Фотодинамическая терапия в лечении фоновых, предраковых процессов и рака женских наружных половых органов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Маландин, Алексей Геннадьевич

• Маландин, Алексей Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маландин, Алексей Геннадьевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНОГО ПРОЦЕССА ПРИ ФОНОВЫХ, ПРЕДРАКОВЫХ СОСТОЯНИЯХ И ИНВАЗИВНОМ РАКЕ ЖЕНСКИХ НАРУЖНЫХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ (обзор литературы).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных.

Инструментальные и лабораторные методы исследования.

Фотосенсибилизатор. Методика введения.

Аппаратура для ФДТ.

Глава 3. МЕТОДИКИ ФДТ БОЛЬНЫХ ФОНОВЫМИ ПРОЦЕССАМИ, ПРЕДРАКОМ И РАКОМ ВУЛЬВЫ.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотодинамическая терапия в лечении фоновых, предраковых процессов и рака женских наружных половых органов»

Актуальность проблемы.

Злокачественные новообразования — актуальнейшая проблема современности. Высокая смертность, значительный процент инвалидизации, огромные затраты на лечение придают этой проблеме не только медицинскую, но и общесоциальную значимость. Последние десятилетия ознаменовались небывалым ростом интереса к проблемам онкологии, нашедшим отражение как в теоретических изысканиях в биологии, химии, фармакологии, так и в новейших технических разработках.

В настоящее время все большее медико-социальное значение приобретают новообразования женской половой сферы, составляющие по данным ВОЗ 24 % всех опухолей у женщин [43,47,61]. Многофакторность этиопаго-генеза, сложности ранней и дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов требуют формирования новых подходов на всех этапах клинического ведения пациенток: от первичного осмотра до диспансерного наблюдения.

В течение последних десятилетий достигнут прогресс в понимании этиопатогенеза, факторов риска гинекологического рака некоторых локализаций (рак шейки матки, рак эндометрия). Детально описана клиническая и морфологическая картина фоновых и предраковых процессов, сформулированы принципы их разграничения [43,47]. Предложены варианты диагностики и лечения в зависимости от формы и стадии процесса. Разрабатываются и внедряются в клиническую практику новые эффективные диагностические и лечебные методики. Однако число работ, посвященных проблеме рака женских наружных половых органов, незначительно. Профилактика и лечение рака вульвы (РВ) - актуальная проблема современной клинической онкоги-некологии. Не разработана концепция патогенеза этого заболевания, остается много спорного в трактовке фоновых состояний и предопухолевых процессов [6,7,8,17].

Дисплазии и раку вульвы чаще всего предшествуют разнообразные фоновые процессы [2,17]. Однако в литературе очень мало внимания уделяется фоновой патологии и связанным с ней особенностям клинического течения злокачественного процесса. Примерно в 30 % случаев РВ развивается на фоне нейродистрофических изменений [6,8, 17]. Их длительное консервативное ведение без гистологической верификации диагноза приводит к запоздалой диагностике рака, отличающегося мультицентрическим характером роста, несмотря на, казалось бы, очевидную возможность раннего выявления и адекватного лечения предрака и микроинвазивного рака вследствие визуально доступной локализации процесса.

Планирование и осуществление лечения больных раком вульвы связаны с немалыми трудностями, так как из-за пожилого и преклонного возраста большого числа пациенток приходится решать не только онкологические, но и гериатрические проблемы [2,7,8].

Причины низких отдаленных результатов лечения не сводятся только к поздней диагностике и пожилому возрасту больных. Еще большее значение имеет отсутствие четко аргументированной концепции адекватного лечения предраковых состояний и рака вульвы. Неадекватное лечение приводит к тому, что пятилетняя выживаемость (по опубликованным данным) составляет лишь 50 - 55 %. Иными словами, сегодня не менее 45 % больных раком вульвы умирают от рецидивов и метастазов [7,56].

Последние десятилетия были отмечены рядом выдающихся разработок, изменивших лицо современной биологии и медицины. Возможности современной онкологии значительно расширились с появлением метода фотодинамической терапии (ФДТ). ФДТ - принципиально новый метод лечения злокачественных новообразований, основанный на использовании фотодинамического повреждения опухолевых клеток в ходе фотохимической реакции. К достоинствам ФДТ следует отнести то, что метод этот щадящий и может применятся у больных с выраженной сопутствующей патологией в случаях, когда противопоказаны традиционные методы противоопухолевого лечения: хирургический, лучевой, химиотерапевтический [21,46,62,73,75]. Не менее важен тот факт, что ФДТ может применяться как самостоятельно, так и в дополнение к традиционным методам лечения, а также — с паллиативной целью.

Известно, что опухолевые процессы протекают у 100 % больных с нарушениями в системе гемостаза. При этом основными формами патологии системы гемостаза являются ДВС-синдром и тромбофилические состояния. Контроль системы гемостаза (определение молекулярных маркеров тромбо-филии (ММТ)) при ведении больных опухолями женской половой сферы позволяет идентифицировать характер патологии гемостаза и эффективность противотромботической терапии [34,47].

Кроме того, ММТ могут быть использованы в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей женских половых органов, а также для диагностики рецидивов [47].

Цель исследования.

Целью исследования явилось изучение возможностей метода фотодинамической терапии в лечении предраковых состояний и рака, развившихся на фоне дистрофических процессов женских наружных половых органов.

Задачи исследования.

1. Разработать оптимальные условия и показания для проведения ФДТ в случае органосохраняющего лечения фоновой патологии, предрака и рака женских наружных половых органов.

2. Оценить эффективность методики дистанционной ФДТ в лечении предо-пухолевых процессов женских наружных половых органов, развившихся на фоне длительно существующих дистофических состояний.

3. Определить возможности различных режимов ФДТ в лечении инвазивно-го рака вульвы в зависимости от стадии местного и регионарного распространения злокачественного процесса.

4. Определить возможности различных режимов ФДТ у больных РВ с местным и регионарным прогрессированием злокачественного процесса после проведенного традиционного лечения.

5. Изучить особенности функционирования системы гемостаза у больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями вульвы, определить диагностические возможности использования молекулярных маркеров тромбофилии (ММТ) при раке вульвы.

Научная новизна исследования.

Впервые на клиническом материале представлены показания к проведению ФДТ фоновых, предраковых процессов и инвазивного РВ с отечественным фотосенсибилизатором фотосенс, изучена терапевтическая ценность фотосенса при проведении ФДТ данных нозологических форм опухолей и предопухолевых процессов; даны рекомендации по методике доставки лазерного излучения к опухоли в зависимости от ее объема, локализации, с использованием отечественной медицинской лазерной аппаратуры; разработаны схемы установки лазерных излучателей; определены оптимальные световые дозы при контактных и инвазивных внутритканевых способах лазерного облучения опухоли; разработана эффективная методика лечения больных с метастазами РВ; определены критерии и сроки реализации противоопухолевой эффективности ФДТ с препаратом фотосенс в данной группе больных; представлены наиболее характерные осложнения ФДТ при использовании фотосенса, определены меры их профилактики и лечения.

Практическая значимость работы.

Разработанная методика ФДТ с препаратом фотосенс позволяет расширить диапазон применения ФДТ у больных предопухолевыми процессами и опухолями вульвы, в первую очередь у лиц с отягощенным соматическим статусом. Методика ФДТ рекомендована для внедрения в практику онкологических институтов, онкологических центров, краевых и областных и городских онкологических диспансеров России.

Положения, выносимые на защиту.

1. ФДТ — эффективная методика лечения как предопухолевых процессов женских наружных половых органов, развившихся на фоне длительно существующих дистрофических состояний, так и инвазивного рака вульвы, учитывающая характер местного роста и особенности регионарного распространения.

2. ФДТ РВ может являться методом выбора при лечении больных с выраженной сопутствующей патологией, при множественном поражении и при рецидивах опухолей после хирургического, комбинированного и других видов противоопухолевого лечения.

3. Изменения концентраций молекулярных маркеров тромбофшши (ММТ) являются диагностическими критериями злокачественного характера новообразований женских наружных половых органов, а также критериями неэффективности противоопухолевой терапии или рецидива.

Апробация работы.

Диссертация апробирована на конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. ИМ. Сеченова.

Основные положения диссертационной работы доложены на VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва 2004).

Публикации.

Основные результаты исследования представлены в 4 печатных работах.

Бнедрение результатов работы в практику.

Результаты работы и основные рекомендации по использованию методики ФДТ предрака и рака вульвы с использованием препарата фотосенс и лазерной установки отечественного производства «ЛД-2000» внедрены в клиническую практику кабинета ФДТ Онкологического клинического диспансера №1 Департамента здравоохранения города Москвы.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 116 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, приложения и списка литературы. В работе содержится 15 таблиц, 7 рисунков, 6 диаграмм, 15 фотографий. Список литературы включает 65 отечественных и 132 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Маландин, Алексей Геннадьевич

выводы.

1. Проведенный анализ непосредственных и ближайших результатов ФДТ с применением разработанной методики показал эффективность метода в лечении больных с предопухолевыми процессами женских наружных половых органов, развившихся на фоне длительно существующих дистрофических состояний (полная регрессия процесса — 100 % наблюдений).

2. При инвазивном РВ ФДТ наиболее эффективна при Т1 — Тг степени местного распространения первичной опухоли (95,8 % ПР).

3. Дистанционная ФДТ наиболее эффективна при поверхностной локализации злокачественного процесса, при опухолевой инвазии более 5 мм относительно базальной мембраны дистанционное облучение должно дополняться внутритканевым.

4. Методика контактной ФДТ - эффективный метод лечения больных с регионарными метастазами РВ, особенно при метастатических опухолях размером до 1 см (83,3 % ПР ).

5. Терапевтический эффект, полученный при ФДТ местных рецидивов (87,5 % ПР), регионарных метастазов (78,2 % ПР) и рецидивов (63,6 % ПР) предполагает перспективность этого метода в лечении больных рецидивным РВ. ФДТ является методом выбора при лечении рецидивов РВ после хирургического, комбинированного и других видов противоопухолевого лечения.

6. При регионарном прогрессировании РВ наиболее эффективна ФДТ опухолевых узлов размером не более 2 см (68,7 % ПР), при этом терапевтический эффект, полученный при облучении регионарных метастазов, выше такового для регионарных рецидивов (78,2 % ПР против 63,6 % ПР соответственно).

7. ФДТ является методом выбора при лечении больных РВ с выраженной сопутствующей патологией, функциональной нерезектабельностью опухолей при множественном поражении.

8. Высокие концентрации ММТ являются дополнительными критериями злокачественного характера новообразований женских наружных половых органов, а также критериями-неэффективности противоопухолевой терапии или рецидива.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В случае предопухолевых процессов женских наружных половых органов ФДТ может применяться как самостоятельная методика с целью деструкции очагов клеточной атипии и профилактики возникновения-инва-зивного злокачественного роста.

2. При 1 — 11 стадии РВ ФДТ может применяться самостоятельно как орга-носохраняющая методика с целью деструкции опухоли и предотвращения дальнейшего имплантационного и регионарного метастазирования.

3. При III стадии РВ ФДТ может применяться в предоперационном периоде с целью увеличения степени абластики, повышения радикализма операции и улучшения прогноза для пациентки. С учетом относительной! безвредности и хорошей переносимости ФДТ, метод можно применять для уменьшения объема резекции« в случае нерадикальных операций; а также в сочетании с лучевым лечением и химиотерапией.

4. ФДТ может быть использована в лечении больных РВ при недостаточной эффективности или неэффективности лечения традиционными методами, при лечении больных РВ с выраженной сопутствующей патологией, функциональной нерезектабельностью опухолей при множественном поражении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маландин, Алексей Геннадьевич, 2005 год

1. Астраханкина Т.А. Фотодинамическая терапия рака кожи. // Канд. дисс. -М. - 1995.

2. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В. Рак вульвы и его возможные предшественники. В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. - М., 2003 - С. 346 - 366.

3. Букин Ю.В. Витамины и р-каротин в профилактике злокачественных новообразований. // Вопр. питания 1993 - N 4 - с. 9-12.

4. Бабин А.В. Лощенов В.Б. Кораблин С.Н. Ронзин А.Д. К методам ранней онкологической диагностики. // "Методы профилактики и лечения ЛОР органов", Москва, ЦОЛИУВ, 1989. с. 29-31.

5. Блознелите Л., Пономарев И. В. Эффективность фотодинамической терапии опухолей различной гистологической структуры. // Литовский онкологический центр, Физический институт им. П. Н. Лебедева, РАН, Москва. 2001.

6. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. Т. Медицина 1985. — 106 с.

7. Бохман Я.В., Койро МА., Таджибаева Ю. Злокачественные опухоли вульвы. Ташкент, Медицина 1986. - 160 с.

8. Бохман Я.В. Злокачественные опухоли вульвы // Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Л.: Медицина, 1989. — Гл. 11. — С. 119-163.

9. Бохман Я.В, Таджибаева Ю., Нейштадт Э.Л. Рак вульвы. — Т.: Изд-во мед литературы, 1995. -184 с.

10. Вакуловская Е.Г. Шенталь В.В. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика у больных раком кожи головы и шеи. // РОНЦ РАМН. VI Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва 2002.

11. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. — Минск. — Вышейная школа 1994. 288 с.

12. Дадвани С.А: Харнас С.С. Чилингариди К.Е. Лощенов В.Б. Ветшев С.П. Лазерная аутофлуореецентная спектроскопия,— новый метод экспресс-диагностики в хирургии. // (Обзор). Хирургия, № 10, 1999 года. С. 75 — 79.

13. Доценко Ю. С. Полихимиотерапия в комплексном лечении рака женских гениталий-Киев, 1989. —20 с.

14. Дятловицкая Э.В., Берильсон Л.В. Липицы опухолей и их влияние на структуру и функционирование клеточных мембран. // Вестн. АМН СССР -1982 3 - с.42-47.

15. Ениколопян И.С. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение. М: Наука - 1987 - с.384.

16. Жаров А.В. Комбинированные оперативные вмешательства при хирургическом лечении больных раком вульвы: Учебное пособие. -Челябинск, 2004. 32 с.

17. Иванов А.В. Пути повышения эффективности фотодинамической терапии опухолей //Laser-Market, Лазеры в медицине и биологии 1995 -с.5-8.

18. Кац В.А., Воробьев C.B., Стебакова Л.Н. и др. Теоретические и экспериментальные аспекты прогнозирования эффективности фотодинамической терапии. // В сб.: Новые достижения лазерной медицины 1993 - с. 202-203.

19. Коган Е.А., Невольских A.A., Жаркова. H.H. и др. Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фотодинамической терапии // Архив патологии 1993 - 6 - с.73-76.

20. Киселев Г.Л, Лощенов В.Б. Распределение лазерного излучения в биологической ткани при фотодинамической терапии и диагностике. // Российский химический журнал, №5,1998. стр. 53.

21. Колесников* А.Н., Агафонов В.В., Беляева Л.А., Линьков К.Г., Лощенов В.Б. Распределение лазерного излучения в жировой и мышечной ткани. // «Фотодинамическая терапия». Материалы III Всероссийского симпозиума, ноябрь 1999 года, г. Москва, с. 173 176.

22. Костава М.Н. Дистрофические заболевания вульвы. В кн.: Заболеванияшейки матки, влагалища и вульвы. — М., 2003 — С. 331 — 341.

23. Красновский A.A. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. // Итоги науки и техники. Сер. соврем, проблемы лазерной физики. ВНИТИ, 1990, № 3, с. 63-135.

24. Кривец H.A., Позднякова А.П. Доброкачественные новообразования и рак вульвы. Алматы, 1999. - 276 с.

25. Кузнецов В.В., Мехтиев В.Н., Коржевская Е.В., и др. Рак вульвы: факторы прогноза, лечение // Современная онкология. 2000. — Т. 2, №> 2.-С. 37-39.

26. Литвин Г.Д., Петухов М.И., Колобанов A.C. и др. Исследование темновой токсичности фотогема // В сб.: Перспективные направления лазерной медицины. Матер. Междун. конф. Москва-Одесса -1992 -с. 418-420.

27. Литвин Г.Д., Петухов М.И., Колобанов A.C. и др. Исследование световой токсичности фотогема. // В сб.: Перспективные направления лазерной медицины. Матер. Междун. конф. Москва-Одесса -1992 - с. 421-423.

28. Лощенов В.Б, Конов В.И,Прохоров A.M. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика. // ЦЕНИ ИОФ РАН

29. Лукьянед Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. // Российский химический журнал, № 5, 1998, том XLII с. 9.

30. Лощенов В.Б, Конов В.И, Прохоров A.M. "Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика". // Москва, Реферат.

31. Лощенов В.Б, Стратонников А.А, Волкова А.И, Прохоров A.M. Портативная спектроскопическая система для флюоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией. // Российский химический журнал, №5, 1998, том XLII. с. 50.

32. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. //Диагностика претромботических состояний в клинической практике.// Сов. мед. 1982, №6, 56-60.

33. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Студеная Л.Б. и соавт. Генитальная папилломавирусная инфекция. Метод. Рекоменд. для врачей акуш. гинек. - М., 1997. - 24 с.

34. Манухин И.Б., Френкель Н.Г., Минкина Г.Н. и соавт. Введение в кольпоскопию. Учебно-методич. Пособие. -М., 1991. — 48 с.

35. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи совр. биол. 1993 - т. 113-H.4-C. 442-456.

36. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака. // кн. Современные проблемы лазерной физики, под. ред. А.С.Ахманова и Е.Б.Черняева, МВИНИТИ 1990 - т.З - с.5-62.

37. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов. // Российский химический журнал, № 5, 1998, том XL Петр. 23

38. Печерских Е.В. Влияние фотогема на реакцию гиперчувствительности замедленного типа // Сб.: XI11 Выездной сессии Всесоюзного семинара по химии порфиринов и их аналогов Самарканд - 1991 - с.9.

39. Петухов М.И., Скобелкин O.K. Использование порфириновых и других сенсибилизаторов для целей флюоресцентной диагностики и лазернойфотодинамической терапии злокачественных новообразований // В сб.: Новые достижения лазерной медицины 1993 - с. 209-213.

40. Петухов МИ., Литвин Г.Д., Ходырева А.Ф. Изучение аллергенных свойств фотогема. // В сб.: Новые достижения лазерной медицины 1993 - с. 206-208.

41. Полякова В.А. Онкогинекология. руководство для врачей. — М. — Медицинская книга., 2001. - С. 139-157.

42. Рыльков В.В., Маслов В.Г., Огурцов Р.П. и др. Фотостимуляция защитных реакций организма при фотодинамической терапии опухолей. // В сб.: Новые достижения лазерной медицины 1993 - с. 214-215.

43. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Тютюнова А.М Нейроэндокринные аспекты рака вульвы. Ростов на Дону. - 1993.

44. Соколов В.В. Фотодинамическая диагностика и терапия злокачественных опухолей в клинике (показания, методики, эффективность) // Москва 1997.

45. Солопова А.Г. Отимизация диагностических исследований, тактики ведения и мониторинга больных с объемными образованиями женских внутренних половых органов // Дисс. на соискание ученой степени д.м.н. Москва 2004.

46. Сухин Г.М., Миронов А.Ф., Ахманов С.А. и др. Применение производного гематопорфирина для фотохимиотерапии опухолей. // Химиотерапия опухолей 1987 - Вып. 50 - с. 54-56.

47. Странадко Е.Ф., Астраханкина Т.А. // ФДТ злокачественных новообразований кожи. //Физическая медицина 1994 - т.4 - N 1-2 - стр. 80-81.

48. Странадко Е.Ф. Первый опыт фотодинамической терапии рака в России // В сб.: Лазер и магнитная терапия в эксперименте и клинических исследованиях. Всесоюзный симпозиум. Обнинск. 1993 - с. 69-71.

49. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Литвин Г.Д. и др. Анализ непосредственных результатов фотодинамической терапии злокачественных новообразований. // В сб.: Новые достижения лазерной медицины М.-С.П. - 1993 - с.218-220.

50. Странадко Е.Ф. Механизм действия фотодинамической терапии". // Материалы 3 Веер. Симп. "Фотодинамическая терапия", Москва, 1999, с.3-15.

51. Стратонников А.А, Лощенов В:Б, Дуплик А.Ю, Конов В.И. Контроль за степенью оксигенации гемоглобина в тканях и крови при фотодинамической терапии. // Российский химический журнал, № 5, 1998, том ХЬП. с. 63.

52. Таджибаева Ю. Комплексное лечение рака наружных половых органов. — В кн.: Современные проблемы онкологии. Т., 1986.

53. Тучин В.В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях. Издательство Саратовского университета. 1998 // с.14-52

54. Фут X. Свободные радикалы в биологии. Под ред. Прайор. // М.:Мир -1979 т.2 - с.96-150.

55. Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований. // Второй всероссийский симпозиум. Москва, 1997.

56. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. Руководство. С-П., 1994; 31-6.

57. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л.и др. Избранные лекции по клинической онкологии//Москва. 2000. с. 10-24,166-187, 369-389, 696-708102

58. Чиссов В.И. Соколов В.В. Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России. // Российский химический журнал 1998 №5 с.5-9

59. Черницкий Е.А., Воробей А.В. Фотосенсибилизированные повреждения биологических мембран. // В кн.: Молекулярные механизмы биологического действия оптического излучения М: Наука-1988- с. 102-111.

60. Черняева Е.Б., Степанова Н.В., Литинская Л.Л. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками (вклад лазерных и оптических методов исследования) // Итоги науки и техники. Сер. соврем, пробл. лазер, физ. ВИНИТИ, 1990 т.З - с.136-224.

61. Barel A., Jori L., Perin A., et al. Role of high-, low-, and very low-density lipoproteins in the transport and tumor-delivery of hematoporphyrin in vivo. // Cancer Lett. 1986 - vol. 32 - pp. 145-150.

62. Bellnier D.A., Ho Y.K., Pandey R.K., et al., Distribution and elimination of Photofrin 11 in mice. //Photochem. Photobiol. 1989 - vol. 50 - pp. 221-228.

63. Benson R. C. Treatment of diffuse transitional cell carcinoma in situ by whole bladder hematoporphyrin derivative photodynamic therapy.// J.Urol. 1985 -vol. 134 -p.675-678.

64. Ben-Hur В., Heldman E., et al. Release of glotting factors from photosensitized endothelial cells: a possible trigger for blood vessel occlusion by photodynamic therapy. // F.EBS Lett -1988 - vol. 236 - 1 - p. 105-108.

65. Blum H.F., "Photodynamic Action and Diseases Caused by Light" I I Hafiier Publishing Co., New York 1964.

66. Böhmer RJVL, Morstyn G. Uptake of hematoporphyrin derivative by normal and malignant cells: effect of serum, pH, temperature and cell size. // Canser. Res., 1985, vol. 45, N 11, pp. 5328-5334.

67. Bugelski P.J., Porter C.W., Dougherty T.J., Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse. //Cancer Res. 1981 - 41 - pp. 4606-4612.

68. Brasseur N; Ouellet R; La-Madeleine C. Water-soluble aluminium phthalocyanine-polymer conjugates for PDT: photodynamic activities and pharmacokinetics in tumour-bearing mice. // Br-J-Cancer. Canada. 1999 Jul; pp.1533-1541.

69. Carruth J. A. Photodynamic therapy in the Treatment of Diseases of the Skin // Laser in Medical Science 1990 - 5 - pp. 199-201.

70. Chung Hua Fu, Ko Tsa Chih Clinicopathological features of human papilloma virus associated sguamous cell carcinomas of the vulva. 1996; 31(9): 551.

71. Controversies in the management of vulva carcinoma. Br J Obst Gyn 1996; 103:293-300.

72. Corti L., Mazzarotto R., Reffosco L., et al. Photodynamic therapy as a treatment of recurrence in gynecologic tumours //Proceedings of Int. Conf. on PDT and Medical Laser Applications, Milan, 24-27 June 1992 - p.338-341.

73. Copeman S.M. , Coke F. and Gouldesbrough C. "Activated" (irradiated) fluorescein in the treatment of cancer. // Brit. Med. J. 1929- voL 2 - pp. 233.

74. Cai W., Yang Y., Zhang N.W. et al. 'Thotodynamic therapy in the management of cancer: An analysis of 114 cases" // in Methods in Porphirin Photosensitization, Kessel, Ed. New York: Plenum, 1985 - pp. 13-19.

75. Colussi VC, Feyes DK, Mukhtar H. Perspectives of photodynamic therapy for skin diseases. // Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998 Nov-Dec 11:6 pp 336-346.

76. Cheong W.F, Prahl S.A, Welch A.J. Quant.El. A review of the optical properties of biological tissues. // IEEE J. Vol.26,No.l2,1990, p 2166.104

77. De Frenza N., Falgo G. Carcinoma della vulva: Chirurgia conservativa o radicale // G. ital. oncol. 1996. - Vol. 16, № 2. - P. 69-71.

78. Diamond L, Grannelli S.G., McDonagh A.F., A.F.Nielson, C.B.Wilson and RJaenicke, Photodynamic therapy of malignant tumors. // Lancet ii:1175 (1972).

79. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A., et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumours. // Cancer Res. 1978 - vol. 33 - p.2628-2635.

80. Dougherty T. Photosensitization of malignant tumors // Semin. Surg. Oncol. -1986-vol.2-p.24-27.

81. Dougherty T. Yearly Review, Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors.// Photochem., Photobiol. 1987 - N 6 - vol.45 - pp. 879889.

82. Dougherty T.J., Boyle D.G. and Weishaupt K.R. , Photoradiation therapy of human tumors // in: "The Science of Photomedicine", J.D.Regan and J.A.Parrish eds., Plenum Press, New York 1982 - p.625.

83. Dougherty T.J., Photoradiation therapy (PRT) of malignant tumors. // in press in: "CRC Critical Reviews in Oncology/Hematology" CRC Press, Boca Raton, Florida 1984 - pp. 154.

84. Doiron D.R. and Gomer C.J., Porphyrin Localization and Treatment of Tumors. // Alan R.Liss,Inc.,New York 1984.

85. Evans S., Matthews W., Perry R., et al. Effect of photodynamic therapy on tumor necrosis factor production by murine macrophages // J.Natl.Cancer Inst 1990 - 82 - pp.34-39.

86. Emilio Bajetta, Michele Del Vecchio, Chantal Bernard-Marty, Milena Vitaly, Roberto Buzzoni, Oliver Rixe, Paola Nova, Stefania Aglione, Sophie Taillibert, and David Khayat. // Seminars in Oncology 2002, vol 29, No 5.

87. Foote C. S. Mechanisms of photooxygenation. // In Porphyrin Localization and Treatment of Tumors (Doirion D.R., Gomer C.J. egs.) New York: Alan R.Liss - 1984 - p.3-18.

88. Freitas I. Lipid accumulation: the common feature to photosensibilytatining normal and malignant tissues. // J. Photocem. and Photobiol., 1990, 7, N. 2-4, pp. 359-361.

89. Fuchs J, Thiele J. The role of oxygen in cutaneous photodynamic therapy. // Free Radic Biol Med 1998 Mar 15 24:5 pp 835-847.

90. Gomer C.J., Ferrario A., Tissue distribution and photosensitizing properties in mono-L-aspartyl chlorin e6 in a mouse tumor model. // Cancer Res. 1990-vol. 50-pp. 3985-3990.

91. Grossweiner L. Photodynamic therapy with porphyrin derivatives. // in "Porphyric Pesticides. Chemistry, toxicology and pharmaceutical applications" S.O.Duke and C.A.Rebeiz eds Chicago, Illinois - August 22-27 - 1993-pp. 255-265.

92. Hasker N.F. Current treatment of small vulvar cancers // Oncology. 1990. -Vol. 4, №8.-P. 21-25.

93. Hayata Y., Kato H., Konaka et al. Overview of clinical PDT // International Conference on PDT Milan, 24-27 June - 1992

94. Henderson B.W., Donovan J. Cellular prostaglandin E release after photodynamic therapy //Laser Med. Sci 1988 - 3 - pp. 103

95. Henderson B.W. and Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochem. and Photobil. 1992 - vol.55 - p. 145-157.

96. Homesley H.D. Management of vulvar cancer : Pap. Amer. Cancer Soc. Nat Conf. Gynecol. Cancers, Washington, D.C, Apr. 6-8, 1995 // Cancer. 1995. -Vol. 76, № 10, Suppl. -P. 2159-2170.

97. Hsi RA, Rosenthal DI, Glatstein E. Photodynamic therapy in the treatment of cancer: current state of the art. //Drugs 1999 May 57:5 pp 725-734

98. Johnson P.G., Bellnier D.A., Henderson B.W. et al. Combination PDT Targeting vessels and tumor cells using anionic and cationic photosensitizers. // Photochem. and Photobiol. 1993 - vol.57 - p.50.

99. Jiang F., Lui D., Neyndorff H., et al. Photodynamic killing of human squamous cell carcinoma cells a monoclonal antibody-photosensitizer conjugate //Natl.Cancer Inst. 1991 - 83 - p.1218-1225.

100. Jori G. Photochemotherapy of tumours in basic research and clinical application. //Medical Laser Report 1985 - 3 - p. 23-27.

101. Kato H., Aizawa K., Ono J., et al. Clinical measurement of tumour fluorescence using a new diagnostics system with haematopoiphyrin derivative laser photoradiation and a spectroscope. //Laser in Surgery and Medicine 1984 - vol. 4 - p. 49-58

102. O.Kennedy J.C., Pottier R.H., Pross D.C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: Basic principles and present clinical experience. //J.Photophem. Photobiol. 1990 - B 6 - pp. 143-148.

103. Kessel D. Porphyrin localization: a new modality for detection and therapy of tumors. // Biochem.Pharmacol. 33:1389 (1984).

104. Kimel S., Gottfried V., Berns M.W. Vascular response in photodynamic therapy. // Lasers Surg, and Med. -1994 Suppl N6 - p.39.

105. Koops HS, Kroon BBR and Lejeune FJ. Management of local recurrence, satellites, and in transit metastases of the limbs with isolation perfiision. // In: Lejeune FJ, Chaudhuri PK and Das Gupta TK.,eds. Malignant Melanoma. McGraw Hill, New York. 1994.

106. Karrer S, Szeimies RM, Hohenleutner U, Landthaler M. Role of lasers and photodynamic therapy in the treatment of cutaneous malignancy. //

107. Department of Dermatology, University of Regensburg, Regensburg, Germany. Am J Clin Dermatol 2001-2002.

108. Koderhold G; Jindra R; Koren H et al. Experiences of photodynamic therapy in dermatology. J-Photochem -Photobiol-B // Austria. 1996 Nov , pp 221223.

109. Kalka K, Merk H, Mukhtar H. Photodynamic therapy in dermatology. // Am Acad Dermatol 2000 Mar 42:3 pp 389-413; quiz 414-6.

110. Laustriat G. Molecular mechanisms of photosensitization. //Biochimic 1986 - vol.68-p.771-778.

111. Lipson M.S., Gray M.J. and Baldes E.J., Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer, Proc. // 9th International Cancer Congress Tokyo, Japan, p.393, (1966).

112. Lobraico R., V., Grossweiner M.I. Photodynamic treatment of gynecological malignancies // Proc. of Int Conf. on PDT and Medical Laser Applications, Milan, June 24-27 1992 - p.342-347.

113. Lodwell C.P., Ash O.V., Driver I. et al. Interstitial photodynamic therapy. Clinical experience with diffusing fibers in treatment of cutaneous and subcutaneous tumours // Cancer 1993 - vol.67 - N 6 - pp.398-403.

114. Locoregionally recurrent breast cancer: incidence, risk factors and survival. // Department of Medical Oncology, Christie Hospital, Wilmslow Road, Manchester, UK. Cancer-Treat-Rev. 2001 -2027.

115. Lapes M; Petera J; Jirsa M. Photodynamic therapy of cutaneous metastases of breast cancer after local application of meso-tetra-(para-sulphophenyl)-porphin: J-Photochem-Photobiol-B. // Czech Republic, 1996 Nov, pp 205207.

116. Loschenov V. B.; Kuzin, M. I.; Artjushenko, Vjacheslav G.; Konov, Vitaly I. Study of tissue fluorescence spectra in situ. // SPIE Proc., V. 1066, 1989. pp 271-274

117. Loschenov V.B., Steiner R. Working out the early diagnostic and control for the cancer treatment method with the use of photosensitizes of modeling action. //SPIEProc., V. 2325, 1994. pp 144-148

118. Lihkov K.G, Kisselev G.L, Loschenov V.B. "Investigation of physical model of biological tissue". // Proceedings of SPIE, Laser-Tissue Interaction and Tissue Optics IV, 2923, 1996. pp 58-67

119. Loschenov, V.B. Baryshev, M.V. Kuzin, M.I. Zavodnov V.Y. Uspensky, L.V. Ablitsov U.A. Loginov L.E. RybinV.K. Spectral-autofluorescent diagnostics of stomach and lung cancer. // SPIE Proc., V. 1420,1991. pp 271-281

120. Maziere J.C., Santus R.,. Cellular uptake and photosensitizing properties of anticancer porphyrins in cell membranes and low and high density lipoproteins //J. Photochem. and Photobiol. B., 1990, 6, N 1-2, pp. 61-68.

121. McCaughan J.S., Hawley P.C., Walker J. Management of endobronchial tumors: a comparative study // Semin. Surg. Oncol. 1989 - vol. 5-1 - p.18-47.

122. McCaughan J.S., Guy J.T., Hicks W. et al. Photodynamic therapy for cutaneous and subcutaneous malignant neoplasms //Arch. Surg. 1989 - vol. 124-2-P.211-218.

123. Moan J. and Christensen T., Porphyrins as tumor localizing agents and their possible use in photochemotherapy of cancer. // A review, Tumor Res. 15:1 (1980).

124. Moiseenko VM; Orlova RV; Ermakova NA; Protsenko SA. N.N.Treatment with Miltex for metastatic skin lesions in breast cancer. // Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of the RF, St. Petersburg. Vopr-Onkol. 2000-2046.

125. Morgan J, Oseroff AR Mitochondria-based photodynamic anti-cancer therapy. // Department of Dermatology, MRC2, Roswell Park Cancer Institute,

126. Elm and Carlton Streets, Buffalo, NY 14263, USA. Adv Drug Deliv Rev 2001 -2002.

127. Nambisan R.N., Karakousis C.P., Holyoke E.D. et al. Intrapoerative photodynamic therapy for retroperitoneal sarcomas. // Cancer, vol. 61, pp. 1248-1252, 1988.

128. Nseyo U.O., Whalen R.K., and Lundahl S. Photodynamic therapy in the management of bladder cancer, A critical review. //Las. Inst.Amer., 1988 -vol 64 ICALEO-p. 57-65

129. Nseyo U.O. and Dougherty Photodynamic therapy in management of resistant bladder cancer // Lasers Surg. Med. 1986 - vol.6 - pp. 228.

130. Nseyo U.O., Lundahl S.L. and Merrill D.S., Whole bladder photodynamic therapy: critical review of present day technology and rationale for development of intravesical laser catheter and monitoring system. // Urology -1990-vol. 36-pp. 398-402.

131. Newman LA; Hunt KK; et all. Presentation, management and outcome of axillary recurrence from breast cancer. // Department of Surgery, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA. Am-J-Surg. 2000-2180.

132. Priman cutaneous malignant melanoma. A guide to clinical diagnosis, differential diagnosis and current management. Aona M MacKie MG FRCP. University of Glasgow. 2000.

133. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: Mechanisms and clinical use // J. Nat. Cancer Inst. 1993 - vol.85 - N6- pp. 443-456.

134. Pass H I., Delaney T.F., Tochner Z., et al. Intrapleural photodynamic therapy: results of a phase 1 trial. //Ann. Surg. Oncol. 1994 Jan. - 1(1) - p.28-37.

135. Pass H.I., Tochner Z., Delaney T., et al. Transthoracic endoscopic photodynamic theatment of malignant mesothelioma //Lancet 1991 - 337 -p.359.

136. Pass H.I., Delaney T., Smith P.D., et al. Bronchoscope phototerapy at comparable dose rates: early results. // Ann Thorac Surg 1989 - 47 - p.693-699.

137. Pettersson Ed. F. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Stockholm 1988.

138. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examinee lumiere de woods. // C.R. Soc. Biol. 1924 - vol. 91 - pp. 14231434.

139. Pogrebniak H., Matthews W., Black C., et al. Targeted phototherapy with sensitizer-monoclonal antibody and light. // Surg.Forum 1991 - XLII - p.447-449.

140. Parkinson DR, Houghton AN, Hersey P et al. Biologic therapy for melanoma. // In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW et al., eds Cutaneous Melanoma Lippincott, Philadelphia. 1992.

141. Pahernik S; Langer S; Botzlar A; Dellian M; Goetz A. Tissue distribution and penetration of 5-ALA induced fluorescence in an amelanotic melanoma after topical application. // Anticancer-Res. Germany. 2001 Jan-Feb; pp.59-63.

142. Prahl S.A. et al. A Monte Carlo model of light transport in tissue. // SPIE Institute Series. Vol. IS5, 1989, pl02.

143. Raab O. Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusorien. // Z. Biol. -1900-vol. 39-pp. 524-529.

144. Reed M.W., Wieman I.J., et al. The effect of photodynamic therapy on the microcirculation. // J. Surg. Res. 1988 - vol. 45 - 5 - pp.452-459.

145. RiasterA.M., Waterfleld E., Jain A.K. et al. Liposomal delivery of phoposensitizer, benzoporphyrin derivative monoasid ring (BPD) to tumor tissue in mouse tumor model. // Photochem. and Photodiol., 1993, vol.> 57, il 6, pp. 1000-1006.

146. Robinson P.J., Carruth J.A. and Fairris G.M., Photodynamic therapy: A better treatment for widespread Bowen-^s disease. // Brit. J. Derm. 1988 - vol. 199 -pp. 5946-5951.

147. Risk factors for nodal recurrence after lymphadenectomy for melanoma. // Division of Surgical Oncology, Roswell Park Cancer Institute, State University of New York, Buffalo 14263, USA. Ann-Surg-Oncol. 2001

148. Ringborg U, Andersson R, Eldh J et al. Resection margins of 2 versus 5 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0,8 to 2,0 mm. // Cancer 77. 1996.

149. Rosenthal MA, Bull CA, Coates A et al. Synchronous cisplatin infusion during radiotherapy for the treatment of metastatic melanoma. // Eur J Cancer -27. 1991.

150. Ross MI, Stern SJ and Wanebo HJ. Mucosal melanomas. // In: Balch CM, Houghtoll AN, Milton GW et al., .eds Cutaneous Melanoma Lippincott, Philadelphia. 1992.

151. Star W. M. Light dosimetry in vivo Department of Clinical Physics, Daniel den Hoed Cancer Centre, University Hospital Rotterdam. // Rotterdam, The Netherlands Received 25 October 1996

152. Sander R. Photodynamic therapy in gastroenterology. // Gastroenterologist -1994 Sep. 2(3) - pp. 180-183.

153. Shumaker B.P. and Hetzel F.W. Clinical Laser photodynamic therapy in the treatment of bladder carcinoma. // Photocem. Photobiol. 1987 - vol. 46 - pp. 899-901.

154. Siegel K.A., Fingar Y.H., Wieman T.J. Mechanisms of tumor destruction using photofrin, HPPH and N Peb. // Photochem. and Photobiol. 1993 -vol.57 - p.20.

155. Sindelar W.F., Delaney T.E., Tochner Z. et al. Technique of photodynamic therapy for disseminated intraperitoneal malignant neoplasms: Phase 1 Study. //Arch. Surg. 1991- vol. 126 - pp. 318-324.

156. Sokolov V.Y., Chissov V.I., Filonenko E.V. et al. Clinical fluorescence diagnostics in the course of photodynamic therapy of cancer with photosensitizer photogem // BIOS Europe'94 (Abstract Book) 6-10 September 1994 - Lille, France .

157. Soma H. and Nutahara S., Cancer of the female genitalia // in Lasers and Hematoporphyrin Derivativr in Cancer, Y.Hayata and T.JJDougherty, eds. Tokyo, Japan: Igaku-Shoin 1983 - pp. 97-109.

158. Spikes J.D., Burnham B.E., Bommer J.C., Photosensitizing Properties of free and bound uroporphyrin 1. // In: Porphyrins in Tumor Phototherapy. Ed. Andreoni A. and Cubbedy R., Plenum Press, N-Y,L., 1984, pp.61-66.

159. Stevens G, Firth I and Coates AS. Cerebral metastases from malignant melanoma. //Radiother Oncol 23. 1992.

160. Singletary SE and Balch CM. Recurrent regional metastases and their management. // In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW et al., eds Cutaneous Melanoma Lippincott, Philadelphia. 1992.

161. SlillglHff CL, VoHmer RT alld Seigier HF Multiple primary melanoma:incidence and risk factors in 283 patients. // Surgery-113. 1993.

162. Thomsen K. Operative Möglichkeiten bei strahlenbehandelten Rezidiven des Vulvakarzinoms // Therapiewoche. 1974. - Bd. 24, № 19. - S. 2134.

163. Tsuchiya A., Obara N., Miwa M., et al. Hematoporphirin Derivative and laser photoradiation in the diagnosis and treatment of bladder cancer. // J.Urol. -1983-vol. 130-pp.,79-82.

164. Tappeiner H., Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Inilisorien nach Versuchen von O.Raab, Munch. //Med. Wochenschr. 47:5 (1900).

165. Tappeiner H. and Jesionek A., Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen, Munch. //Med. Wochenschr. 50:2042 (1903).

166. Thompson JF. Management strategies for locally advanced primary and secondary malignancies. // Cancec Forum 17. 1993.

167. Thomsen K. Operative Möglichkeiten bei strahlenbehandelten Rezidiven des Vulvakarzinoms // Therapiewoche. 1974. - Bd. 24, № 19. - S. 2134.

168. Taber SW; Fingar VH; Coots CT; Wieman TJ. Photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin e6 (Npe6) for the treatment of cutaneous disease: a Phase I clinical study. // Clin-Cancer-Res. USA. 1998 Nov; pp.2741-2746.

169. Wenig B.L., Kurtzman D.M., Grossweiner L. et al. Photodynamic therapy in the treatement of squamous cell carcinoma of the head and neck. // Arch. Otolaryngol. Head and Neck Surg., vol. 116, pp. 1267-1270,1990.

170. Wilson B.W., Many T.S., Cooper M.C. et al. Use of photodynamic therapy for the treatment of extensive basal cell carcinomas. // Facial Plastic Surg. -1990-vol. 6-pp. 185-188

171. Wang I; Andersson-Engels S; Nilsson GE; Wardell K; Svanberg K. Superficial blood flow following photodynamic therapy of malignant non-melanoma skin tumours measured by laser Doppler perfusion imaging. // Br-J-Dermatol. Sweden. 1997 Feb; pp. 184-9