Фармакологические эффекты топического применения металлосодержащих производных амино-и кетокислот при экспериментальном пародонтите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Елисейкина Елена Валерьевна

• Елисейкина Елена Валерьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Елисейкина Елена Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакология топических лекарственных форм для лечения воспалительных заболеваний полости рта: современные достижения и взгляд в будущее

1.2. Механизмы развития воспалительного поражения периодонта

1.3. Перспективные топические лекарственные формы для лечения воспалительных заболеваний полости рта

1.3.1. Наночастицы лекарственных веществ для топического применения при заболеваниях полости рта

1.3.2. Наночастицы органического происхождения для местного контроля патологического процесса

1.3.3. Гидрогелевые топические лекарственные формы, применяемые в стоматологии

1.3.4. Другие гидрогелевые лекарственные формы

1.4. Металлосодержащие лекарственные формы для лечения воспалительных

состояний периодонта

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Биоэтические и иные основания проведения диссертационной работы

2.2. Основные этапы проведения исследования

2.3. Краткая характеристика действующих лекарственных веществ и

лекарственных форм, изученных в работе

2.3.1. Способ получения гидрогелевой лекарственной формы металлозамещенных соединений кето - и аминокислот

2.4. Формирование и состав экспериментальных групп, объем эксперимента

2.5. Метод прогнозирования зависимости между структурой металлозамещенных соединений кето- и аминокислот и их биологическим действием

2.6. Методы определения цитотоксичности металлосодержащих производных амино- и кетокислот

2.6.1. Метод определения цитотоксичности соединений ЛХТ-3-18, ЛХТ-7-17 в культуре фибробластов

2.6.2. Метод определения цитотоксичности соединений ЛХТ-3-18, ЛХТ-7-17 в смешанной кортикальной нейроглиальной культуре

2.7. Лабораторные животные

2.8. Метод моделирования лигатурного пародонтита у лабораторных крыс

2.9. Метод определения потери костной массы у лабораторных крыс с пародонтитом

2.10. Методы определения тканевой концентрации цитокинов и активности свободнорадикальных реакций в мягких тканях периодонта лабораторных животных

2.11. Метод определения противомикробного действия исследуемых соединений

2.12. Методы анализа полученных экспериментальных результатов

ГЛАВА 3 КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ В РЯДУ МЕТАЛЛОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНО - И

КЕТОКИСЛОТ

ГЛАВА 4 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА МЕТАЛЛОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНО- И КЕТОКИСЛОТ ЛХТ-3-18 И ЛХТ-7-17

4.1. Цитотоксические свойства ЛХТ-3-18 и ЛХТ-7-17 в культуре фибробластов человека

4.2. Влияние металлосодержащих производных амино - и кетокислот на жизнеспособность клеток смешанной нейроглиальной кортикальной культуры мышей

ГЛАВА 5 ВЛИЯНИЕ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ГИДРОГЕЛЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ЛХТ-3-18 ИЛИ ЛХТ-7-17, НА ТЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕРИОДОНТА В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ УСЛОВИЯХ

5.1. Влияние гидрогелей, содержащих ЛХТ-3-18 и ЛХТ-7-17, на потерю костной массы второго верхнего моляра крысы с экспериментальным лигатурным пародонтитом

5.2. Влияние гидрогелей, содержащих ЛХТ-3-18 и ЛХТ-7-17, на цитокиновый профиль в мягких тканях периодонта крысы с экспериментальной патологией

5.3. Влияние гидрогелей, содержащих ЛХТ-3-18 и ЛХТ-7-17, на антирадикальный статус мягких тканей периодонта крысы с экспериментальной патологией

5.4. Противомикробные свойства гидрогелей, содержащих ЛХТ-3-18 и ЛХТ-

7-17, при экспериментальном пародонтите

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

125

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические эффекты топического применения металлосодержащих производных амино-и кетокислот при экспериментальном пародонтите»

Актуальность работы

Воспалительная болезнь периодонта представляет собой хроническое воспалительное заболевание, сопровождающееся кровоточивостью десен, ре -цидивирующими болевым синдромом и отеком мягких тканей, резорбцией альвеолярной костной ткани. В отсутствие адекватного лечения пародонтит ведет к повышению подвижности и потере зубов, нарушению жевательной функции, поражению пищеварительной системы [1]. По данным популяцион-ных исследований около 11% населения планеты страдают воспалительной болезнью периодонта, при этом если в развивающихся странах заболевание поражает от 8 до 46% населения, то в развитых - 2-18% [2]. Как правило заболеванием страдают представители старших возрастных групп вследствие хронического и кумулятивного характера патологии: так, в США две трети лиц старше 65 лет имеют пародонтит [3]. На протяжении последнего десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости в странах Азии и России [4].

Заболевание несет большую социально-экономическую нагрузку на общество. Это обусловлено тем, что в последние десятилетия крупными международными наблюдательными исследованиями была показана зависимость между пародонтитом и другими социально-значимыми заболеваниями, и состояниями, среди которых стоит упомянуть воспалительные заболевания кишечника, дегенеративно-дистрофические заболевания ЦНС (болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера), системные заболевания (ревматоидный артрит и сахарный диабет) [5-7].

Современные лечебные стратегии включают использование довольно широкого спектра лекарственных препаратов, назначение которых направлено на модификацию воспалительной реакции, управление микробиотой полости рта, в том числе путем локальной и системной борьбы с инфекцией и оптимизации локальных иммунных реакций [8-11]. В многочисленных клинических исследованиях показано, что для эффективного контроля

микробного пейзажа полости рта системные и топические противомикробные средства в виде монотерапии или комбинации нескольких агентов должны применяться в течение 1-3 недель [11]. Однако, длительное применение системных антимикробных средств ведет к формированию антибиотикорезистентности, системным нарушениям иммунного ответа, развитию аллергических реакций и неблагоприятному лекарственному взаимодействию. Вместе с тем, локальная доставка лекарственных веществ в десневые карманы при воспалительной болезни периодонта представляется в настоящее время оптимальным путем доставки действующих компонентов лекарственного лечения. В качестве систем топического контроля могут быть использованы наночастицы, гидрогели, порошки и волокнистые системы доставки [11-16]. У каждой из упомянутых лекарственных форм есть свои достоинства и недостатки, однако все они обеспечивают надежный топический контроль патологического процесса и адресность лекарственного воздействия на очаг воспаления в области периодонта.

Степень разработанности темы исследования

Совершенствование консервативной терапии воспалительной болезни периодонта путем создания новых эффективных и безопасных молекул, способных воздействовать на этиологические или патогенетические звенья развития и хронизации заболевания, в течение многих лет находится в фокусе научного интереса отечественных ученых.

В частности, кафедра общественного здоровья и организации здравоохранения, Центр доклинических исследований инновационных лекарственных средств ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» на протяжении многих лет осуществляют плодотворную научно-практическую коллаборацию с ведущими вузами и научно-производственными площадками страны, среди которых стоит отметить Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ, Сеченовский Университет, а также Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ. Совместно проводятся работы по созданию оптимальных лекарственных форм для

эффективного локального контроля воспаления при раневом процессе. В своих диссертационных исследованиях М.А. Миронов, и Д.В. Пахомов изучили действие новых отечественных оригинальных соединений ацексамовой - К-ацетил-б-аминогексановой - кислоты для топического контроля ранозаживления при их применении в составе специально разработанных лекарственных форм - спрей и крем [17, 18].

Помимо оптимизации свойств местных лекарственных форм успешно ведется поиск и перспективных молекул, способных на клеточном уровне модулировать как течение воспалительного процесса в сторону редукции альтеративной и экссудативной фаз, так и стимулировать ангиогенез, повы -шать репаративный потенциал поврежденных тканей. В экспериментальных условиях на модели лигатурного пародонтита удовлетворительных результатов удалось показать А.В. Новикову, Я.А. Мазову и Б.Х.С. Алхататнеху для некоторых соединения 3-гидроксипиридина и церия [16, 19, 20].

В то же время, ранее было показано, что металлосодержащие производные амино - и кетокислот - цинка аминоэтансульфонат и серебра К-ацетил-б-аминогексаноат при остром раневом процессе проявляют свойства по сдерживанию воспалительного процесса и стимуляции регенерации, что послужило основанием проверить их эффективность при воспалительной болезни периодонта в эксперименте в составе перспективной лекарственной формы - гидрогеля.

Цель работы

Обосновать фармакологическую эффективность аминоэтансульфоната цинка и ацексамата серебра при их топическом применении в виде 2% гидрогеля в условиях экспериментального поражения тканей периодонта.

Задачи исследования

1. Провести т silico математический прогноз спектра биологических эффектов и поиск потенциальных молекулярных мишеней для металлозамещенных соединений кето- и аминокислот - аминоэтансульфоната цинка и ацексамата серебра.

2. Изучить выживаемость фибробластов человека и клеток нейроглиальной культуры мышей, находящейся в состоянии глутаматной эксайтотоксичности, при их культивации в присутствии аминоэтансульфоната цинка (соединение ЛХТ-3-18) и ацексамата серебра (соединение ЛХТ-7-17).

3. Определить одонтопротекторное действие курсового топического применения 2% гидрогеля с металлосодержащими производными амино- и кетокислот - цинка аминоэтансульфоната и ацексамата серебра - по влиянию на динамику костной массы альвеолярного отростка верхней челюсти у лабораторных белых крыс с лигатурным пародонтитом.

4. Изучить профиль про - и противовоспалительных цитокинов в мягких тканях периодонта лабораторных крыс с лигатурным пародонтитом на 7 сутки курсового топического воздействия металлосодержащих производных амино- и кетокислот - цинка аминоэтансульфоната и серебра N-ацетил-б-аминогексаноата в виде 2% гидрогеля - в сравнении с нестероидным противовоспалительным средством ибупрофеном в той же лекарственной форме.

5. Определить влияние металлозамещенных соединений кето- и аминокислот - аминоэтансульфоната цинка (соединение ЛХТ-3-18) и ацексамата серебра (соединение ЛХТ-7-17) в виде 2% гидрогеля на свободнорадикальные реакции и микробную обсемененность тканей периодонта при остром лигатурном пародонтите у лабораторных крыс.

Научная новизна

Впервые выполнено комплексное in silico, in vitro и in vivo исследование фармакологического потенциала металлосодержащих производных амино- и кетокислот - аминоэтансульфоната цинка с лабораторным шифром ЛХТ-3-18 и серебра ацексамата N-ацетил-б-аминогексаноата с лабораторным шифром ЛХТ-7-17 в виде 2% гидрогеля, в том числе при топическом курсовом применении у лабораторных крыс с острым механическим повреждением тканей периодонта верхнего второго моляра.

При прогнозировании биологической активности соединений ЛХТ-3-18 и ЛХТ-7-17 с использованием биоинформатического подхода установлено, что спектр потенциальной фармакологической активности веществ с высокой вероятностью - Ра более 0,500 - включает такие виды эффекта, как антирадикальная активность (0,768), обусловленная активацией фермента-антиоксиданта супероксиддисмутазы (0,622), цитопротекторный (0,768) и антигипоксический (0,577) эффекты, а также противомикробная активность вследствие активации макрофагов (0,7). Указанные виды действия в совокупности могут обосновывать необходимость проведения биологических исследований фармакологической активности соединений в составе различных лекарственных форм, в том числе для топического контроля воспалительно-деструктивного процесса при периодонтите.

При изучении клеточной безопасности в двух культурах клеток впервые установлено, что: а) в культуре клеток головного мозга грызунов аминоэтансульфонат цинка с лабораторным шифром ЛХТ-3-18 и серебра ацексамат (К-ацетил-б-аминогексаноата) с лабораторным шифром ЛХТ-7-17 в концентрациях до 1 мМ при формировании неблагоприятных условий культивирования препятствуют некротической гибели клеток, активируя процесс апоптоза; б) в культуре фибробластов человека добавление изученных веществ в широком диапазоне концентраций не сопровождается клеточной гибелью.

Топическое курсовое 14-суточное воздействие гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты и глицидилметакрилата, содержащего исследуемые соединения, на область экспериментального повреждения пародонта второго верхнего моля лабораторной крысы предотвращает воспалительную резорбцию костной ткани, при этом наибольший эффект при сравнении с группой контроля установлен для серебряной соли К-ацетил-б-аминогексаноата (соединение ЛХТ-7-17).

Впервые показано, что в основе одонтопротекторной активности разработанной топической гидрогелевой лекарственной формы

аминоэтансульфоната цинка с лабораторным шифром ЛХТ-3-18 и серебра ацексамата (К-ацетил-6-аминогексаноата) с лабораторным шифром ЛХТ-7-17 лежат три важнейших механизма: противовоспалительный, реализующийся за счет тканевого контроля продукции провоспалительного цитокина ФНО-альфа и противовоспалительного - ИЛ-10, антирадикальный, который проявляется снижением при сравнении с контролем в 1,7-2,2 раза общей свободнорадикальной активности в пораженной области, и противомикробный, связанный с подавлением под действием соединений ЛХТ-3-18 и ЛХТ-7-17 роста микробных колоний в 4,1- 4,8 раза.

Научно-практическая значимость работы

Гидрогель на основе природных и синтетических полимеров -гиалуроновой кислоты и глицидилметакрилата - является перспективной и безопасной опцией при создании топических лекарственных форм водорастворимых и плохо растворимых в воде действующих веществ для местного лечения патологических состояний зубочелюстной системы, в том числе воспалительной болезни периодонта.

Метод получения 2% гидрогеля на основе кополимера, состоящего из природного вещества гиалуроновой кислоты и синтетического полимера глицидилметакрилата может быть рекомендован в дальнейшем для разработки промышленного и лабораторного регламентов в рамках доклинической фармразработки лекарственной формы для местного применения в стоматологии.

В составе схем комплексного топического контроля воспалительной болезни периодонта могут быть рекомендованы металлозамещенные соединения кето- и аминокислот - аминоэтансульфонат цинка (соединение с лабораторным шифром ЛХТ-3-18) и ацексамат серебра (соединение с лабораторным шифром ЛХТ-7-17), поскольку указанные вещества обладают широким спектром фармакологических свойств: антиоксидантным, противовоспалительным, собственным противомикробным действием, что

позволяет рассматривать их в качестве перспективных кандидатов в лекарственное средство.

Методология и методы исследования Методологически диссертация построена на основе индуктивной логики, что требовало привлечения предварительных доказательств возможности исследования в биологическом эксперименте металлозамещенных соединений кето- и аминокислот. В настоящем исследовании поиск потенциальных эффективных и безопасных молекул был проведен с учетом огромного накопленного мирового опыта и тех результатов, которые уже были получены в Центре доклинических исследований инновационных лекарственных средств ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» по изучению эффективных при пародонтите молекул. В результате, на основании имеющихся доказательств эффективности соединений серебра и цинка при рассматриваемой патологии мы остановились на двух веществах, являющихся органическими солями цинка и серебра -цинка аминоэтансульфонате и серебра К-ацетил-б-аминогексаноате, которые уже были исследованы при других видах патологических состояний.

Для создания оптимальной лекарственной формы был применен метод получения гидрогеля на основе синтетических полимеров. Потенциальный спектр биологической активности исследуемых веществ определяли с помощью биоинформатического метода качественного и количественного определения «структура - активность» с применением метода анализа больших данных на основе технологий искусственного интеллекта.

Для оценки безопасности аминоэтансульфоната цинка (соединение с лабораторным шифром ЛХТ-3-18) и ацексамата серебра (соединение с лабораторным шифром ЛХТ-7-17) использовали методы определения цитотоксических свойств молекул в отношении нейроглиальной культуры грызунов в тесте глутаматергической эксайтотоксичности и в отношении культуры фибробластов человека. Выбор клеточных культур был обусловлен тканевой вовлеченностью указанных клеток в развитие патологии пародонта.

Экспериментальную воспалительную болезнь пародонта воспроизводили у крыс с помощью лигирования шейки второго верхнего моляра. Фармакологические свойства гидрогелевой лекарственной формы аминоэтансульфоната цинка (соединение с лабораторным шифром ЛХТ-3-18) и ацексамата серебра (соединение с лабораторным шифром ЛХТ-7-17) оценивали с помощью определения тканевой концентрации цитокинов методом количественного ИФА, общей антирадикальной активности и активности супероксиддисмутазы. Также определяли глубину резорбции костной ткани и противомикробные свойства веществ в тесте колониеобразования.

Научная гипотеза настоящей диссертационной работы: курсовое применение топических лекарственных форм - 2% гидрогелей металлозамещенных соединений кето- и аминокислот - аминоэтансульфонат цинка (соединение с лабораторным шифром ЛХТ-3-18) и ацексамат серебра (соединение с лабораторным шифром ЛХТ-7-17) вследствие формирования противовоспалительного, одонтопротекторного, противомикробного и антирадикального действия сдерживают нарушение структурно -функциональной целостности тканей периодонта при их механическом повреждении.

В целом, методологический подход к проверке сформулированной научной гипотезы выстраивался на основе принципов целостности и единства общего научного замысла, поступательного логического движения от частного к целому, использования адекватных методов получения научных доказательств и их анализа. Анализ полученных результатов проводили с помощью методов вариационной статистики.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертации используются в работе научного семинара кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», в образовательном процессе (при чтении лекций и

проведении практических занятий со студентами, аспирантами) кафедры фундаментальной медицины инженерно-физического института биомедицины Национального исследовательского ядерного университета МИФИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Металлосодержащие производные амино- и кетокислот - цинка аминоэтансульфонат с лабораторным шифром ЛХТ-3-18 и серебра К-ацетил-б-аминогексаноат с лабораторным шифром ЛХТ-7-17 обладают низкой клеточной токсичностью в отношении фибробластов человека, при этом инкубация смешанной нейроглиальной кортикальной культуры мышей в присутствии исследуемых соединений в концентрации 1 мкМ сопровождается повышением адаптивной выживаемости клеток к эксайтотоксическому действию глутамата, проявляющейся снижением доли погибших клеток и повышением популяции клеток, находящихся на различных стадиях апоптоза.

2. В эксперименте на животных с лигатурным пародонтитом топическое курсовое применение 2% гидрогелей ЛХТ-3-18 и ЛХТ-7-17 обладает одонтопротекторным эффектом - предотвращает потерю костной массы альвеолярного отростка верхней челюсти.

3. Местное применение исследуемых гидрогелей ограничивает продукцию свободных радикалов и модулирет метаболическую регуляцию воспалительного процесса, в большей степени вследствие снижения тканевой концентрации ФНО-альфа в области патологического процесса. Оба соединения, при этом вещество ЛХТ-7-17 в большей степени, подавляют рост микробных колоний в гомогенате тканей периодонта, содержащих фрагменты биопленки зубного налета.

Степень достоверности

Объективность и достоверность, полученных в настоящем экспериментальном исследовании результатов, основывается на применении математической системы прогнозирования качественной связи между структурой соединения и его активностью, использовании достаточного количества повторений опытов в культурах клеток, полученных в строгом

соответствии с имеющимися лабораторными описаниями, формировании групп лабораторных животных, достаточных по объему для получения репрезентативных данных, соблюдением требований к уходу и содержанию экспериментальных животных, а также на исключении возможности получения искаженных результатов путем корректного ведения электронной базы данных и основных записей исследования, применения адекватных поставленным задачам подходов к количественному и сравнительному анализу полученных результатов.

Апробация диссертационной работы Основные положения диссертации заслушаны и обсуждены при проведении расширенного совместного заседания кафедр Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»: общественного здоровья и здравоохранения, фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, стоматологии, госпитальной терапии, педиатрии (протокол № 1 от 16.01.2025 г.).

Результаты, нашедшие отражение в настоящей диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской с международным участием научной конференции Огарёвские чтения» посвященной 90-летию ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» (Саранск, 2021 г.); XXIV Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI» (Москва, 2022 г.); Всероссийской с международным участием научной конференции Огарёвские чтения» (Саранск, 2022 г.); XXII Научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Национального исследовательского Мордовского государственного университета (Саранск, 2024 г.).

Личный вклад автора Автор выдвинул идею проведения настоящего исследования, ему принадлежит авторство его гипотезы, дизайна и выбора методов исследования. Автор лично провел программный прогноз биологической активности и поиск мишеней для металлосодержащих производных амино - и кетокислот - цинка аминоэтансульфоната с лабораторным шифром ЛХТ-3-18

и серебра К-ацетил-б-аминогексаноата с лабораторным шифром ЛХТ-7-17. При непосредственном и деятельном участии автора выполнены опыты в культурах клеток, проведены все эксперименты на животных. Автор непосредственно участвовал в изучении биохимических показателей в тканях периодонта и микробиологическом исследовании, формировал его электронную базу, провел качественный и количественно-сравнительный анализ полученных результатов, принимал непосредственное участие в подготовке всех публикаций по теме диссертационного исследования.

Публикации по теме диссертационной работы Общее число публикаций включает 4 научные работы, из которых 3 статьи опубликованы в рецензируемых научных изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ.

Объём и структура работы Диссертация оформлена по традиционному плану и состоит из введения и пяти глав: глава 1 - литературный обзор, глава 2 - материалы и методы исследования, главы 3-5 с собственными результатами исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных обозначений и сокращений, списка литературы и приложения.

Диссертация изложена на 135 страницах компьютерного текста, иллюстрирована семнадцатью рисунками и двумя таблицами.

Библиографический список содержит выходные данные 1бб работ, из которых 7 ссылок - на публикации отечественных и 159 - зарубежных авторов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакология топических лекарственных форм для лечения воспалительных заболеваний полости рта: современные достижения и

взгляд в будущее

Полость рта представляет собой сложную анатомо-физиологическую систему, структурно взаимосвязанную с окружающей средой, верхними отделами дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта [22, 23]. В нормальных условиях в полости рта обитает довольно широкий спектр сапрофитных микроорганизмов - бактерий и грибов, представленных различными видами стрептококка, лактобактерий, порфиромонад и белой кандиды [24-26]. Указанные микроорганизмы формируют биоколонии на поверхности слизистых оболочек, зубов, тканей периодонта, способны при определенных условиях к образованию биопленок, оказывающих патологическое воздействие на ткани полости рта.

Воспалительное поражение паро- и периодонта (пародонтит) рассматривается в настоящее время как последовательное нарушение экосистемы микроорганизмов полости рта, ведущее к изменениям реакции между микрофлорой и макроорганизмом с последующим развитием воспалительного процесса [27].

Кариес зубов вызывается образованием сахаросодержащих биопленок вследствие особенностей пищевого поведения и рациона с локальным закислением микросреды. Повторяющееся накопление углеводов в структуре биопленок и частое закисление среды создает благоприятную среду для развития кислотоустойчивых микроорганизмов и их колонизации биопленки. К кислотоустойчивым бактериям относятся те же формы сапрофитных лактобактерий и стрептококков, которые в норме населяют полость рта. Результатом нарушения оптимального баланса между комменсалами и

микробами с повышенными патогенными свойствами становится повреждение минерального баланса и эмалевого барьера зубов с формированием воспалительной полости [28-31].

По данным глобального исследования заболеваемости на планете постоянные пародонтит и кариес входят в десятку лидирующих патологий, связанных с временем нетрудоспособности [32].

Заболевание периодонта включают множество патологических состояний воспалительного происхождения, поражающих десну, кость зуба и периодонтальную связку. Патология начинается с локального вовлечения десны в воспаление, вызванное патогенным действием покрывающей десну и зуб биопленки [33-35]. Пародонтит в конечном счете приводит к потере зуба, вносит свой существенный вклад в развитие системной воспалительной реакции, значение и роль которой в структуре заболеваемости в мире в настоящее время значительно переоценивается [3б]. Это в том числе обусловливает большую медико-социальную значимость описываемой проблемы для человечества и общества [37].

Рассматривая вопросы разработки и клинического применения топических лекарственных форм лекарственных препаратов, используемых для лечения заболеваний полости рта, следует учитывать влияние местной экосистемы на лекарственную форму и действующие вещества, и, наоборот, возможность реализации фармакологического действия в зависимости от микроокружения. Сложность химической и физической составляющей среды полости рта, структура биопленок оказывают разнонаправленное и зачастую непрогнозируемое воздействие на сам лекарственный препарат при его топическом использовании [38].

Так, например, уровень продукции слюны в полость рта может до некоторой степени снижать выраженность местной анестезии [39]. В частности, клиренс слюны приводит к разбавлению и снижению терапевтических концентраций целого ряда лекарственных средств, применяющихся местно в полости рта. Все это обусловливает острую

потребность в создании таких местных способов доставки и контролируемого высвобождения действующих веществ лекарственного препарата, которые бы позволяли создавать действующие концентрации и регулировать терапевтический эффект вещества.

В последние года внимание ученых во всем мире активно привлекают такие инновационные топические лекарственные формы как гидрогели, нановолокна, наночастицы. Они обладают большим потенциалом как эффективные и безопасные носители местно-действующих лекарств, в том числе и в виде биоскаффолдов [40].

Вместе с тем, биопленки снижают эффект противомикробных лекарственных средств на микроорганизмы, способствуют предварительному метаболизму действующих субстанций антибактериальных агентов, в том числе, и в связи с отсутствием оптимальных путей концентрации действующих веществ в области периодонтальных карманов и периапикальных областей зубов.

Системы доставки лекарственных средств к периодонту имеют множество преимуществ, среди которых повышение растворимости действующих компонентов лекарств, увеличение длительности их действия, рост направленности эффекта и снижение клеточной токсичности. Сами системы топической доставки могут принимать участие в подавлении пролиферации патогенов путем выделения активных веществ (например, хлоринов), а также стимулировать явления тканевой регенерации. В недавнем исследовании было показано, что применение ибупрофена в виде хитозановых микросфер местно показало более надежный эффект нежели системное использование ибупрофена перорально [41].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Елисейкина Елена Валерьевна, 2025 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Peres, M.A. Oral diseases: a global public health challenge / M.A. Peres, L.M.D. Macpherson, R.J. Weyant, B. Daly, R. Venturelli, M.R. Mathur, S. Listl, R.K. Celeste, C.C. Guarnizo-Herre no, C. Kearns // Lancet. - 2019. - Vol. 394. - P. 249-260.

2. Jiao, J. The prevalence and severity of periodontal disease in Mainland China: data from the Fourth National Oral Health Survey (2015-2016) / J. Jiao, W. Jing, Y. Si, X. Feng, B. Tai, D. Hu, H. Lin, B. Wang, C. Wang, S. Zheng et al. // J Clin Periodontol. - 2021. - Vol. 48. - P. 168-179.

3. Eke, P.I. Periodontitis prevalence in adults > 65 years of age, in the USA / P.I. Eke, L. Wei, W.S. Borgnakke, G. Thornton-Evans, X.Y. Zhang, H. Lu, L.C. Mcguire, R.J. Genco // Periodontol. - 2000. - Vol. 2016 (72). - P. 76-95.

4. Luo, L.S. Secular trends in severe periodontitis incidence, prevalence and disability-adjusted life years in five Asian countries: a comparative study from 1990 to 2017 / L.S. Luo, H.H. Luan, L. Wu, Y.J. Shi, Y.B. Wang, Q. Huang, W.Z. Xie, X.T. Zeng // J Clin Periodontol. - 2021. - Vol. 48. - P. 627-637.

5. Hajishengallis, G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation / G. Hajishengallis // Nat Rev Immunol. - 2015. - Vol. 15. -P. 30-44.

6. Zieba, M. Polymeric carriers for delivery systems in the treat- ment of chronic periodontal disease / M. Zieba, P. Chaber, K. Duale, M. Martinka Maksymiak, M. Basczok, M. Kowal- czuk, G. Adamus // Polymers (Basel). -2020. - Vol. 12. - P. 1574.

7. Hajishengallis G. Interconnection of periodontal disease and comorbidities: Evidence, mechanisms, and implications / G. Hajishengallis // Periodontol. - 2022. - Vol. 89. - P. 9-18.

8. Kim, W.J. Recent advances of therapeutic targets for the treatment of periodontal disease / W.J. Kim, Y. Soh, S.M. Heo // Biomol Ther (Seoul). -2021. -Vol. 29. - P. 263-267.

9. Sgolastra, F. Adjunctive systemic antimicrobials in the treatment of chronic periodontitis: a systematic review and network meta-analysis / F. Sgolastra, A. Petrucci, I. Ciarrocchi, C. Masci, A. Spadaro // J Periodontal Res. - 2020. - Vol. 56. - P. 236-248.

10. Kherul Anuwar, A.H. Systemic antibiotics as an adjunct to sub- gingival debridement: a network meta-analysis / A.H. Kherul Anuwar, R. Saub, S.H. Safii, N. Ab-Murat, M.S. Mohd Taib, R. Mamikutty, C.W. Ng // Antibiotics (Basel). -2022. - Vol. 11. - P. 1716.

11. Kinane, D.F. Periodontal diseases / D.F. Kinane, P.G. Stathopoulou, P.N. Papapanou // Nat Rev Dis Primers. - 2017. - Vol. 3. - P. 17038.

12. Wang, L. pH and lipase-responsive nanocarrier-mediated dual drug delivery system to treat periodontitis in diabetic rats / L. Wang, Y. Li, M. Ren, X. Wang, L. Li, F. Liu, Y. Lan, S. Yang, J. Song // Bioact Mater. - 2022. - Vol. 18. - P. 254-266.

13. Ding, Y. Microemulsion-thermosensitive gel composites as in situ-forming drug reservoir for periodontitis tissue repair through alveolar bone and collagen regeneration strategy / Y. Ding, Y. Wang, J. Li, M. Tang, H. Chen, G. Wang, J. Guo, S. Gui // Pharm Dev Technol. - 2023. - Vol. 28. - P. 30-39.

14. Wang, Y. Quercetin-loaded ceria nanocomposite potentiate dual-directional immunoregulation via macrophage polarization against periodontal inflammation / Y. Wang, C. Li, Y. Wan, M. Qi, Q. Chen, Y. Sun, X. Sun, J. Fang, L. Fu, L. Xu et al. Small. - 2021. - Vol. 17. - e2101505.

15. Tian, Y. Photothermal therapy with regulated Nrf2/NF-kappaB signaling pathway for treating bacteria-induced periodontitis / Y. Tian, Y. Li, J. Liu, Y. Lin, J. Jiao, B. Chen, W. Wang, S. Wu, C. Li // Bioact Mater. - 2022. - Vol. 9. -P. 428-445.

16. Новиков, А.В. Местноанестезирующее действие фармацевтических композиций, содержащих производное диметилацтеамида, атиоксидант и вазоконстриктор, при остром и хроническом воспалительном процессе: Дисс.

... канд. мед. наук: 14.03.06 / Андрей Васильевич Новиков. - Белгород, 2018. -154 с.

17. Пахомов, Д.В. Фармакологические подходы к активации регенерации мягких тканей при сахарном диабете: Дис. ... канд. мед. наук: 3.3.6. / Дмитрий Владимирович Пахомов. - Саранск, 2022. - 129 с.

18. Миронов, М.А. Экспериментальное обоснование топического применения солей ^ацетил-6-аминогексановой кислоты при неосложненных и инфицированных кожных ранах: автореф. дис. ... канд. мед. наук, 14.03.06, 14.01.17/Миронов Михаил Анатольевич. - Пенза, 2019. - 24 с.

19. Мазов, Я.А. Эффективность топического применения солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты при повреждениях периодонта в эксперименте: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 3.1.7. / Мазов Ян Алексеевич. - Москва. - 2024. - C.140.

20. Алхататнех, Б.А.С. Регенеративные и косметические эффекты топических лекарственных форм солей ацексамовой кислоты при ожоговых поражениях кожи (экспериментальное исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук, 3.3.6./ Алхататнех Башар Абед Саллам. - Саранск, 2024. - 24 с.

21. Zhang, Y. Drug delivery systems for oral disease applications / Y. Zhang, R. Jiang, L. Lei, Y. Yang, T. Hu // J Appl Oral Sci. - 2022. - Vol. 9. - P. 30.

22. Li, J. New insights into nanotherapeutics for periodontitis: a triple concerto of antimicrobial activity, immunomodulation and periodontium regeneration / J. Li, Y. Wang, M. Tang, C. Zhang, Y. Fei, M. Li, S. Gui, J. Guo // J Nanobiotechnology. - 2024. - Vol. 22 (1). - P. 19

23. Kamrani, P. Anatomy, head and neck, oral cavity (mouth) / P. Kamrani, N.M. Sadiq // In: StatPearls. - 2021. - Р. 21-29.

24. Kitamoto, S. The bacterial connection between the oral cavity and the gut diseases / S. Kitamoto, H. Nagao-Kitamoto, R. Hein, M.T. Schmidt, N. Kamada // J Dent Res. - 2020. - Vol. 99 (9). - P.1021-1029.

25. Rathee, M. Dental caries / M. Rathee, A. Sapra // StatPearls. - 2021. - Р. 30-42.

26. Taylor, M. Oral candidiasis / M. Taylor, A. Raja // StatPearls. - 2021. - Р. 43-67.

27. Dashper, S.G. Temporal development of the oral microbiome and prediction of early childhood caries / S.G. Dashper, H.L. Mitchell, L.C. KA, Carpenter, M.G. Gussy, H. Calache et al. // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9 (1). -P.19732.

28. Abusleme L, Dupuy AK, Dutzan N, Silva N, Burleson JA, Strausbaugh LD, et al. The subgingival microbiome in health and periodontitis and its relationship with community biomass and inflammation / L. Abusleme, A.K. Dupuy, N. Dutzan, N. Silva, J.A. Burleson, L.D. Strausbaugh et al. // Isme J. -2013. - Vol. 7(5). - P. 1016-1025.

29. Philip, N. Ecological approaches to dental caries prevention: paradigm shift or shibboleth / N. Philip, B. Suneja, J.L. Walsh // Caries Res. - 2018. - Vol. 52(1-2). - P. 153-165.

30. Rosier, B.T. MarsResilience of the oral microbiota in health: mechanisms that prevent dysbiosis / B.T. Rosier, P.D. Marsh, A. Mira // J Dent Res. - 2018. -Vol. 97 (4). - P. 371-380.

31. Manji, F. Caries and periodontitis: contesting the conventional wisdom on their aetiology / F. Manji, G. Dahlen, O. Fejerskov // Caries Res. - 2018. -Vol. 52 (6). - P. 548-564.

32. Lamont, R.J. The oral microbiota: dynamic communities and host interactions / R.J. Lamont, H. Koo, G. Hajishengallis // Nat Rev Microbiol. - 2018. -Vol. 16 (12). - P. 745-59.

33. Vos, T. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / T. Vos, A.A. Abajobir, C. Abbafati, K.M. Abbas, K.H. Abate, F. Abd-Allah et al. // Lancet. -2017. - Vol. 390 (10100). - P. 1211-1259.

34. Kinane, D.F. Periodontal diseases / D.F. Kinane, P.G. Stathopoulou, P.N. Papapanou // Nat Rev Dis Primers. - 2017. - Vol. 3. - P. 17038

35. Armitage, G.C. Periodontal diagnoses and classification of periodontal diseases / G.C. Armitage // Periodontol. - 2004. - Vol. 34. - P. 9-21.

36. Kornman, K.S. The host response to the microbial challenge in periodontitis: assembling the players / K.S. Kornman, R.C. Page, M.S. Tonetti // Periodontol. - 1997. - Vol. 14. - P. 33-53.

37. Hajishengallis, G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation / G. Hajishengallis // Nat Rev Immunol. - 2015. - Vol. 15 (1). - P. 30-44.

38. Petersen, P.E. The global burden of periodontal disease: towards integration with chronic disease prevention and control / P.E. Petersen, H. Ogawa // Periodontol. - 2012. - Vol. 60 (1). - P. 15-39.

39. Paula, A.J. Nanosized building blocks for customizing novel antibiofilm approaches / A.J. Paula, H. Koo // J Dent Res. - 2017. - Vol. 96 (2). - P. 128-136.

40. Makvandi, P. Drug delivery (nano) platforms for oral and dental applications: tissue regeneration, infection control, and cancer management / P. Makvandi, U. Josic, M. Delfi, F. Pinelli, V. Jahed, E. Kaya et al. // Adv Sci (Weinh). -2021. - Vol. 8 (8). - P. 2004014.

41. Chen, X. Advanced biomaterials and their potential applications in the treatment of periodontal disease / X. Chen, G. Wu, Z. Feng, Y. Dong, W. Zhou, B. Li et al. // Crit Rev Biotechnol. - 2016. - Vol. 36 (4). - P. 760-775.

42. Karthik, K.P. Evaluation and comparison of anti-inflammatory properties of ibuprofen using two drug delivery systems after third molar surgery: using chitosan microspheres as a carrier for local drug delivery in to the third molar socket and through the oral route / K.P. Karthik, R. Balamurugan // Br J Oral Maxillofac Surg. - 2021. - Vol. 59(2). - P. 191-196.

43. Huang, K.L. Enhanced capability of bone morphogenetic protein 2-loaded mesoporous calcium silicate scaffolds to induce odontogenic differentiation of human dental pulp cells / K.L. Huang, Y.W. Chen, C.Y. Wang, Y.H. Lin, Y.A. Wu, M.Y. Shie et al. // J Endod. - 2018. - Vol. 44(11). - P. 1677-1685.

44. Hajishengallis, G. Current understanding of periodontal disease pathogenesis and targets for host-modulation therapy / G. Hajishengallis, T. Chavakis, J.D. Lambris // Periodontol. - 2020. - Vol. 84. - P. 14-34.

45. Lamont, R.J. The oral microbiota: dynamic communities and host interactions / R.J. Lamont, H. Koo, G. Hajishengallis // Nat Rev Microbiol. - 2018. - Vol. 16. - P. 745-759.

46. Abdulkareem, A.A. Current concepts in the pathogenesis of periodontitis: from symbiosis to dysbiosis / A.A. Abdulkareem, F.B. Al-Taweel, A.J.B. Al-Sharqi, S.S. Gul, A. Sha, I.L.C. Chapple. // J Oral Microbiol. - 2023. - Vol. 15. -ID 2197779.

47. Pai, S.I. Effects of periodontitis on cancer outcomes in the era of immunotherapy / S.I. Pai, H.R. Matheus, F.P.S. Guastaldi // Lancet Healthy Longev. - 2023. - Vol. 4. - P. 166-175.

48. Dewhirst, F.E. The human oral microbiome / F.E. Dewhirst, T. Chen, J. Izard, B.J. Paster, A.C. Tanner, W.H. Yu, A. Lakshmanan, W.G. Wade // J Bacteriol. -2010. - Vol. 192. - P. 5002-5017.

49. Benoit, D.S.W. Nanoparticles for oral biofilm treatments / D.S.W. Benoit, K.R. Jr Sims, D. Fraser // ACS Nano. - 2019. - Vol. 13. - P. 4869-4875.

50. Su, X. CD40 up-regulation on dendritic cells correlates with Th17/Treg imbalance in chronic periodontitis in young population / X. Su, J. Zhang, X. Qin // Innate Immun. - 2020. - Vol. 26. - P. 482-489.

51. Wei, Y. Local drug delivery systems as therapeutic strategies against periodon- titis: a systematic review / Y. Wei, Y. Deng, S. Ma, M. Ran, Y. Jia, J. Meng, F. Han, J. Gou, T. Yin, H. He et al. // J Control Release. - 2021. - Vol. 333. - P. 269-282.

52. Uriarte, S.M. Human neutrophils and oral microbiota: a constant tug-of-war between a harmonious and a discordant coexistence / S.M. Uriarte, J.S. Edmisson, E. Jimenez-Flores // Immunol Rev. - 2016. - Vol. 273. - P. 282-298.

53. Zhu, Y. Injectable thermosensitive hydrogel to modulate tolerogenic dendritic cells under hyperglycemic condition / Y. Zhu, D. Winer, C. Goh, A. Shrestha // Biomater Sci. - 2023. - Vol. 11. - P. 2091-2102.

54. Wilensky, A. Dendritic cells and their role in periodontal disease / A. Wilensky, H. Segev, G. Mizraji, Y. Shaul, T. Capucha, M. Shacham, A.H. Hovav // Oral Dis. -2014. - Vol. 20. - P. 119-126.

55. Zou, J. Immunotherapy with regulatory T and B cells in periodontitis / J. Zou, Z. Zeng, W. Xie, Z. Zeng // Int Immunopharmacol. - 2022. - Vol. 109. - ID 108797.

56. Arun, K.V. T-helper cells in the etiopathogenesis of periodontal disease: a mini review / K.V. Arun, A. Talwar, T.S. Kumar // J Indian Soc Periodontol. -2011. - Vol. 15. - P. 4-10.

57. Jiang, Q. mTOR signaling in the regulation of CD4+ T cell subsets in periodontal diseases / Q. Jiang, X. Huang, W. Yu, R. Huang, X. Zhao, C. Chen // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - ID 827461.

58. Kidd, P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease / P. Kidd // Altern Med Rev. - 2003. - Vol. 8. -P. 223-246.

59. El-Awady, A.R. Dendritic cells a critical link to alveolar bone loss and systemic disease risk in periodontitis: immunotherapeutic implications / A.R. El-Awady, M. Elashiry, A.C. Morandini, M.M. Meghil, C.W. Cutler // Periodontol. -2022. - Vol. 89. - P. 41-50.

60. Meghil, M.M. A tale of two fimbriae: how invasion of dendritic cells by Porphyromonas gingivalis disrupts DC maturation and depolarizes the T-cell-mediated immune response / M.M. Meghil, M. Ghaly, C.W. Cutler // Pathogens. -2022. - Vol. 11. - P. 328.

61. Fu, J. The role of Th17 cells/IL-17A in AD, PD, ALS and the strategic therapy targeting on IL-17A / J. Fu, Y. Huang, T. Bao, C. Liu, X. Liu, X. Chen // J Neuroinflammation. - 2022. - Vol. 19. - P. 98.

62. Zhang, Z. Periodontal ligament stem cells in the periodontitis niche: inseparable interactions and mechanisms / Z. Zhang, M. Deng, M. Hao, J. Tang // J Leukoc Biol. - 2021. - Vol. 110. - P. 565-576.

63. Cafferata, E.A. Interleukin-35 inhibits alveolar bone resorption by modulating the Th17/Treg imbalance during periodontitis / E.A. Cafferata, C. Terraza-Aguirre, R. Barrera, N. Faundez, N. Gonzalez, C. Rojas, S. Melgar-Rodriguez, M. Hernandez, P. Carvajal,C. Cortez et al. // J Clin Periodontol. -2020. - Vol. 47. - P. 676-688.

64. Cheng, R. Interleukin-1beta is a potential therapeutic target for periodontitis: a narrative review / R. Cheng, Z. Wu, M. Li, M. Shao, T. Hu // Int J Oral Sci. - 2020. - Vol. 12. - P. 2.

65. Pan, W. The cytokine network involved in the host immune response to periodontitis / W. Pan, Q. Wang, Q. Chen // Int J Oral Sci. - 2019. - Vol. 11. -P. 30.

66. Vaquette, C. Tissue engineered constructs for periodontal regenera- tion: current status and future perspectives / C. Vaquette, S.P. Pilipchuk, P.M. Bartold, D.W. Hutmacher, W.M. Giannobile, S. Ivanovski // Adv Healthc Mater. -2018. - Vol. 7. - e1800457.

67. McClements, D.J. McClements, D.J. Is nano safe in foods? Establishing the factors impacting the gastrointestinal fate and toxicity of organic and inorganic food-grade nanoparticles / D.J. McClements, H. Xiao // NPJ Sci Food. - 2017. -Vol. 1. - P. 6.

68. Lohse, S.E. Applications of colloidal inorganic nanoparticles: from medicine to energy / S.E. Lohse, C.J. Murphy // J Am Chem Soc. - 2012. -Vol. 134 (38). - P. 15607-15620.

69. Vallet-Regi, M. Mesoporous silica nanoparticles for drug delivery: current insights / M. Vallet-Regi, M. Colilla, I. Izquierdo-Barba, M. Manzano // Molecules. - 2017. - Vol. 23 (1). - ID 47.

70. Chen, L. Mesoporous silica nanoparticles for tissue- engineering applications / L. Chen // Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. -2019. - Vol. 11(6). - e1573.

71. Leng, D. The antibiofilm activity and mechanism of nanosilver- and nanozinc-incorporated mesoporous calcium-silicate nanoparticles / D. Leng, Y. Li, J. Zhu, R. Liang, C. Zhang, Y. Zhou et al. // Int J Nanomedicine. - 2020. -Vol. 15. - P. 3921-3936.

72. Hua, F. In vitro remineralization of enamel white spot lesions with a carrier-based amorphous calcium phosphate delivery system / F. Hua, J. Yan, S. Zhao, H. Yang, H. He // Clin Oral Investig. - 2020. - Vol. 24 (6). - P. 2079-2089.

73. Luo, X.J. Translation of a solution-based biomineralization concept into a carrier- based delivery system via the use of expanded-pore mesoporous silica / X.J. Luo, H.Y. Yang, L.N. Niu, J. Mao, C. Huang, D.H. Pashley et al. // Acta Biomater. - 2016. - Vol. 31. - P. 378-387.

74. Lu, M.M. Redox/pH dual- controlled release of chlorhexidine and silver ions from biodegradable mesoporous silica nanoparticles against oral biofilms / M.M. Lu, Y. Ge, J. Qiu, D. Shao, Y. Zhang, J. Bai et al. // Int J Nanomedicine. -2018. - Vol. 13. - P. 7697-7709.

75. Fan, W. Effects of adsorbed and templated nanosilver in mesoporous calcium-silicate nanoparticles on inhibition of bacteria colonization of dentin / W. Fan, D. Wu, F.R. Tay, T. Ma, Y. Wu, B. Fan // Int J Nanomedicine. - 2014. -Vol. 9. - P. 5217-5230.

76. Fan, W. Calcium-silicate mesoporous nanoparticles loaded with chlorhexidine for both anti- Enterococcus faecalis and mineralization properties / W. Fan, Y. Li, Q. Sun, T. Ma, B. Fan // J Nanobiotechnology. - 2016. - Vol. 14 (1). - P. 72.

77. Huang, C.Y. Mesoporous calcium silicate nanoparticles with drug delivery and odontogenesis properties / C.Y. Huang, T.H. Huang, C.T. Kao, Y.H. Wu, W.C. Chen, M.Y. Shie // J Endod. - 2017. - Vol. 43 (1). - P. 69-76.

78. Allaker, R.P. The use of nanoparticles to control oral biofilm formation / R.P. Allaker // J Dent Res. - 2010. - Vol. 89(11). - P. 1175-1186.

79. Allaker, R.P. Nanoparticles and the control of oral infections / R.P. Allaker, K. Memarzadeh // Int J Antimicrob Agents. - 2014. - Vol. 43 (2). - P. 95104.

80. Dizaj, S.M. Antimicrobial activity of the metals and metal oxide nanoparticles / S.M. Dizaj, F. Lotfipour, M. Barzegar-Jalali, M.H. Zarrintan, K. Adibkia // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2014. - Vol. 44. - P. 278-284.

81. Mathur, P. Pharmaceutical aspects of silver nanoparticles / P. Mathur, S. Jha, S. Ramteke, N.K. Jain // Artif Cells Nanomed Biotechnol. - 2018. - Vol. 46 (sup1). - P. 115-126.

82. Tang, H. Acute toxicity and biodistribution of different sized copper nano-particles in rats after oral administration / H. Tang, M. Xu, X. Zhou, Y. Zhang, L. Zhao, G. Ye et al. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2018. -Vol. 93. - P. 649-663.

83. Ding, D. Recent advances of PLGA micro/nanoparticles for the delivery of biomacromolecular therapeutics / D. Ding, Q. Zhu // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2018. - Vol. 92. - P. 1041-1060.

84. Kumar, G. Drug-loaded PLGA nanoparticles for oral administration: fundamental issues and challenges ahead / G. Kumar, N. Shafiq, S. Malhotra // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. - 2012. - Vol. 29 (2). - P. 149-182.

85. Mir, M. Recent applications of PLGA based nanostructures in drug delivery / M. Mir, N. Ahmed, A.U. Rehman // Colloids Surf B Biointerfaces. -2017. - Vol. 159. - P. 217-231.

86. Rizeq, B.R. Synthesis, bioapplications, and toxicity evaluation of chitosan-based nanoparticles / B.R. Rizeq, N.N. Younes, K. Rasool, G.K. Nasrallah // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20 (22). - ID 5776.

87. Priyadarshini, B.M. PLGA nanoparticles as chlorhexidine-delivery carrier to resin-dentin adhesive interface / B.M. Priyadarshini, K. Mitali, T.B. Lu,

H.K. Handral, N. Dubey, N.B. Fawzy // Dent Mater. - 2017. - Vol. 33 (7). - P. 830-846.

88. Fawzy, A.S. Proanthocyanidins-loaded nanoparticles enhance dentin degradation resistance / A.S. Fawzy, B.M. Priyadarshini, S.T. Selvan, T.B. Lu, J. Neo // J Dent Res. - 2017. - Vol. 96 (7). - P. 780-789.

89. Lin, H.P. Controlled release of lovastatin from poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles for direct pulp capping in rat teeth / H.P. Lin, H.P. Tu, Y.P. Hsieh, B.S. Lee // Int J Nanomedicine. - 2017. - Vol. 12. - P. 5473-5485.

90. Lin, J.H. Modulation of periodontitis progression using pH-responsive nanosphere encapsulating metronidazole or N-phenacylthialzolium bromide / J.H. Lin, F. Feng, M.C. Yu, C.H. Wang, P.C. Chang // J Periodontal Res. - 2018. -Vol. 53 (1). - P. 22-28.

91. Chang, P.C. Core-Shell poly-(D,l-Lactide-co-Glycolide)-chitosan Nanospheres with simvastatin- doxycycline for periodontal and osseous repair / P.C. Chang, W.C. Tai, H.T. Luo, C.H. Lai, H.H. Lin, Z.J. Lin et al. // Int J Biol Macromol. - 2020. - Vol. 158. - P. 627-635.

92. Spicer, P.P. Evaluation of antibiotic releasing porous polymethylmethacrylate space maintainers in an infected composite tissue defect model / P.P. Spicer, S.R. Shah, A.M. Henslee, B.M. Watson, L.A. Kinard, J.D. Kretlow et al. // Acta Biomater. - 2013. - Vol. 9 (11). - P. 8832-8839.

93. Li, M. Composition design and medical application of liposomes / M. Li, C. Du, N. Guo, Y. Teng, X. Meng, H. Sun et al. // Eur J Med Chem. - 2019. - Vol. 164. - P. 640-653.

94. Hazzah, H.A. Gelucire-based nanoparticles for curcumin targeting to oral mucosa: preparation, characterization, and antimicrobial activity assessment / H.A. Hazzah, R.M. Farid, M.M. Nasra, W.A. Hazzah, M.A. El-Massik, O.Y. Abdallah // J Pharm Sci. - 2015. - Vol. 104 (11). - P. 3913-3924.

95. Hu, F. Anovel pH-responsive quaternary ammonium chitosan-liposome nanoparticles for periodontal treatment / F. Hu, Z. Zhou, Q. Xu, C. Fan, L. Wang, H. Ren et al. // Int J Biol Macromol. - 2019. - Vol. 129. - P. 1113-1119.

96. Liu, H. Chitosan nanoparticles for loading of toothpaste actives and adhesion on tooth analogs / H. Liu, B. Chen, Z. Mao, C. Gao // 2007. - Vol. 106 (6). - P. 4248-4256.

97. Nguyen, S. Fluoride loaded polymeric nanoparticles for dental delivery / S. Nguyen, C. Escudero, N. Sediqi, G. Smistad, M. Hiorth // Eur J Pharm Sci. -

2017. - Vol. 104. - P. 326-334.

98. Chronopoulou, L. Chitosan based nanoparticles functionalized with peptidomimetic derivatives for oral drug delivery / L. Chronopoulou, G. Nocca, M. Castagnola, G. Paludetti, G. Ortaggi, F. Sciubba et al. // N Biotechnol. - 2016. - Vol. 33(1). - P. 23-31.

99. Priyadarshini, B.M. Chlorhexidine nanocapsule drug delivery approach to the resin-dentin interface / B.M. Priyadarshini, S.T. Selvan, T.B. Lu, H. Xie, J. Neo, A.S. Fawzy // J Dent Res. - 2016. - Vol. 95 (9). - P. 1065-1072.

100. Shrestha, S. Temporal-controlled bioactive molecules releasing core-shell nano-system for tissue engineering strategies in endodontics / S. Shrestha, A. Kishen // Nanomedicine. - 2019. - Vol. 18. - P. 11-20.

101. Zhu, B. One-step phosphorylated poly(amide-amine) dendrimer loaded with apigenin for simultaneous remineralization and antibacterial of dentine / B. Zhu, X. Li, X. Xu, J. Li, C. Ding, C. Zhao et al. // Colloids Surf B Biointerfaces. -

2018. - Vol. 172. - P. 760-768.

102. Wang, W. Dentin regeneration by stem cells of apical papilla on injectable nanofibrous microspheres and stimulated by controlled BMP-2 release / W. Wang, M. Dang, Z. Zhang, J. Hu, T.W. Eyster, L. Ni et al. // Acta Biomater. -2016. - Vol. 36. - P. 63-72.

103. Onnainty, R. Targeted chitosan-based bionanocomposites for controlled oral mucosal delivery of chlorhexidine / R. Onnainty, B. Onida, P. Paez, M. Longhi, A. Barresi, G. Granero // Int J Pharm. - 2016. - Vol. 509 (1-2). - P. 408-418.

104. Park, S.C. Targeting and synergistic action of an antifungal peptide in an antibiotic drug- delivery system / S.C. Park, Y.M. Kim, J.K. Lee, M.H. Kim, J.E. Kim, H. Heo et al. // J Control Release. - 2017. - Vol. 256. - P. 46-55.

105. Vidal-Romero, G. Design and evaluation of ph-dependent nanosystems based on cellulose acetate phthalate, nanoparticles loaded with Chlorhexidine for periodontal treatment / G. Vidal-Romero, M.L. Zambrano-Zaragoza, L. Martinez-Acevedo, G. Leyva-Gomez, S.E. Mendoza-Elvira, D. Quintanar-Guerrero // Pharmaceutics. - 2019. - Vol. 11(11). - ID 604.

106. Sims, K.R. Jr Dual antibacterial drug-loaded nanoparticles synergistically improve treatment of Streptococcus mutans biofilms / K.R. Jr Sims, J.P. Maceren, Y. Liu, G.R. Rocha, H. Koo, D.S. Benoit // Acta Biomater. - 2020. -Vol. 115. - P. 418-431.

107. Murata, T. Evaluation of a new hydroxyapatite nanoparticle as a drug delivery system to oral squamous cell carcinoma cells / T. Murata, T. Kutsuna, K. Kurohara, K. Shimizu, A. Tomeoku, N. Arai // Anticancer Res. -2018. -Vol. 38 (12). - P. 6715-6720.

108. Jager, J. Characterization of hyperbranched core-multishell nanocarriers as an innovative drug delivery system for the application at the oral mucosa / J. Jager, K. Obst, S.B. Lohan, J. Viktorov, S. Staufenbiel, H. Renz et al. // J Periodontal Res. - 2018. - Vol. 53 (1). - P. 57-65.

109. Chyzy, A. Hydrogel properties and their impact on regenerative medicine and tissue engineering / A. Chyzy, M.E. Plonska-Brzezinska // Molecules. - 2020. - Vol. 25 (24). - P. 5795

110. Fennell, E. Chemically responsive hydrogel deformation mechanics: a review / E. Fennell, J.M. Huyghe // Molecules. - 2019. - Vol. 24 (19). - P. 3521. -ID 109.

111. Sharma, S. A review on biomacromolecular hydrogel classification and its applications / S. Sharma, S. Tiwari // Int J Biol Macromol. - 2020. - Vol. 162. -P. 737-747.

112. Kirchhof, S. Hydrogels in ophthalmic applications / S. Kirchhof, A.M. Goepferich, F.P. Brandl // Eur J Pharm Biopharm. - 2015. - Vol. 95 (Pt. B). -P. 227-238.

113. Cooper, R.C. Hydrogel-based ocular drug delivery systems: emerging fabrication strategies, applications, and bench-to-bedside manufacturing considerations / R.C. Cooper, H. Yang // J Control Release. - 2019. - Vol. 306. -P. 29-39.

114. Narayanaswamy, R. Hydrogels and their applications in targeted drug delivery / R. Narayanaswamy, V.P. Torchilin // Molecules. - 2019. - Vol. 24 (3). -P. 603. - ID 603.

115. Mou, J. Hydrogel containing minocycline and zinc oxide-loaded serum albumin nanopartical for periodontitis application: preparation, characterization and evaluation / J. Mou, Z. Liu, J. Liu, J. Lu, W. Zhu, D. Pei // Drug Deliv. - 2019. - Vol. 26 (1). - P. 179-187.

116. Hosny, K.M. Preparation, optimization, and evaluation of hyaluronic acid-based hydrogel loaded with miconazole self- nanoemulsion for the treatment of oral thrush / K.M. Hosny, H.M. Aldawsari, R.H. Bahmdan, A.M. Sindi, M. Kurakula, M.M. Alrobaian et al. // AAPS PharmSciTech. - 2019. - Vol. 20 (7). -P. 297.

117. Franz-Montan, M. Recent advances and perspectives in topical oral anesthesia / M. Franz-Montan, L.N. Ribeiro, M.C. Volpato, C.M. Cereda, F.C. Groppo, G.R. Tofoli et al. // Expert Opin Drug Deliv. - 2017. - Vol. 14 (5). - P. 673-684.

118. Pagano, C. Development and characterization of mucoadhesive-thermoresponsive gels for the treatment of oral mucosa diseases / C. Pagano, S. Giovagnoli, L. Perioli, M.C. Tiralti, M. Ricci // Eur J Pharm Sci. - 2020. - Vol. 142. - ID 105125.

119. Zhang, M. Current trends of targeted drug delivery for oral cancer therapy / M. Zhang, J. Liang, Y. Yang, H. Liang, H. Jia, D. Li // Front Bioeng Biotechnol. - 2020. - Vol. 8. - P. 618931.

120. Zang, S. Injectable chitosan/p-glycerophosphate hydrogels with sustained release of BMP-7 and ornidazole in periodontal wound healing of class III furcation defects / S. Zang, R. Mu, F. Chen, X. Wei, L. Zhu, B. Han et al. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2019. - Vol. 99. - P. 919-928.

121. Xu, X. An injectable and thermosensitive hydrogel: Promoting periodontal regeneration by controlled-release of aspirin and erythropoietin / X. Xu, Z. Gu, X. Chen, C. Shi, C. Liu, M. Liu et al. // Acta Biomater. - 2019. - Vol. 86. - P. 235-246.

122. Chang, P.C. Inhibition of periodontitis induction using a stimuli-responsive hydrogel carrying naringin / P.C. Chang, Y.G. Chao, M.H. Hsiao, H.S. Chou, Y.H. Jheng, X.H. Yu et al. // J Periodontol. - 2017. - Vol. 88 (2). - P. 190196.

123. Chen, W. Sustained co-delivery of ibuprofen and basic fibroblast growth factor by thermosensitive nanoparticle hydrogel as early local treatment of periimplantitis / W. Chen, M. Zhi, Z. Feng, P. Gao, Y. Yuan, C. Zhang et al. // Int J Nanomedicine. - 2019. - Vol. 14. - P. 1347-1358.

124. Tan, J. Sustained release of two bioactive factors from supramolecular hydrogel promotes periodontal bone regeneration / J. Tan, M. Zhang, Z. Hai, C. Wu, J. Lin, W. Kuang et al. // ACS Nano. - 2019. - Vol. 13 (5). - P. 5616-5622.

125. Pan, J. Thermosensitive hydrogel delivery of human periodontal stem cells overexpressing platelet-derived growth factor-bb enhances alveolar bone defect repair / J. Pan, J. Deng, Y. Luo, L. Yu, W. Zhang, X. Han et al. // Stem Cells Dev. - 2019. - Vol. 28 (24). - P. 1620-1631.

126. He, X.T. Building capacity for macrophage modulation and stem cell recruitment in high-stiffness hydrogels for complex periodontal regeneration: experimental studies in vitro and in rats / X.T. He, X. Li, Y. Xia, Y. Yin, R.X. Wu, H.H. Sun et al. // Acta Biomater. - 2019. - Vol. 88. - P. 162-180.

127. Silva, C.R. Injectable and tunable hyaluronic acid hydrogels releasing chemotactic and angiogenic growth factors for endodontic regeneration / C.R.

Silva, P.S. Babo, M. Gulino, L. Costa, J.M. Oliveira, J. Silva-Correia et al. // Acta Biomater. - 2018. - Vol. 77. - P.155-171.

128. Moon, C.Y. Effects of the nitric oxide releasing biomimetic nanomatrix gel on pulp-dentin regeneration: Pilot study / C.Y. Moon, O.H. Nam, M. Kim, H.S. Lee, S.N. Kaushik, D.A. Cruz Walma et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13 (10). -e0205534.

129. Kong, E.F. Development and in vivo evaluation of a novel histatin-5 bioadhesive hydrogel formulation against oral candidiasis / E.F. Kong, C. Tsui, H. Boyce, A. Ibrahim, S. Hoag, A.J. Karlsson et al. // Antimicrob Agents Chemother.

- 2016. - Vol. 60(2). - P. 881-889.

130. Ribeiro, L.N. Nanohybrid hydrogels designed for transbuccal anesthesia / L.N. Ribeiro, M. Franz-Montan, M.C. Breitkreitz, C.H. Rodrigues da Silva, S.R. Castro, V.A. Guilherme et al. // Int J Nanomedicine. - 2018. - Vol. 13.

- P. 6453-6463.

131. Rajeshwari, H.R. Formulation of thermoreversible gel of cranberry juice concentrate: Evaluation, biocompatibility studies and its antimicrobial activity against periodontal pathogens / H.R. Rajeshwari, D. Dhamecha, S. Jagwani, D. Patil, S. Hegde, R. Potdar et al. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl.

- 2017. - Vol. 75. - P. 1506-1514.

132. Gold, K. Antimicrobial activity of metal and metal-oxide based nanoparticles / K. Gold, B. Slay, M. Knackstedt, A.K. Gaharwar // Adv Therap. -2018. - Vol. 1. - S181-S183.

133. Wang, Y. Antibacterial mechanism and transcriptome analysis of ultrasmall gold nanoclusters as an alternative of harmful antibiotics against Gramnegative bacteria / Y. Wang, M.J. Malkmes, C. Jiang, P. Wang, L. Zhu, H. Zhang, Y. Zhang, H. Huang, L. Jiang // J Hazard Mater. - 2021. - Vol. 416. - ID 126236.

134. Zhang, Y. Antibiofilm activity of ultra-small gold nanoclusters against Fusobacterium nucleatum in dental plaque biofilms / Y. Zhang, R. Chen, Y. Wang, P. Wang, J. Pu, X. Xu, E. Chen, L. Jiang, Q. Jiang, F. Yan // J Nanobiotechnol. -2022. - Vol. 20. - P. 470.

135. Amna, T. Zinc oxide-doped poly(urethane) spider web nanofibrous scaffold via one-step electrospinning: a novel matrix for tissue engineering / T. Amna, M.S. Hassan, F.A. Sheikh, H.K. Lee, K.S. Seo, D. Yoon, I.H. Hwang // Appl Microbiol Biotechnol. - 2013. - Vol. 97. - P. 1725-1734.

136. Anitha, S. Optical, bactericidal and water repellent properties of electrospun nano-composite membranes of cellulose acetate and ZnO / S. Anitha, B. Brabu, D. John Thiruvadigal, C. Gopalakrishnan, T.S. Natarajan // Carbohydr Polym. - 2013. - Vol. 97. - P. 856-863.

137. Kasraei, S. Antibacterial properties of composite resins incorporating silver and zinc oxide nanoparticles on Streptococcus mutans and Lactobacillus / S. Kasraei, L. Sami, S. Hendi, M.Y. Alikhani, L. Rezaei-Soufi, Z. Khamverdi // Restor Dent Endod. - 2014. - Vol. 39. - P. 109-114.

138. Krol, A. Zinc oxide nanoparticles: synthesis, antiseptic activity and toxicity mechanism / A. Krol, P. Pomastowski, K. Rafinska, V. Railean-Plugaru, B. Buszewski //Adv Colloid Interface Sci. - 2017. - Vol. 249. - P. 37-52.

139. Liu, Y. Antibacterial activities of zinc oxide nanoparticles against Escherichia coli O157:H7 / Y. Liu, L. He, A. Mustapha, H. Li, Z.Q. Hu, M. Lin // J Appl Microbiol. - 2009. - Vol. 107. - P. 1193-1201.

140. Sirelkhatim, A. Review on zinc oxide nanoparticles: antibacterial activity and toxicity mechanism / A. Sirelkhatim, S. Mahmud, A. Seeni, N.H.M. Kaus, L.C. Ann, S.C.M. Bakhori, H. Hasan, D. Mohamad // Nanomicro Lett. -2015. - Vol. 7. - P. 219-242.

141. Adams, L.K. Comparative eco-toxicity of nanoscale TiO2, SiO2, and ZnO water suspensions / L.K. Adams, D.Y. Lyon, P.J.J. Alvarez // Water Res. -2006. - Vol. 40. - P. 3527-3532.

142. Pasquet, J. The contribution of zinc ions to the antimicrobial activity of zinc oxide / J. Pasquet, Y. Chevalier, J. Pelletier, E. Couval, D. Bouvier, M.-A. Bolzinger // Colloids Surf A Physicochem Eng Asp. - 2014. - Vol. 457. - P. 263274.

143. Sanchez-Lopez, E. Metal-based nanoparticles as antimicrobial agents: an overview / E. Sanchez-Lopez, D. Gomes, G. Esteruelas, L. Bonilla, L.A. LopezMachado, R. Galindo, A. Cano, M. Espina, M. Ettcheto, A. Camins et al. // Nanomaterials (Basel). - 2020. - Vol. 10. - P. 292.

144. Lakshmi Prasanna, V. Insight into the mechanism of antibacterial activity of ZnO: surface defects mediated reactive oxygen species even in the dark / V. Lakshmi Prasanna, R. Vijayaraghavan // Langmuir. - 2015. - Vol. 31. -P. 9155-9162.

145. Madhumitha, G. Biotechnological aspects of ZnO nanoparticles: overview on synthesis and its applications / G. Madhumitha, G. Elango, R.M. Roopan // Appl Microbiol Biotechnol. - 2016. - Vol. 100. - P. 571-581.

146. Munchow, E.A. Development and characterization of novel ZnO-loaded electrospun membranes for periodontal regeneration / E.A. Munchow, M.T. Albuquerque, B. Zero, K. Kamocki, E. Piva, R.L. Gregory, M.C. Bottino // Dent Mater. - 2015. - Vol. 31. - P. 1038-1051.

147. Augustine, R. Electrospun polycaprolactone membranes incorporated with ZnO nanoparticles as skin substitutes with enhanced fibroblast proliferation and wound healing / R. Augustine, E.A. Dominic, I. Reju, B. Kaimal, N. Kalarikkal, S. Thomas // RSC Adv. - 2014. - Vol. 4. - P. 24777-24785.

148. Dias, A.M. Polycaprolactone nanofibers loaded oxytetracycline hydrochlo- ride and zinc oxide for treatment of periodontal disease / A.M. Dias, F.G. da Silva, A.P.F. Monteiro, A.D. Pinzon-Garcia, R.D. Sinisterra, M.E. Cortes // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2019. - Vol. 103. - ID 109798.

149. Mou, J. Hydrogel containing minocycline and zinc oxide-loaded serum albumin nanopartical for periodontitis application: preparation, characterization and evaluation / J. Mou, Z. Liu, J. Liu, J. Lu, W. Zhu, D. Pei // Drug Deliv. - 2019. - Vol. 26. - P. 179-187.

150. Chen, Y. Nanomaterials-based photo- thermal therapy and its potentials in antibacterial treatment / Y. Chen, Y. Gao, Y. Chen, L. Liu, A. Mo, Q. Peng // J Control Release. - 2020. - Vol. 328. - P. 251-262.

151. Zheng, Y. Antibacterial metal nanoclusters / Y. Zheng, M. Wei, H. Wu, F. Li, D. Ling // J Nanobiotechnol. - 2022. - Vol. 20. - P. 328.

152. Lin, J. Hybrid hydrogels for synergistic periodontal antibacterial treatment with sustained drug release and NIR-responsive photothermal effect / J. Lin, Z. He, F. Liu, J. Feng, C. Huang, X. Sun, H. Deng // Int J Nanomed. - 2020. -Vol. 15. - P. 5377-5087.

153. Patterson, J. Hyaluronic acid hydrogels with controlled degradation properties for oriented bone regeneration / J. Patterson, R. Siew, S.W. Herring, A.S. Lin, R. Guldberg, P.S. Stayton // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31 (26). - P. 6772-6781.

154. Filimonov, D. Computer-aided Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Compounds: Opportunities and Limitations / D. Filimonov, D. Druzhilovskiy, A. Lagunin, T. Gloriozova, A. Rudik, A. Dmitriev, P. Pogodin, V. Poroikov // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2018. - Vol. 1(1). - ID 634.

155. Blinova, E.V. Novel hydroxypyridine compound protects brain cells against ischemic damage in vitro and in vivo / E.V. Blinova, E. Turovsky, E. Eliseikina et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. -P. 12953.

156. Производное 3-гидроксипиридина с остатком аскорбиновой кислоты повышает выживаемость клеток головного мозга в условиях экспериментальной ишемии / Е.В. Блинова, Д.Е. Тимошкин, К.Ю. Беланов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - Т. 86, № 4. -С. 9-14.

157. Turovsky, E.A. The Protective Mechanism of Deuterated Linoleic Acid Involves the Activation of the Ca2+ Signaling System of Astrocytes in Ischemia In Vitro / E.A. Turovsky, E.G. Varlamova, S.V. Gudkov, E.Y. Plotnikov // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22 (24). - P. 13216.

158. Varlamova, E.G. The Mechanisms Underlying the Protective Action of Selenium Nanoparticles against Ischemia/Reoxygenation Are Mediated by the

Activation of the Ca2+ Signaling System of Astrocytes and Reactive Astrogliosis / E.G. Varlamova, E.A. Turovsky, V.A. Babenko, E.Y. Plotnikov // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22 (23). - P. 12825.

159. In vitro экспериментальное изучение тканевой и клеточной токсичности новых лекарственных веществ / Дагар Е.А., Мазов Я.А., Блинова Е.В., Семелева Е.В., Елисейкина Е.В., Ревина Н.В., Тимошкин С.П., Блинов Д.С. // Вестник Биомедицина и социология. - 2022. - Т. 7, № 3. - С. 90-94.

160. Kiukkonen, A. Response of the incisor tooth to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in a dioxin-resistant and a dioxin-sensitive rat strain / A. Kiukkonen, M. Viluksela, C. Sahlberg, S. Alaluusua, J.T. Tuomisto, T. Tuomisto, P.-L. Lukinmaa // Toxicol. Sci. - 2002. - Vol. 69. - P. 482-489.

161. Dzhatdoeva, A.A. Tissue chemiluminescence as a method of evaluation of superoxide radical producing ability of mitochondria / A.A. Dzhatdoeva, A.M. Polimova, E.V. Proskurina, Yu.A. Vladimirov // Bulletin of Russian State Medical University. - 2016. - Vol. 1. - P. 49-55.

162. Blinova, E. Cerium-Containing N-Acetyl-6-Aminohexanoic Acid Formulation Accelerates Wound Reparation in Diabetic Animals / E. Blinova, D. Pakhomov, D. Shimanovsky, M. Kilmyashkina, Y. Mazov, E. Demura, V. Drozdov, D. Blinov, O. Deryabina, E. Samishina et al. // Biomolecules. -2021. -Vol. 11. - P. 834.

163. Stepanenko, I.S. Antimicrobial activity of a new group of compounds in vivo in a model of experimental surgical wound infection / I.S. Stepanenko, S.A. Yamashkin, A.K. Durib, S.S. Muhsen // Ann Topical Med Public Health. - 2021. -Vol. 24. - P. 270-283.

164. McRipley, R.J. Characterization and quantitation of experimental surgical-wound infections used to evaluate topical antibacterial agents / R.J. McRipley, R.R. Whitney // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1976. -Vol. - P. 38-44.

165. Boon, R.J. Efficacy of topical mupirocin against an experimental Staphylococcus aureus surgical wound infection / R.J. Boon, A.S. Beale, S. Sutherland // J Antimicrob Chemother. - 1985. - Vol. 16. - P. 519-526.

166. Оценка эффективности соединений К-ацетил-6-аминогексановой кислоты при местном лечении экспериментального периодонтита / Я.А. Мазов, А.А. Дмитриев, К.Д. Блинов, Е.В. Елисейкина, Ю.Л. Васильев, Д.С. Блинов, Е.В. Семелева, А.Д. Глебочкина, Р.М. Термулаева, Д.Е. Тимошкин, Е.В. Блинова // Оперативная хирургия и клиническая анатомия (Пироговский научный журнал). - 2024. - Т. 8, № 1. - С. 14-19.

Приложение А

Таблица А1 - Первичные результаты прогноза, активирующего (Ра) и ингибирующего (Р1) действия металлосодержащих производных амино- и кетокислот на биологические мишени

Соединение Ра И Мишень (вид активности)

1 2 3 4

0,863 0,009 Лечение мукозита

0,848 0,005 Ингибитор глутатиона

0,845 0,009 Ингибитор хемотаксиса

0,821 0,004 Ингибитор транспортера АТФ

0,830 0,015 Ингибитор химозина

0,830 0,015 Ингибитор акроцилиндропептина

0,830 0,015 Ингибитор сахаропепсина

0,830 0,023 Лечение воспаления

0,810 0,007 Экзорибонуклеазы II ингибитор

Серебра N 0,808 0,005 Диметиларгиназы ингибитор

ацетил-6- 0,785 0,006 Ингибитор протеасомной АТФазы

аминогексаноат 0,780 0,015 Ингибитор ацилкарнитингидролазы

0,766 0,012 Ингибитор аргинин моноаминоксидазы

0,751 0,006 Ацететдиацетилазы ингибитор

0,771 0,028 Субстрат системы цитохрома СУР21

0,743 0,004 Ингибитор желточной рибонуклеазы

0,743 0,009 Агонист пептидов

0,735 0,004 Скавенджер активных форм

кислорода

Продолжение приложения А

0,730 0,002 Ацетилспермидин деацетилазы ингибитор

0,740 0,014 Пептидилпептидазы инибитор

0,747 0,022 Субстрат системы цитохрома CYP2J2

0,735 0,018 Субстрат метаболической системы GST A

0,720 0,009 Метиламиноглутаминат N-метилтранферазы ингибитор

0,722 0,012 IgA-специфический сериновой пептидазы ингибитор

0,725 0,015 Ингибитор псевдолизина

0,718 0,018 Ингибитор омптина

0,710 0,012 Агонист колониестимулирующего фактора макрофагов

0,716 0,020 Ингибитор бактериальных пептидаз

0,703 0,008 Антигипоксическое средство

0,723 0,034 Ингибитор полипорепепсина

0,729 0,047 CDP-глицерофосфаттрансферазы ингибитор

0,689 0,008 Ингибитор фибролазы

0,687 0,015 Ингибитор фактора свертывания В

0,663 0,003 Ингибитор диамин N-ацетилтрансферазы

Ингибитор

0,675 0,017 фукостеролэпоксидлиазы

Продолжение приложения А

0,678 0,023 Ингибитор глицерофосфатазы

0,666 0,016 Глюкангликозидазы ингибитор

0,659 0,011 Пептид-Ж-(К-ацетилглюкозаминил) аспарагиновой амидазы ингибитор

0,650 0,006 Липотропное вещество

0,667 0,024 Карбоксипептидазы ингибитор

Серебра N ацетил-6-аминогексаноат 0,651 0,011 Стимулятор лейкопоэза

0,655 0,022 Ингибитор фрагилизина

0,639 0,009 Хитиназы ингибитор

0,645 0,015 Цитопр отектор

0,655 0,031 Лизазы ингибитор

0,628 0,006 Стимулятор макрофагов

0,635 0,017 Водородной гидрогеназы ингибитор

0,637 0,020 С1— транспортной АТФазы ингибитор

0,624 0,011 Энтеропептидазы ингибитор

0,636 0,028 Протеин-глутамат метилтрансферазы ингибитор

0,619 0,016 Ретинил-пальмитат гидролазы ингибитор

0,612 0,011 Редуктазы ингибитор

0,620 0,020 Формальдегид транскетолазы ингибитор

0,616 0,017 Фактора свертывания С ингибитор

Продолжение приложения А

0,603 0,005 Ингибитор депептидазы Е

0,601 0,014 Ингибитор катепсина Т

0,605 0,022 Активатор потенциал-зависимых кальциевых каналов

0,653 0,078 Протектор мембран слизистых оболочек

0,604 0,031 Веномбина АВ ингибитор

0,597 0,028 Ингибитор липопротеинлипазы

0,586 0,019 Антагонист фибриноген-связывающих рецепторов

0,579 0,018 Активатор адгезии тромбоцитов

0,575 0,018 Почечного калликреина ингибитор

0,584 0,036 Ингибитор электронтранспортных флавопротеинов

Серебра N ацетил-6-аминогексаноат 0,556 0,013 Ингибитор ациламиноактрилпептидаз

0,598 0,055 Ингибитор сахарофосфатаз

0,555 0,014 Ингибитор полилиаз

0,567 0,027 Ингибитор глюконатдегидрогеназ

0,545 0,013 Ингибитор фосфатидилглицерофосфатаз

0,555 0,042 Стимулятор агрегации тромбоцитов

0,527 0,013 Карбоксипептидазы Б ингибитор

0,533 0,020 Стимулятор захвата 5-гидрокситрептамина

0,541 0,035 Агонист целостности мембран

Продолжение приложения А

0,526 0,024 Ингибитор экспрессии фактора некроза опухолей

0,534 0,033 Ингибитор биотинидазы

0,524 0,029 Ингибитор ацетилэкстеразы

0,502 0,008 Антиоксилитель

0,500 0,013 Активатор гемопоэза

Цинка аминоэтан-сульфонат 0,837 0,004 Ингибитор протеасомной АТФазы

0,836 0,006 Субстрат метаболической системы GST A

0,826 0,001 Ингибитор эндогликозилцерамидазы

0,799 0,002 Активатор макрофагов

0,800 0,004 Ингибитор экспрессии фактора некроза опухолей

0,801 0,009 Глутатионредуктазы ингибитор

0,798 0,006 Cl-- транспортной АТФазы ингибитор

0,786 0,009 Ингибитор фрагилизина

0,790 0,014 Лечение мукозитов

0,779 0,012 Ингибитор лизазы

0,768 0,004 Скавенджер реактивных форм кислорода

0,768 0,005 Метилацетат диацетилазы ингибитор

0,757 0,007 Радиопротектор

0,757 0,010 Фукостеролэпоксидлипазы ингибитор

Продолжение приложения А

0,768 0,028 Протектор мембраны слизистых оболочек

0,724 0,004 Цитопр отектор

0,719 0,004 Ингибитор РНК-лигазы

0,718 0,009 Ингибитор формальдегид транскетолазы

0,741 0,034 Ингибитор сахаропепсина

0,741 0,034 Ингибитор химозина

0,741 0,034 Ингибитор акроцилиндропепсина

0,704 0,002 Ингибитор сульфотрансферазы

0,706 0,004 Ингибитор галактолипазы

0,704 0,004 К-этаноламин деацилазы ингибитор

0,711 0,011 Ингибитор транспортной АТФазы

Коэнзим-В

0,702 0,003 сульфоэтилтиотрансферазы

Цинка ингибитор

аминоэтан-сульфонат 0,702 0,003 Ингибитор этаноламиновой десатуразы

0,724 0,027 Бензоат-СоА лигазы ингибитор

0,709 0,012 К-ацетилнейраминат 7-0(или 9-0)-ацетилтрансферазы ингибитор

0,697 0,005 Ингибитор серных редуктаз

0,701 0,009 Ингибитор водородных дегидрогеназ

0,715 0,024 Ингибитор ацилкарнитингидролазы

Продолжение приложения А

0,700 0,012 Ингибитор глицерил-моноаминоксидазы

0,700 0,012 Ингибитор фосфатидилсерин редуктазы

0,744 0,056 Лечение воспалительных заболеваний

0,703 0,020 Ингибитор алкилглицерофосфат редуктазы

0,689 0,007 Стимулятор лейкопоэза

0,691 0,010 Ингибитор кутиназы

0,680 0,005 Ингибитор желтковой рибонуклеазы

0,679 0,005 Ингибитор ациламиноацил редуктазы

0,682 0,010 Гистидиновой N ацетилтрансферазы ингибитор

Цинка 0,678 0,006 Ингибитор тиоловых оксидаз

аминоэтан- 0,687 0,022 Ингибитор псевдолизина

сульфонат 0,665 0,004 Галактооксидаз ингибитор

0,678 0,018 Ингибитор пептидил-депептидазы Бор

0,657 0,004 Диамин К-ацетилтрансферазы ингибитор

0,664 0,010 Ингибитор фибролазы

0,669 0,019 Лизиновой 2,3-аминомутазы ингибитор

0,653 0,006 Ингибитор дегалогеназ

0,654 0,008 Ингибитор хитиназы

Продолжение приложения А

0,658 0,019 Ингибитор электронтранспортных флавопротеинов дегидрогеназ

0,696 0,065 Ангибитор диметилаллилтрансферазы

0,649 0,018 Б-гликозидазы ингибитор

0,631 0,003 Ингибитор фенилаланинрацемазы

0,648 0,021 Ингибитор диметиларгиназы

0,645 0,018 Ингибито специфических ^А-сериновых эндопептидаз

0,637 0,016 Ингибитор муцинаминазы

0,619 0,009 Б-формилглутатион гидролазы ингибитор

0,623 0,014 Ингибитор дипептидаз

0,630 0,021 Ингибитор магниевых пероксидаз

0,658 0,050 Ингибитор полипоропепсина

Цинка 0,621 0,019 Ингибитор ацетитрансферазы

аминоэтан- 0,622 0,020 Активатор супероксиддисмутазы

сульфонат 0,626 0,025 Ингибтор экзорибонуклеазы II

0,611 0,010 Антагонист нейротрансмиттеров

0,612 0,012 Ингибитор гликозилатредуктазы

0,635 0,035 Ингибитор омптина

0,618 0,025 Ингибитор липопротеинлипазы

0,617 0,028 Агонист колониестимулирующего фактора макрофагов

0,628 0,040 Ингибитор орнитинэстеразы

0,611 0,023 Активатор хорной пероксидазы

0,610 0,023 Активатор пероксидазы

Продолжение приложения А

0,599 0,015 Пептидной аспарагин амидазы ингибитор

0,586 0,006 Ингибитор синтазы

0,606 0,031 Ингибитор веномбина АВ

0,583 0,013 Ингибитор кселазидазы

0,585 0,015 Ингибитор карнитинамидазы

0,598 0,029 Фосфатидилхолин ацетилазы ингибитор

0,605 0,039 Стимулятор функции почек

0,568 0,003 Ингибитор фосфолипазы А1

0,606 0,044 КАБРН пероксидазы ингибитор

0,612 0,050 Глутамилэндопептидазы II ингибитор

0,582 0,023 Аритацетонитрилазы ингибитор

0,582 0,022 Альдеиддегидрогеназы ингибитор

Цинка аминоэтан- 0,564 0,008 Глюкуронат изомеразы ингибитор

0,577 0,021 Антигипоксические свойства

сульфонат 0,564 0,010 Проколлаген-эндопептидазы стимулятор

0,562 0,010 Карбоксипептидазы Б ингибитор

0,554 0,006 Свойства антибиотика гликопептидной структуры

0,572 0,025 Метиламин-глутамат N метилтрансферазы ингибитор

0,585 0,039 Ингибитор карбоксипептидазы Taq

0,561 0,016 Ингибитор фосфоинозитид фосфатазы

Продолжение приложения А

0,548 0,004 Ацетилспермидин ацетилазы ингибитор

0,570 0,026 Антиангинальные свойства