Клинико-иммунологическое обоснование применения беталейкина с интерфероном \Na в терапии хронического гепатита С в репликативной фазе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Кабанова, Вероника Ивановна

• Кабанова, Вероника Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кабанова, Вероника Ивановна

Список сокращений, принятых в диссертации

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические аспекты хронического гепатита С

1.2. Морфологические изменения в печени при ХГС и их значение в прогнозе заболевания.

1.3. Иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С.

1.4. Противовирусные препараты в комплексной терапии хронического гепатита С.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Краткие клинико - биохимические данные.

2.2. Иммунологические методы.

2.2.1. Определение количества субпопуляций лимфоцитов периферической крови.

2.2.2. Методика определения продукции цитокинов клетками крови.

2.2.3. Определение уровня цитокинов в сыворотке крови.

2.3. Полимеразная цепная реакция.

2.4. Морфологическое обследование больных.

2.5. Методы лечения.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО - ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 52 4.3. Динамика клинико - биохимических, серологических, иммунологических и морфологических показателей у больных, получавших терапию Беталейкином. 52 4.2. Динамика клинико - биохимических, серологических, иммунологических и морфологических показателей у больных, получавших комбинированную терапию Беталейкином и Интералем. 4.3. Динамика клинико - биохимических, серологических, иммунологических и морфологических показателей у больных, получавших терапию Интералем. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическое обоснование применения беталейкина с интерфероном \Na в терапии хронического гепатита С в репликативной фазе»

Актуальность темы. Инфицирование вирусом гепатита С имеет чрезвычайный характер как по темпам прироста, так и по масштабу распространения на земном шаре, что и определяет его важность как общемедицинской, так и социальной проблемы. Особая значимость ВГС связана с тем, что этот вирус является одним из наиболее частых причин развития хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, которые являются основными причинами летальности от этой инфекции [7, 36, 43, 67, 68, 70, 80, 179].

В мире насчитывается более 1 млд. человек, в разных странах, инфицированных вирусом гепатита С. Причем острая форма вирусного гепатита С протекает в подавляющем большинстве случаев в безжелтушном варианте и в 60 % - 90% случаев заканчивается формированием хронического гепатита.

В хронизации и прогрессировании патологического процесса при ВГС-инфекции большую роль играет состояние иммунного статуса макроорганизма, в том числе и система цитокинов [33, 70, 92, 138, 164, 228].

Последние несколько лет основным препаратом выбора при лечении хронического гепатита С является рекомбинантный интерферон а (ИНФ). К сожалению, применение данного препарата не уменьшило риск хронизации процесса и неблагоприятного исхода заболевания [26, 95, 128, 170, 191, 201].

Современная терапия ХГС включает в себя использование комбинации ИФНа и рибавирина, которая приводит к стойкому вирусологическому ответу в 40% - 60%, без разделения на генотип. Однако эта терапия является дорогостоящей и малодоступной для большинства больных хроническим гепатитом С в нашей стране.

В настоящее время, исходя из концепции о роли недостаточного клеточного иммунного ответа в персистенции вируса, обсуждаются и изучается возможности использования в терапии ХГС препаратов, нормализующих иммунный статус организма.

Такими препаратами являются иммуномодуляторы широкого спектра действия, к которым относятся цитокины. Известны работы по применению такого цитокина как рекомбинантный интерлейкин - 1(3 (беталейкин) при хронических гепатитах В и С. Однако монотерапия беталейкином также не достаточно эффективна. [27, 51, 52].

Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует об актуальности проблемы изучения различных иммунотерапевтических методов лечения в терапии хронического гепатита С.

Цель исследования. Изучить возможность использования в терапии хронического гепатита С отечественных препаратов интерлейкина - 1(3 (беталейкин) в комбинации с интерфероном а (интераль).

Задачи исследования.

1. Исследовать состояние клеточного звена иммунитета и активность цитокинов - ИЛ - 1, ИЛ - 2 и ИЛ - 8 у больных хроническим гепатитом С.

2. Изучить уровень репликативной активности вируса ГС у больных хроническим гепатитом С по стандартной методике и с учетом его внепеченочной локализации в лимфоцитах.

3. Сравнить влияние беталейкина и его сочетания с интералем на клеточное звено иммунитета, активность цитокинов - ИЛ - 1, ИЛ- 2, ИЛ - 8 у больных хроническим гепатитом С.

4. Изучить влияние беталейкина и его комбинации с интералем на репликативную активность вируса ГС по стандартной методике с определением РНК вируса в сыворотке крови и в лимфоцитах у больных хроническим гепатитом С.

5. Сравнить эффективность монотерапии беталейкином, интералем с комбинированной схемой терапии этими препаратами при лечении хронического гепатита С с учетом генотипа вируса.

6. Исследовать влияние беталейкина и его сочетания с интералем на морфологические изменения и репликативную активность ВГС в печени у больных хроническим гепатитом С.

Научная новизна.

Показано, что у больных ХГС с длительностью инфицирования до 5 лет изменения клеточного состава Т - лимфоцитов варьируют в пределах нормальных показателей.

Изучено влияние отечественного препарата беталейкина на репликативную активность вируса гепатита С в лимфоцитах и дано патогенетическое обоснование использования его в комплексной терапии хронического гепатита С.

На основании комплексного клинико-биохимического, иммунологического и молекулярно-биологического исследования, обоснована целесообразность применения комбинированной схемы терапии отечественными препаратами беталейкином и интералем в лечении больных хроническим гепатитом С.

Показано, что данная схема терапии оказывает положительное влияние на клинико-лабораторные показатели, и способствует улучшению морфологических изменений в печени у больных хроническим гепатитом С.

Положения, выносимые на защиту.

Инфицирование ВГС лимфоцитов приводит к нарушению функции лимфоцитов, что выражается в развитии цитокинового дисбаланса. Использование беталейкина в терапии ХГС является патогенетически обоснованным, так как этот препарат подавляет репликативную активность вируса гепатита С в лимфоцитах. Включение беталейкина в схему комплексной терапии ХГС уменьшает число рецидивов репликативной активности ВГС у больных хроническим вирусным гепатитом С. Комбинированная схема терапии беталейкина в сочетании с интералем является более эффективной по сравнению с монотерапией этими препаратами.

Практическая значимость работы.

В процессе исследования доказана терапевтическая эффективность применения отечественных препаратов беталейкина и интераля в терапии больных хроническим гепатитом С, выражающаяся в нормализации биохимических данных, снижении или исчезновении РНК ВГС в сыворотке крови.

Применение монотерапии беталейкина способствует подавлению репликации вируса гепатита С в лимфоцитах.

Впервые доказано положительное действие беталейкина и интераля на фиброз в ткани печени.

Разработана доступная схема терапии ХГС, которая может быть использована в практическом здравоохранении.

Апробация результатов работы и внедрение в практику.

Материалы диссертации представлены на научной международной конференции «Дни иммунологии в СПб», 2001, на IV съезде инфекционистов РФ ( СПб, 2003), на конференции « Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005). По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ.

Пути реализации работы.

Результаты исследования внедрены в практику городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина. Данные, полученные в работе, используются в учебном процессе на кафедре инфекицонных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД СПбМАПО.

10

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Кабанова, Вероника Ивановна

выводы

1. При сохранении количественного состава лимфоцитов в пределах нормальных показателей, изменения иммунологического статуса у больных ХГС обусловлены нарушением функциональной активности лимфоцитов, что, в частности, проявляется повышением активности ИЛ — 1, ИЛ - 8 и снижением продукции ИЛ - 2.

2. Выявлено, что для больных ХГС с уровнем вирусной нагрузки > 10 6 копий/мл характерна высокая частота обнаружения РНК ВГС в лимфоцитах (83,9%).

3. Показано, что применение беталейкина и его комбинация с интералем способствуют снижению индуцированной активности ИЛ - 1, ИЛ - 8 и повышению индуцированной активности ИЛ - 2.

4. Установлено, что использование беталейкина подавляет внепеченочную репликацию вируса гепатита С в большей степени (49%), чем его сочетание с интералем (29%) или монотерапия интералем (14%).

5. Показано, что при терапии беталейкином в сочетании с интералем у больных ХГС по стандартной оценке эффективности стойкий вирусологический ответ определяется у 41% пациентов в сыворотке крови и данная схема терапии является более эффективной в отличие от терапии монопрепаратами беталейкином (28%) или интералем (23%).

6. Установлено, что при применении беталейкина или его сочетание с интералем снижается степень активности фиброза в печени и уменьшается количество рецидивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С рекомендуется использовать комбинированную терапию отечественными препаратами беталейкином и интералем. Доза беталейкина составляет 8 нг/кг внутривенно, капельно, №10, через день. Интераль в дозе 3 мл. х 3 раза в неделю, сроком 4 месяца.

2. Для уточнения степени поражения ткани печени и прогноза хронического гепатита С рекомендовано обязательное проведение пункционной биопсии печени.

3. Для оценки эффективности терапии целесообразно использование количественной полимеразной цепной реакции и определение внепеченочной репликации вируса в лимфоцитах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кабанова, Вероника Ивановна, 2005 год

1. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е. Вирусный гепатит С. //Архив патологии. 1994. - Т 56. - № 6. - стр. 79 - 82

2. Апросина З.Г., Серов В.Г., Крель П.Е., Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени. //Архив патологии. 1999. - Т 61. - стр. 51-55

3. Блохина Н.П. Современные представления о комбинированной терапии интроном и ребетолом больных хроническим вирусным гепатитом С. //Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень. 200. - № 2. - стр. 6 -8

4. Болезни печени и желчевыводящих путей. //Под редакцией В.Г. Ивашкина. М.: Издательский дом М - вести . - 2000. - стр. 432

5. Васенков В.И., Плюснин С.В., Киселев А.В., Хазанов А.И. Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном -отечественным интерфероном а2 //Рос. Журнал гастроентерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. -Том 2. - стр. 51-57

6. Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии) //Диссертация док. мед. наук. — СПб. 1997

7. Виноградова Е.Н. Вирусный гепатит С. //Санкт-Петербург. 1996. - стр. 22

8. П.Дьяков С.И., Ежов Н.П., Сидоренко С.В. Современные антибактериальные и противовирусные препараты. Минск. Беларусь. — 1988.-стр. 140

9. Ивашкин В.Г., Маммаев С.Н., Лукина Е.Н. и др. Система цитокинов у больных хроническими вирусными гепатитами при лечении интерфероном а. //Терапевтический Архив. - 2002. - №2. - стр. 37-41

10. Ивашкин В.Т.Клеточная и молекулярная биология воспаления печени. //Российский журная гастроэнтерологтии, гепатологии, колопроктологии. 1998.-Том 5.-стр. 13 - 17

11. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV инфекции. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2002. -№ 2. -стр. 20-30

12. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С. // Практическая гепатология. -2004. стр. 78 - 94

13. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С. // Архив гепатологии. 2001. - № 3. - стр. 54 - 59

14. Ильина Е.Н., Говорун В.М., Климова Е.А., Таджикулиева М.М., Ющук

15. H.Д. Изменчивость генома HCV при лабораторном мониторинге больных острым вирусным гепатитом С. Оригинальные статьи. // Российский Журнал гастроентерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - №1. — стр. 30-37

16. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. «Эндогенные иммуномодуляторы». СПб. " Гиппократ". - 1192. - стр. 255

17. Комарова Д. В., Цинзерлинг В. А. Методические указания. 1998. - стр. 41

18. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени. СПб. СОТИС. - 1999. - стр. 245

19. Кошкина Е.А. Динамика заболеваемости наркоманиями и токсикоманиями в Российской Федерации // Материалы II Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекций и парентеральных гепатитов 2002 г. Стр.87-89

20. Крель П.Е. Противовирусная терапия хронических заболеваний печени. // Российский Журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 1997. Том VII. - №1. - стр. 84 - 88

21. Крель П.Е., Лопаткина Т.Н., Буркевич О.С., Абдурахманов Д.Г., Северов М.В. Современная терапия хронических вирусных поражений печени. // Практическая гепатология. 2004. - Москва, - стр 209 - 221

22. Кузнецов Н.И. Состояние стромальных клеток костного мозга у больных вирусным гепатитом В, С и ВИЧ инфекцией и значение их в развитии заболевания. // Автореферат дисс. д. м. н. - 2002. - 48 стр.

23. Лобзин Ю.В. Избранные вопросы терапии инфекционных болезней. Руководство для врачей. СПб. - 2005. - 912 с.

24. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. " Вирусные гепатиты". СПб- ИКФ " Фолиант" 1999. - стр. 104

25. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. Под общей редакцией 3. д. н. РФ, член корр. РАМН, проф. Ю.В.Лобзина. - СПб. - 2003. - 192 с.

26. Луговская С.Н. Хронический вирусный гепатит и гемопоэз //Лаборатория 1999 1 стр.8-9

27. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Гущин А.Е. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с цитопеническими и миелопролиферативными синдромами. // Российский журнал гастлоэнторологии, гепатологии, колопроктологии. 2000 - №1. — стр. 23 -28

28. Львов Д.К. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ. // Вопросы вирусологии. 1997. - № 4.-стр. 157-161

29. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Перевод с немецкого. // Под редакцией А.А.Шептулина. М., ГЭОТАР Медицина. - 1999. - стр. 423

30. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика вирусных гепатитов //Лаборатория. 1999. - № 1. - стр. 3-6

31. Мукомолов С.П., Колобов А.А., Плотникова В.И. и др. Использование метода серотипирования для определения генотипов вируса гепатита С, циркулирующих в Санкт -Петербурге. // Тезисы международного Фальк Симпозиума. СПб. № 92. - стр. 266

32. Никитин И.В. Лечение хронического гепатита С, вчера, сегодня, завтра. Материалы VII Российской конференции " гепатология сегодня" // Российский Журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2000. №6. - стр. 11-16

33. Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С, вчера, сегодня, завтра. // Российский журнал гастроентерологии, гепатологии и колопроктологии.- № 6., 2002.-стр. 14-16

34. Оспа Н., Хагина Э., Вильберт Н., Силонова Г., Кюсе В., Звиблиене А., Марицас М., Сочнев А. Дисбаланс активности Тх 1 - го и 2 - го типа в патогенезе хронических вирусных гепатитов и возможности их коррекции.

35. Повзун С.А., Чипский B.C., Жданов К.В. Изменения печени у лиц призывного возраста 'носителей' вирусов гепатита В и С. // Архив патологии. 1996. - Т 61. - № 1. - стр. 36 - 39

36. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов // Тер. Архив. 1996. - №11. - стр. 74 - 76

37. Рахманова А.Г. , Этиопатогенетическая терапия репликативных форм вирусных гепатитов В и С. // Пособие для врачей. 1998. - стр. 42

38. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Демиденко Т. П., Стуков Б.В. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации). // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - №1. -стр. 38-42

39. Романова Е.С. Клинико иммунологическое обоснование применение Беталейкина в комплексной терапии вирусного гепатита В и С., диссер. к.м.н., СПб.-2000

40. Романова Е.С., Рахманова А.Г., Симбирцев А. С., Кузнецов Н. И. Результаты лечения больных гепатитами В и С рекомбинантным интерлейкином. // Журнал Эпидемиология и инфекционные болезни. -2000. -№ 3. стр. 29-31

41. Серов В.В., Севергина J1.0. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при хронических вирусных гепатитах В и С. // Архив патологии. 1996. - Т61.-№1.-стр. 36 - 39

42. Серов В.В., Севергина JI.O., Секамова С.М., Игнатова Т.М., Попова И.В., Юсов С.П. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С. // Архив патологии. 1996. - Т 58. - №5. - стр. 47 - 42

43. Серов Н.А., Подымова С.Д., Постникова Т.Н. и др. Морфологическое сравнение печени больных хроническим гепатитом при нормальном уровне активности аланинаминотрансферазы. // 1999. Том 4. - стр. 45 -47

44. Симбирцев А.С. Биология семейства ИЛ 1 человека. // Иммунология. -1998.-№3.-стр.-9- 17

45. Симбирцев А.С. ИЛ-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике. // Новости оторингологии и логопатологии. -1996.-стр. 10-16

46. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма. // Журнал Цитокины и воспаление - 2002 - т 1. - №1. - стр. 9 -15

47. Симбирцев А.С., Попович A.M. Сфера применения рекомбнантого ИЛ -1Р при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе. // Анестезиология и реаниматология. 1996. - № 4. - стр. 76 -78

48. Соринсон С.Н. // Вирусные гепатиты. Санкт- Петербург. - ТЕЗА. -1997.-стр. 304

49. Соринсон С.Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса. // Клин. мед. 1997. - т.75. - № 10. - стр. 27 - 30

50. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение. // Лечащий врач. 2002. - № 6. - стр. 34 — 38

51. Хазанов А.И., Пономарев С.В., Кубенский Е.Н. и др. Этиологические профили диагностики и исходы острых вирусных гепатитов у больных, леченых стационарно в последние 20 лет. // Рос. Мед. вести. 2000. - Т. V. - №2. - стр. 30-35

52. Цинзерлинг В.А. Современные инфекции: патологическая анатомия и вопросы патогенеза. // СПб. СОТИС. - 1993

53. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - № 3. - стр. 9-16

54. Шахгильдян И.В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С . Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. // Информационный бюллетень. - 2000. - № 2. - стр. 3-4

55. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусы гепатита (эпидемиологическая диагностика, профилактика.) Москва 2003 г. Стр.155-162

56. Шерлок Ш., Дули Дж. «Заболевания печени и желчевыводящих путей» -1999

57. Ястребова О.Н. Гепатит С. Информационно методическое пособие. -Кольцово. - 2000

58. Abrignani S., Houghton M., Hsu H.H. Perspectires for vaccine against hepatits С virus // J. Hepatology 1999-V. 31 (Suppl. 1) - P.259-263

59. Adinolfi L. E., Andreana A., Utili R. et al. HCV RNA levels in serum, liver and periferial blood mononuclear cells of chronic hepatitis С patients and their relationship to liver injury. // Am. Gastroenterol. 1998. - V 93. - № 11. - P 2162-2166

60. Adnello V., Abel G. Localisation of hepatitis С virus in cutaneous vasculitic lesions in patients with type cryoglobulinemia. // Arthritis. Rheum. 1997. - V 40.-P 2007-2015

61. Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection. // Springer Semin. Immunopattohol. -1997.- №19.- P 111-129

62. Ahmad A., Alvarez F. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV induced hepatitis. // J. Leukoc. Biol. - 2004 - Jun 24

63. Alberi A. Chronic HCV infection. // An Educational Sumposium - Wien. -1995.-P 18-19

64. Alexander A., Kolykhalow E.V. et al. Transmission of Hepatitis С by Intrahepatic Inoculation with Transcribed RNA. // Science. 1997. - vol. 277. - 25.- P 570-574

65. Alter M.J., Kruszon- Moran D., Nainan O.V. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1988 through 1994. // N. Engl. J. Med. -1999.-V. 341 p. 556- 562

66. Alter M.S., Margolis H.S., Krawczynski K. et al. The natural history of community aquired hepatitis С in the United States. // The New England Journal of Medicine. 1992. - V 327. - P 1859 - 1863

67. Ando K., Hiroishi К., Kaneco T. Perforin Fas/Fas ligand and TNF a pathway as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis С virus -specific human CTL. // J. Immunol. - 1997. - № 158. - P 5283 - 5291

68. Battegay M. Immunity to hepatitis С virus : A Futhure Piece of the Puzzle. // Hepatology. 1996. - V 24. - № 4. - P 961 - 962

69. Bellobuono A., Tempini S., Mondazzi L. et al. // Abstr. 9-th Intern, of Sympos. on Viral Hepatitis and Liver Dis. Rome. 1996. - P 26

70. Benjamin D. Dower S. // Blood. 1990. - V 75. - P 2017 - 2023

71. Berg Т., Sarrazin С., Herrmann E. et. Al. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis С significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy. // Hepatology. 2003. - Vol. 37. - P 600 -609

72. Blatt L.M., Mutchnick M.G., Tong M.J., et al. Assessmentof hepatitis С virus RNA and genotype from 6807 patients with chronic hepatitis С in the United States. // J. Viral Hepatology. 2000. - May. - №7 (3). - P 196 - 202

73. Bonio F., Oliveri F., Rocca G. // Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии. 1994. № 2. - стр. 30 - 35

74. Botarelli P., Brunetto M.R, Minutello М.А. Т lymphocytes response to hepatitis С vims in different clinical courses of infection. // Gadstroenterology. - 1993.-№104.- P 58 - 67

75. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis diagnosis and management of hepatitis C. // J. Hepatology 2002 - 32 - P - 98 - 112

76. Camberlian R.W., Adams N., Saud A.A., Simmonds P., Elliot R. M. Complete nuclotide sequnce of a type 4 hepatitis С virus variant the predominant genotype in the Middle Easto. // J. Gen. Virol. 1997. - № 78. - PI341 -1347

77. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A., Weilaud O., Mattsson L., Jin L., Birkett A., Peterson D., Milich D.R. Limited humoral immunity in hepatitis С viros infection//Gastroenterology. 1999. - V 116. - № 1. - P. 135-143

78. Chieux V. Hober D. Harvey J. et. al. The MxA protein level in whole blood lysates of patients with various viral infection. // J. Virol. Meth 1998 - 70 - P 183-191

79. Cho S.W., Hwang S.G., Han D.S. et al. In situ detection of hepatitis С virus RNA in liver tissue using a digoxigenin labeled prove created during a polimerase chain reaction. // J. Med. Virol. - 1996. - V48. - № 3. - P 327 -333

80. Cholson C.F., Morgan К., Catinis G. et al. Chronical hepatitis С with normal aminotransferase levels A clinical histological study. // Am. J. Gastroenterology. 1997. - V 92. - P 330 - 337

81. Clarke B. Molecular virology of hepatitis С virus. // J. Gen. Virol. 1997. - P 2397-2410

82. Craxi A. D., Marco V., Camma C. et al. Duration of HCV infection as a predictor of non respons to interferon. // Dis. Sci. - 1996. - V 41. - P 869 — 929

83. Cribier В., Schmitt C., Rey D. et. al. Production of Cytokines in patients infected by Hepatitis С virus. // J. Medical Virology. 1998. - V55. - P 89 -91

84. Dammacco F., Gatti P., Sansonno D. Hepatitis С virus infection, mixed cryoglobulinemia and non Hodgkin" s lymfoma an emerging picture ( In Process Citation). // Leuk. Lymphoma. - 1997. - № 31. - P 463 - 476

85. Dammacco F., San Sonno D. Mixed cryoglobulinemia as a model of systemic vasculitis. // Clin. Rev. Allergy. Immunology. 1997. - № 15. - P 97- 119

86. Dasmet V. J., Gerber M., Hoofnagle J. H. et al. Classification of chronic hepatitis diagnosis, grading and staging. // Hepatology. 1994. - V19 - P1513- 1520

87. De Moliner L., Pontisso P., De Salvo G. L. et al. Serum and liver HCV RNA levels in patients with clinical and histological features. // Gut. 1998. - V42. - № 5. - P 856 - 860

88. Depolder H.M., Zachoval K., Hoffman R.M. Possible mechanism involving T lymphocyte to response to non - structural protein 3 in virul clearence in acute hepatitis С infection. // Lancet. - 1995. - № 346. - P 1006 - 1007

89. Deuffe Burgan S., Wong J.B., Valleron A.J. et. al. Comparing the public health burden of chronic hepatitis С and HIV infection in France. // J. Hepatology. - 2004 - vol 40. - P 319-326

90. Devis G.L., Albright J.E., Cook S.F., Rosenberg D.M. Projecting future complications of chronic hepatitis С in the United Stated. // Liver. Transpl. — 2003 Vol 244. - P. 331 - 338

91. Dienes H.P., Hutteroth Т., Hess B. // Hepatology. 1987. - V 76. -№ 6. - P 1317-1325

92. Dinarello C.A. Multiple biological properties of recombinant Interleukin — ip.//Blood. 1991.-V 77.-P 1627- 1652

93. Dinarello C.A. Biologic basic for IL 1 deasease. // Blood. - 1996. - V 87.-P 2095-2147

94. Dolin R. Antiviral chemotherapy and chemoprophylax (review). // Science. -1985. V 227. - P 1296 - 1301

95. Dries V., Von Both J., Muller M. et al. Detection of hepatitis С virus in paraffin embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum. // Hepatology. 1999. - V28. - № 1. - P 223 - 229

96. Dumoulin F.L., Leifeld L., Honecher U. et. al. Intrahepatic expression of interleukin 1 beta and tumor necrosis factor - alpha in chronic hepatitis C. // J. Infect. Dis. - 1999. -V 180. - №5. - P 1704 - 1708

97. Ed. T.J. Harrison., A.J. Zuckerman., Kurbanov F., Tanalca Y., Sugauchi F. et al. Hepatitis С virus molecular epidemiology in Uzbekistan. // J. Med. Virol. 2003. - V 69. - № 3. - P 367 - 375

98. E Serag H.B., Hempel H., Yeh C., Rabeneck L. Extrahepatic manifestations of hepatitis С among United States male veterans. // Hepatololgy. - 2003 - vol 36. - P 1439 - 1445

99. Falck Ytter Y., Kale H., Mullen K.D. et al. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C. // Ann. Intern. Med. - 2002 -Vol 136.-P. 288-292

100. Farci P., Alter H.J., Wang D.C. Prevention of hepatitis С virus infection in chimpanzes after antibody mediated in vitro neutralization. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. № 91. - P 7792 - 7796

101. Feray C., Samuel D., Thiers V. et al. Reinfection of liver graft by hepatitis С virus after liver trans plantation. // J. Clin. Invest. 1992. - V89. - P1361 — 1366

102. Ferrari C., Valli A., Gatali L. T- cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self limited hepatitis С virus infection. // Hepatology. 1994. - № 19. - P 289 - 295

103. Ferri C., La Civita L., Zigngo A.L. Viruses and cancer: possible role of hepatitis С virus. // Eur. J. Clin. Invest. 1997. - № 27. - P 711 - 718

104. Fontana A., Mc Alam K., Kristensen F. // Eur. J. Immunol. 1983. - V 13. -P 685 - 693

105. Fried M., Shiftman M., Raddy K. et al. Peginterferon alfa 2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. // New Engl. J. Med. - 2002 - vol 347. -P 975-982

106. Fun X.G., Lin W.E, Li C.Z. Circulating Th 1 and Th 2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection. // Mediators Inflamm. 1998. -№ 7. - P 295 -297

107. Galasso G. Antiviral agents and viral deases of man 2 d ed. // New York: Raven 1984

108. Gale M.J., Blakely C.M., ICwieciszew Sci. et al. Control of PKR protein kinase by hepatitis С virus nonstructural 5A protein : Molecular mechanisms of kinase regulation. // Mol.Cell.Biel. 1998. - V 18. - P5208-5218

109. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Jung M.C. Recurrence of hepatitis С virus after loss of virus specific CD + T - cell response in acute hepatitis C. // Gastroenterology. - 1999. - V 117. - № 4. - P 933 - 941

110. Gil В., Quian C., Riezu Boj J.I. et al. Hepatic and extrahepatic HCV RNA strands in chronic hepatitis C: different patterns of response to interferon treatment. // Hepatology. - 1993. - VI8. - P 1050 - 1054

111. Gontarek R.P., Gutshall L.L., Herold К. M. HnRNPC and polypyrimidin trakt binding protein specifically interact with the pyrimidine rich region within the 3' NTP of the HCV RNA genom. //Nucl. Acids. Rs. - 1999. - № 21.- P 1457- 1463

112. Gonzales Peralta R.P., Lin W.Z, Davis G.L. et al. // J. Viral. Hepatol. -1997.- V 4. - P 99 - 106

113. Gonzalez Peralta R.P., Fang J.W., Davis G.L. et al. Optimization for the detection of hepatitis С virus antigens in the liver. // J. Hepatology. - 1994. -V 20. - P 143 - 147

114. Gonzalez Peralta R.P., Qian K.P., She J.Y. et al. // J. Med. Virol. - 1996. -V49 V49. - P 242-247

115. Gowans E.J. Distribution of markers of hepatitis С virus infection throughout the body. // Semin. Liver DIS. 2000. - V 20. - № 1. - P 85 -102

116. Gregorio GV., Pensati P., Lorio R. Autoautibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis С virus (HCV)infection // Clin Exp. Immunol. 1998 № 112 P. 471-476

117. Gremion C., Grabscheid В., Work B. et. al. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis С virus infection kill bystander cells via Fas - FasL interaction. // J. Virol. - 2004 Feb - 78 (4) - P - 2152 -2157

118. Gretch D., Corey L., Wilson J. et al. Acessment of hepatitis С virus RNA level by quantitative competitive RNA polymerase chain reaction: high titer viremia correlated with advansed stage of disease. // J. Infect. Dis. - 1994. -V169. - P 1219-1225

119. Grovatto M., Pozzato S., Zorat F. et al. Peripherial blood neutrophils from hepatitis С virus infected patients are replication sites of the virus. // Haemotologica. 2000.- V 85 №4. -P 356 -361

120. Hadziyannis S.J., Settejr H., Morgan T.R. et al. Peginterferon alfa 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol 140. -P 346 -355

121. Hahm В., Kim Y.K., Kim T.Y., Jang S.K. Heterogeneous nuclear ribonukleoprotein interacts with the 3' border of the internal ribosomalentry site of hepatitis С virus. // J. Virology. - 1998. - P 8782 - 8788

122. Hahn C., Cho Y., Kang B. et al. The HCV core protein acts as a positiv regulation of Fas- mediated apoptosis in human lymphoblastoid T- ctlls line. // Virology. 2000. - vol. 276 P 127 - 137

123. Haizehen, Zhu Chen Lui. Interleukin 1 Inhibits Hepatitis С Virus Subgenomic RNA Replication by Activation of Extracellular Kinase Pathway //J. Virology May. - 2003. - P 5493 - 5498

124. Hayashi J., Aoki H., Arakava Y., Wino O. Hepatitis С virus and hepatocarcinogenesis. // Intervirology. 1999. - V 281. - P 1509 - 1512

125. Hiko K., Sainokami S., Shimoda 1С. et al. // J. Med. Virol. 1994 - V42. - P 299-305

126. Holland J.J., De La Torre J.C., Steinhaver D.A. // Curr. Top. Microbiolog. Immunol. 1992. - V 176. - P 1 - 20

127. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease. / J. Hepatology. 1997.-V 26. - P 15-20

128. Hwang S.J., Luo J.C., Lai C.R. et al. Clinical virologic and pathologic significance of elevated serum gammaglutamyn transpeptidase in patients with chronic hepatitis С Chung Hua I Hsuch TSAA (Taipei) 2000. - Jule. V63. -№3. - P 527-535

129. Immara R Mareckova H Urbanec P et al immunological predictors of different responses to combination therapy with interferon alpha and ribavirin in patients with chronic hepatitis J Gastroenterol 2003 38 (3) P - 254 - 259

130. Ito Т., Lai M.M. An internal polypyrimidin tract - binding protein -binding site in the hepatitis С virus RNA attenuates translation qhich is relieved by the 3' untranslated sequence. // Virology. - 1999. - № 254. - P 288-296

131. Iwarson S. // Microbiology Reviews. 1994. - № 4. - P. 201 - 204

132. Jamal M.M., Soni A., Quinn P.G. et al. Clinical features of hepatitis С infected patients with persistently normal alanin transaminase levels in the Southwesten United States. // Hepatology. 1999. - V30. - № 5. - P 1307 -1311

133. Kakimi K. Immune based novel therapies for chronic hepatitis С virus infection. // Hum. Cell. - 2003. - 16 (4). -P - 191 - 197

134. Kato N., Eotsuyama J., Skiya H. Genetic drift in hypervariable region 1 of viral genom in persistent hepatitis С virus infection. // J. Virol. 1994. - № 68.- P 4776-4784

135. Kenneth J.S., Nicolas W.L., Lisa C. et. al. Cytokines and liver. // J.

136. Hepatology. 1997. - V 27. - P 1120 - 1132

137. Kimar U., Mohjardino J., Thomas H.C. Hypervariable region of hepatitis С viros envelope protein ( E 2 / NS 1) in an agammaglo bulinemic patient // Gastroenterol 1994 № 106 P. 1072-1075

138. Kobayashi M., Tanaka E., Matsumoto A. Clinical application of hepatitis С virus core protein in early diagnosis of acute hepatitis C. // J. Gastroenterology. 1998. - № 33. - P 508 - 511

139. Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice C.M. Identification of a highly conserved sequence elment at the 3'terminus of hepatitis С virus genom RNA. // J. Virology. 1996. - № 70. - P 3363 - 3371

140. Lammare D., Anderson P.C., Bailey M. et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis С virus. // Nature 2003 -Vol-426.-P. 186-189

141. Lawal Z., Petric J., Wong V. Hepatitis С virus genomic variability in un treated and immunosupressed patients. // Virology. 1997. - № 228. - P 107 - Ill

142. Liand P.Y., Riley L., Carroll R.G. et. al. Productive infection of neonatal CD8 T lymphocytes by HIV - 1. // J. Exp. Med. - 1998. - V. 187 - №7. - P 1139-1144

143. Liaw Y.F., Lee C.S., Tsai S.L. et al. T cell mediated autologous hepatocytotoxicity in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Hepatology. - 1995. - V22. - P 1368 - 1372

144. Lond P., WilmothL., Mizil S.B, Mc. Call C.E. // J. clin. Invest. 1991. - № 87 - P 1312-1321

145. Maino V.C., Maecker H.T. Cytokine flow cytometry: a multiparametric approach for assessing cellular immune responses to viral antigens. // Clin. Immunol. 2004 - Mar 110 (3) - P - 222 - 231

146. Malone D.G., Pierce J.H. Production of granulocyte macrophage colony -stimulating factor by primary cultures of unstimulated rat microvascular endothelial cells. // Blood. - 1998. - V 71. - №3. - P 684 - 689

147. Marcelli P. Hepatitis C: the clinical spectrum disease. // J. Hepatology. -1999.-№31 (1).- P 9 -16

148. Margin S., Craxi A., Carini C. et al. // Pathophysiology of the liver. -Amsterdam. 1998. - P 99 - 107

149. Martin J., Navas S., Quiroga J. A. et al. Quantification of hepatitis С virus in liver and peripherial blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis С virus infection. // J. Med. Virol. 1998. - V 54. - № 4. - P 265 -270

150. Martinot Peignoux M., Rondot - Thoraval F., Mendel I. et al. Hepatitis С vims genotypes in France: relationship with epidemiology pathogenicity and responce to interferon therapy

151. Medunitsin N.V., Litvinov V.I., Moras A.M. // Mediators of immune Response. London. - 1987.- P 124

152. Meggy F., Fornai C., Vatteroni M. et al. // J. gep. Virol. 1997. - V 78. - P 1521 - 1525

153. Mellor J., Haydon G., Blair C. et al. Low levels or absent in vivo replication of hepatitis С virus and hepatitis С virus // GB virus С in peripherial blood mononuclear cells. // J. Gen. Virol. 1998. - V 79. - № 4. - P 705 - 714

154. Moradopour D., Wands J. R. The molecular pathogenesis of hepatocellular carcinoma // J. Viral Hepatitis. 1994. - № 1. - P. 17 - 31

155. Moradpour D., Brass V., Gosert R. et al. Hepatitis С molecular virology and antiviral target. // Trend. Mol. Med. 2002 - Vol - 36. - P. 2 - 20

156. Morimoto K., Heoper D.C., Carbaugh H. et al. Rabies virus quasispecies implication for pathogenesis. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA .- 1998. 95: - P 3152-3156

157. Murata M., Nabestima S., Maeda N. et. al. Increased frequency of INF -gamma producing peripheral CD8+ T - cells with memory - phenotype in patients with chronic hepatitis C. // J. Med. Virol. - 2002. - Jun 67 (2)., - P -162-170

158. Nagata S. Apoptosis by deth factor. // Cells. 1997. - V 88. - P 355 - 365

159. Navas S., Martin J., Quiroga J. A. et al. // J. Virol. 1998. - V 72. - P 1640 -1646

160. Negro F., Giostra E., Krawczynski K. et al. Detection in intrahepatic hepatitis С vims replication by strand specific semi quantitative RT - PCR : preliminary application to the liver transplantation model. // J. Hepatol. — 1998. - V29. - P 1 - 11

161. Nelson P.R., Lim H.L., Marousis C.G., et. al. TNFa system activation in chronic hepatitis С virus infection. // Dig. Dis. Sci. 1997. - V 42. - P — 2487 - 2694

162. Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H. et al. Hepatitis С virus dynamic in vivo anti the antiviral efficacy of interferonotherapy. // Science. 1998. - V 282. -P 103-107

163. Nevens F., Roskams Т., Van Vlieberghe H. et al. A pilot study of therapeutic vaccination with envelope protein El in 35 patients with chronic hepatitis C. // Hepatology. 2003 - Vol 38. - P. 1290 - 1296

164. Nikolaeva L.I., Olenina L.V., Kolesanova E.F. Immunity of hepatitis C. // Russian Journal of Immunology. 1999. - V4. - № 2. - P 91 - 112

165. Osna N., Silonova G., Vilgert N. Chronic hepatitis С : T helper 1 T helper 2 inbalance could cause virus persistence in peripheral blood. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - № 57. - P 703 - 710

166. Pavlotsky J.M., McHuthison J.G. Hepatitis C: Development of new drugs and clinical trials: Promises and pitfalls. // Hepatology. 2004 - Vol 39. - P. 554-567

167. Penin F., Dubuisson J., Rey F. A. et al. Structural biology of hepatitis С virus.//Hepatology. -2004-Vol 39.-P. 5-19

168. Polyak S.J., Paschal D.M., Mc. Ardle S. Characteuzation of the effects of hepatitis С virus non-structrural 5A protein expression in human cell lines and on interferon-sensitive virus replication // J. hepatology. 1998. - V 29. -P 1262-1271

169. Preffer L.M., Dinorollo C.A., Herbermann R.B. et. al. Biological properties of recombinant a INF: 40 - th anniversary of the discovery of interferons. // Cancer Res. - 1998. - 58-P 2489-2499

170. Puoti С., Margini A., Stati T. et al. Clinical histological and virological featears of hepatitis С virus carriers with persistently normal or abnormal alanine transaminases levels. // Hepatology. 1997. - № 26. - P 1393 - 1398

171. Purcell R. The hepatitis С virus Overview. // Hepatology. 1997. - V 26. -suppl 1. - P lis - 14 s

172. Radkowski M., Kubicka J., Kisiel E. et al. Detection of active hepatitis С vims and hepatitis G vims / GB vims С replication in bone marrow in human subjects.//Blood. 2000.- V 95. - №12.- P 3986 - 3989

173. Ray R.B., Lagging L.M., Meyer K., Steele R., Ray R. Transcriptional regulation of cellular and virus promoters by the hepatitis С vims core protein //Virus Res. 1995. - V.37. - № 3. - P. 209-220

174. Rehermann B. Intrahepatic T cells. // In: Liver Immunology .- 2003 - V - 4. -P .47-57

175. Rey R. В., Meyer K. Steele Retal Inhibition of tumor necrosis factor (TNF 5 ) -mediated apoptosis by hepatitis С vizus core protein. // J. Biol. Chem. -1998. -V 273. - P 2256-2250

176. Rotti I., Brostoff J., Male D. // J. Immunology. 5-th Ed. 1998

177. Sander D.N., Dinarello C.A., Morhenn V.B. // J. unvest. Derm. 1984. - V82. - P 605 -607

178. Sangiovanni A., Morales R., Spizi J. et al. Interferon a treatment of HCV RNA carriers with persistently normal transaminase levels: a pilot randomized controlled study. // J. Hepatology. - 1998. - V28. - № 3. - P 853 - 856

179. Sansonno D., Lotesoriere C., Cornacchiulo V., Fanolli M., Gatti P. Hepatitis с virus involves CD 34 hematopoietic protenitor cells in hepatitis С chronic carriers.//Blood. 1998,- V 92. - P 3328-3337

180. Schoter M., Fencht H., Schofer P. et al. Serological determination of hepatitis С virus subtypes la lb 2a 2b 3a and 4a by a recombinant immunoblot assay. // J. of Clin. Microbiology. 1999.- V 37. - № 8.- P 2576-2580

181. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C. // J. Hepatology. 2002. -(suppl 1) P 35 - 46

182. Sherlock S. IV International symposium on Viral Hepatitis: summary. // J. Hepatology- 1995.-V 22 (suppe 1). P 160-163

183. Shindo M., Namada 1С., ICoya S. et al. // Hepatology. -1996. V 24. - P 1018 -1023

184. Tassoponlos N.S. Chronic HCV infection. // An Educational Symposium Wien. - 1995. - P 16- 17

185. Tokita I.I., Okamoto 1.1., Lizuka I.I. The entere nucleotide sequences of three hepatitis С virus isolated in genetic groups. // J. Gen. Virology. 1998. - № 79. - P 1874- 1887

186. Tsai S.L., Lia Y.F., Chen M.H. Detection of type 2 like T - helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С virus chronicity. // J. Hepatology.- 1994.- № 25. - P 449 - 452

187. Van Doom L.J., Capriles I., Maertens G. Sequence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region Е2/ NS1 of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune response. // J. Virol. — 1995.- V 69. P 773 - 778

188. Viazov S., Kuzin S., Paladi N. et al. Hepatitis С virus genotype in different region of the former Soviet Union. // J. Med. Virol. 1997. - V 53. - P 36 -40

189. Vince A., Palmovic D., Kutera N. et al. HCV genotype in patients with chronic hepatitis С in Croatia Infection 1998. - May - Jun. - №26 - (3). - P 173-177

190. Ward S., Lauer G., Isba R., Walker В., Klenerman P. Cellular immune responses against hepatitis C: the evidence base 2002. // Clin. Exp. Immunol.- 2002. May 128 (2) P - 195 - 203

191. Wedemeyer H., Cornberg, Manns M.P. Immunopathogenesis and therapy of hepatitis C. // In: Liver Immunology edt. Gershwin M. et. al. 2003 - Ch 16 — P 223 - 248

192. Wejstal R. Immune mediated liver damage in chronic hepatitis C. // Scand. J. Gastroenterology. - 1995. - V 30. - P 609 - 615

193. World Health Organization Hepatitis С global prevalence. // Wlcly Epidemiol. Rec. - 2002. - Vol 77.-P. 41-48

194. Young K.C., Chang T.T., Lion T.C., Wu H.L. Detection of hepatitis С virus RNA in peripherial blood mononuclear cells and in saliva. // J. Med. Viral. -1993.- V 41. № 1 P 55 - 60

195. Zehenger G., Meroni L., De Maddalena C. Detection of hepatitis С virus RNA in CD 19 periferial blood mononuclear cells of chronically infected patients. // J. Infect. Dis. 1997. - № 176. - P 1209 - 1214

196. Zhimizu Y., Hijkata M., Iwamoto A. et al. // J. Virology. 1994. - V 68. - P 1494- 1500

197. Zignego A.L., De Carli M., Monti M. et al. Hepatitis С virus infection of mononuclear cells from peripherial blood and liver infiltrates in chronically infected patients. // J. Med. Virol. 1995. - V 47 - №1. - P 58 - 65