Клинико-эпидемиологическая характеристика острого и хронического гепатита С с учетом иммунологических показателей и лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Тюренкова, Наталья Владимировна

• Тюренкова, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тюренкова, Наталья Владимировна

Введение.

Часть 1.Обзор литературы.

Ы.Этиопатогенез и эпидемиологические особенности HCV-инфекции.

1.2.Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика HCV-инфекции.

1.3.Принципы терапии больных гепатитом С.

Часть 2. Объем и методы исследования.

Часть 3. Результаты собственных исследований

Глава 1. Социально-эпидемиологическая и клшшко-биохимическая характеристика больных острым и хроническим гепатитом С.

1.1. Социально-эпидемиологическая характеристика больных острым и хроническим гепатитом С.'.*.

1.2. Клинические особенности острого и хронического ГС с учетом психоэмоционального статуса больных.

1.3. Сравнительные, результаты изучения биохимических показателей у больных острым и хроническим ГС.

Глава 2. Иммунологическая характеристика обследованных больных различными формами гепатита С

2.1.Оценка изменений клеточного звена иммунитета у больных острым и хроническим ГС.

2.2.0ценка изменений цитокинового звена иммунитета у больных острым и хроническим ГС.

Глава З.Влияние монотерапии рекомбинантным IL-10 (Беталейкином) на динамику биохимических и иммунологических показателей у больных ХГС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологическая характеристика острого и хронического гепатита С с учетом иммунологических показателей и лечения»

Актуальность исследования.

Проблема вирусных гепатитов, и в первую очередь, гепатита С является одной из приоритетных в современной инфектологии и гепатологии. В начале 90-х годов около 3% населения Земли было заражено вирусом ГС, а в настоящее время из-за быстрого роста заболеваемости число инфицированных составляет около 500 млн. человек (Шахгильдян И.В., 1994г., Bosma А., 1996г., Davis G., 1998г., Яковлев А.А., 2002г.).

В России I ICV-инфекция регистрируется повсеместно. Заболеваемость ГС в нашей стране с 1994 по 2000 года возросла с 3,2 до 21,1 на 100 тыс. населения (Шахгильдян И.В., 1994г., Мукомолов C.JI., 1999г.). ХГС в 2000 году стал ведущим в этиологической структуре всех хронических вирусных гепатитов. В отдельных регионах России заболеваемость ХГС составила: 21,1 на 100 тыс. населения — в Сибирском, в Приволжском -22,5, в Уральском и в Дальневосточном— 25,1, в Северо-Западном регионе-46,4 на 100 тыс. населения (Шляхтенко Л.И., 2001г.). В 2001 году частота «носительства» HCV в России составила 127,0 на 100 тыс. населения. При этом основной удельный вес больных различными формами IICV-инфекции представляют лица молодого трудоспособного возраста.

Среди жителей Санкт-Петербурга антитела к IICV выявляются с частотой 1-2%. По данным Центра Госсанэпиднадзора в нашем городе заболеваемость ГС возросла с 16,4 до 57,2 на 100 тыс. населения за период с 1996 но 2001 год (Шляхтенко Л.И., 2001г., Яковлев А.А., 2002г.), а в 2002 году была в 3,5 раза выше, чем в среднем по России (Лобзин Ю.В., 2003 г.). Такие быстрые темпы прироста заболеваемости обусловлены преобладанием бессимптомных и безжелтушных форм ГС, широким распространением наркомании в обществе, изменением социальных условий жизни.

Актуальность IICV-инфекщш определяется также преобладанием хронических форм болезни (60-80%), последующим развитием цирроза печени (20-25%) и гепатоцеллюлярной карциномы. Считается, что первичный рак печени у 50-60% пациентов обусловлен HCV - инфекцией (Bedossa Р., 1997г., Готье С., 1997г., Sherlock S., 1999г.).

Патогенез развития HCV-инфекции и формирования ХГС связывается прежде всего с особенностями возбудителя, его слабой иммуногенностыо, способностью формировать большое количество «квазиштаммов» и таким образом ускользать от иммунного ответа организма хозяина. Немаловажным фактором является отсутствие исчерпывающих представлений об им-мунопатогенезе ГС. Исследователи полагали, wo ведущая роль в этом процессе принадлежит прямым цитопатическим эффектам вируса, однако, присутствие в печени вирусспецифических Т—лимфоцитов, факт повышения уровня виремии и развития фульминантного гепатита на фоне иммуносу-прессивной терапии, доказанные в исследованиях последних лет, подтверждают и существенное значение имеющих место иммуноопосредованных механизмов, в частности неэффективностити Тх1 типа протективного иммунного ответа и возникающего дисбаланса в продукции различных цито-кинов (Naoumov N.V., 1999, Gerlach J.Т., Cerny А., 1999 г., Семененко Т.А., 2000г.).

Имеющиеся в литературе данные, затрагивающие эту проблему, зачастую противоречивы. Многие авторы указывают на преобладание содержания Тх-2 цитокинов (IL-4 и IL-10) в сыворотке больных ХГС с персистеицией вируса (Woitas R.P., 1997г., Fan X.G., 1998 г., Кураншин Д.Х., 2002 г.). Ряд других авторов выявляли преимущественную продукцию Тх-1 цитокинов (IL-2 и y-IFN), причем, не только у пациентов с самоограничивающейся инфекцией, но и у больных ХГС (Huang Y.S., 1999г., Дьяченко А.А., 2002 г.).

Чрезвычайно важной и нерешенной проблемой остается терапия ХГС. Выявленные у больных ГС нарушения в регуляторном и эффекторном звеньях иммунитета указали на необходимость поиска и создания новых иммунотераневтических средств, направленных на иммуномодуляцию возникающих в организме больных патологических процессов. Их представителями являются рекомбинантные интерфероны, интерлейкины и др. Наибо лее длительно используемая, так называемая «стандартная» терапия больных ГС шггерферонами, а так же комбинация этих препаратов с аномальным нуклеозидом рибавирином, имеет целый ряд ограничений и побочных эффектов, позволяет достичь лишь умеренной терапевтической эффективности (Буеверов А.О., 1997, Hoofhagle J.H., 1997 г., Sherlock S., 1999г.).

В этой связи все большее значение приобретает альтернативная имму-нокорригирующая терапия больных ХГС рекомбинантыми интерлейкином-1 (Беталейкином) и интерлейкином-2 (Ронколейкином), а также препаратами адамантанового ряда (амантадин, ремантадин), которые способны блокировать вирусную репликацию и ингибировать РНК - зависимую - PIIK-иолимеразу (Романова Е.С., 2000г., Хомченко И.В., 2003 г.).

Актуальность вышеперечисленных проблем определила цель исследования: дать клшшко-эшщемиологическую характеристику больных различными формами ГС, уточнить сопровождающие HCV-инфекцию иммунологические нарушения и возможность их коррекции с помощью иммуномо-дулирующей терапии.

Для достижения поставленной цели были сформулированы задачи:

1. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторной и социально — эпидемиологической характеристики больных острым и ХГС.

2. Оценить изменение клеточного и цитокинового звеньев иммунитета у больных острым и ХГС в динамике болезни и выявить их патогенетическое значение в развитии IICV - инфекции.

3.Установить влияние иммунокорригирующей монотерапии Беталейкином больных ХГС на динамику биохимических и иммунологических показателей при различных способах введения препарата.

Научная новизна. Продемонстрированы особенности течения манифестных форм острого ГС у больных различного пола, возраста, с наличием сопутствующих заболеваний. Впервые проведена оценка и выявлены определен1 ные особенности психоэмоционального статуса больных различными формами ГС. Уточнен иммунопатогенез острого и ХГС с учетом параметров клеточного и цитокинового звеньев иммунитета. У больных ХГС выявлена корреляция между активностью цитолитического синдрома и спонтанной продукцией y-IFN. Проведена сравнительная оценка клинической эффективности иммунокорригирующей терапии больных ХГС Беталейкином в зависимости от способа введения препарата и длительности болезни. Оценено влияние Беталейкина на динамику иммунологических показателей: спонтанной, индуцированной продукции, а также содержания в сыворотке провоспалительных щггокинов y-IFN, TNFa, противовоспалительного — IL-lRa и основного цитокина Тх2-клеток - IL-4.

Научно - практическая значимость исследования. Полученные в ходе исследования сравнительные результаты о нарушениях клеточного и цитокннового звеньев иммунитета у больных острым и ХГС позволяют рассматривать HCV-инфекцию у большинства пациентов уже на этапе первичной манифестации потенциально хроническим заболеванием. Выявленные определенные особенности в социально — эпидемиологической и клинике - лабораторной характеристиках больных острым и ХГС в настоящее время могут быть учтены и использованы в практическом здравоохранении. Полученные данные о нарушениях психоэмоционального состояния у больных различными формами ГС обуславливают целесообразность привлечения психолога к курации этих больных. Подтверждена возможность использования более доступной для большинства пациентов иммунотерапии больных репликативной фазой ХГС различной активности рекомбинантным IL-ip (Беталейкином).

ЛнчныН вклад автора. Автором выполнен аналитический обзор литературы по шучаемой проблеме, разработан протокол обследования больных и статистическая форма, проведены осмотры пациентов в динамике (личное участие 100%). Лечение больных ХГС в стационаре и математически — статистическая обработка материала осуществлялись лично автором. Доля личного участия автора в анализе, интерпретации, формулировке выводов и практических рекомендаций составляет 95%.

Положения, выносимые на защиту.

1 .Среди больных острым ГС в настоящее время преобладают лица среднего возраста, часто безработные, среди больных ХГС — пациенты молодого возраста, не занятые общественно полезным трудом. Инфицирование больных ГС наиболее часто происходит при в/в введении наркотиков и предшествующем оперативном лечении.

2.Течение преимущественно среднетяжелых форм острого ГС проявляется, в основном, астеновегетативным и диспепсическим синдромами, определенными нарушениями психоэмоционального состояния, сопровождается наличием ряда сопутствующих заболеваний, значительными изменениями основных биохимических показателей, тенденцией к лимфоцитозу и повышению лимфоцитарного индекса. Развитие репликативной фазы ХГС в основном умеренной и высокой активности манифестируется астеновегета-тивными и реже, чем при ОГС диспепсическими симптомами, значительной гепато- и спленомегалией, шменением психоэмоционального статуса, умеренно измененными биохимических показателями, частым наличием наркозависимости и других сопутствующих болезней.

3.В патогенезе HCV - инфекции важную роль играет функциональное состояние иммунной системы организма. Период ранней реконвалесценции острого ГС и период обострения ХГС характеризуется развитием дисбаланса между субпопуляциями Т - лимфоцитов, шменением продукции ряда про- и противовоспалительных цитокинов и доминирующим Тх-2 типом реагирования.

4. Иммунокорригирующая терапия больных репликативной фазой ХГС низкой, умеренной и высокой активности с различной длительностью болезни рекомбинантным IL-ф (Беталейкином) обладает умеренной терапевтической эффективностью, приводит к нормализации содержания основных субпопуляций лимфоцитов у большинства больных и нормализует продукцию и соотношение про- и противовоспалительных цитокинов (IL-ф, TNFa, y-IFN, IL-IRa, IL-4).

Внедрение в практику н апробация работы. Результаты исследования используются в лекционном курсе и при проведении практических занятий на кафедре инфекционных болезней взрослых СПбГПМА, внедрены в практику работы 29 отделения больницы №30 им. С.П. Боткина. Результаты работы доложены на VIII съезде итало-российского общества инфекционистов, посвященном «Проблемам инфекции в клинической медицине», С-Петербург, 2002г., представлены на конференциях «Актуальные инфекции XXI века», С-Петербург, 2002г., «Цнтокины. Воспаление. Иммунитет» с международным участием, июнь 2002г., на городском семинаре, посвященном «Ци-токинотерапии инфекционных болезней», С-Петербург, февраль 2003г., на международном конгрессе «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы», С-Петербург, сентябрь 2003г., на «I Всероссийской конференции по иммунотерапии» с международным участием, Сочи, октябрь 2003г., на VI Российском съезде врачей-инфекционистов, С-Петербург, октябрь 2003г.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и перечня научных работ, опубликованных по теме диссертащш. Текст 1шлюстрирован 43 таблицами, 17 рисунками. Указатель литературы включает 84 отечественных и 159 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Тюренкова, Наталья Владимировна

Выводы.

1.Среди гостггализiipованных больных ОГС преимущественно лиц молодого и зрелого возраста, в 46% случаев безработных, инфицирование которых происходило чаще при в/в введении наркотиков и предшествующих оперативных вмешательствах (56%), преобладали среднетяжелые желтушные формы болезни, часто (60%) протекающие на фоне различных сопутствующих заболеваний. Течение ОГС сопровождалось, в основном, диспепсическим и астеновегетативным синдромами, наличием значительно повышенного уровня личностной тревожности и невротичности, депрессивности легкой степени, умеренной гепатомегалией и гипербилирубинемией (104,5 ±67,2), существенной гипертрш1саминаземией (1447,0±503,1) и повышением лимфоцитарного индекса.

2. Репликативная фаза ХГС у большинства обследованных, в основном лиц молодого возраста, часто безработных, преимущественное инфицирование которых связано с в/в введением наркотиков (56,1%), характеризовалась средней и высокой активностью, в основном, проявлениями астеновегета-тивного синдрома, умеренно выраженным повышением личностной тревожности и невротичности, гепато-лиенальным синдромом, наличием вне-печеночных знаков и различных сопутствующих заболеваний (89,6%). Она сопровождалась умеренной гипертршюалшназемией (317,6±349,0), гипербилирубинемией (40,2±37,9), гипергаммаглобулинемией и более низким, чем при ОГС относ1ггелы1ым содержанием лимфоцитов.

3.Период ранней реконвалесценцип ОГС и репликативная фаза ХГС высокой и средней активности характеризовались тенденцией к развитию, а у ряда больных доказанным дефицитом основных субпопуляций Т - лимфоцитов, повышением содержания NK-клеток, В-лимфоцитов и клеток, несущих маркеры «активации» (CD25+, HLA-DR+), отражающих переключение с Тх-1 на иепротективный Тх-2 тип иммунного ответа. Отмечалось повышение спонтанной продукции и содержания в сыворотке провосиалотельных цитокинов (IL-ip, y-IFN, TNFa), недостаточно повышенное содержание в сыворотке противовоспалительного цитокина (IL-IRa) и значительное угнетение их индуцированной продукции. Выявленные уже на этапе острой НСУ-инфекции изменения в цитокиновом и клеточном звеньях иммунитета позволяют рассматривать ГС у большинства больных как первично хроническое заболевание.

4.Проведенная монотерапия Беталейкином 20 больных репликативной фазой ХГС установила удовлетворительную переносимость препарата, его значительное положительное влияние на показатели холестаза, экскреторно - би-лиарный и мезенхималыю-воспалотельный синдромы болезни, а также его им-муномодулирующий эффект, способствующий нормализации основных субпопуляций Т-лимфоцитов, соотношения нровоспалотельных (IL-ip, y-IFN) и противовоспалительных (IL-IRa) цитокинов, а также повышению их индуцированной продукции. Результатом применения Беталейкина независимо от способа введения явилось развитие первичной ремиссии у 45% больных и стабильной - у 40%. Негативация PCR-HCV по окончании терапии имела место у 50% пациентов и через 6 мес. наблюдения сохранилась у 40% больных. Устойчивый полный ответ на терапию отмечен у 15% больных.

Практические рекомендации.

1. Для рациональной терапии при курации больных HCV - инфекцией целесообразно учитывать их психоэмоциональный статус, длительность болезни, наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей и наркомании.

2.Учитывая выявленные у больных различными формами ГС нарушения в клеточном и цитокиновом звеньях иммунитета, рекомендуется включать в обследование больных ГС определение основных субпопуляций лимфоцитов (CD3+,CD4+,CD8+, иммунорегуляторного индекса, CD16+,CD25+), а также определение спонтанной, индуцированной продукции и содержания в сыворотке IL-4, y-IFN для планирования терапии, в том числе иммунокорриги-рующей.

3. В качестве альтернативного метода лечения больных репликативной фд-зой ХГС низкой, умеренной и высокой активности при наличии иммуноде-фицитного состояния может быть рекомендовано использование иммуно-корригирующей монотерапии Беталейкином в дозе 7 нг/кг два раза в неделю на протяжении 4-х недель внутривенно (AJIT более 150 Ед/л) или подкожно (AJIT менее 150 Ед/л), причем и/к введение препарата может осуществляться в амбулаторных условиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тюренкова, Наталья Владимировна, 2004 год

1.Абдукадырова М.А.«Прогностические маркеры хронизации вирусного гепатита С» // Иммунология.- 2002.- т.23. №1. - стр. 47 - 50.

2. Абдукадырова М.А.«Клинические варианты острого вирусного гепатита С»// Иммунология.-2002.- т.23. №1.- стр. 51-54.

3. Апросина З.Г.«Вирусный гепатит С»//Архив патологии. 1994. - т.56. - 88 стр.

4. Афанасьев АЛО. «Индикация антител к вирусу гепатита С с разделением па классы IgM, IgG и ее клинической значение»//Журнал «Клиническая лабораторная диагностика ». 1996. - №2. - 65 стр.

5. Бакеев Д.В., Ткачева С.В., Гайфуллина Э.Г. «Опыт применения индуктора интерферона неовира в комплексной терапии вирусного гепатита С»//Матер. Росс-Итал. конфер. «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». 2000. - стр. 32.

6. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. «Методология комбинированной терапии больных гепатитом С»//Матер. науч. конфер. «Проблема инфекции в клинической медицине».- 2002. стр. 44.

7. Бондаренко А.Л., Барамзина С.В., Савиных М.В. «Иммунопатогенез гепатита С»//Матер. VI Росс, съезда врачей-инфекционистов. 2003. - стр. 45.

8. Борзанова М.В. Вирусные гепатиты В и С у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении в центрах программного гемодиал1па//Автореферат дисс. к.м.н. 2003. - стр. 22.

9. Буеверов А.О.«Современная терапия хронических гепатитов»//Русский медицинский журнал, г 1997. -№22. стр. 63.

10. Ю.Вашукова М.А.«Клиническое значение маркеров вирусного гепатита С в сыворотке крови и лимфоцитах при различных формах заболевания»//Автореф. дисс. к.м.н. 2001. - 19 стр.

11. Волчек И.В., Сологуб Т.В., Белопольская М.А. «Индивидуальная терапия хронического гепатита С препаратами интерферона и неовиром»//Журнал Terra Medica. 2000. 7 №3. - 48 стр.

12. ГалактионоваВ.Г. Иммунология. 1998.-480 стр.

13. Голосова Т.В., Сомова А.В. «Клиническая лабораторная диагностика».-1995. -№2.-стр. 20-21.

14. Гончарук М.Ю. «Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С на модели крупного промышленного города» //Диссерт. к.м.н. -2001г. -134 стр.

15. Готье С.В. Гепатоцеллюлярная карцинома //Российский Журнал Гастроэн-тер. Гепатолог. Копролог. 1997. - №5. - стр. 19-21.

16. Гудкова А.Я., Прошин С.Н., Воронова О.Б. и соавт. «Повреждение ДНК лимфоцитов периферической крови больных хроническим гепатитом С»//Матер. VI Росс. Съезда врачей-инфекционистов. 2003. - стр. 98 - 99.

17. Гусев Д.А. «Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика манифестных форм микст-гепатитов В+С у лиц молодого возраста»//Диссерт. к.м.н. -2001. 142 стр.

18. Дьяченко А.А., Дьяченко А.Г. «Продукция цитокинов при инфекции вирусом гепатита С»//Журнал «Иммунопатология». 2001. - №1. - стр. 85-91.

19. Дьяченко А.А. «Характеристика иммунного статуса на различных этапах естественного течения HCV-инфекщш» //Автореф. дисс.к.м.н. 2002. - 20 стр.

20. Егорова В.Н., Смирнов М.П. Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронколейкина — рекомбинантного интерлейкина — 2 человека //Terra Medica. 1999. - №2. - стр. 15 - 17.

21. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. «Индукторы интерферона — новое поколение иммуномодуляторов». 1998. - №2. - стр. 2-7.

22. Жданов К.В., Гусев Д.А., Шахманов Д.М. «Иммунологическая характеристика хронического гепатита С у лиц молодого возраста»//Матер.науч.конфер. «Проблема инфекции в клинической медицине». 2002. - стр. 113.

23. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Чирский B.C. «Гистологическая характеристика печени при остром микст-гепатите В+С»//Матер.Росс.-Итал.конфер. «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика».-2000. стр. 98.

24. Иванов Д.О. «Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорож-денных»//Автореферат дисс. д.м.н. 2002. - 47 стр.

25. Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н., Лукина Е.А. «Система цитокипов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени»//Иммунология. 2000. -№1. - стр. 46-49.

26. Игнатова Т.М. «Хронический гепатит С: клинико морфологическая характеристика, ■ течение, лечение»//Автореф, дисс. д.м.н. - 2000. - 46 стр.

27. Карев В.И. «Роль хронических вирусных гепатитов в развитии гепатоцеллю-лярного рака»//Автореф. дисс. к.м.н. 2001. - 21 стр.

28. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. «Иммунология для врача». 1998. - 156 стр.

29. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. «Эндогенные иммуномо-дуляторы ». 1992. - 256 стр.

30. Киселев В.П., Ситников И.Г., Осипов М.Ю. и соавт. «Особенности острых вирусных гепатитов В и С у наркопотребителей//Матер. VI Росс, съезда врачей-инфекционистов. 2003. - стр. 169 - 170.

31. Ключарева А.А., Горегляд II.C., Хведчин Ю.И.«Опыт комбинированной терапии детей, больных хроническим гепатитом С»// Матер.науч.конфер. «Проблема инфекции в клинической медицине». 2002. - стр. 158.

32. Ковальчук JI.B., Соболев Б.Н., Ганковская Л.В.«Аналш молекулярного взаимодействия в системе 1Ь-1р-1Ь-1КА-1Ь-11Ъ>//Иммунология. 2001. - №1. -стр. 6-9.

33. Конев В.В. «Экспериментальное использование рекомбинантного ИЛ-ip человека при фракционированном радиационном воздействии»//Диссерт.к.м.н. -1999. 181 стр.

34. Кузнецов Н.И. «Состояние стромальных клеток костного мозга у больных вирусным гепатитом В, С и ВИЧ-инфекцией и значение их в развитии заболе-вания»//Автореф. дисс. д.м.н. 2002. - 48 стр.

35. Кузьмин В.Н., Малышев II.А., Вишневский Е.Ф. «Течение беременности у женщин с вирусным гепатитом С//Матер. VI Росс.съезда врачей инфекционистов. - 2003. - стр. 192- 193.

36. Кураншин Д.Х. «Цитокины и показатели иммунного статуса больных вирусным гепатитом С и сочетанным вариантом гепатита С+В»//Автореф. дисс. к.б.н. 2002. - 22 стр.

37. Лобзин Ю.В., Рахманова А.Г., Степанова Е.В. «Инфекционная заболеваемость в Санкт-Петербурге//Матер. VI Росс, съезда врачей-инфекционистов. -2003.-стр. 212-213.

38. Майер К.П. «Гепатит и последствия гепатита». 1999. - 424 стр.

39. Мукомолов С.Л.«Вирусный гепатит С. Клииико-эшщемиологическая и лабораторная характеристика» //Автореф. дисс. д.м.н. 1994. - 35 стр.

40. Нагоев Б.С., Габрилович М.И., Сижажева Л.Ф. «Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С»//Журнал «Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - №1. - стр. 28 - 30.

41. Никитин В.Ю., Сухина И.А., Жданов К.В. «Изучение маркеров активации лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С» //Матер, науч. конфер. «Проблема инфекции в клинической медицине». 2002. - стр. 228.

42. Павлова Л.Е., Макашова В.В., Токмалаев А.В.«Система интерферона при вирусных гепатитах»//Журнал «Эпидемиология и инфекц. болезни». 2000. -№1. - стр. 48-51.

43. Погромская М.Н. «Сравнительная характеристика вирусных гепатитов В и С у беременных и их влияние на роды и здоровье новорожденного» //Автореферат дисс. к.м.н. 2000. - 19 стр.

44. Понятишина М.В.«Острый вирусный гепатит С и его сравнительная клини-ко-биохимическая характеристика с вирусными гепатитами А и В»//Автореф. дисс. к.м.н. 1997. - 21 стр.

45. Постовит В.А., Маидрик М.В. «Клиника гепатита С»// Тез. докладов Юбилейной научной конференции «Инфектология. Достижения и перспективы». -1996.-стр. 173.

46. Потапнев М.П. «Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цито-кинами»//Иммунология. 2002. - т.23. - №4. - стр. 237 - 242.

47. Романова Е.С., Рахманова А.Г., Симбирцев А.С., Кузнецов Н.И. «Результаты лечения больных гепатитами В и С рекомбинаптпым интерлейкином» //Журнал «Эпидемиология и инфекционные болезни». 2000. - №3. - стр. 29-31.

48. Романова Е.С. «Клинико-иммунологическое обоснование применения Беталейкина в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С»//Автореф. дисс.к.м.н. 2000. - 22 стр.

49. Романова Е.С., Кузнецов П.И., Кабанова Е.И., Симбирцев А.С.«Беталейкин и а-интерферон в терапии ХГС»//Матер.науч.конфер.«Проблема инфекции в клинической медицине». т 2002. стр. 289.

50. Сабитов А.У., Русинова Д.С. «Значение ILla, IL2 и TNFa при вирусных гепатитах у детей//Матер. VI Росс, съезда врачей-инфекционистов. 2003. - стр. 331.

51. Сапронов Г.В., Коган Е.А., Турьянов М.Х. и соавт. «Цитокины апопотоза при вирусном гепатите С//Матер. VI Росс, съезда врачей-инфекционистов.-2003. стр. 339 - 340.

52. Семененко Т.А. «Клеточный иммунный ответ при гепатите С» // Информационный бюллетень. 2000. - №1. - стр. 3-10.

53. Серов В.В. Морфологическое исследование в диагностике и лечении острых и хронических заболеваний печени//Российский медицинский журнал. 1996. -т.4.-№3.- стр. 173.

54. Симбирцев А.С. «Биология интерлейкина-1 человека в норме и патологии» //Автореф. дисс. д.м.н. 1993. - 58 стр.

55. Симбирцев А.С. Цитокины новая ситема регуляции защитных реакций органшма. //Журнал «Цитокины и воспаление». - 2002. - т.1. -№1. - стр. 9-15.

56. Симбирцев А.С., Кетлинский С.А., Гершанович M.JI. «Новые подходы к клиническому применению Беталейкина рекомбинантного ИЛ-ip человека» //Terra Medica. - 2000. - № 1. - стр. 3 - 6.

57. Скляр Л.Ф., Иванис В.А., Маркелова Е.В. «Иммунотерапия Ронколейкнном хронического вирусного гепатита С»; метод, рекомендации. 2003. - стр. 29-32.

58. Соколов Д.И., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. «Сравнение цнтокинов по способности влиять на уровень секреции ИЛ-8 эндотелиальными клетками клетками» //Иммунология. 2002. - т.23. -№1. - стр. 32 - 37.

59. Сологуб Т.В., Волчек И.В., Нестеров II.II. «Комбинированная терапия ин-троном А и ребетолом — современный стандарт в лечении гепатита С »// Журнал Terra Medica. 2000. - № 3. - 48 стр.

60. Соринсон С.П. «Вирусные гепатиты». 1998. - 336 стр.67.«Стандарты диагностики и лечения болезней органов пищеварения». 1998. - стр. 24 - 27.

61. Токмалев А.К., Макашова В.В. «Состояние системы интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне ИФН терапии»//Матер.Росс.-Итал. конфер.«Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». -2000.-стр.132.

62. Фрейдлин И.С. «Иммунная система и ее дефекты ».- 1998. 112 стр.

63. Фридленд И.Ф., Гришаева О.Н., Гришаев М.П. «Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в моно-нуклеарных клетках»//Иммунолопш. 2002. - т.23. - №2. - стр. 121-124.

64. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. «Иммуномодуляторы: механизмы действия и клиническое применение»//Журнал «Аллергология и иммунология». 2000. -т.1. -№2. - стр. 14 - 15.

65. Хомченко И.В.«Влияние противовирусной и иммуномодулирующей терапии на клинико-биохимические и иммунологические показатели у больных хроническим гепатитом С»//Дисс. к.м.н. 2003. - 169 стр.

66. Цинзерлинг А.В. «Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза». 1993. - стр. 93 - 102.

67. Шаповалов С.В. «Эпидемиологические аспекты вирусных гепатитов В и С в группах риска инфицирования парентеральным путем»//Автореф. дисс. к.м.н. -1998.-21 стр.

68. Шаршова С.М., Киселева JI.M., Волков А.Ф. и соавт. «Клинико-диагностические аспекты вирусного гепатита С»//Матер. VI Росс, съезда врачей-инфекционистов. 2003. - стр. 436 - 437.

69. Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. и соавт. «Итоги изучения и нерешенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных гепатитов в Россни»//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1994. -№5.- стр. 46 - 47.

70. Шерлок Ш., Дули Дж. «Заболевания печени и желчевыводящих путей». -1999.-860 стр.

71. Шляхтенко Л.И. «Эпидемиологическая диагностика хронических вирусных гепатитов». 2001. - 183 стр.

72. Шульиекова Ю.О.«Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С»//Автореф. дисс. к.м.н. 2001. - 25 стр.

73. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г.«Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований». 2002. - 267 стр.

74. Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. «Хронические вирусные гепатиты». 2002. - 290 стр.

75. Ярилин А.А. «Основы иммунологии». 1999. - стр. 608.

76. Abrignani S. Immune response throughout hepatitis С virus (IICV) infection: HCV from the immune system point of vievv//Springer Semin. Immunopathol. -1997.-V.19.-P. 47-55.

77. Abrignani S., Pileri R., Unutzmaz D. et al. T-lymphocyte response to hepatitis С virus // Immunology and Liver. Falk Symposium 70. 1993. - P. 90 - 95.

78. Almasio P., Di Marco V., Bonura C. et al. Viral and host factors in determing response of relapsers with chronic hepatitis С to rctreatment with interferon //Dig.Dis.Sci. 1999. - V.44. - P. 1013 -1019.

79. Alric L., Fort M., Izopet J. et al. Genes of the major histocom-patibility complex class II influence the outcome of hepatitis С virus infection//Gastroenterology. 1997. -V.113.-P. 1675- 1681.

80. Alter M.J., Mast E.E, Moyer L.A. et al. Hepatitis С //Infect. Dis. Clin. North Am. 1998.-V. 12.-P. 13-26.

81. Alter II.J., Seeff L.B. Recovery, persistence and sequelae in hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome//Semin.Liv.Dis. 2000. - V.20. - P. 17 -35.

82. Arnold J.C., Muller H.M. et al. HCVrreinfection after liver transplantation: A long term follow-up// Eur. J. Clin. Invest. 1995. - V.25. - № 2.- P. 14.

83. Asti M., Martinetti M., Zavaglia C. et al. Human leukocyte antigen class II and III alleles and severity of hepatitis С virus-related chronic liver disease//Hepatology. -1999.-V.29.-P. 1272- 1279.

84. Bauduer F., Marty F., Larrouy M., et al. Immunologic thrombocytopenic purpura as presenting symptom of hepatitis С infection//Am. J. Ilematol. -1998. V.57.-P. 338-340.

85. Bettegay M., Fikes J., Di Bisceglie A.M. et al. Patients with chronic hepatitis С have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis С virus-encoded peptides bindingtoHLA-A2.1 molecules//! Virol. 1995. - V.69. - P. 2462 - 2470.

86. Bonkovsky H.L. Therapy of hepatitis C: other options//Hepatology. 1997. -V.26. - P. 14 - 15.

87. Botarelli P., Brunette M.R., Minutello M.A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection//Gastroenterology. 1993. - V.104. -P. 580-587.

88. Biikh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis С virus: quasispecies and genotypes// Seinin. Liver Dis. 1995. - №15. - P. 41- 63.

89. BuskilaD., Shnaider A., Neumann L. et al. Musculoskeletal manifestations and autoantibody profile in 90 hepatitis С virus infected Israel patients// Semin. Arthritis Rheum. 1998. - V.28. - P. 107 - 113.

90. Camps J., Cordova J., Estaban J.I. Pathophysiology of hepatitis С virus infection // Pathol.Biol. 1995. - V.43. - № 8. - P. 671 - 702.

91. Carreno V., Quiroga J.A. Biological properties of interleukin-12 and its therapeutic use in persistent hepatitis В virus and hepatitis С virus infection.//J.Viral Ilepat. -1997. V.4. - P. 83-86.

92. Cerny A., Chisari F. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence//Hepatology. 1999. - V.30. - P. 595 -601.

93. Chan T.M., Wu P.C., Lau Johnson Y.N. et al. Clinicopathologic features of hepatitis С virus infection in renal allograft recipients.//Transplantation. 1994. -V.58.-№9.-P. 89-94.

94. Chang K.M., Rehermann В., Chisari F.V. Immunopathology of hepatitis C//Springer Semin. Immunopathol. 1997. - V. 19. -P. 57 - 68.

95. Chang K.M., Rehermann В., McHutchison J.G. et al. Immunological significance of cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by the hepatitis С virus //J. Clin. Invest. 1997. - V. 100. - P. 2376 - 2385.

96. Chassany O. The treatment of hepatitis C.//Presse medicale. 1996. - V.25. -P. 1945-1951.

97. Chen P.-M., Lui J.-H. et al. Liver disease after bone marrow transplantation the Taiwan experience // Transplantation. - 1995. - V.59. - №8. - P. 1139 -1143.

98. Chen C.-M., You L.-R., Hwang L.-H, Lee Y.-H. Direct interaction of hepatitis С virus core protein with Hie cellular lymphotoxin-b receptor modulates the signal pathway ofthe lymphotoxin-b receptor. //J.Virol. 1997. - V.71. - P. 9417 - 9426.

99. Chieux V., Hober D., Harvey J. et al. The MxA protein level in whole blood lys-ates of patients with various viral infections//J.Virol.Meth. 1998. - V.70. - P. 183 -191.

100. ClifTord B.D., Donahue D., Smith L. et al. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C//Hepatology. 1995. - V.21. -P. 613-619.

101. Cobos E., Keund Y.-K., Park C. Spurious seroconversion of hepatitis С virus antibodi after allogeneic bone marrow transplantation//Bone Marrow Transplant -1995. V.15. - №4. - P. 650 - 651.

102. Consensus Statement. EASL International Consensus Conference on hepatitis С //J.IIepatol. 1999. - V.30. - P. 956 - 961.

103. Cramp M.E., Carucci P., Rossol S. et al. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia// Gut.1999.-№44.-P. 424-429.

104. Cramp M.E., Carucci P., Underhill J., et al // Association between HLA class II genotipe and spontaneous clearance of hepatitis С viraemia //J.Hepatol. 1998. -V.29-P. 207-213.

105. Cramp M.E., Rossol S., Chokshi S. et al. Hepatits С virus-specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C// Gastroenterology.2000.-V.118.-P. 346-355.

106. Dammacco C., Sansonno D. Mixed cryoglobulinemia as a model of systemic vasculitis // Clin. Rev. Allergy. Immunol. 1997. - V. 15. - P. 97 - 119.

107. David R., Nelson M.D., Herbert L., Lim M.D. et al. Activation of Tumor Necrosis FactorTa System in Chronic Hepatitis С Virus Infection //Dig. Dis. and Sciences. 1997. - V.42. - №12. - P. 2487 - 2494.

108. Davis G.L. Albright J.E., Cook S. et al. Projecting the future healthcare burden from hepatitis С in the United States //Hepatology. 1998. - V 28 (4). - P. 390.

109. Delpuech O., Delphine B.G., Rubinstein E. et al. The hepatitis С virus (HCV) induces a long-term increase of interleukin-10 production by human CD4+ T cells (H9)//Eur. Cytokine Netw. 2001. - V.12. - P. 69 - 77.

110. Desmet V., Gerber M., Hoomagle J. et al. Hepatology. 1994. - V.19. - №6. - P. 1513-1519.

111. Dickson R.C., Gaffcy M.J., Ishitani M.B. et al. The international autoimmune hepatitis score in chronic hepatitis C//Viral Hepat. 1997. - V.4. - P. 121128.

112. Diepolder Н.М., Gerlach I.T., Zachoval R. et al. Immunodominant CD4+ T cells epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis С virus infection//J.Virol.1997.-V.71.-P. 6011 -6019.

113. Diepolder H.M., Zachoval R., Hoffmann R.M. et al. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C//J. Mol. Med. 1996. -V.74.-P. 583-588.

114. Dubuisson J., Hsu H.H., Cheung R.C. et al. Formation and intracellular localization of hepatitis С virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and Sindbis viruses //J. Virol. 1994. - V.68. - P. 6147 - 6160.

115. Dumoulin F.L., Klein P. et al. Chroniche Hepatitis С bei Typ-2-Kryoglobulinamie und Kutaner Vaskulitis //DMW: Dtsh. med. Wochenschr. 1994. -V.119.-№37. -P. 1239- 1242.

116. Dumoulin F.L., Leifeld L. et al. Intrahepatic expression of interleukin-ip and Tumor necrosis factor a in chronic hepatitis C//J.Inf.Dis. 1999. - V.180. - P. 1704 -1708.

117. Echevama J.M., Leon P. et al. Laboratory diagnosis and molecular epidemiology of an outbreak of hepatitis С virus infection among recipients of human inravenous immunoglobulin in Spain //Transfusion. 1996. - №36. - P. 725 -730.

118. Eisenburg J. Amantadine eine neue Option bei chonisher Hepatitis C// Fortshr - med. - 1998. - V.20. - №116 (5). - P. 40 - 41.

119. Eckels D.D., Tabatabail N., Bian Т.Н. et al. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis С virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation // Hum.Immunol. 1999. - V.60. - P. 187 - 199.

120. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection//Mediators Inflamm. 1998. - V.7. - P. 295 -297.

121. Ferrari C., Penna A., Bertoletti A. et al. Antiviral cell-mediated immune response during hepatitis В and С virus infection//Recent Results Cancer Res.1998.-V.154.-P. 330-336.

122. Ferrari С., Valli A., Galati L. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С virus infec-tion//Hepatology. 1994. - V.19. - P. 289 - 295.

123. Ferri C., Caracciobo F. Hepatitis С virus infection in patients with non-Ilodgkin's lymphotna//Brit. J. Hepatol. 1994. -V.88. - №2. - P. 392 - 394.

124. Gadano A.C.; Jean-Francois M., Durand F. et al. Alfa-interferon induced of hepatitis С virus-infected liver all graft tolerated with a low dosage immunosuppressive regimen//Transplantation. - 1995. - V.59. - №11. - P. 1627 -1629.

125. Gane E.J., Maeryens G., Duccatteeuw V. et al. Antibodies to hepatitis С virus envelope proteins correlate with hepatitis С viraemia after liver transplantation //Transplantation. 1999. - V.67. - P. 78 - 84.

126. Gerber M.A. Pathology of hepatitis C//FEMS Microbiol.Rev. 1994. - V.14. -№3.-P. 205-210.

127. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Jung M.K. et al. Reccurence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+T cell response in acute hepatitis C// Gastroenterology. -1999.-V.117.-P. 933-941.

128. Gerlach J.T. et al. Acute hepatitis С High rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearence //Gastroenterology. 2003. - V.25(l). - P. 80 - 88.

129. Glue P., Fang J.W.S., Rouzier-Panis R. et al. Pegylated interferon-a2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and preliminary efficacy data//Clin. Pharmacol. Ther. 2000a. - V.68. - P. 556 - 567.

130. Gramantieri L., Casali A., Treru D., Gaiani S. Imbalanse of IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist mRNA in liver tissue from hepatitis С virus (HCV)-related chronic hepatitis//Clin.Exp.Immunol. 1999. - VI15: 3. - P. 515 - 520.

131. Grnbekk M., Jensen O.J., Krarup H.B. et al. Clinical verological and histological evaluation of asymtomatic anti-HCV positive blood donors//Scand.J.Gastroenterol. Suppl. 1995. - V.30. - №209. - P. 33.

132. Hadziyannis S.J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection //J. of Viral Hepatitis. 1997. - V.4. - P. 9 - 28.

133. Ilald E., Petersen C.S. Porphyria cutanea tarda of Hepatitis С virus infection // Udeskr. Leager. - 1997. - V. 159. - № 9. - P. 1284 - 1286.

134. Healey C.J., Chapman R.W.G., Fleming K.A. Normal versus abnormal liver transaminases in hepatitis С infection. A comparison with histology//J.Patol. 1994. -№174.-P. 156.

135. Hoofhagle J.H., Di Biscelie A.M. The treatment of chronic viral hepatitis//N.Engl. J. Med. 1997. - V. 336. - № 5. - P. 347 - 356

136. Huang Y.S., Hwang S.J., Chan C.Y. et al. Serum levels of cytokines in hepatitis-C related disease: a longitudinal study//Chung Ilua I Hsuch Tsa Chin Taipei. 1999. -V.62.-P. 327-333.

137. Ishii K., Rosa D., Watanabe Y. et al. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells con-elate with natural resolution of chronic hepatitis C//Hepatology. 1998. - V.28. - P. 1117 -1120.

138. Janeway С.A., Travers P. The Immune system in Health and Disease Current biotogy Limited // Garland Publishing I nc. 1997. - P. 125 - 129.

139. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of Disease Activity During Chronic Hepatitis С Infection to Complete of Ilypervariable Region Quasispecies// Hepatology. 1997. -V.25. - P. 439 - 444.

140. Jwanson S. The natural course of chronic hepatitis C//FEMS Microbiol Rev. 1994. - V.14. - №3. - P. 201 - 204.

141. Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. LongTterm evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies//Hepatology. 1997. - V.25. - P. 1028 - 1031.

142. Kamal S.M., Fehr J., Roesler B. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C// Gastroenterology.-2002. V. 123(4).-P. 1070- 1083.

143. Kato N., Ootsuyaina J., Sekiya II. et al. Genetic drift in hypervariable region of the viral genome in persistent hepatitis С virus infection//J.Virol. 1994. - V.68. -P. 4776 - 4784.

144. Kenner В., Tipz G.P. Erweiterte diagnosemoglihten zur diagnose und differential diagnose der autoimmimhepatopathien mittels der polimerase ken-net reaktion (PCR)//Wien. med. Wochensehr. 1995. - V.145. - №6. - P. 34-36.

145. Knolle P., Kremp S., Hohler T. et al. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis С after long-term follow-up // J.Viral Hepat. 1998. - V.5. - P. 399 - 406.

146. Kobayashi K., Ishii M., Jgarashi T. et al. Profiles of cytokines produced by CD4-positive T lymphocytes stimulated by anti-CD3 antibody in patients with chronic hepatitis C//J.Gastroenterol. 1998. - V.33. - P. 500 - 507.

147. Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice C.M. Identification of a highly conserved sequence element at the 3' terminus of hepatitis С virus genome RNA//J. Virol. 1996. - V.70. - P. 3363 - 3371.

148. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection // J.Vir.I Iepat. 1997. - V.4. - P. 31 - 41.

149. Koziel M.J., Walker B.D. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T-lymphocyte response in chronic hepatitis С virus infection//Springer Semin. Im-munopatol. 1997. - V. 19. - P. 69 - 83.

150. Kurokohchi K., Akatsuka Т., Pendleton C.D. et al. Use of recombinant protein to identify a motif-negative human cytotoxic T-cell epitope presented by HLA -2 in the hepatitis С virus NS3 region//J.Virol. 1996. - V.70. - P. 232240.

151. Kurushita N., Nhayashi N., Katayama K. et al. High levels of serum interleukin 10 are associated with a poor response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis С //Scand. J. Gastroenterol. 1997. - V.32. - P. 169 - 174.

152. Large M.K., Kittlesen D.J., Halm Y.S. Suppression of host immune response by the core protein of hepatitis С virus: possible implications for hepatitis С virus persistence//J.Immunoi. 1999. - V.162. - P. 931 - 938.

153. Lasarte J.J., Garcia-Granero M., Lopez A. et al. Cellular immunity to hepatitis С virus core protein and the response to interferon in patients with chronic hepatitis C// Ilepatology. 1998. - V.28. - P. 815 - 822.

154. Lavval Z., Petrik J., Wong V.-S. et al. Hepatitis С virus genomic variability in untreated and immunosuppressed patients //Virology. 1997. - V.228. - P. 107111.

155. Lawrence S.P. Advances in the treatment of hepatitis C//Adv.Intern. Med. -2000. V.45. - P. 65- 105.

156. Lee J.W., Kim K.M., Yung S.H. et al. Identification of a domain containing B-cell epitopes in hepatitis С E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies //J. Virol. 1999. - V.73. - P. 11 -18.

157. Leroux-Roels G., Esquivel A., De Leys R. et al. Lymphoproliferative respon-ces to hepatitis С virus core E 1, E 2, and NS 3 in patients with chronic hepatitis С infection treated with interferon alfa //Hepatology. 1996. - V.23. - P. 8-16.

158. Lohr H.F., Gerken G., Roth M. et al. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alfa treated patients with chronic hepatitis С may determine the therapy outcome//J.Hepatology. 1998. - V.29. - P. 524 - 532.

159. Lohr H.F., Sclaak J.F., Kollmannsperger S. et al. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance//Liver. 1996. -V. 16. - P. 174 - 182.

160. Longoinbardo G., Ferri C., Marchi S. et al. Immune response to an epitope of the NS4 protein of hepatitis С virus in HCV-related disorders //Clin.Immunol. Immunopathol. 1998. - V.87. - P. 124 - 129.

161. Love R.A., Parge H.E, Wickersliam J.A. et al. The crystal structure of hepatitis С virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and astructural zinc-binding site // Cell. 1996. - V.87. - P. 331 - 342.

162. Malaguarnera ML, DiFazio I., Laurino A. et al. Serum interleukin 6 concentrations in chronic hepatitis С patients before and after interferon alpha treatment //Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1997. - V.35. - P. 385-388.

163. Manna R., Todaro L., Latteri M., et al. Leucocytoclastic vasculitis associated with hepatitis С virus antibodies //Br. J. Rheumatol. 1997. - V.36. - P. 124 - 125.

164. Manolakopoulos S., Daviesc S.E., Brown D. et al. Viral load of chronic hepatitis С virus correlated with grade of parenchymal necroinflammation vithin the liver//J.Pathol. 1997. - V.181. - P. 47.

165. Marcenin P., Descamps V., Martinot-Paignoux m. et al. Crioglobulinemia with hepatitis С virus infection //Gastroenterology. 1993. - V. 104. - №1. - P. 272-277.

166. Mazzaro C., Efrcmov D.G., Burrone O., et al. Hepatitis С virus, mixed cryoglobulinaemia and non-Hodgkin's lymphoma//Ital.J.Gastroenterol.IIepatol. -1998.-V.30.-P. 428-434.

167. McHutchison J., Gordon S., SchifTE. et al. Interferon alpha 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C//N.Engl. J.Med. -1998.-V.339.-P. 1485- 1492.

168. McMurray R.W. Hepatitis С associated autoimmune disorders//Rheum.Dis. Clin. North. Am. -1998. - V.24. - P. 353 - 374.

169. NaoumovN.V. Hepatitis С virus specific CD4+ cells: do they help or damage ? //Gastroenterology. 1999. - V.l 17. - № 4. - P. 926 - 933.

170. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl associated cytokines/ //Hepatology. 1996. - V.24. - P. 759 - 767.

171. Nelson D.R., Lau J.Y. Host immune response in hepatitis С virus infection//Viral Ilepat. 1996. - V.2. - P. 37 - 48.

172. Nelson D.R., Lim H.L., Marousis C.G. et al. Activation of tumor necrosis factor alpha system in chronic hepatitis С virus infection//Dig.Dis.Sci. 1997. - V.42. - P. 2487-2494.

173. Pagliaro L., Peri V., Linea C. et al. Natural history of chronic hepatitis C//Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - V.31. - P. 28 - 44.

174. Park Y., Byun В., Choi J. et al. Monitoring antibody liters to recombinant Core-NS3 fusion polypeptide is useful for evaluating hepatitis С virus infection and responses to interferon-alpha therapy//J.Korean Med.Sci. 1999. - V. 14. - P. 165 - 170.

175. Porh A. Chronic hepatitis C: virologic and immunologic aspects and questions of therapy// Orv. Hetil. -1997. V.138. - P. 1465 - 1476.

176. Poth D., Cirocco R., Zucker K. et al. De novo membranoproliferative glomerulone-fritis in hepatitis С virus-infected renal allograft recipients// Transplantation. 1995. -V.59. -№12. - P. 1267- 1270.

177. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С //Lancet. 1997. - V.349. - №9033. - P. 825 - 832.

178. Preston I-L, Wright T. Interferon therapy for hepatitis C//LanceL 1996. - №9033. -P. 973 - 974.

179. Rehermann B. Differential cytotoxic T-lymphocyte responsiveness to the hepatitis В and С viruses in chronically infected patients//J.Virol. 1996. - V.70. -№10.-P. 7092 - 7102.

180. Rehermann B. et al. Cell mediated immune response to the hepatitis С virus //Curr. Top. Microbiol. Immunol. 7 2000. V.242. - P. 299 - 325.

181. Rehermann В., Chang K.M., McHutchison J.G. et al. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis С virus infection. //J.Clin. Invest. 1996. - V.98. - P. 1432 - 1440.

182. Rioti M., Sandrinis S., Zaitron S. Impact of hepatitis С virus infection patient with chronic renal failure //J. Naphrol. 1995. - V.8. - №6. - P. 291 - 299.

183. Ruster В., Zeuzem S., Roth W., K. Hepatitis С virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma/ZBiochem. Biophis. Res. Coinm. 1996. - V.219. - P.911-915.

184. Saadeh S., Cammell G., Carey WD. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C//Hepatology. 2001. - V.33(l). - P. 196 T 200.

185. Schinasi R., Sommadossi J.P., Thomas H.C. Epidemiology and natural history. In: Therapies for viral hepatitis// International Medical Press. -1988. P. 253.

186. Schlaak J.F., Pitz Т., Lohr H.F. et al. Interleukin 12 enchances deficient HCV antigen induced Th 1 type immune response of peripheral blood mononuclear cells//J.Med.Virol. 1998. - V.56. - P. 112 -117.

187. Sharara A.I., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis C//Ann.Intern.Med. 1996. -V.125.-P. 658 t 668.

188. Sinha M,, Das A., Cost effectiveness analysis of different strategies of management of chronic hepatitis С infection in children/ZPediatr. Infect. Dis. 2000, - V.19 - P. 23 -30.

189. Shrivastava A., Manna S.K., Ray R., Aggarwal BB. Ectopic expression of hepatitis С virus core protein differently regulates nuclear transcription factors// J.Virol. 1998. - V.72. - P. 9722 - 9728.

190. Smith J.P. Treatment of chronic hepatitis С with amantadine//Dig.Dis. Sci. 1997. -V. 42(8). - P. 1681 - 1687.

191. Stati Т., Magrini A., Montagnese F. et al. Liver histology in HCV-RNA carriers with persistently normal or abnormal serum ALT levels//J.Hepatol. -1997. V.26. - P. 122.

192. Tahani G., Badoiato M.C., Losse R. et al. Hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells: Relation with response to interferon treatment//J.med. virol. 1995. - V.47. - №1. - P. 16 - 22.

193. Tatsuya K., Norio H., Tetsuo T. et al. Serual density analysis of hepatitis С virus particle populations in chronic hepatitis С patients treated with inter-feron-a //J.Med.Virol. 1995. - V.46 - №3. - P. 230 - 237.

194. Thomas R.C. Pathogenesis of hepatitis С and G //J.med. Microbiol. 1997-V.46 - №12 - P. 1050.

195. Thomas H., Torok M., Forton D. et al. Possible mechanisms of action and reasons for failure of antiviral therapy in chronic hepatitis C//J.Hepatol. 1999. - V.31. - P. 152 -159.

196. Tran A., Yang G., Doglio A. et al. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis C//Dig.Dis.Sci. 1997. - V.42. -P. 2495-2500.

197. Tsai S.L., Chen Y.M., Chen M.H. et al. Hepatitis С virus variants circumventing cytotoxic T lymphocyte activity as a mechanism of chronicity// Gastroenterology. 1998. -V. 115. -P. 954-965.

198. Tsai S.L., Lia Y. F., Chen M. H. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С virus chronicity// Ilepa-tology. 1997. - V.25. - P. 449 - 452.

199. Urdea Mickey S., Wuestehile L.J., et al. Hepatitis С diagnosis and monitoring // Clin. Chem. - 1997. - V.43. - №8. - P. 1507 - 1511.

200. Valentini G., Mantelli A., Persico M., et al. Serological and clinical markers of autoimmune disease in HCV-infected subjects with different disease conditions// Clin. Exp. Rheumatol. 1999. - V.17. - P. 75 - 79.

201. Vega C., Castro A., Herimda M. et al. Efficacy and safety of the ribavirin and interferon combination therapy in patients with chronic hepatitis C//VIII International Symposium on Viral Hepatitis. Madrid. r 1998. P. 138.

202. Villano S.A., Vlanov D., Nelson K.E., Cohn S., Thomas D.L. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis С infection // Hepatology. 1999. - V.29. - P. 908 - 914.

203. Vogel W. Acute HCV infection/An"Chronic HCV infection". 1995. - P. 24 - 25.

204. Ward K.N., Dhaliwal W. et al. Measurement of antibody avidity for hepatitis С virus distinguishes primary antibody responses from passively acguired antibody//J.of med.virol. 1994. - V.43. - P. 367 - 372.

205. Weiner A., Erickson A.L., Kansopon J. et al. Persistent hepatitis С virus infection in a chimpanzee is associated with emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V.92. - P. 2755 - 2759.

206. Woitas R.P., Lechmann M., Jung G. et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripheral blood T lymphocytes//J.Immunol. 1997. -V.159.-P. 1012-1018.

207. Wong J.B., McQuillan G.M, McHutchinson J.G. et al. Estimating future hepatitis С mortality and costs in the United States//AmJ.Public Health. 2000. - V.90. - P. 1562-1569.

208. Yang P.M., Wang J.T., Chiang B.L. et al. Serum 2',5"-oligoadenylate syntethase concentrations in acute and chronic hepatitis C//J.Formos.Med.Assoc. -1997. V.96. - P. 314-319.

209. Yao N., Hesson Т., Cable M., et al. Structure of the hepatitis С virus RNA helicase domain //Nature Struct Biol. 1997. - V.4. - P. 463 - 467.

210. Yar P.S. Hepatitis C. Serologische end immunohistochesche diagnose// Tijdschr. genesk. -1995. V.51. - №14,15 - P. 1048 - 1052.

211. Ynki N., Ilayshi N., Mita E. et al. Clinical characteristics and antibody profiles of chronic hepatitis С patients: Reflection to hepatitis С virus genotypes. Hi. med. Virol. 1995. - V.45. - №2. - P. 127 - 129.

212. Zambon Maria C., Lockwood Diana M.J. Hepatitis С seroconversion in pregnancy//Brit J. Obstet and Gynaecol. -1994. V. 101. - №8. - P. 722 - 724.

213. Zein N.N. Clinical implications of hepatitis С viral genotipes//Clin. Microbiol. Rev. -2000.-V.13.- P.223-235.

214. Zeuzem S., Feinman S.V., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C//N. Engl. J. Med. 2000a. - V.343. - P. 1666 - 1672.

215. Zylberberg H., Rimaniol A.C., Pol S. et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity//! I lepatol. -1999.-V.30.-P. 185-191.

216. Список работ по теме диссертации:

217. Тюренкова ГШ.<3(аракгерисп1ка цитокинового звена иммунитета при НСУ-инфекциш> / //Журнал «Цшхжииы и воспаление».-СПб,2002.- т.1,№2.- С. 133.1. Г» i

218. Тюренкова ИВ. «Влияние щшжинстерашш на биохимические и иммунологическиепоказатели у больных ХГС»//Магергшль1 конференции «Актуальные проблемы диашо• *стики, лечения и профилактики забсшевшшй». СПб, 2002,- С. 149-150. . . «'

219. Тюренкова Н.В. «Влияние терапии рекомбинангным ИЛ-lp (Беталейкином) на динамику биохимических и иммунологических показателей у больных ХГС»//Сборник трудов Маршшской болысшы. СПб., 2002. - С. 184 -186. ;

220. ТюренковаНБ. «ВлгмшгстфагашрекомбшгаггпгымИЛ-ф (Бепшейгапюм) надшгами-ку биохимических и иммунолопиеских показателей у больных ХГС» // Сборник трудов Маршшской больницы. СПб.,2003.-С.234-236.

221. ТюренковаИВ. «Клишгко-эпццемиолопгческая характеристика острого и хронического reran mi С»//Материалы конференщш с международ участием «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней—прогресс и проблемы».- СПб,2003.-С.84.

222. Тюренкова НВ.«Влияние терапии рекомбинаншым ИЛ-ip (Беталейкшюм) на динамику биохимических и иммунологических показателей у больных ХГС»//Магереалы «I Все* ■российской конференции по иммунотерапию) с междутгародным участием.—Сочи, 2003. -С. 125.

223. Тюренкова RB. «Особенности функционирования иммунной системы у больных различными формами гепатита С»/Журкин AT., Фирсов CJL, Тюренкова НЛЗ. // Материалы VIРоссийского съездаврачей-инфекционистов. СПб., 2003. -С. 139.