Исходы беременности у женщин Белгородской обл. на фоне преэклампсии тяжелой степени и возможности ее прогнозирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Жернаков, Евгений Владиславович

• Жернаков, Евгений Владиславович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Жернаков, Евгений Владиславович

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1. Современные представления об этиологии и 11 патогенезе преэклампсии.

1.1. Определение и эпидемиология преэклампсии

1.2. Классификация преэклампсии

1.3. Этиология и патогенетические механизмы развития преэклампсии

1.4. Факторы риска развития преэклампсии

1.5. Прогнозирование преэклампсии

2. Основные концепции лечения и профилактики преэклампсии на современном этапе

2.1. Медикаментозная терапия преэклампсии

2.2. Современные способы профилактики преэклампсии

3. Влияние преэклампсии тяжелой степени на рост и развитие плода, перинатальную заболеваемость и смертность

4. Отдаленные исходы развития детей при тяжелой преэклампсии

Глава 2 Материалы и методы

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 50 Глава 3 Социально-биологическая и клиническая

характеристика беременных с тяжелой преэклампсией. 50 Глава 4 Характер течения беременности и родов у женщин с

тяжелой преэкламсией

4.1. Особенности течения первой половины беременности

4.2. Особенности течения второй половины беременности у женщин с тяжелой преэклампсией

4.3. Особенности течения родов у женщин с тяжелой преэклампсией

Глава 5 Состояние новорожденных и детей в течение первого

года жизни у женщин с тяжелой преэклампсией

Глава 6 Экспрессия Толл-подобных рецепторов в эндоцервиксе

у женщин с тяжелой преэклампсией

Глава 7 Способ прогнозирования тяжелой преэклампсии в

первой половине беременности

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 88 ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исходы беременности у женщин Белгородской обл. на фоне преэклампсии тяжелой степени и возможности ее прогнозирования»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы.

Решение демографической ситуации в Российской Федерации, а также укрепление здоровья населения является важной национальной проблемой. В условиях низкой рождаемости, которая характерна для России в последние годы, сохранение каждой беременности и новорожденного приобретает особое значение. Существует множество причин, по которым не каждая беременность может закончиться благополучно. Одной из наиболее важных в современном акушерстве является преэклампсия (ПЭ). ПЭ представляет собой синдром полиорганной функциональной недостаточности, который развивается в результате беременности и приводит к повышению материнской заболеваемости и смертности, а также заболеваемости и смертности новорожденных (Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая, 2008; Е.М. Вихляева и соавт., 2009).

В России ПЭ встречается в 13-16% общего числа родов. (О.В. Макаров и соавт., 2010). Причем большинство авторов отмечают рост ее тяжелых и стёртых форм (И.С. Сидорова и соавт., 2008; Chen Y.P. et al., 2008; А.В. Слободина и соавт., 2012). Перинатальная смертность при ПЭ может достигать 30%, а перинатальная заболеваемость - 780 %0 (Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая, 2008). Среди детей, родившихся живыми от матерей, чья беременность осложнилась ПЭ, каждый четвертый ребенок отстает в физическом развитии (А. П. Милованов, 2008).

Одной из причин развития ПЭ является воспалительный ответ организма, важность которого постоянно дискутируется в научных кругах (A.M. Lynch et al.,2010; A.A. Shamshirsaz et al., 2012). О готовности организма к воспалительной реакции и ее выраженности может говорить сила экспрессии Толл-подобных рецепторов - маркеров местного иммунитета, которые располагаются на мембранах иммунокомпетентных клеток крови и

эпителиоцитах (К. Koga et al., 2010). Их роль в развитии ПЭ мало изучена (И.В. Бахарева и соавт. 2012)

В настоящее время остается актуальным поиск ранних предикторов развития данного осложнения беременности и разработка на основании этих данных профилактических мероприятий (С.А. Meads et al., 2008; С.К.Н. Yu et al., 2008). Вместе с тем, заслуживают внимания работы, на основании которых можно предполагать развитие ПЭ у пациентки еще до наступления беременности или в ее ранние сроки (D. Leslie, M.U. Baumann et al., 2008; ZHU Yu-chun et al., 2012). Продолжается интенсивный поиск маркеров прогнозирования ПЭ (И.С. Сидорова и соавт., 2008;.L.A. Hefler et al., 2008). Однако, несмотря на растущее число исследований остаются неизвестными первопричины возникновения преэклампсии, маркеры скорости прогрессирования патологических изменений в жизненно важных органах и системах, что ограничивает возможности лечения и профилактики (Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая, 2008).

На сегодняшний день существует много исследований, посвященных преэклампсии. Однако, она по прежнему является наиболее тяжелым осложнением беременности, родов и послеродового -периода, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. А работы по ранней диагностике и прогнозу развития преэклампсии носят обобщающий характер и не могут применяться для индивидуального подхода. И поэтому проблема преэклампсии требует более глубокого изучения.

Цель работы. Улучшение исходов беременности у женщин Белгородской области с тяжелой преэклампсией и возможности ее прогнозирования.

Задачи исследования.

1. Оценить социально-биологический и клинический статус женщин с

тяжелыми формами преэклампсии.

2.Установить особенности течения беременности и родов у женщин с тяжелыми формами преэклампсии у женщин Белгородской области.

3.Оценить состояние новорожденных при тяжелой преэклампсии в Белгородской области, а также их физическое развитие в течение первого года жизни.

4.Выявить изменения состояния местного иммунитета на основе экспрессии Толл-подобных рецепторов в эндоцервиксе при тяжелых формах преэклампсии.

5.Разработать и предложить прогностический алгоритм для раннего -прогнозирования развития тяжелой преэклампсии. -

Научная новизна.

1. Установлена частота тяжелой преэклампсии и ее динамика за последние 5 лет в Белгородской области, а так же ее предположительная распространенность на ближайшие 3 года.

2. Предложены дополнительные социальные и клинические критерии прогнозирования тяжелой преэклампсии. -- - «-'-"

3. Выявлены экстрагенитальные заболевания, характерные для женщин Белгородской области, которые повышают риск развития тяжелой преэклампсии.

4. Определены особенности течения беременности и родов у женщин с тяжелой преэклампсией в Белгородской области.

5. Впервые получены данные о выраженности экспрессии Толл-подобных рецепторов у беременных с тяжелой преэклампсией, как показателей состояния местного иммунитета при воспалительном ответе.

6. Впервые проведена оценка состояния здоровья новорожденных и детей первого года жизни у женщин Белгородской области с тяжелой преэклампсией.

7. Впервые предложен алгоритм раннего индивидуального прогноза развития тяжелой преэклампсии у женщин Белгородской области на сроке 20 недель гестации с достоверностью 86,90%.

Практическая значимость.

Практическая ценность работы заключается в доказательстве значимости социально-биологических и анамнестических факторов в развитии тяжелой преэклампсии.

Установлены дополнительные данные об экстрагенитальных заболеваниях, которые позволят повысить эффективность определения риска тяжелой преэклампсии.

Определены клинические и биохимические показатели крови, которые также повышают вероятность прогноза преэклампсии.

Показана значимость тяжелой преэклампсии в развитии осложнений родов и состояния новорожденных, а также характер развития детей в первый год жизни.

Разработан и предложен способ индивидуального прогнозирования тяжелой преэклампсии на ранних сроках беременности, который позволит провести своевременную терапию данного осложнения, что в свою очередь приведет к снижению перинатальных потерь и осложнений, как со стороны женщины, так и со стороны новорожденного.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Социально-биологические и анамнестические параметры женщин являются неотъемлемой частью оценки степени риска развития тяжелой преэклампсии.

2. При тяжелой преэклампсии отмечается ухудшение состояния новорожденных и этих же детей в течение первого года жизни.

3. Применение способа индивидуального прогнозирования развития

тяжелой преэклампсии позволяет повысить эффективность ранней диагностики, что в дальнейшем приведет к сокращению сроков реабилитации у данной категории пациенток.

Внедрение результатов исследования.

Алгоритм прогнозирования развития тяжелой преэклампсии у беременных внедрен в клиническую практику амбулаторного звена Перинатального центра ОКБ Святителя Иоасафа г. Белгорода. Материалы диссертации включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии, а так же в лекционные курсы для клинических интернов, ординаторов, аспирантов и используются на циклах усовершенствования - -- --врачей акушеров-гинекологов в рамках реализации программ дополнительного профессионального образования медицинского института НИУ «БелГУ».

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены: на научно-практической конференции молодых учёных «БелГУ» (Белгород, 2008); на- -всероссийской конференции «Охрана репродуктивного здоровья - будущее России» (Белгород, 2010); на 2-й всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011). Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры акушерства и гинекологии НИУ «БелГУ» (Белгород, 2014).

Публикации.

Основные теоретические и практические результаты диссертации

опубликованы в 8 статьях, среди которых 5 публикации в изданиях,

рекомендованных Перечнем ВАК РФ. Доклады доложены и получили

одобрение на 2 всероссийских и 2 межрегиональной научно-практических конференциях.

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст диссертации представлен на 124 страницах и содержит 31 таблицу и 3 рисунка. Список литературы включает 191 источник, из них 35 — отечественных и 156 - иностранных авторов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсин 1.1. Определение и эпидемиология преэклампсин

Преэклампсия является на протяжении долгого времени ведущей причиной материнской и плодовой/младенческой заболеваемости и смертности, а также неблагоприятных перинатальных исходов (J.A. Hutcheon et al., 2011; С.Н. Backes et al., 2011; E. Eiland et al., 2012). Распространенность преэклампсин в общей □ популяции развитых стран составляет 0,5-8% от всех беременностей□ и зависит от региона проживания женщины. Этот факт получил развернутое описание в трудах зарубежных ученых (N. Winer et al., 2008; L. Duley, 2009; S. Ghazal-Asward et al., 2012). В РоссииПскоиП Федерации наличие данного осложнения составляет 12-25% от общего числа беременных, из них тяжелые формы достигают уровня 8-10% (В.Н. Серов и соавт., 2001; Г.Т. Сухих и соавт., 2010). В 20-30% случаев ПЭ осложняется преждевременными родами, а перинатальная смертность при данном осложнении достигает 12%, в 3-4 раза превышая популяционную (Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая, 2008). Основными факторами, определяющими ПЭ, как причину материнской смертности, но данным отчета Министерства здравоохранения и социального развития РФ (2007г) являются: несовершенство ведения женщин высокой группы риска по развитию преэклампсин в условиях женской консультации и акушерского стационара, отсутствие или недостаточность профилактических мероприятий, недооценка истинной тяжести, запоздалое родоразрешение, неадекватное лечение и полипрагмазия (Сидорова И.С., 2010).

Преэклампсия представляет собой осложнение физиологически протекающей беременности, развивающееся после 20 недели (F. G. Cunningham et al., 2010 U.D. Anderson et al., 2012), основу которого

составляет генерализованный вазоспазм, гиповолемия, нарушение гемореологических свойств крови, микроциркуляции и водно-солевого обмена. Развитие ПЭа связано с невозможностью адаптационных систем организма матери обеспечивать потребности развивающегося плода, что выражается в диффузионно-перфузионной недостаточности плаценты различной степени выраженности (Б.М. Венцковский и соавт., 2005; Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая, 2008; С.Н. Backes et al., 2011).

1.2. Классификация преэклампсии

К настоящему времени в мире разработано множество классификаций преэклампсии, учитывающих различные-аспекты данного осложнения,--что во многом отражает сложность и неоднозначность изучаемой проблемы (Б.М. Венцковский и соавт., 2005; Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая, 2008). В литературе для обозначения одного и того же осложнения беременности, возникающего после 20 недель беременности и сопровождающегося двумя или тремя основными проявлениями (отеками, гипертензией и протеинурией) предлагаются самые различные термины: гестационная гипертензия, токсемия, гестоз, преэклампсия, а при • наличии-эклампсического судорожного припадка эклампсия (Г. М. Савельева и соавт., 2009).

В большинстве стран мира принято выделять четыре основные формы артериальной□ гипертензии у беременных: хроническую артериальную гипертензию, гестационную гипертензию, преэклампсию/эклампсию и преэклампсию/ эклампсию, развившуюся на фоне хронической □ артериальной □ гипертензии (American College of Obstetricians and Gynecologists, European Society of Hypertension (ESH), European Society of Cardiology (ESC), Society of Obstetric medicine of Australia and New Zealand и другие) (I.G. Fabry.,

et al., 2010).

В соответствии с приказом Минздрава России от 27.05.1997 г. N0 170 (с изменениями от 12 января 1998 г.) «О переходе органов и учрежденииП здравоохранения России □скоий Федерации на Международную статистическую классификацию болезней □ и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра» (далее - МКБ X), для постановки диагноза и оценки тяжести заболевания должна использоваться терминология МКБ X. (см. Приложение 2).

Наряду со статистической классификацией используются клинические классификации.

Клиническая классификация гипертензивных расстройств во время - -беременности (Ма§ее Ь-.А. е1 а1., 2008):« ■ •

- Преэкламсия и эклампсия

- Преэклампсия и эклампсия на фоне хронической □ артериальной □ гипертензии

- Гестационная (индуцированная беременностью) артериальная гипертензия

- Хроническая артериальная гипертензия (существовавшая до беременности)

- Гипертоническая болезнь

- Вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия

Сравнение клинической и статистической (по МКБ-Х) классификаций

преэклампсии свидетельствует об отсутствии принципиальных различий между ними (Г.П. Сухих и соавт., 2010).

1.3. Этиология и патогенетические механизмы развития преэклампсии

Несмотря на активное изучение, этиология преэклампсии по-прежнему остается неизвестной. По современным представлениям, ПЭ является мультифакториальным заболеванием, в развитии которого определенную

роль играют факторы внешней среды, реализующие свое действие на фоне генетической предрасположенности. По мнению большинства исследователей основным фактором развития преэклампсии является эндотелиальная дисфункция (Мондоева С. С. и соавт., 2008; Сидорова И. С. и соавт., 2009; Соколян, А. В., 2009; Солоницин А.Н., 2008; Сухих Г.П. и соавт., 2010; Bussen S. 2010; Challis J.R. 2009; Chen Q. 2009; Drost J.T. 2010; Lamarca B. 2010;; McSharry C. 2010; Petrozella L. 2012). Известно, что материнская эндотелиальная дисфункция развивается еще до клинических проявлении^ преэклампсии и сохраняется после родоразрешения до 3 лет в сосудах макро- циркуляции (Y. Yinon et al., 2010) и до 25 лет - в сосудах ■ микроциркуляции (C.S.- Evans, et al., 2011 ;~A»S.-Kvehaugen et al., 2011). •

Механизм развития эндотелиальной дисфункции остается до конца не изученным, однако показано, что основную роль в ее развитии играет плацентарный фактор (Е.М. Шифман 2003; В.В. Авруцкая и соавт., 2007).

Важной особенностью плацентации у человека является прямой контакт клеток трофобласта с кровью матери, а также преобразование его в клетки эндотелиального типа. Эндотелиальная трансформация изначально , неэндотелиальных клеток запрограммирована генетически и необходимо-для > успешной инвазии трофобласта в кровеносные сосуды матки (Е. Eiland et al., 2012).

Развитие трофобласта приводит к ремоделированию спиральных артерий, которое продолжается до 22-ой недели беременности. Наибольшие изменения спиральных артерий наблюдаются в пределах центральной части плаценты, вследствие инвазии вневорсинчатого трофобласта через децидуальную оболочку вплоть до передней трети миометрия. В этих сосудах происходит потеря мышечного слоя, а эндотелий полностью заменяется на цитотрофобласт. Измененные сосуды теряют способность реагировать на воздействие вазоконстрикторов; диаметр сосудов увеличивается примерно в 10 раз, что обеспечивает усиление

межворсинчатого кровотока в 3 - 4 раза (F. Herr et al., 2010). Нарушение ремоделирования спиральных артерий приводит к развитию невынашивания беременности, преэклампсии и внутриутробной задержки роста плода (ВЗРП) (G.S. Whitley et al., 2009).

Тяжелая преэклампсия характеризуется развитием плацентарной ишемии и оксидативного стресса вследствие эндотелиальной дисфункции. Выброс медиаторов ишемизированной плацентой в кровь матери играет ключевую роль в развитии эндотелиальной дисфункции. В работе N. Vitoratos (2012) была обнаружена взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и высокими уровнями FMS-подобной тирозин киназы 1 (sFltl), растворимого эндоглина совместно с- низкими уровнями плацентарного -фактора роста и VEGF (от англ. - vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов) (N. Vitoratos, D. Hassiakos, 2012).

В норме ангиогенез на первых этапах контролируется VEGF и его рецепторами, экспрессия которых постепенно снижается в течение беременности. В противоположность этому, увеличивается экспрессия P1GF (от англ. - placental growth factor, плацентарный фактор роста), который увеличивает длину-уже-имеющихся-капилляров (R. Demir et al., 2004; -A. Serman et al., 2011). Показано, что помимо P1GF в плаценте также вырабатывается sFltl, уровни которого значительно больше при ПЭ, вследствие дополнительного синтеза в циркулирующих мононуклеарах (S. Venkatesha et al., 2006; D. Hui et al., 2012). Высокие уровни sFltl были зарегистрированы у пациенток начавшейся ПЭ (V.L. Clifton et al., 2012), также показано, что тяжесть ПЭ коррелирует с уровнем sFltl в плазме крови (С.Е. Powe et al., 2011; A Leaños-Miranda et al., 2012). Известно, что инфузия sFltl грызунам вызывает синдром имитирующий преэклампсию с клинической триадой (отеки, протеинурия, гипертензия) (R.J. Levine et al., 2006). В настоящее время данная модель широко используется в эксперименте гипертонической болезни (J.P. Bridges et al., 2009; A. Bergmann et al., 2009;

S.R. Murphy et al., 2010; S.R. Murphy et al., 2011). Таким образом, избыточная экспрессия sFltl играет центральную роль в индукции развития ПЭ, уменьшая связь VEGF с его рецептором, который в свою очередь уменьшает фосфорилирование эндотелиальной NO-синтазы (R. Tal, 2012).

В работе V.D. Garovie (2012), показано, что селективное удаление растворимой FMS-подобной тирозин киназы с помощью техники экстаракорпоральной адсорбции приводит к снижению протеинурии, стабилизирует артериальное давление, продлевает беременность у пациенток с преэклампсией. Это наблюдение подтверждает теорию, что ведущую роль в развитии ПЭ играет данный вид тирозин киназы.

- ■••- Сходными эффектами- обладает растворимый- эндоглин,' являющийся корецептором трансформирующего ростового фактора бета (TGF(3), в частности TGFpl и TGF|32, которые в большом количестве экспрессируются в клеточных мембранах эндотелия и синцитиотрофобластов (S. Savaj et al., 2012; R. Tal, 2012). Как sFltl, эндоглин является антиангиогенным фактором, обнаруженным в больших концентрациях в плазме крови беременных с ПЭ. Показано, что при добавлении в культуральную среду эндоглин ингибирует формирование капиллярной трубки, а введение^ его беременным крысам вызывает гипертензию и повышение сосудистой проницаемости (S. Yenkatesha, 2006; N. Vitoratos, 2012). При совместном введении крысам sFltl и эндоглина эффект значительно усиливается и развивается протеинурия, гипертензия, HELLP-синдром (Н-гемолиз, El-повышение ферментов печени, LP-низкий уровень тромбоцитов) и ВЗРП (J.S. Gilbert et al., 2008). Н. Stepan et al. (2008) показали, что измерение sFltl и эндоглина в плазме крови беременных женщин может предсказать развитие ПЭ с 100% чувствительностью и специфичностью 93,3%.

Другим важным медиатором, играющим роль в развитии ПЭ, является релаксин. Релаксин - это пептидный гормон, который вырабатывается желтым телом и циркулирует в крови беременных женщин. Показано, что

введение релаксина небеременным крысам имитирует сосудорасширяющий эффект, сходный с беременностью (K.P. Conrad et al., 2004). Кроме того, нейтрализация релаксина и элиминация его из кровотока во время беременности предотвращает системную и ренальную вазодилатацию в материнском организме, что увеличивает общее периферическое сопротивление (D.O. Debrah et al., 2006).

Последние данные свидетельствуют о том, что сосудорасширяющий эффект релаксина опосредован его основным рецептором — релаксин/инсулиноподобным пептидом 1 (RFXP), экпрессия которого наиболее выражена в сосудах гладкой мускулатуры (K.P. Conrad, 2011). Jeyabalan et al. (2009) была показана связь между низкой концентрацией релаксина в первом триместре беременности и повышенным риском развития ПЭ. Предполагается, что низкий уровень релаксина в начале беременности приводит нарушеншо децидуализации и инвазии трофобласта, тем самым предрасполагая к развитию ПЭ (Е. Eiland et al., 2012). Однако, несмотря на значительное повышение уровня релаксина на поздних сроках беременности, не было доказано его влияние на артериальное давление, почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации как -при -физиологически, протекающей беременности, так и при осложнившейся преэклампсией (R.A. Lafayette et al., 2011).

Повреждение эндотелия сосудов инициирует процесс свертывания, когда фактор VII связывается с внеклеточным доменом, находящегося на мембране клетки тканевым фактором (ТФ). Полученный комплекс ТФ/ Vila способствует ряду изменений в системе гемостаза путем изменения экстрацелшолярного преобразования протромбина в тромбин (C.J. Lockwood et al., 2009). Аберрантная экспрессия ТФ в сосудах децидуальной оболочки приводит к значительному увеличению продукции тромбина, что способствует дальнейшему повреждению эндотелия сосудов. В экспериментах in vitro была продемонстрирована способность тромбина

вызывать индукцию экспрессии мРНК ТФ, а также увеличение продукции воспалительных цитокинов и хемокинов (G. Krikun et al., 2007). Такое повышение агрегации тромбоцитов и уровня воспалительных агентов приводит к эндотелиальной дисфункции, а, следовательно, к развитшо признаков ПЭ (V.M. Abrahams et al., 2004; С J. Lockwood et al., 2011).

В настоящее время активно изучается влияние системы ренин-ангиотензин-альдостерон на развитие ПЭ. Рецепторы ангиотензина II типа I (AT I) локализуются на ворсинчатом и вневорсинчатом трофобласте и связываются с ангиотензином II. При неосложненной беременности уровни ангиотензина, ренина и альдостерона возрастают. Однако у пациенток с ПЭ отмечено снижение -уровню ангиотензина II,- несмотря на то, что чувствительность сосудов к ангиотензину значительно повышена у пациентов с AT (F. Herse et al., 2007). Показано, что у пациенток с ПЭ экспрессия рецепторов AT I значительно больше, чем у здоровых беременных, что приводит к активации системы ренин-ангиотензин. Кроме того, присутствие циркулирующих аутоантител к AT I может способствовать дополнительной активации AT I рецепторов и развитию ПЭ (С.С. Zhou et al., 2008). - • ......

Убедительно показана роль генетических факторов в развитии ПЭ. Так, наличие ПЭ у родственников первой линии увеличивает риск в 2-4 раза (D.B. Carr et al., 2005; 2009). Генетические факторы могут участвовать в развитии ангиогенного дисбаланса у больных с ПЭ. В последнее время обнаружена связь нескольких полиморфизмов генов sFltl и VEGF с тяжестью ПЭ (S.K. Srinivas et al., 2010). Несмотря на то, что PGF и растворимый эндоглин являются маркерами развития ПЭ, на данное время ни одной значимой мутации в этих генах обнаружено не было. Также показано, что у женщин, беременных плодом с трисомией 13 ПЭ развивается значительно чаще, что может быть связано с увеличением дозы гена или количества копий. Важно

отметить, что ген рецептора sFltl находится на 13 хромосоме (О.Г. Павлов, В.П. Иванов, 2005; S. Mutze et al., 2008).

Существует немало свидетельств, указывающих на роль материнского иммунного ответа в патогенезе ПЭ. Предметом дискуссий до сих пор остается вопрос о том, почему первородящие женщины более подвержены развитию ПЭ (К. Duckitt et al., 2005; L. Trogstad et al., 2011). Предполагается, что важную роль играют иммунологические различия между половыми партнерами, которые при беременности приводят к активации иммунного ответа матери (C.W.G. Redman et al., 2009). Иммунное воспаление, вызванное цитокинами, может вызвать повреждение эндотелия, что является основным = патогенетическим механизмом-развития преэклампсии. - w ■ , . -.-г,--

Показано, что иммунные механизмы наиболее выражены при первой беременности и в меньшей степени при последующих. Характер воздействия плацентарной ткани на материнский организм зависит от срока беременности. В первой половине беременности происходит первичный контакт между иммунными клетками матери и инвазивным вневорсинчатым трофобластом, экспрессирующим антигены HLA. Во второй половине беременности с материнской кровью -контактирует синцитиотрофобласт, ^ - -который является HLA - негативным (C.W.G. Redman et al., 2009). Таким образом, считается, что у женщин, гомозиготных по HLA-B формируются антитела против HLA-антигенов, что приводит к развитшо иммунного конфликта между матерью и плодом (C.J. Lockwood et al., 2006).

Еще в 1999 году Redman и соавторы предполагали, что развитию ПЭ предшествует генерализованный эндоваскулярное воспаление. В качестве подтверждения приводились исследования, в которых отмечалось увеличение маркеров активации нейтрофилов у пациентов с ПЭ (A. Sharma, 2007; A. Szarka, 2010; A.A. Shamshirsaz et al., 2012), а также активация системы комплемента (A.M. Lynch et al.,2010)

Система комплемента, состоящая более чем из 30-ти белков, которые защищают организм хозяина от вторжения чужеродных агентов, может инициировать воспаление и повреждение тканей. Активация комплемента способствует хемотаксису воспалительных клеток и генерирует протеолитические ферменты, которые усиливают фагоцитоз нейтрофилов и моноцитов (V.M. Holers, 2008). При нормально протекающей беременности сывороточные уровни СЗ, С4 и общего гемолитического компонента постепенно увеличиваются с 10% до 50% (N. Vitoratos, D. Hassiakos, 2012). Исследования показали достоверное увеличение уровней ВЬ, СЗа , C4d и растворимого С5Ь -9 при преэклампсии, что указывает на избыточную

- активацию как классического, так■- и - альтернативного -пути системы комплемента. Показано, что присутствие С5Ь -9 на клетках трофобласта связано с отложением фибрина в местах повреждения ворсинок, что особенно выражено при беременности, осложненной ВЗРП и преэклампсией (R. Rampersad et al., 2008). Нарушения регулирования системы комплемента приводит к избыточной его активации, что вызывает повреждение плаценты, нарушение ее развития, поражение эндотелия сосудов и клинических

— признаков ПЭ (J.E.~ Salmon et al., 2011). В то же -время по данным-ряда • исследований статистически значимой взаимосвязи между клиникой преэклампсии и иммунным статусом не было установлено (S. Djurovic et al., 2002; C.S. Kronborg et al., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жернаков, Евгений Владиславович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э. К. Гестоз: теория и практика / Э. К. Айламазян, Е. В. Мозговая. - Москва : МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

2. Анализ причин материнской смертности : руководство для врачей / под ред. А. П. Милованова. - Москва : МДВ, 2008. - 228 с.

3. Башмакова, Н. В. Современные подходы к профилактике гестоза / Н. В. Башмакова, Л. А. Крысова, Е. Н. Ерофеев // Акушерство и гинекология. -2006.-№5.-С. 45-47.

4. Вихляева, Е. М. Доклинические проявления системных нарушении □, клинические исходы и отдаленные последствия преэклампсии / Е. М. Вихляева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 1. - С. 3-6.

5. Гестозы : руководство для врачей / Б. М. Венцковский; В. Н. Запорожан,

A. Я. Сенчук [и др.]. - Москва : МИА, 2005. - 312 с.

6. Дуда, В. Н. Гестоз как причина преждевременных родов / И. В. Дуда, Н. В. Волчок // Медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 31-33.

7. Заваденко, Н. Н. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте : учеб. пособие для студентов вузов / Н. Н. Заваденко. — Москва : Academia, 2005. - 256 с. - (Высш. проф. образование. Психология).

8. Изменения эндотелиальной системы сосудов беременных при гестозе /

B. В. Авруцкая, В. И. Орлов, А. Ю. Пономарева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - Т. 7, № 1. - С. 4-6.

9. Интранатальная охрана здоровья плода: достижения и перспективы / Г. М. Савельева, М. А. Курцер, П. А. Клименко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 3. - С. 3-7.

Ю.Кулаков, В. И. Состояние акушерско-гинекологической помощи в современных условиях / В. И. Кулаков // Мать и дитя : материалы VI рос. форума, Москва, 12-15 окт. 2004 г. / РАМН, Науч. центр

акушерства, гинекологии и перинатологии, Рос. о-во акушеров-гинекологов ; отв. ред. В. И. Кулаков. - Москва, 2004. — С. 6-7. Кулаков

B.И. Пути совершенствования акушерско-гинекологической помощи в стране // Тезисы докладов 5-го Рос. форума «Мать и дитя». - 2004. - № З.-С. 3-4.

П.Макаров, О. В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия: клинич. аспекты / О. В. Макаров, О. Н. Ткачева, Е. В. Волкова. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 130 с. - (Б-ка врача-специалиста. Акушерство и гинекология).

12.Мельников, А. П. 21-й Международный конгресс по тромбозу и гемостазу: что нового для акушера-гинеколога? / А. П. Мельников, И. А. Половинкина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. -№6.-С. 79-80.

13.Микроциркуляция при беременности: возможности доклинического прогнозирования гестоза / И. А. Блощинская, Т. Ю. Пестрикова, И. М. Давидович [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. — Т. 3, № 6. - С. 4-7.

14.Молекулярные маркеры в оценке степени -тяжести гестоза / И. С. Сидорова, В. П. Чехонин, О. И. Турина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 4. - С. 6-11.

15.Мондоева, С. С. Применение сулодексида в акушерской практике : обзор лит. / С. С. Мондоева, Г. А. Суханова, Н. М. Подзолкова // Проблемы репродукции. - 2008. - Т. 14, № 2. - С. 73-76.

16.Показатели красной крови и обмена железа при беременности, осложненной преэклампсией / Е. Г. Сюндюкова, Б. И. Медведев,

C. Л. Сашенков [и др.] // Вестник Южно-уральского государственного университета. Сер. Образование, здравоохранение, физическая культура.-2013.-Т. 13, №4.-С. 69-73.

17.Преэклампсия : руководство / Л. Е. Мурашко, Л. В. Ванько,

A. П. Милованов [и др.] ; под ред. Г. Т. Сухих, Л. Е. Муращко. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 566 с. - (Б-ка врача-специалиста. Акушерство. Гинекология).

18.Применение макролидного антибиотика азитромицина для коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте / Е. С. Черноморцева, М. В. Покровский, Т. В. Покровская [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. — 2009. — № 4. - С. 155-158.

19.Репина, М. А. Преэклампсия и материнская смертность / М. А. Репина. - Санкт-Петербург : СПбМАПО, 2005. - 208 с.

20.Роль маннозосвязывающего лектина в развитии преэклампсии / И. П. Князева, Т. В. Галина, В. Е. Радзинский [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4-2. - С. 29-32.

21.Роль сонного апноэ в развитии преэклампсии / В. В. Романова,

B. К. Горшинова, Р. Г. Шмаков [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2012.-№4-2.-С. 4-8.

22.Рыбин, М. В. Плацентарная недостаточность при гестозах: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.01 / М. В. Рыбин ; [Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова]. - Москва, 2007. - 45 с.

23.Савельева, Г. М. Материнская смертность и пути ее снижения / Г. М. Савельева, М. А. Курцер, Р. И. Шалина // Акушерство и гинекология. -2009.-№3.-С. 11-14.

24.Сидорова, И. С. Современный взгляд на проблему преэклампсии: аргументы и факты / И. С. Сидорова, Н. А. Никитина // Акушерство и гинекология.-2013.-Т. 112, №5.-С. 10-16.

25.Соколян, А. В. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании акушерской патологии у беременных с хронической венозной недостаточностью : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / А. В. Соколян. -Москва, 2009. - 151 с. 139 с.

26.Солоницин, А. Н. Клиническое значение маркеров ангиогенеза для определения тяжести гестоза : автореф. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / А. Н. Солоницын ; Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова. - Москва, 2008. -24 с.

27.Состояние новорожденных и детей первых лет жизни при развитии фетоплацентарной и кардиоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии / А. Э. Каспарова, Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко [и др.] // Вестник СурГУ. Сер. Медицина. - 2012. - № 4. - С. 37-47.

28.Тяжелый гестоз: ближайшие результаты развития детей / Р. И. Шалина, О. Ш. Шаряпова, Ю. В. Выхристюк [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 43-48.

29.Факторы риска развития тяжелой преэклампсии / А. В. Слободина, Е. Б. Рудакова, В. Т. Долгих [и др.] // Сибирский медицинский журнал. -2012.-№5.-С. 68-71.

30.Характер изменений маркеров ангиогенеза при гестозе / И. С. Сидорова, И. О. Макаров, А. Н. Солоницын [и др.] // Акушерство и гинекология. -2009. -№3.- С. 38-41.

31.Хахва, Н. Т. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода в ранние сроки беременности : автореф. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Н. Т. Хахва. - Москва, 2003. - 21 с.

32.Чернуха, Е. А. Нарушения в системе гемостаза в послеродовом периоде и их коррекция / Е. А. Чернуха, С. К. Кочиева, Т. В. Бабичева // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 16-20.

33.Шаряпова, О. Ш. Тяжелый гестоз: исходы для детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / О. Ш. Шаряпова. — Москва, 2008. - 26 с.

34.Шифман, Е. М. Преэклампсия, эклампсия, НЕЬЬР-синдром / Е. М. Шифман ; Респ. перинатал. центр М-ва здравоохранения Респ. Карелия. - Петрозаводск : ИнтелТек, 2002. - 428 с. 2003. - 198 с.

35.Экспрессия генов молекул врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1) при беременности с высоким риском реализации внутриутробной инфекции / И. В. Бахарева, JI. В. Ганковская, JI. В. Ковальчук [и др.] // Лечение и профилактика. - 2012 - № 1. — С. 44-50. Романовская В.В., Кузнецов П.А., Магомедова A.M., Дворецкая Е.В..

36.A report: the definition and classification of cerebral palsy April 2006 / P. Rosenbaum, N. Paneth, A. Leviton [et al.] // Dev. Med. Child. Neurol. -2007.-Vol. 109, № 32, suppl. - P. 8-14. ■

37.A single rapid point-of-care placental growth factor determination as an aid in the diagnosis of preeclampsia / U. B. Knudsena, C. S.-Kronborga, P. von Dadelszenb [et al.] // Pregnancy Hypertens. - 2012. - Vol. 2, № 1. - P. 8-15.

38.A sister's risk: family history as a predictor of preeclampsia / D. B. Carr, M. Epplein, С. O. Johnson [et. al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193, № 3, pt. 2.-P. 965-972.

39. A systematic review of maternal and infant outcomes following magnesium sulfate for pre-eclampsia/eclampsia in real-world use / S. D. McDonald, O. Lutsiv, N. Dzaja [et al.] // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 118, №2.-P. 90-96.

40.Absence of enhanced systemic inflammatory response at 18 weeks of gestation in women with subsequent pre-eclampsia / S. Djurovic, T. Clausen, R. Wergeland [et al.] // В JOG. - 2002. - Vol. 109, № 7. - P. 759-764.

41.Allelic variations in angiogenic pathway genes are associated with preeclampsia / S. K. Srinivas, A. C. Morrison, С. M. Andrela [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2010. - Vol. 202, № 5. - P. 445.el-445.ell.

42.Altered monocyte function in experimental preeclampsia in the rat / M. M. Faas, M. Broekema, H. Moes [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. - Vol. 191, № 4. - P. 1192-1198.

43.Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in preeclampsia /

S. Rana, S. A. Karumanchi, M. D. Lindheimer // Hypertension. - 2014. -Vol. 63, №2. -P. 198-202.

44.Arulkumaran, N. Severe pre-eclampsia and hypertensive crises / N. Arulkumaran, L. Lightstone // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 27, № 6. - P. 877-884. 3(5):2234-7.

45.Aspirin in the prevention of pre-eclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a meta-analysis of randomised trials / P. M. Villa, E. Kajantie, K. Raikkonen [et al.] // BJOG. - 2013. - Vol. 120, № 1. - P. 64-74.

46.Association between mannose-binding lectin gene polymorphisms and preeclampsia in Brazilian women / P. Vianna, G. K. Da Silva, B. P. Dos Santos [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 64, № 5. - P. 359-374.

47.Autoantibody from women with preeclampsia induces soluble Fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1 receptor and calcineurin/nuclear factor of activated T-cells signaling / C. C. Zhou, S. Ahmad, T. Mi [et al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 51, № 4. -P. 1010-1019.

48.Behavioural and cognitive phenotypes of attention deficit hyperactivity disorder / A. Zuddas, P. Cavolina, T. Usala [et al.] // Neurodevelopmental disorders : cognitive-behavioral phenotypes / eds.: D. Riva, U. Bellugi, M. B. Denckla. - Montrouge (Fr.), 2005. - P. 117-130. - (Mariani Foundation paediatric neurology series ; 13). Behavioral and cognitive phenotypes of attention deficit hyperactivity disorder / A. Zuddas, P. Cavolina, T. Usala [et al.] // Neurodevelopmental disorders. - 2005. - Vol.98(36). - P. 117-130.

49.Birth and parental characteristics and risk of neuroblastoma in a population-based Norwegian cohort study / T. Bjorge, A. Engeland, S. Tretli [et al.] // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 99, № 7. - P. 1165-1169.

50.Births: final data for 2005 / J. A. Martin, B. E. Hamilton, P. D. Sutton [et al.] //Natl. Vital. Stat. Rep. - 2007. - Vol. 56, № 6. - P. 1-103.

51.Bussen, S. Influence of the vascular endothelial growth, factor on the development of severe pre-eclampsia or HELLP syndrome / S. Bussen, D. Bussen // Arch. Gynecol. Obstet. - 2011. - Vol. 284, № 3. - P. 551-557. 2010-Oct 13 - P. 24-32.

52.Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems / G. J. Hofmeyr, T. A. Lawrie, A. N. Atallah [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - Vol. 8. - Art. CD001059.

53.Calcium supplementation prevents endothelial cell activation: possible relevance to preeclampsia / Q. Chen, M. Tong, M. Wu [et. al.] // J. Hypertens. -2013. - Vol. 31, № 9. - P. 1828-1836. 20(63):324-327.

54.Cardiovascular- system during the postpartum state in women with a history of preeclampsia / C. S. Evans, L. Gooch, D. Flotta [et al.] // Hypertension. -2011.-Vol. 58, № l.-P. 57-62.

55.Cha, J. Mechanisms of implantation: strategies for successful pregnancy / J. Cha, X. Sun, S.K. Dey // Nat. Med. - 2012. - Vol. 18, № 12. -P. 1754-1767.

56.Changes in circulating concentrations of soluble fins-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor - measured by automated electrochemiluminescence immunoassays methods are predictors of preeclampsia / A. Leanos-Miranda, I. Campos-Galicia, I. Isordia-Salas [et al.] // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30, № 11p. 2173-2181.

57.Changes in the gestational age distribution among U.S. singleton births: impact on rates of late preterm birth, 1992 to 2002 / M. J. Davidoff, T. Dias, K. Damus [et al.] // Semin. Perinatol. - 2006. - Vol. 30, № 1. - P. 8-15.

58.Charnock-Jones, D. S. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular regulation / D. S. Charnock-Jones, P. Kaufmann, T. M. Mayhew // Placenta. - 2004. - Vol. 25, № 2-3. - P. 103-113.

59.Chen, Q. A role for interleukin-6 in spreading endothelial cell activation after phagocytosis of necrotic trophoblastic material: implications for the

pathogenesis of pre-eclampsia / P. Stone, L.-M. Ching, L. Chamley // J. Pathol.-2009.-Vol. 217, № l.-P. 122-130.

60.Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array / A. Szarka, J. Rigy, L. L6z6r [et al.] // BMC Immunology. - 2010. - Vol. 11. - Art. 59.

61.Combinations of maternal serum markers to predict preeclampsia, small for gestational age, and stillbirth: a systematic review / D. Hui, N. Okun, K. Murphy [et al.] // J. Obstet. Gynecol. Can. - 2012. - Vol. 34, № 2. -P. 142-153.

62.Conrad, K. P. Emerging role of relaxin in the maternal adaptations to normal pregnancy: implications for preeclampsia / K. P. Conrad // Semin. Nephrol. -2011.-Vol. 31,№ l.-P. 15-32.

63.Decidual hemostasis, inflammation, and angiogenesis in pre-eclampsia / C. J. Lockwood, S. J. Huang, G. Krikun [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. — 2011. - Vol. 37, № 2. -P. 158-164.

64.Diagnosis and treatment of hypertensive disorders during pregnancy / I. G. Fabry, T. Richart, X. Chengz [et al.] // Acta Clin. Belg. - 2010. - Vol. 65, № 4.-P. 229-236.

65.Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy / L. A. Magee, M. Helewa, J. M. Moutquin [et al.] // J. Obstet. Gynecol. Can.-2008.-Vol. 30, suppl. 3.-P. S1-S48.

66.Duckitt, K. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies / K. Duckitt, D. Harrington // BMJ. - 2005. -Vol. 330, №7491.-P. 565.

67.Dudell, G. G. Hypoxic respiratory failure in the late preterm infant / G. G. Dudell, L. Jain // Clin. Perinatol. - 2006. - Vol. 33, № 4. - P. 803-830.

68.Dysregulation of the circulating and tissue-based renin-angiotensin system in preeclampsia / F. Herse, R. Dechend, N. K. Harsem [et al.] // Hypertension. — 2007. - Vol. 49, № 3. - P. 604-611.

69.Early administration of low-dose aspirin for the prevention of severe and mild preeclampsia: a systematic review and meta-analysis / S. Roberge, Y. Giguère, P. Villa [et al.] // Am. J. Perinatol. - 2012. - Vol. 29, № 7. -P. 551-556.

70.Effect of antihypertensive therapy with alpha-methyldopa on umbilical artery Doppler in pregnancies with hypertensive disorders / B. Muracevic, J. Hodzic, J. Badir [et al.] // Med. Glas. (Zenica). - 2013. - Vol. 10, № 2. -P. 278-282. - - ' - . ' '

71.Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease / P. D. Gluckman, M. A. Hanson, C. Cooper [et al.] //N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol.359,№ 1.-P. 61-73.

72.Effects of prolonged oral supplementation with L-arginine on blood pressure and nitric oxide synthesis in preeclampsia / K. Rytlewski, R. Olszanecki, R. Korbut [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 35, № 1. - P. 32-37.

73.Eiland, E. Preeclampsia 2012 / E. Eiland, C. Nzerue, M. Faulkner // J. Pregnancy. - Vol. 2012, № 2012. - Art. ID 586578. Vol.58. - P. 435-439.

74.Elective delivery at 340/7 to 366/7 weeks' gestation and its impact on neonatal outcomes in women with stable mild gestational hypertension / J. R. Barton, L. A. Barton, N. B. Istwan [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 204, № l.-P. 44.el-44.e5.

75.Endothelial function and circulating biomarkers are disturbed in women and children after preeclampsia / A. S. Kvehaugen, R. Dechend, H. B. Ramstad [et al.] // Hypertension. - 2011. - Vol. 58, № 1. - P. 63-69.

76.Endothelial microparticles and the antiangiogenic state in preeclampsia and the postpartum period / L. Petrozella, M. Mahendroo, B. Timmons [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 207, № 2. - P. 140.e20-140.e26.

77.Escobar, G. J. Short-term outcomes of infants born at 35 and 36 weeks gestation: we need to ask more questions / G. J. Escobar, R. H. Clark, J. D. Greene // Semin. Perinatol. - 2006. - Vol. 30, № 1. - P. 28-33.

78.Fetal growth restriction and chronic lung disease among infants born before the 28th week of gestation / C. Bose, L. J. Van Marter, M. Laughon [et al.] // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124, № 3. - P. e450-e458.

79.First-trimester serum levels of soluble endoglin and soluble fins-like tyrosine kinase-1 as first-trimester markers for late-onset preeclampsia : Presented in part at the 28th Annual Meeting of the Society for Maternal-Fetal Medicine, Dallas, TX, Jan. 28 through Feb. 2, 2008 / M. U. Baumann, N. A. Bersinger, M. G. Mohaupt [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199, № 3. -P. 266.el-226.e6.

80.Fresh-frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients / H. Khan, J. Belsher, M. Yilmaz [et al.] // Chest. - 2007. - Vol. 131, № 5. - P. 13081314.

81.Garovic, V. D. The role of angiogenic factors in the prediction and diagnosis of preeclampsia superimposed on chronic hypertension / V. D. Garovic // ' Hypertension. - 2012. - Vol. 59, № 3. - P. 555-557.

82.Genes and the preeclampsia syndrome / S. Mütze, S. Rudnik-Schoneborn, K. Zerres [et al.] // J. Perinat. Med. - 2008. - Vol. 36, № 1. - P. 38-58.

83.Gilbert, W. M. The cost of prematurity: quantification by gestational age and birth weight / W. M. Gilbert, T. S. Nesbitt, B. Danielsen // Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 102, № 3. - P. 488-492.

84.Haddad, B. Expectant management of severe preeclampsia: proper candidates and pregnancy outcome / B. Haddad, B. M. Sibai // Clin. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 48, № 2. - P. 430-440.

85.Health of children born to mothers who had preeclampsia: a population-based cohort study / C. S. Wu, E. A. Nohr, B. H. Bech [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 201, № 3. - P. 269.el-269.el0.

86.Holers, V. M. The spectrum of complement alternative pathway-mediated diseases / V. M. Holers // Immunol. Rev. - 2008. - Vol. 223. - P. 300-316.

87.How to manage hypertension in pregnancy effectively / L. A. Magee,

88A E. Abalos, P. von Dadelszen [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 72, №3.-P. 394-401.

89.How to study placental vascular development? / F. Herr, N. Baal, R. Widmer-Teske [et al.] // Theriogenology. - 2010. - Vol. 73, № 6. - P. 817827.

90.Hutcheon, J. A. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy / J. A. Hutcheon, S. Lisonkova, K. S. Joseph // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 25, № 4. - P. 391-403.

91.Impact of maternal endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on blood pressure, protein excretion and fetal outcome in pregnancy /

92.\B. Hocher, Y. P. Chen, S. Hugle [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2008. - Vol. 22, №9.-P. 641-647.

93.Increased MPV is not a significant predictor for preeclampsia during pregnancy / S. Altinbas, C. Togrul, A. Orhan [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. -2012. - Vol. 26, № 5. - P. 403-406.

94.1ncreased urinary excretion of nephrin, podocalyxin, and pig-h3 in women with preeclampsia / Y. Wang, S. Zhao, S. Loyd [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. -2012. - Vol. 302, № 9. - P. F1084-F1089.

95.Inflammation and pregnancy / J. R. Challis, C. J. Lockwood, L. Myatt [et al.] // Reprod. Sci. - 2009. - Vol. 16, № 2. - P. 206-215.

96.Jain, L. Respiratory morbidity in late-preterm infants: prevention is better than cure! / L. Jain // Am. J. Perinatol. - 2008. - Vol. 25, № 2. - P. 75-78.

97.Kanasaki, K. The biology of preeclampsia / K. Kanasaki, R. Kalluri //

Kidney Int. - 2009. - Vol. 76, № 8. - P. 831-837.

98.Kincaid-Smith, P. Bacteriuria in pregnancy / P. Kincaid-Smith, M. Bullen // Lancet. - 1965. - Vol. 285, № 7382. - P. 395-399.

99.Koga, K. Toll-like receptors at the maternal-fetal interface in normal pregnancy and pregnancy disorders / K. Koga, G. Mor // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63, № 6. - P. 587-600.

100. Lamarca, B. The role of immune activation in contributing to vascular dysfunction and the pathophysiology of hypertension during preeclampsia / B. Lamarca//Minerva Ginecol. -2010. - Vol. 62, № 2. - P. 105-120.

101. L-Arginine in pregnant scleroderma patients / D. Giuggioli, M. Colaci, M. Sebastiani [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2010. - Vol. 29, № 8. - P. 937939.

102. Leslie, D. Autoantibodies as predictors of disease / D. Leslie, P. Lipsky, A. L. Notkins // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108, № 10. - P. 1417-1422.

103. Longitudinal measurement of cytokines in pre-eclamptic and normotensive pregnancies / C. S. Kronborg, J. Gjedsted, E. Vittinghus [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2011. - Vol. 90, № 7. - P. 791-796.

104. Longo, M. Defining cerebral palsy: pathogenesis, pathophysiology and new intervention / M. Longo, G. D. Hankins // Minerva Ginecol. - 2009. -Vol. 61, №5.-P. 421-429.

105. Low relaxin concentrations in the first trimester are associated with increased risk of developing preeclampsia / A. Jeyabalan, D. R. Stewart, S. C. McGonigal [et al.] // Reprod. Sci. - 2009. - Vol. 16, suppl. 3. - Art. 101A.P. 235-267.

106. Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy / V. M. Abrahams, Y. M. Kim, S. L. Straszewski [et. al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. - Vol. 51, № 4. - P. 275-282.

107. Makrides, M. Marine oil, and other prostaglandin precursor, supplementation for pregnancy uncomplicated by pre-eclampsia or

intrauterine growth restriction / M. Makrides, L. Duley, S. F. Olsen // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - № 3. - Art. CD003402. Vol. 23, № 3. - P. 236-347.

108. Mannose-binding lectin genotypes and pre-eclampsia: a case-control study / F. E. Van de Geijn, R. J. Dolhain, W. van Rijs [et al.] // Hum. Immunol. - 2007. - Vol. 68, № 11. - P. 888-893.

109. Mannose-binding lectin-2 genotypes and recurrent late pregnancy losses / O. B. Christiansen, H. S. Nielsen, M. Lund [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. -Vol. 24, №2.-P. 291-299.

110. Maternal hemoglobin concentration and its association with birth weight

in newborns of mothers with preeclampsia / O. A. Amburgey, E. Ing, G. J. • -• Badger [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22, № 9. -P. 740-744.

111. Maternal preeclampsia and neonatal outcomes / C. H. Backes, K. Markham, P. Moorehead [et. al.] // J. Pregnancy. - 2011. - Vol. 2011. -Art. 214365.

112. McCoy, S. Pharmacotherapeutic options for the treatment of preeclampsia / S. McCoy, K. Baldwin // Am. J. Health. Syst: Pharm. - 2009. ■ -Vol. 66,№4.-P. 337-344.

113. McSharry, C. Chronic kidney disease: early CKD increases the risk of adverse outcomes in pregnancy / C. McSharry // Nat. Rev. Nephrol. - 2010. -Vol. 6, №7.-P. 385.

114. Meher, S. Bed rest with or without hospitalisation for hypertension during pregnancy / S. Meher, E. Abalos, G. Carroli // Cochrane. Database. Syst. Rev. - 2005. - № 4. - Art. CD003514. Vol. 23, № 4. - P. 23-67.

115. Meher, S. Rest during pregnancy for preventing pre-eclampsia and its complications in women with normal blood pressure / S. Meher, L. Duley // Cochrane. Database. Syst. Rev. - 2006. - № 2. - Art. CD005939. 2010. -Vol. 253, №2.-P. 237-345.

116. Methods of prediction and prevention of pre-eclampsia: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modeling / C. A. Meads, J. S. Cnossen, S. Meher [et al.] // Health Technol. Assess. -2008. - Vol. 12, № 6. - P. 1-270.

117. Mutations in complement regulatory proteins predispose to preeclampsia: a genetic analysis of the PROMISSE cohort / J. E. Salmon, C. Heuser, M. Triebwasser [et al.] // PLoS Medicine. - 2011. - Vol. 8, № 3. -Art. el001013. P. 214-224.

118. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia / S. Verlohren, I. Herraiz, O. Lapaire [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 63, № 2. - P. 346-352.

119. Oxidative stress contributes to soluble fins-like tyrosine kinase-1 induced vascular dysfunction in pregnant rats / J. P. Bridges, J. S. Gilbert, D. Colson [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2009. - Vol. 22, № 5. - P. 564-568.

120. Pathophysiology and medical management of systemic hypertension in preeclampsia / W. H. Frishman, M. Veresh, S. J. Schlocker [et al.] // Curr. Hypertens. Rep. - 2006. - Vol. 8, № 6. - P. 502-511.

121. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia: linking placental ischemia with endothelial dysfunction / J. S. Gilbert, M. J. Ryan, B. B. LaMarca [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 2.-P. 541-550.

122. Phaeochromocytoma in pregnancy / S. Grodski, C. Jung, P. Kertes [et al.] // Intern. Med. J. - 2006. - Vol. 36, № 9. - P. 604-606.

123. Placental expression and serum levels of cytokeratin-18 are increased in women with preeclampsia / L. A. Hefler, C. B. Tempfer, D. Bancher-Todesca [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2001. - Vol. 8, № 3. - P. 169173. Hefler L.A., Tempfer C.B., Bancher-Todesca D. et al. Placental expression and serum levels of cytokeratin-18 are increased in women with

preeclampsia. // Am. J. of Emergency Medicine, 2008 Vol. 10, P. 103-104.

124. Podymow, T. Update on the use of antihypertensive drugs in pregnancy / T. Podymow, P. August // Hypertension. - 2008. - Vol. 51, № 4. -

125. \P. 960-969.

126. Powe, C. E. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease / C. E. Powe, R. J. Levine, S. A. Karumanchi // Circulation. - 2011. -Vol. 123, № 24. - P. 2856-2869.

127. Prediction and primary prevention of pre-eclampsia / S. Thangaratinam, J. Langenveld, B. W. Mol [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. -2011.-Vol. 25, №4.-P. 419-433. - ..... —

128. Prediction of pre-eclampsia . by . uterine artery Doppler imaging: relationship to gestational age at delivery arid small-for-gestational age / C. K. Yu, O. Khouri, N. Onwudiwe [et al.] // Ultrasound. Obstet. Gynecol. -2008. - Vol. 31, № 3. - P. 310-313.

129. Pre-eclampsia / E. A. Steegers, P. von Dadelszen, J. J. Duvekot [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376, № 9741. - P. 631-644.

130. Preeclampsia and risk of developing subsequent diabetes preeclampsia and risk of subsequent diabetes / D. B. Carr, K. M. Newton, K. M. Utzschneider [et. al.] // Hypertens. Pregnancy. - 2009. - Vol. 28, № 4. - P. 435-447.

131. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease / B. E. Vikse, L. M. Irgens, T. Leivestad [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 8. - P. 800-809.

132. Preeclampsia as a female-specific risk factor for chronic hypertension / J. T. Drost, A. H. Maas, J. van Eyck [et al.] // Maturitas. - 2010. - Vol. 67, № 4. - P. 321-326. J. Circulation. -2010. -Aug 10;122(6)-P.579-584.

133. Preeclampsia is associated with increased risk of stroke in the adult offspring: the Helsinki birth cohort study / E. Kajantie, J. G. Eriksson, C.

Osmond [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, № 4. - P. 1176-1180.

134. Pregnancy hypertension / F. G. Cunningham, K. J. Leveno, S. L. Bloom [et al.] // Williams obstetrics / eds.: F. G. Cunningham, K. J. Leveno, S. L. Bloom [et al.]. - 23rd ed. - New York, 2010. - Chapt. 34. - P. 706-756.

135. Pregnancy-related mortality in the United States, 1991-1997 / C. J. Berg, J. Chang, W. M. Callaghan [et. al.] // Obst. Gynecol. - 2003. - Vol. 101, № 2.-P. 289-296.

136. Prevention of preeclampsia / E. H. M. Maia Bezerra, L. Marques Lopes, P. Murthi [et. al.] // J. Pregnancy. - 2012. - Vol. 2012. - Art. 435090.

137. Progesterone blunts vascular endothelial cell secretion of endothelin-1 in response to placental ischemia / L. V. Kiprono, K. Wallace, J. Moseley [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 209, № 1. - P. 44.el-44.e6. Vol. 22.-P. 344-349.

138. Progestin and thrombin regulate tissue factor expression in human term decidual cells / C. J. Lockwood, W. Murk, U. A. Kayisli [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 6. - P. 2164-2170.

139. Pulmonary and systemic vascular dysfunction in young offspring of mothers with preeclampsia / P. Y. Jayet, S. F. Rimoldi,- T. Stuber [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122, № 5. - P. 488-494.

140. Randomized controlled study comparing effect of magnesium sulfate with placebo on fetal umbilical artery and middle cerebral artery blood flow in mild preeclampsia at >34 weeks gestational age / S. Dasgupta, D. Ghosh, S. L. Seal [et al.] // J. Obstet. Gynecol. Res. - 2012. - Vol. 38, № 5. -P. 763-771.

141. Redman, C. W. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy / C. W. Redman, G. P. Sacks, I. L. Sargent // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 180, № 2, pt. 1. - P. 499-506.

142. Redman, C. W. G. Immunology of normal pregnancy and preeclampsia / C. W. G. Redman, I. L. Sargent, J. M. Roberts // Chesley's hypertensive

disorders in pregnancy / eds.: M. D. Lindheimer, J. M. Roberts. F. G. Cunningham. - 3rd ed. - Amsterdam ; Boston, 2009. - Chapt. 8. -P. 129-144. Vol. 34, №23.

143. Reduction of circulating soluble Flt-1 alleviates preeclampsia-like symptoms in a mouse model / A. Bergmann, S. Ahmad, M. Cudmore [et al.] //Cell. Mol. Med.-2010.-Vol. 14,№6B.-P. 1857-1867.

144. Regulation of monocyte chemoattractant protein-1 expression by tumor necrosis factor-alpha and interleukin-lbeta in first trimester human decidual cells: implications for preeclampsia / C. J. Lockwood, P. Matta, G. Krikun [et al.] // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 168, № 2. - P. 445-452.

145. Relaxin is essential for systemic vasodilation and increased global arterial compliance during early pregnancy in conscious rats / D. O. Debrah, J. Novak, J. E. Matthews [et al.] // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147, № 11. -P. 5126-5131.

146. Relaxin modifies systemic arterial resistance and compliance in conscious, nonpregnant rats / K. P. Conrad, D. O. Debrah, J. Novak [et al.] // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, № 7. - P. 3289-3296.

147. Repke J. T. What is new in preeclampsia? best articles from the past year / J. T. Repke // Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 121, № 3. - P. 682-683.

148. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia / U. D. Anderson, M. G. Olsson, K. H. Kristensen [et al.] // Placenta. - 2012. -Vol. 33, suppl. - P. S42-S47.

149. Review: The feto-placental unit, pregnancy pathology and impact on long term maternal health / V. L. Clifton, M. J. Stark, A. Osei-Kumah [et. al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33. - P. 37-41.

150. Risk factors for pre-eclampsia: a study in Tehran, Iran / M. Kashanian, H. R. Baradaran, S. Bahasadri [et al.] // Arch. Iran. Med. - 2011. - Vol. 14, №6.-P. 412-415.

151. Role of Endothelin in Mediating Soluble fins-like Tyrosine Kinase-1 (sFlt-l)-induced Hypertension in Pregnant Rats / S. R. Murphy, B. B. D. LaMarca, K. Cockrell [et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol. 55, № 2. - P. 394-398.

152. Role of oxidative stress in preeclampsia and intrauterine growth restriction /1. Mert, A. S. Oruc, S. Yuksel [et al.] // J. Obstet. Gynecol. Res. -2012. - Vol. 38, № 4. - P. 658-664.

153. Rosser, M. L. Preeclampsia: an obstetrician's perspective / M. L. Rosser, N. T. Katz // Adv. Chronic Kidney Dis. - 2013. - Vol. 20, № 3. - P. 287296.

154. Rustveld, L. O. Association between maternal infections and preeclampsia: a systematic review of epidemiologic studies / L. O. Rustveld,-S. F. Kelsey, R. Sharma // Matern. Child. Health J. - 2008. - Vol. 12, № 2. -P. 223-242.

155. Savaj, S. An overview of recent advances in pathogenesis and diagnosis of preeclampsia / S. Savaj, N. Vaziri // Iran J. Kidney Dis. - 2012. - Vol. 6, №5.-P. 334-338.

156. Scholl, T. O. Vitamin D, secondary hyperparathyroidism, and preeclampsia / T.-O. Scholl, X. Chen, T. P. Stein // Am. J. Clin. Nutr. - 2013. -Vol. 98, №3.-P. 787-793.

157. Selective serotonin reuptake inhibitor use and risk of gestational hypertension / S. Toh, A. A. Mitchell, C. Louik [et al.] // Am. J. Psychiatry. — 2009. - Vol. 166, № 3. - P. 320-328.

158. Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: differences between placental vasculogenesis and angiogenesis / R. Demir, U. A. Kayisli, Y. Seval [et al.] // Placenta. -2004. - Vol. 25, № 6. - P. 560-572.

159. Serman, A. Development of placenta in a rodent - model for human placentation / A. Serman, L. Serman // Front Biosci (Elite Ed). - 2011. - Vol. 3.-P. 233-239.

160. Serum relaxin levels and kidney function in late pregnancy with or without preeclampsia / R. A. Lafayette, M. A. Hladunewich, G. Derby [et al.] // Clin. Nephrol. - 2011. - Vol. 75, № 3. - P. 226-232.

161. Shamshirsaz, A. A. Preeclampsia, hypoxia, thrombosis, and inflammation / A. A. Shamshirsaz, M. Paidas, G. Krikun // J. Pregnancy. - 2012. -Vol. 2012. - Art. ID 374047.

162. Sharma, A. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women / A. Sharma, A. Satyam, J. B. Sharma // Am. J. Reprod. Immunol. -2007. - Vol. 58, № 1. - P. 21-30.

163. Sibai, B. M. Diagnosis and management of gestational hypertension and - - • preeclampsia / B. M. Sibai // Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 102. - P. 181192.

164. Sibai, B. M. Preeclampsia as a cause of preterm and late preterm (near-term) births / B.M. Sibai // Semin. Perinatol. - 2006. - Vol. 30, № 1. -P. 16-19.

165. Sibai, B. M. What we have learned about preeclampsia / B. M. Sibai, S. Caritis, J. Hauth // Semin. Perinatol. - 2003. - Vol. 27, № 3. - P. 239-246.

166. Simmons, R. A. Developmental origins of adult disease / R. A. Simmons // Pediatr. Clin. North. Am. - 2009. - Vol. 56, № 3. - P. 449-466.

167. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia / R. J. Levine, C. Lam, C. Qian [et al.] // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol. 355, № 10. - P. 992-1005.

168. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia / S. Venkatesha, M. Toporsian, C. Lam [et al.] // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12, №6.-P. 642-649.

169. Souza, A. R. Effect of magnesium sulfate on pulsatility index of uterine, umbilical and fetal middle cerebral arteries according to the persistence of bilateral diastolic notch of uterine arteries in patients with severe

preeclampsia / A. R. Souza, M. R. Amorim, R. E. Santos // Rev. Bras. Gynecol. Obstet. - 2009. - Vol. 31, № 2. - P. 82-88.

170. Stepan, H. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion / H. Stepan, A. Geipel, F. Schwarz // Am. J. Obstet. Gynecol. -2008.-Vol. 198, №2.-P. 175.el-175.e6.

171. Sunderland, N. Animal models of pre-eclampsia / N. Sunderland, A. Hennessy, A. Makris // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 65, № 6. -P. 533-541.

172. Tal, R. The role of hypoxia and hypoxia-inducible factor-1 alpha in preeclampsia pathogenesis / R. Tal // Biol. Reprod. - 2012. - Vol. 87, № 6. -P. 134.

173. The C5b-9 membrane attack complex of complement activation localizes to villous trophoblast injury in vivo and modulates human trophoblast function in vitro / R. Rampersad, A. Barton, Y. Sadovsky [et al.] // Placenta. -2008.-Vol. 29, № 10.-P. 855-861.

174. The effect of isosorbide dinitrate, a donor of nitric oxide, on maternal cerebral blood flow in gestational hypertension and preeclampsia / O.-Nevo, I. Thaler, V. Shik [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 188, № 5. -P. 1360-1365.

175. The impact of magnesium sulfate therapy on angiogenic factors in preeclampsia / M. A. Vadnais, S. Rana, H. S. Quant [et al.] // Pregnancy Hypertens.-2012.-Vol. 2, № 1. _p. 16-21.

176. The interrelationship of complement-activation fragments and angiogenesis-related factors in early pregnancy and their association with pre-eclampsia / A. M. Lynch, J. R. Murphy, R. S. Gibbs [et al.] // BJOG. -2010. - Vol. 117, № 4. - P. 456-462.

177. The prognosis for children of mothers with preeclampsia. Part 2: long-term effects / L. A. Diaz Martinez, N. del M. Diaz Pedraza, N. C. Serrano

Diaz [et al.] // Arch. Argent. Pediatr. - 2011. - Vol. 109, № 6. - P. 519-524.

178. The role of homeobox genes in the development of placental insufficiency / P. Murthi, B. Kalionis, G. Rajaraman [et al.] // Fetal. Diagn. Ther. - 2012. - Vol. 32, № 4. - P. 225-230.

179. The role of perinatal and intrapartum risk factors in the etiology of cerebral palsy in term deliveries in a Turkish population / A. Gurbuz, A. Karateke, U. Yilmaz [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2006. -Vol. 19, №3.-P. 147-155.

180. Thorngren-Jerneck, K. Perinatal factors associated with cerebral palsy in children born in Sweden / K. Thorngren-Jerneck, A. Herbst // Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 108, № 6. - P. 1499-1505.

181. Thrombin activation of endometrial endothelial cells: a possible role in intrauterine growth restriction / G. Krikun, S. T. Huang, F. Schatz [et al.] // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 97, № 2. - P. 245-253.

182. Toll-like receptor 3 activation during pregnancy elicits preeclampsia-like symptoms in rats / J. H. Tinsley, V. L. Chiasson, A. Mahajan [et al.] // Am. J. Hypertens.-2009.-Vol. 22, № 12.-P. 1314-1319.

183. Treatment of periodontal disease and the risk of preterm birth / B. S. Michalowicz, J. S. Hodges, A. J. DiAngelis [et al.] // N. Engl. J. Med. -2006.-Vol. 355, № 18.-P. 1885-1894.

184. Trogstad, L. Pre-eclampsia: risk factors and causal models / L. Trogstad, P. Magnus, C. Stoltenberg // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 25, № 3. - P. 329-342.

185. Uncovering the complex relationship between pre-eclampsia, preterm birth and cerebral palsy / J. R. Mann, S. McDermott, M. I. Griffith [et al.] // Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 2011. - Vol. 25, № 2. - P. 100-110.

186. Vascular dysfunction in women with a history of preeclampsia and intrauterine growth restriction: insights into future vascular risk / Y. Yinon, J. C. Kingdom, A. Odutayo [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122, № 18.

-P. 1846-1853.

187. Vest, A. R. Hypertension in pregnancy / A. R. Vest, L. S. Cho // Cardiol. Clin. - 2012. - Vol. 30, № 3. - P. 407-423.

188. Vitamins C and E to prevent complications of pregnancy-associated hypertension / J. M. Roberts, L. Myatt, C. Y. Spong [et al.] // N. Engl. J. Med.-2010.-Vol. 362, № 14.-P. 1282-1291.

189. Vitoratos, N. Molecular mechanisms of preeclampsia / N. Vitoratos, D. Hassiakos, C. Iavazzo // J. Pregnancy. - 2012. - Vol. 2012. - Art. 298343. Vol.36(8). - P. 345.

190. What are parents worried about? Health problems and health concerns for children / J. M. Garbutt, E. Leege, R. Sterkel [et al.] // Clin. Pediatr. (Phila). -2012. - Vol. 51, № 9. -P. 840-847.

191. Whitley, G. S. Trophoblast-mediated spiral artery remodelling: a role for apoptosis / G. S. Whitley, J. E. Cartwright // J. Anat. - 2009. - Vol. 215, № 1.-P. 21-26.

192. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia / World Health Organization. - Geneva : WHO, 2011. - 48 p.

193. Why is there a modifying effect of gestational age on risk factors for cerebral palsy? / C. Greenwood, P. Yudkin, S. Sellers [et al.] // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. - 2005. - Vol. 90, № 2. - P. 141-146.

194. Zhu, Y. C. Chronic hypertension superimposed on preeclampsia at 13 gestational weeks: a case report with review / Y. C. Zhu, Y. Sun, H. X. Yang II Chin. Med. J. (Engl). - 2012. - Vol. 125, № 11. - P. 2067-2069.