Фармакокинетический-фармакодинамический анализ препарата человеческого С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Долженкова, Любовь Сергеевна

• Долженкова, Любовь Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Долженкова, Любовь Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сепсис - актуальная проблема современной медицины.

1.2. Биологические свойства С1-ингибитора и его роль в патогенезе сепсиса.

1.2.1. Биологические свойства С1 -ингибитора.

1.2.2. Роль системы комплемента в патогенезе сепсиса.

1.2.3. Роль С1-ингибитора как инактиватора контактной системы в патогенезе сепсиса.

1.2.4.Нарушения в системе коагуляции при сепсисе.

1.3. Обзор результатов доклинических и клинических исследований С1ингибитора при сепсисе.

1.3.1 Обзор результатов доклинических исследований С1-ингибитора при сепсисе.

1.3.2. Обзор результатов клинических исследований С1-ингибитора при сепсисе.

1.4. Проблемы фармакокинетики иммунобиологических препаратов.

1.5. Характеристика фармакокинетических параметров С1ингибитора.

Выводы по главе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая схема исследования.

2.1.1. Критерии включения больных в исследование.

2.1.2. Схема введения С1-ингибитора.

2.1.3. Изучение клинико-лабораторных параметров.

2.1.4. Методика определения активности С1-ингибитора в плазме крови.

2.2. Методика проведения фармакокинетического-фармакодинамического анализа.

2.2.1. Характеристика больных.

2.2.2. Фармакокинетический анализ.

2.2.2.1.Анализ динамики эндогенной активности С1-ингибитора у больных сепсисом.

2.2.2.2. Фармакокинетический анализ препарата С1-ингибитора после однократного введения 6000 ME.

2.2.2.3. Фармакокинетический анализ препарата С1-ингибитора после многократного введения (6000-3000-2000 -1000 ME).

2.2.2.3.1. Анализ терминального участка кривой.

2.2.3. Фармакодинамический анализ.

2.2.3.1. Характеристика состояния системы комплемента у больных сепсисом.

2.2.3.2. Характеристика маркеров системного воспаления у больных сепсисом.

2.3 Методы статистического анализа.

2.4. Личный вклад автора.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.2.1. Характеристика больных.

3.2.2. Фармакокинетический анализ.

3.2.2.1 .Анализ динамики эндогенной активности С1-ингибитора у больных сепсисом.

3.2.2.2. Фармакокинетический анализ препарата С1-ингибитора после однократного введения 6000 ME.

3.2.2.3. Фармакокинетический анализ препарата С1-ингибитора после многократного введения (6000-3000-2000 -ЮОО'МЕ).

3.2.2.3.1. Анализ терминального участка кривой.

3.2.3. Фармакодинамический анализ.

3.2.3.1. Характеристика состояния системы комплемента у больных сепсисом.

3.2.3.2. Характеристика маркеров системного воспаления у больных с сепсисом.

3.2.4. Фармакокинетические-фармакодинамические взаимодействия у больных сепсисом на фоне введения С1-ингибитора.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1 .Исходное состояние системы комплемента у больных сепсисом.

4.2.Фармакокинетический-фармакодинамический анализ после однократного введения 6000 ME препарата.

4.3.Фармакокинетический - фармакодинамический анализ после многократного введения (6000-3000-2000-2000) ME препарата.

4.4.4.0птимизация режима дозирования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетический-фармакодинамический анализ препарата человеческого С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом»

Актуальность проблемы

На протяжении последних десятилетий лечение сепсиса представляет собой одну из наиболее остро стоящих проблем медицины. Стабильно высокая летальность при сепсисе (20-80%) [Vincent et al., 2006; Angus et al., 2001; Alberti et al., 2003] и неуклонная тенденция к росту заболеваемости [Martin et al., 2000] обуславливают необходимость оптимизации фармакотерапии этой патологии.

В патогенезе сепсиса важную роль играют разнообразные нарушения в иммунной системе пациента, возникающие вследствие воздействия инфекционного агента и проявляющиеся системной воспалительной реакцией, характеризующихся активацией системы комплемента, повышенным синтезом цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты и других вазоактивных веществ, дисрегуляцией свертывающей-противосвертывающей систем, в результате чего возникает дисфункция сердечно-сосудистой системы, формируются различные варианты метаболических нарушений.

Чрезвычайная сложность патогенеза сепсиса, с одной стороны, создает существенные сложности в поиске подходов к терапии [Lin et al., 2004] и является причиной отрицательных результатов в клинических испытаниях [Russell et al., 2007], а с другой стороны - стимулирует поиск новых терапевтических мишеней.

Одним из новых направлений в терапии сепсиса является модуляция активности системы комплемента. С1-ингибитор — белок острой фазы воспаления, относящийся к группе сериновых протеаз, является единственным из известных ингибиторов классического, альтернативного и маннозно-лектинового путей активации комплемента, а также инактиватором факторов свертывания XII, Х1а, калликреина и антагонистом брадикинина.

При тяжелом сепсисе и септическим шоке отмечается абсолютная и функциональная недостаточность С1-ингибитора, вследствие его б повышенного расщепления и потребления как в системном кровотоке, так и в очаге воспаления. В связи с этим назначение высоких доз экзогенного С1-ингибитора предполагает локальный и системный противовоспалительный эффект, а также стабилизацию гемодинамики.

С1-ингибитор относится к иммунобиологическим препаратам, что определяет существенные отличия в фармакокинетике и фармакодинамике по сравнению с традиционными химически синтезированными JIC и требует выработки новых комплексных подходов в изучении свойств данного препарата.

Цель исследования:

Изучить основные фармакокинетические и фармакодинамические параметры экзогенного С1-ингибитора и исследовать их взаимосвязь с системным воспалением у больных сепсисом.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать состояние системы комплемента у больных сепсисом на основании показателей активности эндогенного С1-ингибитора, концентрации СЗ и С4 компонентов комплемента и исследовать взаимосвязь этих показателей с активностью системного воспаления.

2. Изучить характер фармакокинетической кривой и исследовать взаимосвязь маркеров системного воспаления и активности С1-ингибитора после однократного введения 6000 ME препарата.

3. Изучить характер фармакокинетической кривой С1-ингибитора после многократного введения (6000-3000-2000-1000 ME) препарата и рассчитать основные фармакокинетические параметры С1-ингибитора: Стах, Ттах, AUCo-t, С1, Т1/2, kei. Обосновать рациональный режим дозирования С1-ингибитора у больных сепсисом.

4. Охарактеризовать динамику комплемент — зависимого воспаления и динамику маркеров системной воспалительной реакции (ИЛ6, РСТ, СРБ) при сепсисе на фоне введения С1-ингибитора.

5. Охарактеризовать динамику тяжести клинического состояния пациентов при сепсисе на фоне введения С1-ингибитора.

6. Исследовать взаимосвязь маркеров системного воспаления- и активности С1-ингибитора после многократного введения (6000-3000-20001000 ME) препарата.

Научная новизна:

Впервые проведен фармакокинетический-фармакодинамический анализ экзогенного очищенного человеческого С1-ингибитора, вводимого в суперфизиологических концентрациях пациентам с сепсисом. Впервые выявлена взаимосвязь системного воспаления и фармакокинетических параметров препарата. Предложены новые подходы к анализу фармакокинетической кривой С1-ингибитора: выделение стадии активного воспаления, когда фармакокинетические параметры обусловлены выраженностью воспалительного процесса, и стадии реконвалесценции, когда анализ кривой проводится с помощью стандартного внемодельного подхода. Предложен рациональный режим дозирования препарата у больных сепсисом.

Практическая значимость:

Установлено, что концентрация СЗ, С4 компонентов комплемента и исходная активность С1-ингибитора у больных сепсисом могут служить маркерами функционального дефицита С1-ингибитора. Исходная концентрация такого маркера, как РСТ, позволяет оценить величину площади под фармакокинетической кривой С1-ингибитора и степень прироста активности С1-ингибитора после первого введения 6000МЕ, а уровень тяжести состояния по шкале SAPS II связан с величиной площади под фармакокинетической кривой С1-ингибитора после многократного введения (6000-3000-2000-1000 ME) препарата. Определение этих 8 показателей позволяет выделить группу больных с функциональным дефицитом С1-ингибитора и выраженной системной воспалительной реакцией, для которых предложен и обоснован рациональный режим дозирования С1-ингибитора - 6000- 6000 ME в течение 24 часов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Введение экзогенного С1-ингибитора ■ повышает активность С1-ингибитора у больных сепсисом.

2. В острой фазе системной воспалительной реакции повышение активности С1-ингибитора обусловлено свойствами белка. Для анализа кривой целесообразно выделять два периода: 1- период активного воспаления; 2-период реконвалесценции.

3. Системная воспалительная реакция, развивающаяся в рамках сепсиса, оказывает влияние на фармакокинетические параметры С1-ингибитора: определяет Д%, величину площади под фармакокинетической кривой, обуславливает длительный период полу элиминации.

4. Фармакокинетическая кривая С1-ингибитора на терминальном участке кривой может быть адекватно описана с помощью модельно-независимого метода статистических моментов.

5. Введение препарата С1-ингибитора ' приводит к снижению выраженности комплемент-зависимого и системного воспаления.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Долженкова, Любовь Сергеевна

Выводы:

1. У пациентов с сепсисом наблюдался «функциональный» дефицит С1-ингибитора, что подтверждает прямая корреляция исходного содержания С1-ингибитора 1,60МЕ (0,96-2,65МЕ) с СЗ (г=0,481; р<0,05) и С4 (г=0,483; р<0,05) и достоверно меньшие значения С1-ингибитора в группе здоровых добровольцев 1,21МЕ(0,49-1,87МЕ), (р=0,001). Степень дефицита С1-ингибитора была связана с тяжестью сепсиса, на что указывает обратная корреляция исходного содержания С1-ингибитора с уровнем тяжести состояния по шкале SAPSII (г=-0,561, р<0,05).

2. Тяжесть системного воспаления была взаимосвязана с характером изменений фармакокинетических параметров С1-ингибитора - Д% активности после первого введения ассоциировался с более низким исходным уровнем С1-ингибитора (г=-0,635; р<0,01) и с более высокой исходной концентрацией РСТ (i^-0,6; р<0,05).

3. Инфузия С1-ингибитора сопровождалось повышением системной активности С1-ингибитора у больных сепсисом, Стахо-28дней 2,98 МЕ/мл

115

2,02-4,41МЕ/мл) при Ттахо-28дней 8 часов (5мин-120часов) достигалась уже после первой инфузии 6000 ME препарата. Терминальный участок фармакокинетической кривой адекватно описывался линейной кинетической моделью, при этом Тт составил 88,9 часа (32,9-215,7 часов).

4. Введение препарата С1-ингибитора сопровождалось достоверным ростом концентраций СЗ (р=0,006), С4 (р=0,002) к третьему дню исследования и снижением уровней РСТ (р=0,005) и ИЛ6 (р=0,005) на третий, а СРБ (р=0,007) на пятый день. Нормализованные концентрации С4 были выше по сравнению с контрольной группой на второй (р=0,027) и третий (р=0,041) дни, что свидетельствует об уменьшении выраженности комплемент-зависимого воспаления при сепсисе на фоне терапии С1-ингибитором.

5. У пациентов, получавших С1-ингибитор, в отличие от группы контроля, наблюдалась достоверная положительная динамика клинических показателей: снижение температуры тела (р=0,011) и уровня тяжести состояния по шкале SAPS II (р=0,021) на второй день, а ЧСС (р=0,028) - на третий день исследования.

6. Высокий уровень активности С1-ингибитора ассоциировался с меньшей выраженностью комплемент-зависимого и системного воспаления, на что указывали прямые корреляции показателя AUCo-юднсй С1-ингибитора с АиОмоднеи СЗ (г-0,752; р<0,01) и с АиС0.10дНей С4 (г=0,533; р<0,05), и обратные корреляции с уровнем тяжести состояния по шкале SAPSII в первый (г=-0,584; р<0,05), седьмой (г=-0,682; р<0,01) и десятый (г=-0,695;р<0,01) дни исследования.

Практические рекомендации:

1. Для выявления группы больных с более выраженным дефицитом С1-ингибитора рекомендуется проводить мониторинг концентрации РСТ, СЗ, С4 компонентов комплемента и активности С1 -ингибитора.

2. Для последующих клинических исследований рекомендуется оптимизация методов введения С1-ингибитора у больных сепсисом - двукратное внутривенное введение 6000 ME С1-ингибитора один раз в сутки, вместо предложенной ранее схемы: 6000-3000-2000-1000МЕ через каждые 12 часов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Долженкова, Любовь Сергеевна, 2008 год

1. Белобородова, Н. Диагностическая ценность некоторых маркеров инфекции в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных/ Н. В. Белобородова, Д. А. Попов // Анестезиология и реаниматология. 2005. - №3. - С. 45-49.

2. Гланц, С. Медикобиологическая статистика / С. Гланц.— М.: Практика, 1999.- 459 с.

3. Зорин, Н. Белки семейства макроглобулинов при сепсисе / Н.А. Зорин, С.В. Архипова, В.Н. Зорина // Клиническая медицина. 2006. - Т.84,№1. - С. 17-21.

4. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия» / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. — М.:Литтерра, 2005. — 288 с.

5. Клиническая фармакология: учеб. / под ред. В.Г.Кукеса.-4-е изд.,перераб. и доп. -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008. 1056с.

6. Курганова, Е. Клинико-морфологические особенности сепсиса и полиморфизм генов TNFa ИIL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией / Е. В.Курганова, О.В. Голованова, А.В. Шевченко //Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 2. - С. 40-45.

7. Лазарева, Н. Актуальные вопросы фармакотерапии сепсиса и септического шока / И. Б. Лазарева, А. А. Игонин // Лечащий врач. — 2004. — №8. — С. 68 — 70.

8. Мирошниченко, И. Основы фармакокинетики./ И. И. Мирошниченко. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002,-192с.

9. Пиотровский, В. Метод статистических моментов и внемодельные характеристики распределения и элиминации лекарственных средств / В. К. Пиотровский //Хим.-фарм. Журн. -1984.-Т. 18, № 7. С. 845-849.

10. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство. М. :Изд-во НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.- С.-130.2004.

11. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция лечение. Паталого-анатомическая диагностика: Практическое руководство / Под редакцией Савельева B.C., Гельфанд Б.Р. М.: Литтерра, 2006.- 176 с.

12. Сергиенко, В. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение./ В. И. Сергиенко, Р. Джелифф, И. Б. Бондарева. -М.: Издательство РАМН, 2003г. 252с.

13. Соколов, Е. Клиническая иммунология. / Е. И. Соколов. М.: Медицина, 1998, 272с.

14. Соловьев, В. Фармакокинетика. / В. Н. Соловьев, А. А.Фирсов, В. А. Филов. М.:Медицина, 1980. - 494с.

15. Стручков, В. Хирургическая инфекция. Руководство для врачей. 2-е издание. / В. И. Стручков, В. К. Гостищев, Ю. В. Стручков. М.: Медицина, 1991,559с.

16. Суханов, В. Воспалительно-коагуляционный ответ как часть синдрома системной воспалительной реакции / В. А. Суханов // Журнал интенсивная терапия. 2006. - №1. -С.30-35.

17. Хаитов, Р. Иммунология. / P.M. Хаитов, Г. А. Игнатьева, Н. Г. Сидорович. -М.: Медицина, 2002, 536с.

18. Холодов, Л. Клиническая фармакокинетика. / Л. Е. Холодов, В. П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 464с.

19. Abraham, Е. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death / E. Abraham, P.F. Laterre, R. Garg //N. Engl. J. Med. 2005. -V.353.-P. 1332-1341.

20. Abraham, E. Efficacy and safety of Tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial/ E. Abraham, K. Reinhart, S. Opal // JAMA. 2003. -V.290 -P. 238-247.

21. Abraham, E. Mechanisms of sepsis-induced organ dysfunction/ E. Abraham, M. Singer // Crit. Care Med. 2007. - V. 35, № 10. - P. 2408-2414.

22. Agostoni, A. Treatment of acute attacks of hereditary angioedema with Cl-inhibitor concentrate/ A. Agostoni, L. Bergamaschini, G. Martignoni // Ann. Allergy. 1980. - V. 44. - P. 299-301.

23. Aird, W. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome/ W.C. Aird // Blood. 2003. - V. 101. - P. 3765-3777.

24. Alberti, C. Influence of systemic inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically ill infected patients/ C. Alberti, C. Brun-Buisson, S. V. Goodman // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2003. - V. 168. - P. 77-84.

25. Angus, D. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome and associated costs of care/ D. C. Angus, W. T. Linde-Zwirble, J. Lidicker // Crit. Care Med. 2001.-V. 29. - P. 1303-1310.

26. Annane, D. Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis/ D. Annane , E. Bellissant, P. E. Bollaert // BMJ. — 2004. -V.329.-P. 480-480.

27. Annane, D. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock / D. Annane, V. Sebille , C. Charpentier // JAMA. 2002. - V.288. - P. 862-871.

28. Ashare, A. Anti-inflammatory response is associated with mortality and severity of infection in sepsis / A. Ashare, L. S. Powers, N. S. Butler//Am. J. Physiol. 2005. - V. 288. - P. 633-640.

29. Bernard, G. Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein129

30. С United States Trial (ENHANCE US): a single-arm, phase 3B, multicenter study of drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis / G. R. Bernard, B. D. Margolis, H.M. Shanies // Chest. 2004. V. 125. - P. 2206-2216.

31. Bernard, G. Efficacy and safety of recombinant human activated protein С for severe sepsis / G. R. Bernard, J. L. Vincent, P. F. Laterre// N. Engl. J. Med. -2001.-V. 344.-P. 699-709.

32. Bianchino, A. A mechanism for the spontaneous activation of the first component of complement, CI, and its regulation by CI-inhibitor / A. C. Bianchino, P. H. Poon, V. N. Schumaker // J Immunol. 1988. -V. 141. - P. 3930-3936.

33. Bone, R. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis / R. C. Bone, R. A. Balk, F. B. Cerra // Chest. -1992. V. 101.-P. 1644-1655.

34. Bone, R. Inhibitors of complement and neutrophils: a critical evaluation of their role in the treatment of sepsis/ R. C. Bone // Crit. Care Med. 1992. - V. 20. - P. 891-898.

35. Boos, C. The endothelium, inflammation, and coagulation in sepsis / C. J. Boos, P. K. Goon, G. Y. Lip // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. - V.79. - P. 20-22.

36. Briegel, J. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study / J. Briegel, H. Forst, M .Haller // Crit. Care Med. 1999. V. 27. - P. 723-732.

37. Brun-Buisson, C. Incidence, risk factors and outcome of severe sepsis and septic shock in adults: a multicenter, prospective study in intensive care units / C. Brun-Buisson, F. Doyon, J. Carlet // JAMA. 1995. - V. 274. - P. 968-974.

38. Brun-Buisson, C. EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units / C. Brun-Buisson, P. Meshaka, P. Pinton // Intensive Care Med. 2004. - V. 30. - P. 580-588.

39. Brun-Buisson, C. The costs of septic syndromes in the intensive care unit and influence of hospital-acquired sepsis / C. Brun-Buisson, F. Roudot-Thoraval, E. Girou // Intensive Care Med. 2003. - V. 29. - P. 1464-1471.

40. Cai, S. A Direct Role for CI Inhibitor in Regulation of Leukocyte Adhesion / S. Cai, V. S. Dole, W. Bergmeier// The Journal of Immunology. 2005. - V. 174.-P. 6462-6466.

41. Caliezi, C. CI-Esterase Inhibitor: An Anti-Inflammatory Agent and Its Potential Use in the Treatment of Diseases Other Than Hereditary Angioedema / C. Caliezi C., W. A. Wuillemin, S. Zeerleder // Pharmacol. Rev. 2000. - V. 52, Issue 1.-P. 91-112.

42. Caliezi, C. CI-inhibitor in patients with severe sepsis and septic shock: beneficial effect on renal dysfunction / C. Caliezi, S. Zeerleder, M. Redondo // Crit. Care Med. 2002. -V. 30. - P. 1722-1728.

43. Carson, S. Consecutive enzyme cascades: complement activation at the cell surface triggers increased tissue factor activity / S. D. Carson, D. R. Johnson // Blood. 1990. - V. 76, Issue 2. - P. 361-367.

44. Casey, L. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome / L. C. Casey, R. A. Balk, R. C. Bone // Ann. Intern. Med. 1993. V. 119. - P. 771-778.

45. Catanese, J. Enzymatic inactivation of human plasma С1-inhibitor and ar antichymotrypsin by pseudomonas aeruginosa proteinase and elastase / J. Catanese, L. F. Kress // Biochim Biophys Acta. 1984. - V. 789. - P. 37-43

46. Cavaillon, J. Recombinant C5a enhances interleukin 1 and tumor necrosis factor release by lipopolysaccharide-stimulated monocytes and macrophages / J. M. Cavaillon, C. Fitting, N. Haeffner-Cavaillon // Eur J Immunol. 1990. - V. 20. - P. 253-257.

47. Cavallion, J. Determining the degree of immunodysregulation in sepsis / J. M., M. Adib-Conquy//Contrib. Nephrol.- 2007.-V.156.-P. 101-111.

48. Cavaillon, J. Reprogramming of circulatory cells in sepsis and SIRS / J. M. Cavaillon, C. Adrie, C. Fitting // J. Endotoxin. Res. 2005. V. 11. - P. 311-320.

49. Cavaillon, J. Compartmentalization of the inflammatory response in sepsis and SIRS / J. M.Cavaillon, D. Annane // J. Endotoxin. Res. 2006. - V. 12. - P. 151-170.

50. Christ-Crain, M. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial / M. Christ-Crain, D. Stolz, R. Bingisser // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. -V. 174. - P. 84-93.

51. Cohen, J. Diagnosis of infection in sepsis: An evidence-based review / J. Cohen, C. Brun-Buisson // Crit. Care Med. 2004. - V. 32, N. 11 (Suppl.l 1). -P. 466-494.

52. Colbum, W. 1991. Peptid, peptoid, and protein pharmacokinetics/pharmacodynamics. In: P. Garzone, W. Colburn, and M. Mokotoff (Eds.), Peptid, peptoid, and protein. Harvey Whitney Books Cincinnaty, OH, pp. 94-115

53. De La Cadena, R. Activation of the kallikrein-kinin system after endotoxin administration to normal human volunteers / R. A. De La Cadena, A. F. Suffredini, J. D. Page // Blood. 1993. - V. 81. - P. 3313-3317.

54. Dellinger, R. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock/ R. P. Dellinger, J. M. Carlet, H. Masur// Crit. Care Med. 2004. - V. 32, № 3. - P. 858-873.

55. Dellinger, R. Surviving Sepsis Campaignrinternational guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008 / R. P. Dellinger, M.M. Levy, J. M. Carlet // Crit. Care Med. 2008. - V. 36, № 1. - P. 296 - 327.

56. Dempfle, C. Use of soluble fibrin antigen instead of D-dimer as fibrin-related marker may enhance the prognostic power of the ISTH overt DIC score / C. E. Dempfle, M. Wurst, M. Smolinski // Thromb. Haemost. 2004. - V.91. - P. 812-818.

57. Deng, J. The Systemic Response to Lung Infection / J. C. Deng, T. J. Standiford// Clin. Chest Med. 2005. - V. 26. - P. 1 - 9.

58. Dhainaut, J. Treatment effects of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis with or without overt disseminated intravascular coagulation / J. F. Dhainaut, S. B. Yan, D. E. Joyce // J. Thromb. Haemost. 2004. V. 2. - P. 19241933.

59. Diris, J. Pharmacokinetics of CI-inhibitor protein in patients with acute myocardial infarction / J. H. Diris, W. T. Heraiens, P. W. Hemker// Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - V.72, №5. - P. 498-504.

60. Ely, E. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important subgroups of patients with severe sepsis / E. W. Ely, P. F. Laterre, D. C. Angus // Crit. Care Med. 2003. V. 31. - P. 12-19.

61. Eriksson, H. Inhibition of activation of human T lymphocytes by the complement CI esterase inhibitor / H. Eriksson, H.O. Sjogren // Immunology. — 1995.-V. 86.-P. 304-310.

62. Fischer, M. Increased susceptibility to endotoxin shock in complement C3-and C4-deficient mice is corrected by CI inhibitor replacement / M. B. Fischer, A. P. Prodeus, A. Nicholson-Weller// J. Immunol. 1997. - V. 159. - P. 976-982.

63. Fronhoffs , S. The effect of CI-esterase inhibitor in definite and suspected streptococcal toxic shock syndrome. Report of seven patients / S. Fronhoffs, J. Luyken, K. Steuer // Intensive Care Med. 2000. V. 26, №10. - P. 1566-1570.

64. Haas, P. Anaphylatoxins: their role in bacterial infection and inflammation / P. J. Haas, J. van Strijp // Immunol. Res. 2007. - V.37, №3. - P. 161-175.

65. Hack, C. Elevated plasma levels of the anaphylatoxins СЗа and C4a are associated with a fatal outcome in sepsis / С. E. Hack, J. H. Nuijens, R. J. F. Felt-Bersma // Am. J. Med. 1989. - V. 86. - P. 20.

66. Hack, C. CI-inhibitor substitution therapy in septic shock or vascular leak syndrome / С. E. Hack // Biomed. Progress. 1996. - V. 9. - P. 4-7.

67. Hack, C. Fibrinolysis in disseminated intravascular coagulation /С. E. Hack // Semin. Thromb. Haemost. 2001. - V. 27. - P. 633-638.

68. Hack, C. Role of cytokines in sepsis / С. E. Hack, L. A. Aarden, L. G. Thijs //Adv. Immunol. 1997. - V. 66. P. 101-195.

69. Hack, C. CI inhibitor substitution therapy in septic shock and in vascular leak syndrome induced by high doses of interleukin-2 / С. E. Hack, A. C. Ogilvie, B. Eisele // Intensive Care Med. 1993. V. 19. - P. 19-28.

70. Hack, C. CI esterase inhibitor substitution in sepsis / С. E. Hack, H. J. Voerman, B. Eisele // Lancet. 1992.- V.339. - P. 378

71. Hartmann, К. СЗа and С5а stimulate chemotaxis of human mast cells / K. Hartmann, В. M. Henz, S. Kruger-Krasagakes // Blood. 1997. - V. 89. - P. 2863-2870.

72. Hazelzet, J. Complement Activation in Relation to Capillary Leakage in Children with Septic Shock and Purpura / J. A. Hazelzet, R. de Groot, G. van Mierlo // Infection and Immunity. 1998. - V. 66, № 11. - P. 5350-5356.

73. Heda, G. Phosphatase 2A participates in Interferon-g's induced upregulation of CI inhibitor mRNA expression / G. D. Heda, K. J. Kehoe, F. Mahdi // Blood. -1996. V. 87. - P. 2831-2838.

74. Herwald, H. Activation of the contact-phase system on bacterial surfaces a clue to serious complications in infectious disease / H. Herwald, M. Moergelin, A. Olsen // Nat. Med. - 1998. - V.4. - P. 298-302

75. Hibberd, M. Association of variants of the gene for mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease. Meningococcal Research Group / M. L. Hibberd, M. Sumiya, J. A. Summerfield // Lancet. 1999. - V. 353. - P. 10491053.

76. Hotchkiss, R. The pathophysiology and treatment of sepsis / R. S. Hotchkiss, I. E. Karl //N. Engl. J. Med. 2003. -V. 348. - P. 138-150.

77. Houck ,P. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia / P. M. Houck, D. W. Bratzler, W. Nsa // Arch. Intern. Med. 2004. - V. 164. - P. 637- 644.

78. Huisman, L. On the role of CI-inhibitor as inhibitor of tissue-type plasminogen activator in human plasma / L. G. M. Huisman, J. M. T. van Griensven, C. Kluft // Thromb. Haemost. 1995. - V. 73. - P. 466-471.

79. Jansen, P. Effect of CI inhibitor on inflammatory and physiologic response patterns in primates suffering from lethal septic shock / P. M. Jansen, B. Eisele, I. W. de Jong//J. Immunol. 1998.-V. 160.-P. 475-484.

80. Jean-Baptiste, E. Cellular mechanisms in sepsis / E. Jean-Baptiste // J. Intensive. Care Med. 2007. - V. 22, №2. - P. 63-72.

81. Kalter, E. Activation and inhibition of Hageman factor-dependent pathways and the complement system in uncomplicated bacteremia or bacterial shock / E. S. Kalter, M. R. Daha, J. W. ten Cate // J. Infect. Dis. 1985. - V. 151. - P. 10191027.

82. Kalter, E. Activation of purified human plasma prekallikrein triggered by cell wall fractions of Escherichia coli and Staphylococcus aureus / E. S. Kalter, W. C. van Dijk, A. Timmermann // J. Infect. Dis. 1983. - V.148. - P. 682-691.

83. Kumar, A. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock / A. Kumar, D. Roberts, К. E. Wood // Crit. Care Med. 2006. - V.34. - P. 15891596.

84. Lamy, M. Mediators of sepsis / Edited by M. Lamy, and L. Thijs. Berlin, 1992.-P. 78-98.

85. Lappin, D. Effect of interferongamma on complement gene expression in different cell types / D. F. Lappin, D. Guc, A. Hill // Biochem. J. 1992. - V. 281. -P. 437-442.

86. LeGall, J. The logistic organ dysfunction system / J. R. LeGall, J. Klar, S. Lemeshow // JAMA. 1996 . - V. 276.-P. 802-810.

87. Leid, R. Cleavage and inactivation of human CI inhibitor by the human leukocyte proteinase, proteinase 3 / R. W. Leid, B.E.P.B. Ballieux, I. Van der Heijden // Eur. J. Immunol. 1993. - V. 23. - P. 2939-2944.

88. Levy, G. Mechanism-based pharmacodynamic modeling / G. Levy // Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - V.56. - P. 356-358.

89. Lin, M. Genomic polymorphism in sepsis / M. T. Lin, Т. E. Albertson // Crit. Care Med. 2004. - V. 32, №2. - P. 569-579.

90. Lipiner-Friedman, D. Adrenal function in sepsis: The retrospective Corticus cohort study/ D. Lipiner-Friedman , C. L. Sprung, P. F. Laterre // Crit. Care Med. -2007. V. 35, № 4. - P. 1012-1018.

91. Liszewski, M. Control of the complement system / M. K. Liszewski, Т. C. Fairies, D. M. Lublin // Adv. Immunol. 1996. - V. 61. - P. 201-283.

92. Liu, D. CI inhibitor prevents endotoxin shock via a direct interaction with lipopolysaccharide / D. Liu, S. Cai, J. Gu // The Journal of Immunology. 2003 . -V. 171.-P. 2594-2601.

93. Macias, W. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis / W. L. Macias , J. F. Dhainaut, S. С. B. Yan // Clin. Pharm. Ther. 2002. - V. 72, № 4. - P. 391 - 402.

94. Mackay I.R., Rosen F.R. Compliment/1. R. Mackay, F. R. Rosen // N. Engl. J. Med. 2001. - V.344, №14. -P.1058 -1065.

95. Maeder, M. Sepsis-Associated Myocardial Dysfunction Diagnostic and Prognostic Impact of Cardiac Troponins and Natriuretic Peptides / M. Maeder, T. Fehr, H. Rickli // Chest. 2006.- V. 129, Issue 5. - P. 1349-1366.

96. Makkrides, S. Therapeutic inhibition of the complement system / S. C. Makkrides // Pharmacol. Rev. 1998. - V. 50. - P. 59-87.

97. Martin, G. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G. S. Martin, D. M. Mannino, S. Eaton // N. Engl. J. Med. 2003. -V. 348. -P.1546-1554.

98. Matsushura, M. Proteolytic activities of two types of mannose-binding lectin associated serine protease / M. Matsushura, S. Thiel, J. C. Jensenins // J. Immunol. -2000.- V. 165.-P. 2637-12.

99. McMartin, C. Pharmacokinetics of peptides and proteins: opportunities and challenges / C. McMartin // Adv. Drug Res. 1992. - V. 22. - P.39-106.

100. Messias-Reason, I. Complement activation in infective endocarditis: correlation with extracardiac manifestations and prognosis 11. J. Messias- Reason, S. Y. Hayashi, R. M. Nisihara // Clin. Exp. Immunol. 2002. - V. 127, № 2. - P. 310-315.

101. Mohler, M. Altered pharmacokinetics of recombinant human deoxyribonuclease in rats due to the presense of binding protein / M. Mohler, J. Cook, D. Lewis //Drug Metab. Dispos. 1993. - V.21. - P. 71-75.

102. Morrison, D. Direct evidence for Hageman factor (factor XII) activation by bacterial lipopolysaccharides (endotoxins) / D. C. Morrison, C. G. Cochrane // J. Exp. Med.-1974.-V. 140.-P. 797-811.

103. Morrison, D. Activation of the classical and properdin pathways of complement by bacterial lipopolysaccharides (LPS) / D. C. Morrison, L. F. Kline // J. Immunol. 1977. - V.l 18. - P. 362-368.

104. Nakae, H. Serum complement levels and severity of sepsis / H. Nakae, S. Endo, K. Inada // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1994. - V.84, №2. -P. 189-195.

105. Nguyen, H. Severe sepsis and septic shock: review of the literature and emergency department management guidelines / H. B. Nguyen, E. P. Rivers, F. M. Abrahamian // Ann. Emerg. Med. 2006. - V.48. - P. 28- 54.

106. Nguyen, H. Sepsis in the 21st century: recent definitions and therapeutic advances / H. B. Nguyen, D. Smith // American Journal of Emergency Medicine -2007.-V.25. -P. 564-571.

107. Nielsen, E. Effect of supraphysiologic levels of CI-inhibitor on the classical, lectin and alternative pathways of complement / E. W. Nielsen, C. Waage, H. Fure // Mol .Immunol. 2007. - V. 44, № 8. - P. 1819-1826.

108. Novotny, A. Use of procalcitonin for early prediction of lethal outcome of postoperative sepsis / A. Novotny Alexander, K. Emmanuel, E. Matevossian // The American Journal of Surgery. 2007. - V. 194. - P. 35-39.

109. Nuijens, J. Quantification of plasma factor XIIa-C 1 -inhibitor and kallikrein-Cl-inhibitor complexes in sepsis / J. H. Nuijens, С. C. Huijbregts, A. J. M. Eerenberg-Belmer // Blood. 1988. - V.72. - P. 1841 -1848.

110. Nuijens, J. Proteolytic inactivation of plasma CI inhibitor in sepsis / J. Nuijens, A. Eerenberg-Belmer, C. Huijbregts // J. Clin. Invest. 1989. - V. 84. -P.443-450.

111. Pharmacorinetics and Pharmacodynamics of Biotech Drugs: Principles and Case Studies in Drug Development. /Edited by B. Meibohm. Weinheim: WILEY-VCH, 2006.-403 p.

112. Piscitelli, S. Pharmacokinetic studies with recombinant cytokines. Scientific issues and practical considerations / S. C. Piscitelli, W.D. Figg, W.P. Petros // Clin. Pharmacokinet. 1997. - V. 23. - P. 406 - 414.

113. Pittet, D. Systemic inflammatory response syndrome, sepsis, severe sepsis and septic shock: incidence, morbidities and outcomes of surgical ICU patients / D. Pittet, S. Rangel-Frausto, N. Li // Intensive Care Med. 1995. - V. 21. - P. 302309.

114. Pixley, R. Activation of the contact system in lethal hypotensive bacteremia in a baboon model / R. A. Pixley, R. De la Cadena, J. L. Page // Am. J. Pathol. -1992.-V. 140. -P. 897-906.

115. Quartin, A. Magnitude and duration of the effect of sepsis on survival / A. Quartin, R. M. H. Schein, D. H. Kett // JAMA. 1997. - V. 277. - P. 1058-1063.

116. Quastel, M. Behavior in vivo of normal and dysfunctional CI inhibitor in normal subjects and patients with hereditary angioneurotic edema / M. Quastel, R. Harrison, M. Cicardi //J. Clin. Invest. 1983. -V.71. - P. 1041-1046

117. Quezado, Z. The third component of complement protects against Escherichia coli endotoxin-induced shock and multiple organ failure / Z. M. A. Quezado, W. D. Hoffman, J. A. Winkelstein // J. Exp. Med. 1994. - V.179. - P. 569-578.

118. Raaphorst, J. Early inhibition of activated fibrinolysis predicts microbial infection, shock and mortality in febrile medical patients / J. Raaphorst, A. B. J. Groeneveld, A. W. Bossink // Thromb. Haemost. 2001. -V. 86. - P. 543-549.

119. Ratnoff, О. Inhibition of expression of monocyte interleukin-1 by inhibitors of Hageman factor (factor XII) / O. D. Ratnoff, J. A. Voytus, Z. Toossi // J. Lab. Clin. Med. 1995. - V. 125. - P.247.

120. Reinhart, K. Markers for sepsis diagnosis: what is useful? / K. Reinhart, M. Meisner, F. M. Brunkhorst // Crit .Care Clin. 2006. - V. 22. - P. 503-519, ix-x.

121. Riedemann, N. A key role of C5a/C5aR activation for the development of sepsis / N. C. Riedemann, R. F. Guo, P. A. Ward // J. Leukoc. Biol. 2003. -V.74, № 6. - P. 966-970.

122. Rivers, E. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock /Е. P. Rivers, B. Nguyen, S. Havstad // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345. -P.1368—1377.

123. Rivers, E. The influence of early hemodynamic optimization on biomarker patterns of severe sepsis and septic shock / E. P. Rivers, J. A. Kruse, G. Jacobsen // Crit. Care Med. 2007. -V. 35, № 9. -P. 2016 - 2024.

124. Russell, J. Management of Sepsis / J. A. Russell // N. Engl. J. Med. -2006. -V. 355.-P.1699-1713.

125. Schapira, M. CI inhibitor: The predominant inhibitor of plasma kallikrein / M. Schapira, A. De Agostini and R. W. Colman // Methods Enzymol. 1988. -V.163.-P. 179-185.

126. Schellekens, H. Factors influencing the imunogenecity of therapeutic proteins / H. Schellekens // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - V. 20, Suppl. 6. -P. 3-9.

127. Schmidt, B. Human recombinant macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) increases CI-esterase inhibitor (C1INH) synthesis by human monocytes / B. Schmidt, G. Gyapay, M. Valay // Immunology. 1991. - V. 74. - P. 677-679.

128. Schulze, A. Pepsin-inhibitory activity of the uterine serpins/ A.J. Schulze, R., Huber, W. Bode// FEBSLett. -1994- V. 344. P. 117-124.

129. Smedsrod, B. Clearance of tissue plasminogen activator by mannose and galactose receptors in the liver / B. Smedsrod, M. Einarsson // Thromb. Haemost. 1990.-V. 63.-P. 60-66.

130. Stevens, J. Effects of anti-C5a antibodies on the adult respiratory distress syndrome in septic primates / J. H. Stevens, P. O'Hanley, J. M. Shapiro // J. Clin. Invest. 1986.-V. 77.-P. 1818-1826.

131. Storm, D. CI inhibitor-Cls complexes are internalized and degraded by the low density lipoprotein receptor-related protein / D. Storm, J. Herz, P. Trinder // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - P. 31043-31050.

132. Tan, A. Atrial natriuretic peptid. An overview of clinical pharmacology and pharmacokinetics / A. C. Tan, T. Russel, T. Thien // Clin. Pharmacokinet. 1993. -V. 24.-P. 28-45.

133. Tang, L. Pharmacokinetic aspects of biotechnology products / L. Tang, A. M. Persky, G. Hochhaus //J. Pharm. Sci. -2004. V. 93. P. 2184-2204.

134. Toon, S. The relevance of pharmacokinetics in the development of biotechnology products / S. Toon // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1996. -V. 21.-P. 93-103

135. Toossi, Z. Induction of expression of monocyte interleukin 1 by Hageman factor (factor XII) / Z. Toossi, J. R. Sedor, M. A. Mettler // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V. 89. - P. 119 - 169.

136. Uzzan, В. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis / B. Uzzan, R. Cohen, P. Nicolas // Crit. Care Med. 2006. - V. 34. - P. 1996-2003.

137. Vane, J. Regulatory functions of the vascular endothelium / J. R. Vane, E. E. Anggard, R. M. Botting //N. Engl. J. Med. 1990. - V.323. - P. 27-36.

138. Vincent, J. Effects of drotrecogin alfa (activated) on organ dysfunction in the PROWESS trial / J. L. Vincent, D. C. Angus, A. Artigas // Crit. Care Med. 2003. - V.31. - P.834-840.

139. Vincent, J. Sepsis Occurrence in Acutely 111 Patients Investigators (2006) Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study / J. L. Vincent, Y. Sakr, C. L. Sprung // Crit. Care Med. 2006. - V. 34. - P. 344-353.

140. Vogt, W. Anaphylatoxins: possible roles in disease / W. Vogt // Complement. 1986. - V.3. - P. 177.

141. Wallace, E. Degradation of CI-inhibitor by plasmin: Implications for the control of inflammatory process / E. M. Wallace, S. J. Perkins, R. B. Sim // Mol. Med. 1997. -V. 3. - P. 385-396

142. Ward, P. Role of the complement in experimental sepsis / P. A. Ward // J. Leukoc. Biol. 2008. - V. 83, № 3. - P.467-470.

143. Warren, B. Caring for the critically ill patient: high-dose antithrombin III in severe sepsis; a randomized controlled trial / B. L. Warren, A. Eid, P. Singer // JAMA. 2001.-V. 286. -P. 1869-1878.

144. Wiedermann, C. High-dose antithrombin III in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death: Efficacy and safety / C. J. Wiedermann, J. N. Hoffmann, M. Juers // Crit. Care Med. 2006. - V. 34, № 2. - P. 285 - 292.

145. Wiedmer, T. On the mechanism by which complement proteins C5b-9 increase platelet prothrombinase activity / T. Wiedmer , С. T. Esmon, P. J. Sims // J.Biol. Chem.- 1988. V. 261.-P. 145-187

146. Woo, P. Simultaneous turnover of normal and dysfunctional CI inhibitor as a probe of in vivo activation of С1 and contact activatable proteases / P. Woo, P.J.L. Lachmann, R. A. Harrison // Clin. Exp. Immunol. 1985. - V. 61. - P. 1-8.

147. Wuillemin, W. Activation of the intrinsic pathway of coagulation in children with meningococcal septic shock / W. A. Wuillemin, K. Fijnvandraat, В. H. Derkx // Thromb. Haemost. 1995. - V. 74. - P. 1436-1441.

148. Wuillemin, W. Inactivation of factor XIa in human plasma assessed by measuring factor XIa-protease inhibitor complexes: Major role of CI-inhibitor / W. A. Wuillemin, M. Minnema, J. C. Meijers //Blood. 1995. -V. 85. - P. 15171526.

149. Wurzner, R. Inherited deficiencies of the terminal components of human compliment / R. Wurzner, A. Orren, P. J. Lachmann // Immunodefic. Rev. 1992. -V.3.-P. 123-147.

150. Zeerleder, S. Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis / S. Zeerleder, С. E. Hack, W. A. Wuillemin // Chest. 2005. - V.128. - P. 28642875.

151. Zeerleder, S. Administration of CI inhibitor reduces neutrophil activation in patients with sepsis / S. Zeerleder, C. Caliezi, G. van Mierlo // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003. - V. 10. - P. 529-535.

152. Zeerleder, S. Disseminated intravascular coagulation in meningococcal sepsis / S. Zeerleder, Z. R. Zurcher, С. E. Hack //Hamostaseologie. 2003,— V. 23.-P. 125-130.

153. Zhang, H. Suppression of complement regulatory protein CI inhibitor in vascular endothelial activation by inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 action / H. Zhang , G. Qin, G. Liang // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. -V. 358, №4.-P. 1120-7.