибактериальной терапии следует ставить в зависимость от клинического эффекта (главный ориентир при этом характер мокроты), исходной тяжести обострения ХОБЛ, осложнений и сопутствующей соматической патологии. И, безусловно, препарат должен хорошо проникать в ткани бронхов и их содержимое [23].

Всем этим критериям отвечает антибиотик группы макролидов - кларит-ромицин. Его высокая эффективность в терапии инфекций дыхательных путей [9, 13, 60, 74, 162] связана со спектром антимикробной активности, включающим большинство возбудителей респираторных инфекций; со способностью создавать в очагах воспаления более высокие, чем в сыворотке крови, концентрации антибиотика; с высокой активностью против атипичных возбудителей.

Кроме того,' клсфитромицин обладает и рядом неантибактериальных свойств [61, 64, 165, 176].

В настоящее время, как известно, эту группу антибиотиков рекомендуется применять при обострении ХОБЛ у пациентов с I и II стадиями болезни. Вместе с тем, показания к назначению макролидов могут быть расширены, что показывает ряд исследований, в которых назначение кларитромицина больным с более'тяжелыми .стадиями ХОБЛ [54, 165] приводило к уменьшению выраженности клинической симптоматики, и по продолжительности периода до следующего обострения его эффективность соответствовала таковому при приеме левофлоксацина [54].

Сопоставляя' неантибактериальные эффекты макролидов с современной концепцией патогенеза ХОБЛ, в основе которой - персистирующее воспаление, обращает внимание совпадение некоторых ключевых механизмов развития ХОБЛ с неантибактериальными эффектами макролидов, но с противоположной направленностью действия. Например, макролиды при воспалительных процессах .угнетают синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, уменьшают интенсивность оксидативных реакций, угнетают хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления, уменьшают адгезивные' свойства нейтрофилов, увеличивают мукоцилиарный транспорт, уменьшают секрецию слизи бокаловидыми клетками, снижают бронхиальную гиперреактивность через уменьшение высвобождения эндотелина-1, угнетение холинер-гической реакции гладкой мускулатуры бронхов. Исходя из этого, неантибактериальное воздействие макролидов при ХОБЛ требует дальнейшего изучения, с позиций его влияния на клиническое течение болезни. Изучение воздействия макролидов на- эффекторное звено воспаления при ХОБЛ — нейтрофильно-макрофагальное, возможно, даст обоснование к расширению диапазона применения этих лекарственных средств при ХОБЛ.

Отмеченные обстоятельства явились мотивацией к проведению настоящего исследования.

Цель исследования

Установить влияние кларитромицина на клиническое течение обострения хронической обструктивной болезни легких 1-Й стадий 1 типа, и 2 типа обострения у больных с III стадией в сопоставлении с цитобиохимическими маркерами системного и регионального воспаления.

Задачи исследования

1. Дать оценку сравнительной динамики клинических и функциональных критериев эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких при использовании в схемах лечения кларитромицина и амоксйциллин/клавуланата. г !

2. Изучить динамику биохимических маркеров воспаления в индуцированной мокроте: протеиназ/антипротеиназной системы (активность эластазы, трипсиноподобных протеиназ, альфа1-протеиназного ингибитора, альфа2-макроглобулина, кислотоста-бильных ингибиторов) оксидант/антиоксидантной' системы (активность каталазы, сукцинатдегидрогеназы, концентрацию малонового диальдегида) при обострении хронической обструктивной болезни легких I-IIL стадий при терапии кларитромицином в сопоставлении с терапиейгамоксициллин/клавуланатом. i

3. Исследовать системное влияние кларитромицина в сопоставлении 'с амоксициллин/клавуланатом на нейтрофильный и макрофагальный пулы лейкоцитов путем исследования их соотношения в бронхоле-гочном регионе, в отпечатке «кожного окна».

4. Изучить действие кларитромицина на морфофункциональные свойства нейтрофилов (содержание катионных протеинов и миелопероксидазы в нейтрофилах крови, индуцированной мокроты и отпечатке «кожного окна») и апоптоз этих клеток в бронхиальном регионе и, в отпечатке «кожного окна» в сравнении с амоксицилI лин/клавуланатом.

Научная новизна

Впервые проведена оценка неантибактериального действия кларитромицина по данным исследования активности миелопероксидазы, катионного протеина нейтрофилов крови, мокроты, региона асептического воспаления, • < ( показателей протеиназ/антипротеиназной системы индуцированной мокроты, а также по данным цитологического исследования индуцированной мокроты при обострении ХОБЛ 1-ГО стадий.

Показано, что имеются клинико-функциональные различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амоксицили-на/клавуланатом при I-III стадиях болезни.

Было выявлено, что на фоне терапии кларитромицином изменяются морфофункцональные свойства нейтрофилов различных регионов, характеризующие деструктивный потенциал этих клеток в отношении биоструктур f легких: как в нейтрофилах крови, так и в нейтрофилах индуцированной мокроты после лечения отмечается меньшее количество катионных протеинов и миелопероксидазы.

Установлено, что при III стадии ХОБЛ при лечении обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с терапией амоксициллин/клавуланатом уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

Впервые было обнаружено, что лечение обострения ХОБЛ 1-Й ситадий кларитромицином инициирует уменьшение содержания нейтрофилов и увеI личивает количество макрофагов в индуцированной мокроте.

Получены новые данные устанавливающие, что при лечении обострения ХОБЛ кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени уменьшается активность трипсиноподобных протеаз в бронхиальном регионе при I-II стадии болезни.

В работе показано, что кларитромицин по сравнению с амоксициллин/клавуланатом не имеет преимуществ по влиянию на динамику содержания в бронхиальном регионе эластазы, агпротеиназного ингибитора, а2-макроглобулина., I

Впервые обнаружено, что лечение ХОБЛ кларитромицином сопровождается значительным уменьшением активности кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте по сравнению с амоксицил-лин/клавуланатом.

Практическая значимость I

В результате исследования показано, что кларитромицин является высокоэффективным препаратом при лечении обострения ХОБЛ у пациентов с I-III стадиями болезни. Использование результатов работы позволит расширить показания к назначению кларитромицина, в частности он рекомендован для терапии больных III стадией ХОБЛ со 2 типом обострения в дозировке 250 мг 2 раза в сутки. При выборе эмпирической терапии обострения между амоксициллин/клавуланатом и кларитромицином, предпочтение следует отдавать кларитромицину, так как при лечении этим препаратом более выражено уменьшается продукция мокроты, более значимо снижается степень t одышки при III стадии, улучшается сатурация крови кислородом у больных I-II стадий ХОБЛ.

Положения, выносимые на защиту

1. При применении в схемах лечения обострения ХОБЛ I-III стадий как амоксициллин/клавуланата, так и кларитромицина у всех пациентов достигается положительный клинический эффект, заключающийся в уменьшении респираторных симптомов. Клинические различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по I сравнению с амоксициллина/клавуланатом заключаются в меньшей продукции мокроты при I-III стадиях болезни, меньшей выраженности одышки при III стадии, а при I-II стадиях большей сатурации крови кислородом.

2. Положительная клиническая динамика обострения ХОБЛ при использовании как кларитромицина, так и амоксициллин/клавуланата сопровождается снижением активности эластазы, трипсиноподоб-ных протеиназ в индуцированной мокроте. При лечении кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени в бронхиальном регионе уменьшается активность трипси-ноподобных протеаз при I-II стадиях болезни, активность эластазы к концу лечения снижается меньше. Лечение обострения ХОБЛ кла-ритромицином не влияет на активность al-протеиназного ингибитора и а2-макроглобулина, при этом значительно уменьшается активность кис л ото стабильных ингибиторов в индуцированной мокроте.

3. Кларитромицин при лечении обострения ХОБЛ оказывает системный положительный эффект на нейтрофильный и макрофагальный пулы лейкоцитов, вследствие уменьшения деструктивного потенциала нейтрофилов в отношении биоструктур легких: в нейтрофи-лах крови и индуцированной мокроты уменьшается содержание катионных протеинов и миелопероксидазы; в индуцированной мокроте снижается содержание нейтрофилов и увеличивается количество макрофагов; уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на VIII, IX международных конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск 2007, 2008), Европейском ежегодном респираторном конгрессе (Стокгольм, 2007), 9-й Международной- научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2008), на проблемной комиссии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по пульмонологии, на заседаниях кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины.

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты используются в работе отделения пульмонологии ОГУЗ Томская областная клиническая больница. Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, иопол-ьзуются в учебном процессе студентов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом спортивной медицины и физической реабилитации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 статьи в журналах из «Перечня .» ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материалов и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (третья глава), обсуждения результатов (четвертая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Смотрова, Анастасия Александровна

Выводы

1. При лечении обострения ХОБЛ I-III стадии положительный клиничеi ский эффект достигнут у 97,56% больных, принимавших амоксициллин/ клавуланат и у 100% пациентов, принимавших кларитромицин.

2. Клинические различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларит-ромицином по сравнению с амоксициллина/клавуланатом заключаются в меньшей продукции мокроты при I-III стадиях болезни, меньшей выраженностью одышки при III стадии, а при I-II стадиях большей сатурацией крови кислородом.

3. На фоне терапии кларитромицином по сравнению с амоксициллин/ кла-вуланатом изменяются морфофункцональные свойства нейтрофилов различных регионов, характеризующие деструктивный потенциал этих клеток в отношении биоструктур легких: как в нейтрофилах крови, так и в нейтрофилах индуцированной мокроты после лечения отмечается меньшее количество катионных протеинов и миелопероксидазы.

4. Положительная клиническая динамика обострения ХОБЛ при использовании как кларитромицина, так и амоксициллин/клавуланата сопровождается снижением активности эластазы, трипсиноподобных протеиназ в индуцированной мокроте.

5. В результату ле.чения обострения ХОБЛ кларитромицином в большей 1 степени уменьшается активность трипсиноподобных протеаз при I-II стадии болезни, чем при использовании амоксициллин/клавуланата, в большей степени снижается активность кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте на всех стадиях.

6. При III стадии ХОБЛ при лечении обострения кларитромицином по сравнению с терапией амоксициллин/клавуланатом уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

I t

7. Лечение обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амокси-циллин/клавуланатом инициирует уменьшение содержания нейтрофилов и увеличивает количество макрофагов в индуцированной мокроте при I-II стадии заболевания.

Практические рекомендации

1. При выборе эмпирической терапии обострений ХОБЛ между амокси-циллин/клавуланатом и кларитромицином, предпочтение следует отдавать кларитромицину, так как при лечении этим препаратом более выражено уменьшается продукция мокроты, более значимо снижается степень одышки при III стадии, увеличивается сатурация крови кислородом при 1-Й стадиях ХОБЛ.

2. Результаты, полученные в данной работе, свидетельствуют о том, что кларитромицин в дозировке 250 мг 2 раза в день может быть рекомендован для терапии больных III стадией ХОБЛ со 2 типом обострения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смотрова, Анастасия Александровна, 2009 год

1. Авдеев С.Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды при обструктив-ных болезнях легких / С. Н. Авдеев, О. Е. Авдеева // Consilium medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2001. - Т.З. - № 3. - С. 121-127.

2. Авдеев С.Н. Обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и лечению (обзор) / С.Н. Авдеев // Терапевтический архив: Ежемесячный научно-практический журIнал. 2004. - Т. 76. - № 11 . - С. 43-50.

3. Авдеев С.Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей. / С.Н. Авдеев, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1998. - №2. - С. 81-86.

4. Авдеев С.Н. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания / Под ред. Чучалина А.Г. М., 2004. С. 136-157.

5. Авдеев С.Н. Терапия обострения хронической обструктивной болезни легких /С.Н.Авдеев// Русский медицинский журнал. 2003. - №4. - С. 12-16.t ,

6. Андрушенко Е.В. Ферментативная активность лейкоцитов как показатель перехода острой пневмонии в хроническую. / Е.В. Андрушенко, Г.В. Глуховская //Врачебное дело. 1980.-№11.- С. 9-10.

7. Баклушин С. А. Протеиназно-ингибиторная система крови у больныхразными формами бронхиальной астмы / С. А. Баклушин, Т. П. Сизых

8. Актуальные вопросы терапии. 1992. - № 2. - С. 22-24. < .

9. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. Пер. с англ. М. СПб.: -ЗАО "Издательство БИНОМ" - Невский диалект, 2000.

10. Белевский А.С. К вопросу об оптимизации лекарственной терапии хронической обструктивной болезни легких /А.С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. - №1. — С. 44-45.

11. Боровиков В.П., Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П.'Еоровиков, И.П. Боровиковю — М.: Филинъ, 1997. — 608с.

12. Брусов О.С. Метод определения активности СОД / О.С. Брусов // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. — 1976. № 1. -С. 33 -35.

13. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед) основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии. Антибиотики и химиотер. - 2000: - №10. - С. 28-37.

14. Букреева Е. Б. Экзогенные и эндогенные факторы формирования'хронической обструктивной болезни легких / Е. Б. Букреева // Бюллетень Сибирской медицины. 2003. - Т. 2, № 1. - С 75-77.

15. Букреева Е. Б. Этиология инфекционного процесса и особенности воспаления при хронической обструктивной болезни легких / Е. Б. Букреева: Автореф. дис. . .д-ра мед. наук. Томск. - 2004. - 42с.

16. Веремеенко К. Н. Кининовая система / К. Н. Веремеенко. 1977. - К.: Здоровья. - 182с.

17. Веремеенко К.Н. ?2-макроглобулин и механизм его взаимодействия с протеиназами / К.Н. Веремеенко, А.И. Кизим, JI.A. Колесник // Вестник Академии медицинских наук. 1984. - №8. - С. 60-63.

18. Веремеенко К.Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в клинике / К. Н. Веремеенко // Врачебное дело.-1994.-№ 1.-С. 8-13.

19. Веремеенко К.Н. Протеолиз в норме и при патологии / К.Н. Веремеенко, О.П. Голобородько, А.И. Кузин. К.: Здоровье, - 1988. - 199с.

20. Габараева З.Г. Функциональное состояние нейтрофилов при острых кишечных инфекциях у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. Нальчик, 2002.

21. ГалалуВ.В. Цитохимическое исследование нейтрофилов крови при1 *1225. С. 264-266

22. Глобальная инициатива по ХОБЛ пересмотр 2006 г. / А. С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2006. - N 4 . - С. 28-30.

23. Дворецкий Л.И. Инфекции и хроническая обструктивная болезнь легких. // Consilium medicum. 2001. - Т. 3. - № 12. - С. 587-594.

24. Дворецкий Л.И. Местд макролидов в лечении обострений хронического бронхита / Л.И.Дворецкий // Справочник поликлинического врача. -2004. Т.З. -№ 6. - С. 19-23.

25. Дементьева Е.А., Богушевич С.А., Сеитова Г.Н. Клинико-генеалогическое исследование больных хронической обструктивной болезнью легких //Бюл. сиб. медицины. 2002 . - Т. 1. - № 4. - С. 38-40

26. Дидковский Н.А. Наследственность и хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина в книге Хронические обструктивные болезни легких.// М.:БИНОМ; СПб.: Невский диалект, • 1998.-С. 309-321. ,

27. Дидковский Н.А. Наследственные факторы и местная защита при не--специфических заболеваниях легких. / Н.А Дидковский, Л.И Дворецкий.// М.Медицина, 1990. 234с. .

28. Жабин С.Г. Макроглобулины плазмы крови: структура, биологическая активность, клиническое использование / С.Г. Жабин, А.А. Терентьев, B.C. Горин. //Н.: Издатель, 1999. -252с.

29. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Кларитромицин при инфекционном обострении ХОБЛ приоритеты сохраняются/ Русский медицинский журнал. - 2007:,Т. 15. -,№28.

30. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактики. Пособие для врачей. М., 2005..

31. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / B.C. Камышников. Минск: «Беларусь», - 2000 -Т. 2.-496 с.

32. Карпов О.И. Бета-лактамы и макролиды в терапии инфекций респираторного тракта: место азитромицина. Фарматека. 2003. - № 3. - С 2— 5.

33. Комисарова И.А. Осрбенности энзиматических сдвигов в лейкоцитах крови при пневмониях и ОРВИ. / И.А Комисарова // Клиническая медицина. 1984. - №7. - С.79-82.

34. Копьева Т.Н. Полиморфно-ядерный лейкоцит: роль в развитии острого и хронического неспецифического воспаления в легких. / Т.Н. Копьева // Терапевтический архив. 1987. - №3. - С. 142-145.

35. Кубышкин А.В. Значение свободнорадикального окисления в развитии бронхолегочных заболеваний / А.В. Кубышкин // Сов. мед. 1989. . - № 6. - С. 26 - 29.

36. Кузнецов Н.Н. Изменение активности некоторых протеолитических ферментов в сыворотке крови у детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения / Н.Н. Кузнецов, А.В. Сирота, Е.Д Пинзур, JI.A. Рыжкова // Вопросы, питания. 1980. - №4. - С. 42-47.

37. Куницина Ю.Л. Противовоспалительная терапия при ХОБЛ / Ю.Л. Куницина, Е.И.Шмелев // Пульмонология. 2003. - №2. - С. 111-116.

38. Лещенко И.В.Хроническая обструктивная болезнь легких. Значение бронхорасширяющей терапии при обострении хронической обструк-тивной болезни легких / И.В.Лещенко // Consilium-medicum. -2004. Т.6.- № Ю'.- С:,18-23.,

39. Локшина Л.А. Реакция ограниченного протеолиза и их регуляторное значение / Л.А. Локшина // Успехи биол. химии. 1977. - Т. 18 - С. 162-184.

40. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Заславская М.И. и др. Апоптоз нейтрофилов // Иммунология. 1999. - № 6. - С. 11-20., Simon H.U. Neili ,trophil apoptosis1 pathways and their modifications in inflammation // Immunol. Rev.-2003.-Vol. 193.-P. 101-110

41. Маянский Д.Н. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей. / Д.Н. Маянский, И.Д. Урсов // Новосибирск. 1997. - 249с.

42. Метод определение активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова и др. // Лабораторное дело. 1988. - № 1. - С. 16-18.

43. Мусукова Н.Т. Функциональное состояние нейтрофилов у больных бронхиальной астмой при горноклиматическом лечении: Автореф.• Iдис. канд. мед. наук. Ставрополь, 1997.

44. Нагоев Б.С., Катионный белок лейкоцитов и его значение: Методические указания.— Нальчик, 1982.— 67 с.

45. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. «Методика определения активности al-АТ по торможению аргинин-эстеразной активности трипсина.» Вопросы медицинской химии. 1979. - С. 499-502.

46. Николаев А.Я. Биохимия /А. Я. Николаева. Москва: Наука, 1986. -270с.

47. Новоженов В.Г. Хронический обструктивный бронхит: некоторые аспекты патогенеза и особенности клинического течения. /В.Г. Новоже- -нов, М.Я. Белоногов //Пульмонология. 1996. - №2. - С.58-62.

48. Оглоблина О.Г. Кислотостабильные белки-ингибиторы протеиназ млекопитающих. Структура, свойства, биологическая роль / О.Г. Оглоблина//Биохимия. 1982.-Т.47.- вып. 10. — С. 1587-1596.

49. Печковский Д.В. Антибактериальная функция нейтрофилов у больных хроническим бронхитом. / Д.В. Печковский // Терапевтический архив. 1993. - №7. - С.67-70.

50. Пигаревский В.Е. К методике применения лизосомально-катионногоtтеста в лабораторной Диагностике. / В.Е. Пигаревский, Ю.А Мезинг

51. Лабораторное дело. 1981. - №10. - С.579-584.

52. Пигаревский В.Е. О секреторной активности палочко-ядерного ней-трофила. / В.Е. Пигаревский // Арх.патология. 1982. - №5. - С.3-12.

53. Пузырев В.П. Клинико-генетические аспекты недостаточности al-антитрипсина / В.П. Пузырев, В.Я. Савюк // Мед. генетика. — 2002. -№5.-С. 202-209.

54. Синопальников А.И. Макролиды при инфекциях дыхательных путей. //Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып. 4. М., 2004. С. 88-97.

55. Синопальников А.И. Обострение хронической обструктивной болезниiлегких. Современные подходы к лечению./ А.И. Синопальников., Э.З. ' Маев // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - №4. - С. 35-38.

56. Синопальников А.И. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких: глюкокортикостероиды /А.И.Синопальников, А.В.Воробьев // Consilium medicum. 2006. - Т.8. - №3. - С.52-55.

57. Соодаева С.Г. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ / С. Г. Соодаева // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2000.-№5.-С. 27-31.

58. Состояние процессов перекисного окисления липидов при хроничеt »

59. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред.). Антибактериальная терапия. М., 2000. 90с.

60. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Мактолиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. — 304 с.

61. Трубников Г.А. Антиоксиданты в комплексной терапии больных хроt Iническим бронхитом. / Г.А. Трубников, Ю.И. Журавлев // Рос. мед. ж. 1998.-№2.-С.38-41.

62. Федеральная программа по ХОБЛ. / Под редакцией Чучалина A.F.-М.: 2004.

63. Характеристика клеточного и биохимического профиля индуцированной мокроты и крови у курящих и некурящих здоровых людей. / Л.И. Волкова, Е.Б.Букреева, В.В.Боярко, Н.Г. Польща, Е.А.Дементьева, и . др.//Пульмонология; 2004: - № 2. - С. 78-82.

64. Чучалин A.F. Система оксиданты-антиоксиданты и пути медикаментозной ^коррекции. У А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2004. - №4.1. С 111-115.

65. Чучалин А. Г. ХОБЛ (определение, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа) / A. F. Чучалин // Тер; Архив; 1997. -Т.69, № 3. - С. 5-9.

66. Чучалин A.F. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под редакцией Чучалина А.Г. М.: Бином, 2000.- 356 с. .

67. Шмелев Е. И. Хроническая обструктивнвная болезнь легких / Е. И. Шмелев // Consilium medicum. 2005. - Т. 7. - № 4. - С. 13-19.

68. Шмелев Е.И. Воспаление ключевой элемент прогрессирования хронической обструктивной болезни легких / Е. И. Шмелев // Consilium medicum. 2003. - Т.7.- № 4. - С. 5-7.I

69. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. М.: Ньюдиамед-АО, 1997.- 147с.

70. Adams S.G., Melo J., Luther M., et al. Antibiotics are associated with lower relapse rates n outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest. — 2000.-Vol. 117.-P. 45-52

71. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of il-8. / C.Yamamoto , T. Yoneda , M.Yoshikawa , A Fu , T. Tokuyama, et.al. // Chest.-1997.- Vol.112.-P.505-510.

72. Airways obstruction, chronic expectoration and rapid decline in FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils./ D.

73. Stanescu, A. Sanna, C. Veriter, et al.//Thorax.- 1996.-Vol.51.-P.267-271.t

74. Altuntas, E. The levels' of oxidant and antioxidant in patients with COPD. / E. Altuntas//TuberkToraks.-2003.-Vol. 51(4).-P.373-379.

75. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers./ R. Fin-kelstein, RS. Fraser, H. Ghezzo, MG. Cosio.// Am J Respir Crit Care Med.-1995 .-Vol. 152.-P. 1666-1672.

76. Alveolar Macrophage Activation by Myeloperoxidase, a Model for Exacerbation of Lung Inflammation / Ken Grattendick, Rodney Stuart, Erin Roberts, John Lincolnet et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-2002.- Vol. 26(6).-P.716-722.

77. Alveolar macrophages from subjects with chronic obstructive pulmonary disease are deficient in their ability to phagocytose apoptotic airway epithe128

78. Hal cells. / S. Hodge, G. Hodge; R. Scicchitano, P.N. Reynolds, et al.// Immunol Cell Biol.-2003.-Vol.8.P:289-296.

79. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with:chronic obstructive.pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.-1995.-Vol. 152. P:l 17-121.'

80. Amici, M.O: Increased serum inflammatory markers as predictors of aiway • obstruction; / M.O: Amici // J;Asthma.- 2006.-Vol.43.-P.593-596.

81. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. / Retamales I., Elliot WM., Meshi B:, Coxson HO., et al. //Am J Respir Crit Care Med.-2001.-Vol. 164.-P:469-473.

82. An alpha 1-antitrypsin enhancer polymorphism-is a genetic modifier of pulmonary outcome in cystic fibrosis / M. T. Henry, S. Cave, J. Rendall, С. M. O'Connor, K. Morgan II Eur. J: Hum.Genet. 200K.-VoL9(4). - P:273278. . '» ■

83. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, ClermontG, CarcilloJ, Pin-skyMR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med.- 2001. Vol: 29.-P.7-10:

84. BankU. Evidence for a-crucial role of neutrophil-derived-serine proteases in the inactivation of interleukin-6 at sites of inflammation'/ U. Bank, Bi. Kupper, D. Reinhold // FEBS Lett. 1999:-Vol.46.-P.235-240.

85. Barczyk A. Decreased levels of MPO in induced sputum of of patients with129chronic obstructive pulmonary disease after treatment with oral glucocorticoids. / A. Barczyk // Chest.-2005.-Vol.-127.-P.407-415.

86. Barnes P. J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease : molecular and cellu-larmechanisms / P. J. Barnes, S. D. Shapiro, R. A. Pauwels // Eur. Respir. J.- 2003. Vol. 22. - P. 627-688.

87. Barnes P.J. Mediators of COPD. / PJ. Barnes // Pharmacol.Rev.-2004.-Vol.56.-P.515-548.

88. Benedict CR, Rose JA. Arterial norepinephrine changes in patients with septic shock. Circ Shock. 1992. - Vol.38. -P.65-72.

89. Byrne A. Lipopolysaccharide induces rapid production of IL-10 by monocytes in the presence of apoptotic neutrophils. / A.Byrne, D. J. Reen// J. Immunol. -2002.-Vol. 168.-P. 1968-1977.

90. CD44 regulates phagocytosis of apoptotic neutrophil granulocytes, but not apoptotic lymphocytes, by human macrophages. / SP. Hart, GJ. Dougherty, C. Haslett, I. Dransfield // J. Immunol.- 1997.-Vol.l59.-P.919-925.

91. Celli B.R., MacNee W., et al. Standards for diagnosis and treatment of pa- . tients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J.- 2004. Vol. 23. S.932. - P.46.

92. Cellular profiles in asthmatic airways: a comparison of induced sputum, bronchial washings, and bronchoalveolar lavage fluid./ VM. Keatings, DJ. Evans, BJ. O'Connor, PJ. Barnes.//Thorax.- 1997.-Vol.52.-P.372-374.

93. Chodorowska G. C-reactive protein and alpha2-macroglobulin plasma activity in medium-severe and severe psoriasis / G. Chodorowska, D. Wo-jnowska, M. Juszkiewicz-Borowiec // J. Eur. Acad Dermatol. Venereol. -2004.-Vol. 18(2).-P .180-183.

94. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellularmechanisms

95. P J. Barnes, S.D. Shapiro and R.A. Pauwels // Eur.RespirJ. 2003. -Vol.22-Р.672-688.i

96. Comparison between hypertonic and isotonic saline-induced sputum in the evaluation of airway inflammation in subjects with moderate asthma.//

97. E.Bacci, S.Cianhetti, S.Paggiaro, L.Carnevali, L.bancalari, F. L.Dente, A.Di Franco, D.Giannini, B.Vagaaini et al.// Clin. Exp. Allergy.- 1996 .-Vol.26.-P. 1395-1400.

98. Comparison of spontaneous and induced sputum for investigation of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease./ A. Bhowmik, T A R. Seemungal, R J. Sapsford, J L. Devalia, J A. Wedzicha // Thorax.-1998.-Vol.53.-P.953-9£6.

99. Condliffe A. Neutrophil priming: pathophysiological consequences and underlying mechanisms. / AM. Condliffe, E. Kitchen, ER. Chilvers.// Clin Sci (bond).- 1998.-Vol.94.-P.461-471.

100. Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas С et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease// Am J Respir Crib Care Med.- 1996.- Vol.- 154.-Р. 959-67

101. COPD is associated with an increase in urinary levels of isoprostane F2?-III, an index of oxidant stress / D.Pratico, S.Basili, M.Vieri, C.Cordova,

102. F.Violi, G.A.Fitzgerald // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - Vol.158. -P.1709-1714.

103. Corradi M. Comparison between exhaled and sputum oxidative stress bio-marker in chronic airway inflammation. / M. Corradi // Eur. Respir. J.-2004.-Vol.24(6).-P. 1011-1017.

104. Culic O, Eracovic V, Cepelac I et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur J Pharmacol. 2002. - Vol. 450 (3). - S. 277. Р.-89.

105. Cumming AD, Driedger AA, McDonald JW, Lindsay RM, Solez K, Linton AL. Vasoactive hormones in the renal response to systemic sepsis. Am J KidneyDis.- 1988.-Vol.11. -Р.23-32.

106. Davis JL, Gardner SY, Jones SL et al. Pharmacokinetics of azithromycin in foals after i.v. and oral dose and disposition into phagocytes. J Yet Pharmacol Ther. 2002. - Vol. 25 (2). - P. 99-104.

107. Degterev A. A decade of caspases. / A.Degterev, M. Boyce, J. Yuan // Oncogene.- 2003.- Vol.22.-P. 8543-8567.i

108. Destache CJ, Dewan N, O'Donohue WJ, et al. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl. A): 107-113.

109. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, et al. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1998. - Vol. 158. - P. 1277-1285.

110. Differences in IL-8 and TN factor @ in induced sputum from patients with COPD or asthma. / VM. Keating, PD. Collins PD, DM. Scott, PJ. Barnes // Am .J. Respir. Crit. Care. Med. -1996.-Vol.l53.-P.530-534.

111. Donaldson GC, Seemungal ТА, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung functiondecline in chronic ob- ) structive pulmonary disease. //Thorax. 2002. Vol.57(10). -P.847-852.

112. Elastase-mediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis./ R.W. Vandivier, V.A. Fadok, P.R. Hoffmann, et al.// J. Clin. Invest.- 2002.-Vol.l09.-P.661-670.

113. Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema./ Y. Kasahara, RM. Tuder, CD. Cool, et al //Am J Respir Crit Care Med.- 2001.-Vol. 163.-P.737-744.

114. Enright P.L., Sherill D.L Reference equations for the six-minute walk in healthy adults.Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.-Vol. 158.-P.1384-1387

115. Evaluation of various compounds to inhibit activity of matrix metallopro-teinases in the tear film of horses with ulcerative keratitis / F.J. Ollivier, D.E. Brooks, M.E. Kallberg, A.M. Komaromy, M.E. Lassaline// Am. J.

116. Vet. Res.-2003.-Vol. 64(9).-P.1081-1087.

117. Expression of adhesion molecules during apoptosis of circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease./ A. Noguera, E. Sala, AR. Pons, J. Iglesias, et al.// Chest- 2004.-Vol.l25.-P.l837-1842.

118. Expression of th'e neutrophil elastase gene driving human bone marrow cell differentiation./ P. Farret, RM. Dubois, J-F. Bernaudin, et al // J. Exp Med. -1989.-Vol. 169.-P.833-845.

119. Fedorova T.A. Potential of antiinflammatori therapy in patients with COPD. / T.A. Fedorova // Clin.Med.-2005.-Vol. 83(7).-P.24-29.

120. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers. AmJ Respir Crit Care Med. 1995. — Vol.152.-P.l666-1672.

121. Fiorini J. Serum MPO and ECP are increased during exacerbation of COPD. / J. Fiorfoi // Biomed Pharmacother.- 2000.-Vol.54(5).-P.274-278.

122. Fletcher CM. Elmes PC, Wood CH. BMJ. 1959. - Vol. 1. - S.257.-P.66.

123. Functional and genomic changes induced by alveolar transmigration in human neutrophils./ Christopher D. Coldren, Jerry A. Nick, Katie R. Poch,

124. Malcolm D. Woolum, Brian W. Fouty, James M. O'Brien, Michael P. Gruber, Martin R. Zamora, Daiva'Svetkauskaite, Don A. Richter, Qianbin He, < t

125. Jong Sung Park, ^Catherine H. Overdier, Edward Abraham, and Mark W. Geraci.// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2006.-Vol.291.-P. 12671276.

126. Global initiative for Chronic Obstractive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. (GOLD), WHO. Updated, 2003. / Пер. с англ под ред. Чучалина А.Г.- М.: Издательство «Атмосфера», 2003.- 96с.

127. Gompertz S, O'Brien С, Bayley DL, et al. / A. Changes in bronchial inflammation during acute exacerbations of chronic bronchitis.// Eur Respir<

128. J.-2000.-Vol. 17.-Р.1112-1119

129. Grossman R. Guidelines for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest. 1997. - Suppl. 112. - P. 310- 313.

130. Hagedorn S.D. Acute exacerbations of COPD. How to evaluate severity and to treat the underlying cause// Postgrad. Med. -1992.- Vol. 91.- P. 105-112

131. Halliwell B. Antioxidants in human health and disease. / B. Halliwell // Ann.Rev.Nutr.-1996.-Vol. 16.-Р.ЗЗ-50.

132. Hammerschlag M.R. Advances in the management of Chlamydia pneumoniae infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2003 Oct; 1 (3): 493-503.t i

133. Hanta I. Oxidant- antioxidant balans in pationts with COPD. /1. Hanta //Lung.- 2006.-Vol.184 (2).-P.51-55.

134. Haslett C. Granulocyte apoptosis and its roles in the resolution and control of lung inflammation. / C. Haslett // Am J Respir Crit Care Med.- 1999.-Vol. 160.-P.5-11.

135. He4S. H. Inhibition of tryptase and chymase induced nucleated cell infiltration by proteinase inhibitors / S.H. He, H.Q. Chen, J. Zheng // Acta. Pharmacol. Sin. -2004.-Vol. 25(12). -P.1677-1684.

136. Henson P.M. Fingering IL-12 with apoptotic cells/ P.M. Henson // Immu• ■nity.- 2004.-Vol.-21 .-P.604-606.

137. Hill AT, Campbell, EJ, Hill, SL, et al. / Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis. // Am J Med. 2000. - Vol. 109. - P.288-295

138. Hill AT. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis./ AT. Hill, D. Bayley, RA. Stockley // Am. J. Respir. Crit. Care Med .-1999.-Vol.l60(3).-P.893-898,

139. Hogg JC. Polymorphonuclear leucocyte traffic in lung inflammation. / JC. Hogg, BA.Walker//Thorax.- 1995.-Vol.50.-P.819-820.

140. Immunosuppressive effects of apoptotic cells./ R. E. Voll, M. Herrmann, E. A. Roth, C. Stach, et al.//Nature.- 1997.-Vol.390.-P.350-351.

141. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD/ Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. //Eur Respir J. -2004. Vol. 23(5). - P. 698-702.

142. Impaired Neutrophil Chemotaxis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease./ Takahiro Yoshikawa, Gordon Dent, Jon Ward, Gilbert Angco et al// American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.- 2007.-.Vol. -175.-P.473-479.

143. Increased oxidative stress in asymptomatic current chronic smokers and GOLD stage 0 COPD / P.Rytila, T.Rehn, H.Ilumets, A.Rouhos, A.Sovijarvi, M.Myllarniemi, V.L.Kinnula // : Respir Res. 2006. -Vol.28, №7.-P.69.

144. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease./ A. Pesci, B. Balbi, M. Majori, G.Cacciani, S. Bertacco, et.al. //Eur. Respir. J.- 1998.-Vol.12.-P. 380-386.

145. Isik B. Trace elements and oxidative stress in COPD./ B. Isik // Saudi Med J.-2005.-Vol.26(12).-P. 1882-1885.

146. Jeffrey B. Wielding the Double-Edged Sword of Inflammation / B.Jeffrey, M.D.Rubins // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine." 2003.-Vol. 167.-P. 103-104.

147. Kaplow L. Blood.-1955.-Vol. 10.-P. 1023-1029.

148. Karrow NA, McCay J A, Brown RD et al. Evaluation of the immunomodulatory effects of the macrolide antibiotic, clarithromycin, in female B6C3F1 mice: a 28-day oral gavage study. Drug Chem Toxicol. 2001. - Vol. 24 (l).-P. 19-37.

149. Keatihgs V. M. Differtns in interleukin-8 and tumor factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V. M. Keatihgs, P. D. Collins // Am J Respir Crit Care Med.1996.-Vol. 153.-P. 530-534. i t(

150. Keatings V.M. Gganulocyte activation markers in induced sputum: comparison between COPD, asthma, and normal subjects. / V.M. Keatings , P.J. Barnes //AmJ.Respir.Crit.Care.Med.- 1997.-Vol.l55.-P.449-453.

151. Keatings VM, Barnes PJ. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma and normal subjects. Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol. 155. -P.449-453.

152. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med. -1996.-Vol.153.-P.530-534.

153. Kharitonov SA. Exhaled markers of pulmonary disease. / SA. Kharitonov, PJ. Barnes //Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2001.-Vol.163.-P.l 693-1772.

154. Kim J.S. Pulmonary function is negatively correlated with sputum inflammatory markers and cough clearability in patient with COPD. / J.S. Kim. // Chest.-2006.-Vol. 129.-P. 1148-1154.

155. Labro MT, Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics. J

156. Chemother. r 2001.-Vol. 13 (l).-P.3-8.i

157. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 1993. - Vol.92.- P.537-548.

158. Langtry HD, Balfour JA. Azithromycin. A review of its use in paediatricinfectious diseases. Drugs 1998. -Vol. 56 (2). - P. 97-273.

159. Long SS, Pickering LK, Prober CG (Eds.) Principles and Practice of Pediat\ t ric Infectious Diseases. New York, 1997.

160. Lopez A.D., Shibuya K., Rao C. Et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections // Eur. Respir.J. 2006. Vol.27.-P.397-412.

161. Lovastatin enhances clearance of apoptotic cells (efferocytosis) with implications for chronic obstructive pulmonary disease./ K. Morimoto, WJ. Jans-sen, MB. Fessler, et al.// J Immunol.- 2006.-Vol. 355(18).-P.8.

162. M.Gotfried. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD. Chest.-2004.-Vol.1'25.-P.52-61.

163. Mannino D.M., liuist A.S. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends // Lancet. 2007.- Vol.370.-P.765-773.

164. Measurement of both native and inactivated forms of alphal proteinase inhibitor in human inflammatory extracellular fluids / P. Petropoulou, Z. Zhang, M.A. Curtis, N.W. Johnson // J Clin. Periodontol. 2003. -Vol.30(9).- P.795-801.

165. Miller H. R. Tissue-specific expression of mast cell granule serine proteinases and their role in inflammation in the lung and gut / H.R. Miller,

166. A.D. Pemberton // Immunology. -2002.-Vol. 105(4) -P.375-390.»

167. Molecular charactereristies of the inhibition of human neutrophil elestase by nonsteroidal antiinflammatory drugs / K. Kang, S.J. Bae, W.M. Kim et. al. //Exp. Mol. Med.-2000.-Vol.32.-P. 146-154.

168. Monso E, Ruiz, J, Tosell, A, et al. / Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: a study of stable and exacerbated outpatients using\ ,the protected specimen brush. // Am J Respir Crit Care Med. 1995. -Vol.152. — Р.1316-1320

169. Montuschi P. Exhaled 8-IP as an in vivo biomarker of lung oxidative stress in patients with COPD and healphy smokers. / P. Montuschi, JV. Collins , G. Ciabattoni // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2000.-Vol.l62.-P.l 1751177.

170. Murine macrophages produce secretory leukocyte protease inhibitor during-clearance of apoptotic cells: implications for resolution of the inflammatory response. / C. Odaka, T. Mizuochi, J. Yang, et al. //J Immunol.- 2003.-Vol. 171.-P. 1507-1514.

171. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study //Lacet. 1997. Vol.349.-P. 1498-1504.

172. Nadeem A. Increased oxidative stress and altered levels of antioxidants in

173. COPD. / A. Nadeem, HG. Rai, SK. Chhabra// Inflammation.-2005.-VoU.-< *1. P.23-32.

174. Neu HC, Young LS, Zinner SH, Acar JF. (Eds.) New Macrolides, Azalides and Streptogramins in Clinical Practice. New York, etc., 1995.

175. Niewoehner DE, Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations>of chronic obstructive pulmonary disease/ Erbland ML, Deupree RH et al. // Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med.-1999.-Vol.- 340.-P.- 1941-7.

176. Nowak D. Effect of bacterial extract, IRS-19, on the concentration of

177. H202 and MPO activiti in nasal washings of patients with COPD. / D. ■ •

178. Nowak //Archivum immunologiae Therapiae Experimentalis .-1997.-Vol.45.-P.67-71. Терапевтический архив, 2001, №3, c.41-44.

179. Nowak D. Erythrocytes protect a-1-proteinase inhibitor from oxidative in-activation induced by chemicals, MP0-H202-halide system and stimuled leukocytes. / D. Nowak // Exp.Pathol.-1991.-Vol.42.-P.47-58.

180. O'Brien J.J. 2004г. из дипломов (м/б: Stockley, RA, O'Brien, С, Pye, A,et al. / Relationship of sputum color to nature and outpatient management ofacute exacerbations of COPD. // Chest. 2000. - Vol. 117. P.1638-1645.

181. Peleman RA, Rytila PH, Kips JC, Joos GF, Pauwels RA. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 1999.-Vol.13. -P.839-843.

182. Persi A., Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease. / A. Persi // Eur. Respir. J.-1998.-Vol.12.-P.380-386.

183. Pettersen CA, Airways inflammation and COPD: epithelial-neutrophil interactions. / CA.'-Pettersfen, KB.Adler. // Chest.- 2002.-Vol.l21.-P.142-150.

184. Parnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Curr Opin Infect Dis. — 2005. — Vol. 18 (2). — P. 25-31.

185. Regulation of polymorphonuclear leukocyte apoptosis: role of lung endo-thelium-epithelium bilayer transmigration. /Maowen Hu, Xinchun Lin, Qiaoting Du, Edmund J. Miller, et al.// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2005.-Vol. 288.-P. 266-274.

186. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic'.inflammation in COPD./ RA. O'Donnell, C. Peebles, JA. Ward, A. Daraker, et al.// Thorax .-2004.-Vol.59.-P.837-842.

187. Repine J.E. Oxidative stress in COPD./ J.E. Repine , A. Bast // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1997.-Vol.l56.-P.341-357.

188. Resolution of lung inflammation by CD44. / P. Teder, R.W. Vandivier, D. Jiang, et al. //Science.- 2002.-Vol.296.-P. 155-158.

189. Rice W.G. High resolution of heterogeneity among human neutrophil granules: physical, biochemical, ultrastructural properties of isolated fractions. / W.G. Rice // Blood.-1986.-Vol.68.-P.541-555.

190. Richards GA, Theron AJ, Van der Merwe CA, Anderson R. Spirometric abnormalities in young smokers correlate with increased chemilumines-cence responses of activated blood phagocytes. Am Rev Respir Dis. — 1989. -Vol.139. -P.181-187.

191. Rodrigues-Roisin R. Toward a consensus definition for GOPD exacerbation. Chest. -2000. -Vol. 117.-P. 398-401.1 *

192. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema/ Ingel К Demedts, Tine Demoor, Ken R Bracke, Guy F Joos et al.// Respiratory Research.- 2006.-Vol 30(7).- P.53.

193. Romero P.V. Analysis of oxidative stress in exhaled breath condensate from patient with severe pulmonary infections. / P.V. Romero //Arch Bron-coneumol.- 2006.-Vol.42.-P.l 13-119.

194. Rubin B.K. Immunomodulatory activity and effectiveness of macrolides in chronic airway disease/ В.К Rubin, M.O. Henke// Chest.- 2004.-Vol. 125.1. P.70-78. ;.'.-■•

195. Shapiro S. D. Proteinases in chronic obstmctive:pulmonary disease/ S.D. Shapiro // Biochem. Soc. Trans.- 2002.-Vol.30(2);- P.98-102.

196. Shellito J. Acquisition of peroxidase activity by rat alveolar macrophages during pulmonary inflammation. / J. Shellito, M .Sniezek, M. Warnock// • Am. J. Pathol.-1987.-Vol.l29:-P.567-577.

197. Silva M. T. Neutrophil-macrophage cooperation in the host defence against mycobacterial infections. / M.* T. Silva , M. N. Silva, R. Appelberg.// Mi-crob. Pathog.- 1989.-Vol.6.-P. 369-380.

198. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary, disease. / A.G. Agusti, J. Sauleda, C. Miralles, C. Gomez, et al.// Am J Respir Crit Care Med:- 2002.-Vol.l66.-P.485-489.

199. Soepandi P, Mangunnegoro H, Yunus F, 'Gunavan J: The pattern of microorganisms and the efficacy of new macrolide in acute lower respiratory tractinfections. Respiratology. 1998. - Vol. 3 (2). - P. 7-13.

200. Sohy C, Pilette C, Niederman MS, Sibille Y. Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and antibiotics: what studies are still needed> Eur Respir J. 2002. - Vol. 19 . P. 966-975.

201. Sparrow D, Glynn RJ, Cohen M, Weiss ST. The relationship of the peripheral leukocyte count and cigarette smoking to pulmonary function among adult men. Chest. 1984. - Vol.86. - P.383-386.

202. Stanescu D, Sanna A, Veriter C, et al. Airways obstruction, chronic expectoration and rapid decline in FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax. — 1996. — Vol.51. — P.267—271.

203. Stockley RA, O'Brien C, Pye A, et al. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest. -2000.-Vol. 117. -P.1638-1645.

204. Tamaoki J., Kadota J., Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of m&crolides. Am. J. Med. -2004. Vol. 117. - Suppl. . 9A.-P. 5-11.

205. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. / RA. Peleman, PH. Rytila, JC. Kips, GF. Joos, et al.// Eur Respir J.- 1999.-Vol. 13.-P.839-843.

206. The effects of antioxidants on exercise-induced lipid peroxidation in patients with COPD / A. Agacdiken , I. Basyigit, M. Ozden et al. / Respirol-ogy. -2004. Vol.9(l). - P.38-42.

207. The endothelium and cytokine secretion: the role of peroxidases as immu-noregulators. / L. Lefkowitz , E. Roberts, K. Grattendick, C. Schwab, et. al.// Cell. Immunol. -2000.-Vol. 202(l).-P.23-30.

208. The levels of serum vitamin G, MDA and erythrocyte reduced glutathione in COPD and in healthy smokers. / M. Calikoglu, A. Unlu, L. Tamer, B. Ercan, R. Bugdayci, U.Atik //Clin. Chem. Lab.,Med.-2002.-Vol.40(10).-P.T 028-1031.

209. The macrophagic activity of patients affected by pneumonia or chronic obstructive pulmonary disease. / F. Ferrara, D. D'Adda, M. Falchi, et al.// Int J Tissue React.- 1996.-Vol. 18.-Р: 109-114.

210. Tug T. Antioxidant vitamins (A,G,E) and MDA levels in acuta exacerbation and stable periods: of patients with COPD; / T. Tug // Clin invest Medi-2004.-Vol. 27(3).-P. 123-128. .

211. Tumkaya M; Relationship between airway colonization^ inflammation and frequency in COPD: / M. Tumkaya // Respir. Med.-2006.-Vol.23.-P. 124128.

212. Vondracek S.F. Is there an optimal corticosteroid regimen for the management ofanacute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? / S.F.Vondracek, B.A.Hemstreet// Pharmacotherapy. 2006. - Vol.26, №4. -P.522-32.

213. Vouret-Craviari, V. Modulation of Rho GTPase.activity in endothelial cells by selective proteinase-activated receptor (PAR) agonists /V. Vouret-Craviari, D. Grail, E. Van Obberghen-Schilling // J. Thromb Haemost. -2003.-Vol. 1(5).-P.1103-1 111.

214. Weiss SM, Hudson LD. Outcome from respiratory failure// Crit.Care Clin.-1994.- Vol.-10.-P,- 197-215

215. William Vandivier, R. Burying the Dead. The Impact of Failed Apoptotic Cell Removal (Efferocytosis) pn Chronic Inflammatory Lung Disease/ R. William Vandivier, Petqr M. Henson, Ivor S. Douglas // Chest.- 2006.-Vol. 129.-P. 1673-1682. •

216. Winterbourn C.C. Myeloperoxidase as an effective inhibitor of hydroxyl radical production, implication for the oxidative reactions of neutrophils. / C.C. Winterbourn // J.Clin.Invest.-1986.-Vol.78.-P.545-550.

217. Wouters EF.' The burdeq of COPD in The Netherlands: results from the Confronting COPD survey. //Respir Med. 2003. - Vol.97. - Suppl 5. -P.3-9.

218. Xiao W. Sputum cathelicidin, urokinase plasminogen activation system components, and cytokines discriminate cystic fibrosis, COPD, and asthma inflammation./ W. Xiao./ Chest.-2005.-Vol.128.-P.2316-2326.

219. Yamamoto C, Yoneda T, Yoshikawa M, et al. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of interleukin-8. Chest. 1997. -Vol.112. -P.505-510.

220. Yigla M. Oxidative stress indices in COPD—Broncho-alveolar lavage and salivary analysis / M. Yigla, Y. Berkovich, R.M Nagler // Arch Oral Biol. -2007. Vol.52, №1. - P.36-43.