Клинико-эпидемиологический и терапевтический контроль злокачественных новообразований у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Варфоломеева, Светлана Рафаэлевна

  • Варфоломеева, Светлана Рафаэлевна
  • доктор медицинских наукдоктор медицинских наук
  • 2009, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.09
  • Количество страниц 296
Варфоломеева, Светлана Рафаэлевна. Клинико-эпидемиологический и терапевтический контроль злокачественных новообразований у детей и подростков: дис. доктор медицинских наук: 14.00.09 - Педиатрия. Москва. 2009. 296 с.

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Варфоломеева, Светлана Рафаэлевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Контроль качества оказания специализированной помощи детям с онкологическими заболеваниями (обзор литературы).

1.1 Популяционный контроль злокачественных 18 новообразований у детей и подростков.

1.2 Злокачественные новообразования у детей. Медико- 27 частотные характеристики и возрастные особенности

1.2.1. Онкогематологические заболевания в детском возрасте

1.2.2. Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) у детей.

1.2.3. Солидные экстракраниальные злокачественные 53 новообразования в детском возрасте.

1.3 Роль доказательной медицины в лечении злокачественных 72 новообразований у детей в разрезе терапевтических программ

Глава 2. Клинические характеристики больных, методов исследования и лечения детей со злокачественными новообразованиями

2.1. Детский популяционный канцер-регистр Московской 82 области

2.2. Методика сбора информации в детском популяционном 85 канцер-регистре

2.3. Проспективная оценка эффективности внедрения в 90 практику международных и национальных протоколов лечения больных со ЗН.

2.4. Использование методов доказательной медицины в 108 лечении больных детей и подростков со ЗН.

2.5. Расчет основных медико-статистических показателей.

Глава 3. Анализ демографических и медицинских показателей ЗН у детей 122 и подростков.

3.1. Лонгитудинальный контроль накопления данных.

3.2. Анализ распределения потоков пациентов

3.3. Анализ медико-частотных характеристик ЗН у лиц 131 различных половозрастных групп.

3.4 Популяционный анализ отдельных групп злокачественных 146 опухолей в МО

Глава 4. Онкогематологические заболевания у детей и подростков.

Популяционный контроль.

4.1. Дескриптивная эпидемиология онкогематологических заболеваний. Сравнительный анализ показателей с данными РФ и зарубежных стран

4.2. Острый лимфобластный лейкоз у детей и подростков 156 (OJIJI): медико-частотные характеристики

4.3. Острый миелобластный лейкоз (OMJI): медико-частотные 161 характеристики

4.4. Лимфома Ходжкина (ЛХ) медико-частотные 163 характеристики

4.5. Неходжкинские лимфомы (НХЛ): медико-частотные 166 характеристики

4.6. Хронический миелолейкоз (ХМЛ): медико-частотные 168 характеристики

Глава 5. Опухоли ЦНС заболевания у детей и подростков.

Популяционный контроль.

5.1. Эпидемиологические характеристики опухолей ЦНС 169 детей и подростков МО. Сравнительный анализ с данными зарубежных КР

5.2. Распределение больных с опухолями ЦНС по локализации 173 и гистологическому варианту опухоли. Сравнительный анализ с данными РФ и зарубежных стран.

Глава 6. Экстракраниальные солидные злокачественные новообразования у детей и подростков

6.1. Экстракраниальные солидные ЗН. Отдельные нозологические формы. Меди ко-частотные характеристики

6.1.1. Злокачественные новообразования почек: медико- 189 частотные характеристики

6.1.2. Саркомы мягких тканей детей и подростков МО: медико- 192 частотные характеристики

6.1.3. Злокачественными новообразованиями костей детей и 197 подростков МО: медико-частотные характеристики

6.1.4. Опухоли симпатической нервной системы: медико- 200 частотные характеристики

6.1.5. Ретинобластома: медико-частотные характеристики.

6.1.6. Герминогенные, трофобластические и другие 206 новообразования гонад: медико-частотные характеристики.

6.1.7. Злокачественные новообразования печени: медико- 209 частотные характеристики

Глава 7. Результаты внедрения высокотехнологичных программ лечения

ЗН в практику регионального центра

7.1. Результаты внедрения высокотехнологичных программ лечения онкогематологических заболеваний и солидных ЗН в практику регионального стационара.

7.1.1. Результаты внедрения высокотехнологичных программ лечения острых лейкозов 7.1.2. Результаты внедрения высокотехнологичных программ лечения лимфом

7.1.3 Результаты внедрения высокотехнологичных программ лечения экстракраниальных солидных злокачественных новообразований.

7.2. Анализ внедрения высокотехнологичных программ лечения ЗН у детей в МО.

Глава 8. Оценка эффективности участия регионального центра в мультицентровых клинических исследованиях. Контроль инфекционных осложнений

8.1. Результаты участия в МКИ по изучению лечения OJIJI.

8.2. Контроль инфекционных осложнений у детей со 254 злокачественными новообразованиями.

ВЫВОДЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологический и терапевтический контроль злокачественных новообразований у детей и подростков»

Эффективный контроль злокачественных новообразований (ЗН) у детей и подростков обеспечивается совместными усилиями врачей - педиатров, детских онкологов, гематологов, детских хирургов, организаторов здравоохранения, специалистов лабораторной диагностики и медицинской статистики. Очевидно, что отдельные составляющие этого процесса не могут быть эффективными без четкого определения зоны функциональной ответственности каждого элемента, образующего систему междисциплинарного взаимодействия. Контроль ЗН у детей и подростков основан на разработке и внедрении популяционного территориального/регионального детского канцер-регистра (КР), который позволяет оценить реальные потребности в различных видах специализированной помощи. Объем и качество специализированной помощи может быть проконтролировано инструментами клинического анализа (КА). КА может быть как вертикальным, что хорошо реализуется в крупных мультицентровых исследованиях (сравнение эффективности внедрения терапевтических подходов в регионе по сравнению со всей группой пациентов исследования) и/или горизонтальным, что подразумевает сравнение эффективности внедрения технологий учета/регистрации и лечения по сравнению с другими регионами РФ. Система организации специализированной онкологической помощи в России претерпела значительные изменения на рубеже 90-х годов XX века. В последние 15 лет дети, страдающие ЗН, были сконцентрированы в специализированных гематологических отделениях многопрофильных детских больниц, где последовательно были отработаны методы лечения и диспансеризации пациентов с гемобластозами, опухолями центральной нервной системы (ЦНС), солидными экстракраниальными ЗН. Необходимость этих преобразований была обусловлена неудовлетворительными результатами лечения ЗН у детей в Российской Федерации (РФ) по сравнению с развитыми странами (Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., 1995, 1997, Карачунский А.И., 1999).

Внедрение современных программ терапии ЗН, в первую очередь, острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) (Румянцев А.Г., Самочатова, 1991; Reiter А., 1994) привело к значительным изменениям в исходах заболевания. Выживаемость детей с этой патологией увеличилась с 7% до 75% (Карачунский А.И. и со авт. 1997; Чернов В.М. и соавт., 1997; Румянцев А.Г., 2000). Революционными стали результаты лечения злокачественных лимфом (Самочатова Е.В. и соавт., 2007), опухолей ЦНС (Желудкова О.Г., 2007) и других солидных злокачественных новообразований (Алиев М.Д., Поляков В.Г., 2008) у детей. Вместе с тем, стало очевидным, что достижение высокачественных результатов лечения в каждой отдельной клинике сопряжено с необходимостью реорганизации оказания специализированной помощи на нескольких взаимосвязанных уровнях: общая педиатрическая сеть - специализированный стационар - специализированный кабинет детской поликлиники - служба реабилитации детей-инвалидов - социальная адаптация выздоравливающих пациентов и членов их семей. Прежде всего, это касается новой организации региональной службы, основанной на междисциплинарном и межведомственном взаимодействии врачей-специалистов нескольких специальностей, психологов и социальных работников, и разработки эффективной системы контроля функционирования этой службы, основанной на региональном учете и терапевтическом мониторинге больных. До настоящего времени в РФ отсутствует концепция развития и управления онкологической помощью детям на региональном уровне и лечение больных проводится по различным, не всегда адекватно адаптированным для использования международным протоколам лечения. В связи с этим невозможен системный подход к анализу данных, полученных в процессе оказания помощи из разных клиник, и, следовательно, оценка эффективности функционирования службы лишена объективности.

В целом за последние годы произошла существенная стратификация населения по уровню потребления медицинских услуг. О ее масштабах наглядно свидетельствуют 4-5 кратные различия между расходами регионов на здравоохранение в пересчете на душу населения (Найговзина Н.Б., Ковалевский М А., 2004). В связи с этим организация специализированной помощи на региональном уровне должна решать задачу увеличения доступности качественной специализированной помощи для каждого пациента с онкологическим заболеванием. В нашей стране используются различные модели организации онкологической помощи детям, как в условиях многопрофильной детской больницы - специализированного кабинета детской поликлиники, так и в условиях специализированного регионального онкологического диспансера (центра). Однако в настоящее время не разработаны единые организационно-методические принципы и стандарты оказания специализированной помощи вне зависимости от типа учреждения, что обусловливает существенную разницу в результатах и объемах проводимого лечения в различных клиниках.

Ключевой составляющей организации специализированной помощи является создание и поддержание функционирования регионального популяциоиного канцер-регистра (КР). Необходимость контроля качества специализированной помощи, определение потребности в материально-технической базе и объеме такого вида помощи, проведение эпидемиологических исследований для выделения факторов, влияющих на здоровье популяции (Савва Н.Н., 2007) требуют организации территориальных/популяционных КР. Использование госпитальных (больничных) КР неизбежно приводит к тому, что утрачивается часть информации о пациентах, получавших лечение в других стационарах, изменивших место жительства, и/или умерших в других стационарах, в том числе до момента установления диагноза ЗН.

Принципиальным условием повышения эффективности качества лечения больных ЗН являются внедрение в медицинскую практику международных и/или национальных протоколов лечения больных ЗН, основанных на междисциплинарной (детский онколог, гематолог, патолог, хирург, радиолог, педиатр и др.) интеграции и статистике отдаленных результатов. Важной частью комплексного подхода к повышению качества помощи является использование принципов доказательной медицины, что, учитывая редкость данного вида патологии (14-15 на 100 тыс. детского населения), может быть реализовано только при организации мультицентровых клинических исследований (МКИ). При небольшом количестве пациентов могут нивелироваться или оказываться ложно значимыми различные факторы прогноза и риска заболеваний. Объединение клиник в мультицентровые исследовательские группы позволяет региональным специализированным службам улучшить контроль качества онкопедиатрической помощи.

Решение задач, стоящих перед региональными центрами, диктует необходимость интенсивной интеграции специализированной онкологической/онкогематологической службы в структуру общепедиатрической службы региона.

Таким образом, до настоящего момента на региональном уровне отсутствует единая система, позволяющая эффективно, оперативно и всеобъемлюще решать вопросы оказания специализированной помощи детям, имеющим ЗН. Разработка и внедрение в медицинскую практику современных методов регистрации и мониторинга состояния детей со ЗН, а также включение региональных отделений/центров в мультицентровые исследования имеют ключевое значение для оптимизации работы региональной онкопедиатрической службы и повышения эффективности лечения ЗН у детей. Это в свою очередь позволит создать модель единой стратегии управлением качеством и эффективностью специализированной помощи населению отдельных регионов РФ. Следствием внедрения технологии является снижение летальности и инвалидизации населения, повышение управляемости учреждениями здравоохранения, разработка ресурсосберегающих технологий.

Цель исследования:

Разработать и внедрить в практику региональную систему контроля злокачественных новообразований у детей с использованием системы учета, персонифицированного мониторинга больных детей и подростков (детский популяционный каицер-регистр), внедрения стандартизованных протоколов комбинированного лечения больных и участия региональных отделений (центров) в мультицентровых клинических исследованиях.

Задачи исследования:

1. Разработать, апробировать и внедрить в практику региональный популяционный детский КР с целью изучения медико-частотных характеристик ЗН у детей и подростков и контроля качества лечения и исходов заболевания.

2. Разработать и внедрить в практику здравоохранения Московской области (МО) форму для регистрации пациентов с впервые выявленными случаями ЗН и персонифицированного мониторинга пациентов, находящихся на диспансерном учете по поводу ЗН.

3. Оценить заболеваемость и смертность детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями и солидными опухолями у детей и подростков МО за период 1990-2006 гг. в зависимости от пола, возраста, гистологического типа опухоли.

4. Сравнить медико-частотные характеристики (заболеваемость, смертность, их структуру) злокачественных новообразований у детей и подростков МО с данными канцер-регистров других регионов РФ и зарубежных стран.

5. Провести сравнительный анализ эффективности лечения ЗН у детей и подростков в региональном центре с использованием модифицированных международных протоколов лечения.

6. Изучить эффективность оказания специализированной помощи детям с различными видами злокачественных новообразований (на примере ОЛЛ) в условиях проведения мультицентровых клинических исследований (МКИ) с использованием методов доказательной медицины.

7. Обосновать принципы контроля ЗН у детей и подростков на уровне субъекта РФ, значимость стандартизации и научно-обоснованных принципов в оптимизации оказания специализированной помощи детям со злокачественными новообразованиями вне зависимости от типа лечебного учреждения.

Научная новизна

Впервые на основании проспективно собираемых данных территориального популяционного детского КР получены дескриптивные эпидемиологические данные ЗН у детей и подростков и проведена оценка эффективности оказания специализированной помощи детям со ЗН на территории МО. Показано, что при проспективном характере сбора информации удается получить полную информацию о всех случаях ЗН у детей и подростков в регионе, при этом полученные показатели заболеваемости превышают аналогичные показатели других регионов РФ. В работе уточнена структура ЗН у детей, выяснен маршрут пациентов и возможности оказания специализированной помощи на уровне региона (в связи с тем, что ряд терапевтических технологий не проводится на клинических базах МО). Выживаемость пациентов с рядом злокачественных новообразований ниже, чем в странах Европы за счет поздней диагностики, недостаточной материально-технической базы.

Впервые на основании собственных исследований продемонстрированы особенности медико-частотных характеристик ЗН у детей первого года жизни в МО (преобладание эмбриональных солидных экстракраниальных форм ЗН, отсутствие в структуре заболеваемости ЗН у детей данной возрастной группы ЗН костей и лимфом). Проведен анализ выявляемости различных форм ЗН в различные временные субкогорты, выявлено, что до 2000 г. (ретроспективная группа) зарегистрировано значительно меньше случаев заболевания детей агрессивными формами ЗН (лейкозы, гепатобластомы). Получены данные о различиях в качестве оказания помощи детям разных возрастных групп, прежде всего детям раннего возраста и пациентам с врожденными опухолями. Показано, что, несмотря на удовлетворительные результаты лечения данной группы детей в целом (общая выживаемость - 63%), результаты лечения детей первого года жизни хуже по сравнению с пациентами группы старшего возраста (общая выживаемость в которой составила 74% (р=0,04). Показано, что стандартизация оказания помощи, использование принципов доказательной медицины позволяют улучшить качество оказываемой помощи, а также выделить сложные в методологическом плане этапы оказания этой помощи.

Показана эффективность внедрения международных протоколов в лечении ЗН в условиях регионального детского центра и предложены дополнительные методы ранней диагностики инфекционных осложнений у детей со ЗН (определение концентрации прокальцитонина), внедрение которых позволяет своевременно начинать адаптированную противомикробную терапию и избегать развития жизнеугрожающих осложнений.

В работе показано, что оценка прогностического значения факторов риска ЗН не подлежит анализу в небольшой группе пациентов (моноцентровых исследованиях) и возможна только в рамках МКИ. Несмотря на улучшение госпитального этапа терапии на примере OJTJI показано, что отсутствие улучшения качества медицинской помощи на амбулаторном этапе приводит к снижению результатов лечения у детей.

Обоснована необходимость создания двухкомпонентной системы контроля качества оказания специализированной помощи детям со ЗН на уровне субъекта РФ. Данная система включает функционирование популяционного детского канцер-регистра, обеспечивающего контроль качества специализированной онкопедиатрической помощи в регионе (доступность, охват, и изучение основных медико-частотных характеристик ЗН), эффективность работы лечебно-профилактичекого учреждения (ЛПУ) (диагностика, эффективность терапии и качество жизни излеченных больных) с одной стороны, с другой -проведение КА, основанного на оптимизации стандартов лечения больных и участия регионального центра в МКИ (дополнительный критерий эффективности).

Практическая значимость

Практическое значение работы заключается в создании детского популяционного КР, что позволяет оценивать медико-частотные, демографические, медико-экономические характеристики у детей со ЗН на территории МО, а также эффективность диагностики ЗН и применения различных методов лечения. На основании популяционпых эпидемиологических исследований представлены дескриптивные эпидемиологические характеристики и оценка результатов лечения ЗН у детей первого года жизни. Разработана специальная/персонифицированная анкета больного со ЗН (регистрационная форма), которая используется в качестве обязательного документа ежегодной отчетности муниципальными органами управлении здравоохранения МО. Данные по изучению ОЛЛ были положены в основу создания методических рекомендаций для врачей первичного звена здравоохранения МО, позволили выделить наиболее сложновыполнимые этапы лечения, обосновать необходимость использования дополнительных способов диагностики инфекций. Созданная модель популяционного детского КР может использоваться на территориях с различными условиями проживания и плотности населения.

Проведенное исследование обосновывает необходимость обязательного участия региональных клиник в многоцентровых клинических исследованиях, что позволяет использовать дополнительные возможности контроля качества оказания специализированной помощи детям со ЗН.

Проведенные исследования позволили оценить качество оказания специализированной помощи детям со ЗН в МО, выделить факторы риска неблагоприятных исходов ЗН у детей, разработать и внедрить в практику методы улучшения оказания помощи больным и образовательные программы для врачей общей практики/врачей-педиатров по вопросам детской онкологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Контроль ЗН у детей и подростков на уровне субъекта РФ неэффективен без разработки и внедрения в практику популяционного детского канцер-регистра, персонифицированной карты учета пациентов (анкеты больного со ЗН) и системы амбулаторного мониторинга больных, внедрения специализированных высокотехнологичных протоколов лечения в отделениях/центрах детской онкологии региона, участия региональных отделений/центров в многоцентровых клинических исследованиях.

2. Детские популяционные канцер-регистры в отличие от госпитальных и научно-исследовательских регистров должны быть построены по территориальному принципу, что позволяет получать информацию о всех детях - жителях региона, страдающих злокачественными новообразованиями вне зависимости от места проведения лечения и/или смерти пациентов. Преимущественным способом сбора информации о больном является распределенный (децентрализованный), что позволяет увеличить охват детского населения региона.

3. Условием получения достоверной информации о детях со ЗН в проспективном режиме служит использование стандартизированной анкеты больного со ЗН (регистрационной формы), разработанной для заполнения врачами педиатрами первичной сети, а также применение экспедиционного метода получения информации, как одной из форм функционирования регистра.

4. Объективизация показателей системы учета и мониторинга пациентов детского возраста со ЗН на уровне субъекта РФ возможна только при сравнении результатов с данными других субъектов РФ (горизонтальный уровень клинического анализа) и в сравнении с данными мультицентровых клинических исследований в рамках изучения эффективности лечения отдельных нозологических форм ЗН (вертикальный уровень клинического анализа). При изучении медико-частотных характеристик и проведении медико-экономического планирования используются данные, полученные в проспективных исследованиях, так как при ретроспективном сборе информации утрачивается большой объем данных.

5. Анализ дескриптивных эпидемиологических показателей в различных половозрастных группах позволил выделить группы детей, в отношении которых необходимо усовершенствование методов диагностики и лечения. В первую очередь это относится к детям первого года и подросткам, заболеваемость которых ЗН существенно ниже в РФ по сравнению с данными зарубежных канцер-регистров, кроме того, диагностика ЗН в группе детей первого года жизни в РФ проводится в старшем возрасте по сравнению с данными зарубежных стран. Расчет эффективности лечения должен проводиться не только в рамках отдельных нозологических форм, но в рамках отдельных возрастных субкогорт, что позволяет выделять группы пациентов с наименее качественными результатами лечения. Так, изучение детей первого года жизни в отдельной группе, продемонстрировало, что, несмотря на существенные положительные сдвиги в диагностике и результатах лечения, показатели выживаемости в этой группе пациентов ниже, чем в группе детей старшего возраста (общая выживаемость (OS), включая все нозологические формы ЗН, у детей первого года — 63%, против OS у детей старшего возраста 74%), и в дальнейшем позволило разработать программы, направленные на улучшение качества медицинского обслуживания в отдельных возрастных субкогортах.

6. Внедрение высокотехнологичных подходов к лечению больных с ЗН позволяет улучшить результаты лечения в данной группе пациентов, не только за счет улучшения комбинированной/комплексной терапии, но и счет улучшения функционирования отделений в регионах, повышения уровня системного контроля. Так общая выживаемость больных с лимфомой Ходжкина (JIX) составляет 92%, неходжкинской лимфомой (НХЛ) -82%, нейробластомой- 84%.

7. Участие региональных центров детской гематологии/онкологии в мультицентровых клинических исследованиях (МКИ) (использование принципов и методов доказательной медицины) позволяет улучшать качество диагностики и специализированной помощи детям с онкологическими заболеваниями. Так, на примере OJIJI в МО показано, что OS у детей с OJIJI до участия регионального отделения в МКИ составляла 49%, после внедрения современных системных подходов в лечении и контроля инфекционных осложнений OS составила 73%.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику работы ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, Московского областного онкологического диспансера (МООД). Основные положения диссертации используются в подготовке специалистов гематологов, онкологов, педиатров на кафедре клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ РГМУ. Материалы диссертации использованы при подготовке проекта приказа по детской гематологии/онкологии Минздравсоцразвития РФ, при подготовке Коллегий министерства здравоохранения Московской области по вопросам развития детской онкологической службы в 2001 и 2006 гг., при подготовке руководств по детской онкологии/сопроводительной терапии в детской гематологии/онкологии. По теме диссертации опубликована 61 работа. Детский популяционный канцер-регистр МО с 2008г. является ассоциированным членом Международной ассоциации канцер-регистров (МАКР). На основании результатов исследования и практических рекомендаций разработан постоянно действующий выездной семинар для врачей педиатров первичного звена здравоохранения МО (2007, 2008 гг.).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на рабочих совещаниях руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, 2004-2007), III съезде онкологов стран СНГ (Беларусь, Минск, 2004), на III съезде детских онкологов России (Москва, 2004), на IV областной научно-практической конференции по детской онкологии (Московская область, 2006), на региональной конференции по детской онкологии (г. Оренбург, 2006), на научно-практической конференции, посвященной открытию ГУЗ "Калужская областная детская больница", (г. Калуга, 2007), на семинарах "Актуальные вопросы в детской онкологии" (г. Новосибирск, 2007, г. Якутск, 2007), на X Международной научно-пратической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Беларусь, г. Минск, 2007), на конференции "Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии" (г. Пермь, 2007), на VIII рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов, (г. Москва, 2007), на международной конференции «Прогресс в детской гематологии, вопросы международного сотрудничества» (Молдова, г. Кишинев, 2007), на I Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья», (г. Москва, 2008), на IV съезде детских онкологов РФ с международным участием, (г. Москва, 2008), на Московской областной конференции, посвященной году семьи, (г. Москва, 2008), на XX всемирном противораковом конгрессе (Швейцария, г. Женева, 2008), съездах МАКР (Словения, г. Любляна, 2007, Австралия, г. Сидней, 2008).

Материалы диссертационной работы апробированы на совместной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, врачей онкологических и гематологических отделений Российской детской клинической больницы и Московского областного онкологического диспансера (МООД) 29 апреля 2008 г.

Выполнение работы

Работа выполнена на базе ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава (директор - член-корреспондент РАМН, доктор мед. наук, профессор А.Г. Румянцев), на базе Московского областного онкологического диспансера (МООД) (главный врач - заслуженный врач РФ, кандидат мед. наук Р.Ф.Савкова) в сотрудничестве с министерством здравоохранения Правительства Московской области (министр здравоохранения Правительства Московской области доктор мед. наук, профессор В.Ю. Семенов, заместитель министра здравоохранения, кмн. - Г.В. Тамазян).

Похожие диссертационные работы по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Варфоломеева, Светлана Рафаэлевна

выводы

Разработанный популяцнонный детский региональный канцер-регистр, позволил объективно оценивать медико-частотные характеристики ЗН у детей на популяционном уровне/субъект РФ. КР продемонстрировал, что объективная оценка основных эпидемиологических показателей возможна только при проспективной регистрации пациентов. Средние ежегодные показатели заболеваемости в ходе проспективного исследования превышали соответствующие показатели в ретроспективной группе более чем в 1,5 раза. Использование ретроспективно собираемой клинической информации приводит к потере объема и достоверности получаемой информации. Учитывая структуру детской онкологической службы в РФ, обширную территорию, небольшое количество ежегодно регистрируемых впервые выявленных случаев ЗН, доказано, что наиболее целесообразным является распределенный (децентрализованный) тип сбора информации. Функционирование регистра должно основываться на применении информационных технологий сбора, хранения и обработки данных о больных со злокачественными новообразованиями детского возраста.

В практику здравоохранения МО внедрена разработанная форма учета и мониторинга (регистрационная форма) больных со ЗН. Персонифицированный анализ данных позволяет не только регистрировать случаи ЗН у детей, но и проводить мониторинг. В частности, регистрировать и изучать вторые/вторичные ЗН у больных, проводить изучение катамнеза пациентов, находящихся в длительной ремиссии. Кроме того, внедрение регистрационной формы в рамках общепедиатрического контроля (регистрация и мониторирование состояния пациента совместно врачом детским онкологом и педиатром общей сети/врачом общей практики) позволяет улучшить контроль состояния пациентов и расширить охват больных в регионе, что является одним из факторов повышения качества медицинской помощи.

3. Показатели заболеваемости ЗН в ретроспективной части КР не превышали 3-7 случаев на 100000 детского населения, что не соответствовало реальной эпидемиологической ситуации. В 2000 г. показатель заболеваемости впервые превысил 10 на 100000, а к 2002 г. достиг показателей, соответствующих данным международных КР — 13,5 случаев на 100000 детского населения. Данные по детской заболеваемости ЗН не являются репрезентативными в текущем году наблюдения из-за отсроченного накопления информации. Рекомендуемый срок комплектации клинической информации составляет 2 года.

4. ЗН на территории МО встречаются чаще у детей мужского пола (54%). При оикогематологических заболеваниях соотношение лиц женского и мужского пола составляет 1:1,2, при солидных опухолях - 1:1,1. В возрастной субкогорте детей первого года жизни злокачественные опухоли чаще встречались у девочек - соотношение м:д составило 1:1,3. Данная особенность соответствует данным международных регистров и впервые показана для РФ. Отмечено незначительное преобладание солидных опухолей над онкогематологическими заболеваниями: 54,8% против 45,2% у детей на территории МО.

5. Среднее значение показателя заболеваемости онкогематологическими заболеваниями за период 1990-1999 гг. составляло 3,8 случаев на 100 000 детского населения, что значительно ниже как официальных статистических данных МЗ РФ, так и среднеевропейских данных. За период 2000-2006 гг. этот показатель повысился до 5,4:100 тыс. детей (достигнув в 2006 г. уровня - 8,1: 100 тыс. человек), (РФ 5,02:100 тыс., г. Москва - 5,78:100 тыс.). В структуре заболеваемости гемобластозами ведущее место занимает ОЛЛ (53,4%), далее - ЛХ (20,0%) и НХЛ (15,2%). Показатель смертности для детского населения МО от гемобластозов за период 1990-1999 гг. был ниже, чем в РФ и составил 0,37 на 100000. С 2000 г. этот показатель приближается к общероссийским данным (1,9 на 100 000 детского населения). В структуре смертности превалировали ОЛЛ (49%), ОМЛ (22%) и НХЛ (16%). В целом, основные медико-частотные показатели приближаются к данным зарубежных КР. Особого внимания заслуживают результаты исследования медико-частотных характеристик ЗН у детей первого года жизни. Впервые показано, что в проспективной группе дети первого года составляют более 5% от всей популяции пациентов, при этом показано, что выживаемость в данной группе хуже, чем у больных старшего возраста (OS - 63%). Показано, что большой недоучет в ретроспективной группе пациентов, как в отношении всей популяции больных, так и детей первого года жизни в частности имеется в отношении высоко агрессивных заболеваний (например: OJI и гепатобластома у детей 1 года жизни).

6. Заболеваемость экстракраниальными солидным опухолями за период 1990-1999 гг. составила 1,96 случаев на 100 ООО детского населения, что ниже аналогичного показателя в РФ и европейских странах. За период 2000-2006 гг. этот показатель составил 3,91 на 100 ООО детского населения, что соответствует данным по РФ. В структуре заболеваемости детского населения МО экстракраниальными солидными опухолями лидирующее место занимают ЗН почек (21,7%), саркомы мягких тканей (19,7%) и ЗН костей (14,3%). Заболеваемость опухолями ЦНС в проспективной группе исследования в среднем составила 2,19 на 100 000 детского населения, при этом значительных колебаний показателя не отмечалось. Показатель смертности детского населения МО от экстракраниальных солидных опухолей (1990-1999 гг. - 0,28, 2000-2004 гг. - 0,85 на 100 000 детского населения) был ниже, чем в РФ и зарубежных странах. В структуре смертности от экстракраниальных солидных ЗН ведущее место занимали саркомы мягких тканей (29,8%), злокачественные опухоли костей (18,0%) и опухоли симпатической нервной системы (17,0%).

7. Внедрение современных высокотехнологичных методов лечения привело к улучшению выживаемости детей с онкологическими заболеваниями, что достоверно продемонстрировано на примере ОЛЛ, наиболее часто встречающегося ЗН у детей. OS повысилась с 49% до 75% (р<0,05). Современные подходы к терапии привели к улучшению результатов лечения и при других видах ЗН у детей: до 92% улучшена OS при

JIX, до 82% - при НХЛ. OS при нейробластоме составила 89%, при этом EFS - 68%, улучшились результаты лечения практически всех видов ЗН у детей и подростков в МО.

8. Участие регионального центра в МКИ способствует развитию региональной онкопедиатрической службы и позволяет улучшить результаты лечения детей с различными видами ЗН. При анализе эффективности оказания специализированной помощи детям с ОЛЛ в условиях проведения мультицентровых (оптимизирующих лечение) исследований с использованием методов доказательной медицины показано, что участие регионального центра (клиники) в данном виде исследования значительно улучшает результаты лечения (повышение EFS с 49,9 % до 80,0%). Это связано с проведением клинического анализа и экспертизы качества лечения в рамках МКИ.

9. Контроль ЗН у детей на региональном уровне включает два основных компонента: развитие и внедрение в практику популяционных детских канцер регистров, функционирующих в проспективном режиме и клинический анализ, основанный на внедрении в практику отделений/центров детской онкологии принципов высокотехнологичных способов лечения на основе международных протоколов лечения, качественный контроль инфекционных осложнений с использованием показателя ПКТ и участие региональных отделений/центров в МКИ. Это позволяет обеспечить эффективный территориальный противоопухолевый контроль на территории субъекта РФ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Контроль ЗН у детей и подростков в регионе рекомендуется осуществлять на основе целевого междисциплинарного (медицинского) и межведомственного (социального) планирования и представлено целевой программой. Органам управления системой здравоохранения и социальной защиты субъекта Федерации при разработке региональных программ «Детская онкология», а также при планировании мероприятий по оказанию специализированной помощи и внедрении технологии сбора и учета информации (канцер-регистр) детям и подросткам со ЗН использовать методические подходы, апробированные в результате данного исследования. Для повышения качества оценки эффективности функционирования территориальной системы оказания помощи детям и подросткам со ЗН, в КР необходимо использовать одинаковые единицы классификационного учета. В программу по внедрению контроля ЗН в регионе РФ рекомендуется включать создание (разработку информационной платформы, технологии сбора данных) и функционирование регионального детского популяционного КР, оптимизацию программных подходов к лечению ЗН у детей и подростков в регионе на основе международных разработок, имеющих доказательную статистическую базу и участие региональных центров/отделений детской онкологии в МКИ.

Рекомендуется создание популяционных детских канцер-регистров на основании проспективно получаемой информации о пациентах, совместной работе с другими педиатрическими регистрами региона, с использованием современных информационных технологий и программного обеспечения. Основанием для регистрации пациента в регистре является информация, получаемая из медицинского учреждения, где проводится лечение по поводу ЗН, педиатра/детского онколога муниципального образования по месту регистрации пациента о постановке его на диспансерный учет по поводу выявленного ЗН. Информация о пациентах, умерших в догоспитальный период КР должен получать из учреждений государственно регистрации граждан РФ. До начала проведения аналитической части работы КР проводит внутренний анализ собранных данных, который включает следующие критерии оценки: распередление пациентов в половозрастных группах, распределение пациентов по основным нозологическим формам, возраст пациентов в группах с различными нозологическими формами, характера накопления информации при переходе от ретроспективной к проспективной части КР. При значительном недоучете пациентов в отдельных половозрастных группах (дети первого года менее 4,5%, значительный недоучет пациентов отдельными нозологическими формами) аналитическая работа проводиться не может и должен проводиться повторный/дополнительный сбор информации о больных со ЗН. Для обеспечения работы КР рекомендуется использование стандартизованных регистрационных форм, утвержденных в каждом регионе. После получения информации на региональном уровне целесообразно объединение данных отдельных регионов в национальный детский КР. Проводить аналитическую работу по обработке данных регистра рекомендуется через два года по завершению учетного года, что позволяет получить полную информацию о пациентах.

4. Для улучшения качества сбора и учета информации о пациентах детского возраста со ЗН, а также консолидации работы со взрослыми популяционными КР рекомендуется создание национальной ассоциации детских КР и затем вступление детских КР РФ в Международную Ассоциацию КР (МАКР).

5. Для всеобъемлющего анализа необходимо использовать все возможные источники информации о детях, страдающих злокачественными новообразованиями, включая ЗАГСы, бюро медико-социальной экспертизы и т.д. Рассматривая детскую онкологию как педиатрическую специализированную службу, врач-педиатр, наблюдающий ребенка с онкологическим заболеванием должен ежегодно оформлять и предоставлять в КР информацию обо всех состоящих на учете пациентах. Ответственность за достоверность и полноту предоставляемой информации несет заместитель руководителя по проблемам детства и родовспоможения медицинской службы муниципального образования. Представляется необходимым использование единой регистрационной (учетной) формы случаев злокачественных новообразований у детей, подобной форме, разработанной в ходе исследования. Работа в указанном направлении может проводиться на основании приказов управлений здравоохранения на региональном уровне.

6. Необходимо пересмотреть отношение к участию региональных клиник в МКИ от желаемого к обязательному. Участие в МКИ по лечению определенных форм злокачественных новообразований у детей является одной из основных задач региональной онкопедиатрической службы. Это связано с тем, что как показано в работе, участие в МКИ значительно повышает эффективность внедрения терапевтических подходов в лечении ЗН у детей. Развитие мультицентровых клинических исследований в РФ способствует улучшению оказания специализированной помощи детям с ЗН в регионах.

7. При проведении проспективной части исследования необходимо выяснить относительную частоту встречаемости ЗН, и при несовпадении собственных данных с данными других популяционных КР, оценить причины этих различий и планировать работу по улучшению выявляемости и диагностики ЗН.

8. Изучение результатов, полученных в ходе функционирования детского популяционного КР необходимо проводить в два этапа. На первом из них (текущий- на момент окончания календарного отчетного периода) оцениваются данные, необходимые для актуального медико-экономического планирования. На втором (заключительном) оцениваются основные медико-частотные характеристики массива данных с учетом периода комплектации.

9. Качество сопроводительной терапии и контроль инфекций являются важными факторами повышения эффективности лечения ЗН у детей и подростков. С целью улучшения подходов к контролю инфекционных осложнений у больных рекомендовано использовать маркеры инфекционных процессов, в частности качестве раннего маркера инфекционного процесса у детей с ЗН рекомендовано дополнительно использовать полуколичественный тест определения показателя ПКТ, который является надежным и технологически простым в использовании.

10. Изучение маршрута пациентов в регионе позволит оценить потребность в специализированной помощи и ее видах в регионе РФ. Это влечет за собой расчет потребности квот на высокотехнологичную медицинскую помощь, который в каждом регионе должен проводиться с учетом популяционных и госпитальных информационных систем, которые позволяют оценить распределение потоков пациентов в ходе отдельных этапов лечения, выявить, а в дальнейшем разработать маршрут каждого пациента. Это позволит рассчитать как клиническую, так и экономическую эффективность.

11. Внедрение современных подходов к лечению больных в рамках МКИ приводит не только к улучшению курации данной нозологической формы ЗН в отделении/центре детской онкологии региона РФ, но и оказывает положительное влияние на контроль противоопухолевой терапии в регионе в целом, за счет повышения качества инфекционного контроля, внедрения образовательных программ для врачей-педиатров по основным вопросам детской онкологии. Основным критерием эффективности внедрения контроля ЗН в данном аспекте является уменьшение частоты запущенных случаев ЗН у детей и подростков, улучшение инфекционного контроля на госпитальном/внегоспитальном этапах.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Варфоломеева, Светлана Рафаэлевна, 2009 год

1. Мерабишвили В.М., Гуслицер Л.Н., Голубчикова Б.М. Аркадий Михайлович Мерков -основоположник онкологической статистики в СССР (к 100-летию со дня рождения). Вопросы Онкологии. 1999;45(6):706-708.

2. Мерабишвили В.М. Онкологическая ситуация в мире. Материалы научно-практической конференции «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы». Под ред. В.М.Мерабишвили. СПб. 2003.

3. Козлов Д.В., . Онкология на пороге 3 Тысячелетия http://onco.debryansk.ru/post/015.shtml

4. Заболеваемость и смертность населения СССР от злокачественных новообразований, под ред. A.M. Меркова, Г.Ф. Церковного, Б.Д. Кауфмана, Москва, Медгиз. 1962.

5. Flannery J.T., Boice J.D. Jr., Devesa S.S. Cancer registration in Connecticut and the study of multiple primary cancers, 1935-82. National Cancer Institute Monograph. 1985;68:13-24.

6. Storm H.H., Michelsen E.V., Clemmensen I.H. The Danish Cancer Registry history, content, quality and use. Danish Medical Bull. 1997;44(5):535-539.

7. Foster F.H. Cancer registry in New Zealand. National Cancer Institute Monograph. 1977;47:41-44.

8. Hankey B.F., Ries L.A., Edwards B.K. The Surveillance, Epidemiology, and End Results Program: A National Resource. Cancer Epidemiology Biomarkers Preventioa 1999;8(12):1117-1121.

9. Kaatsch P., Haaf G., Michaelis J. Childhood malignancies in Germany methods and results of a nationwide registry. European Journal of Cancer. 1995;31A(6):993-999.

10. Мерабишвили B.M., Попова С.П., Дятченко О.Т. Злокачественные новообразования у детей в Санкт-Петербурге по компьютерной базе данных ракового регистра. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1996 году. СПб. 1999:197-202.

11. Гулак JI.O. Методические аспекты создания круномасштабного канцер-регистра. Онкология. 2001;3 (2-3).

12. Видманов В.И., Виноградова Н.Н., Одинцов С.В. Возможности и перспективы развития сетевой версии автоматизированной системы «Канцер-регистр» медицинского центра. Вопросы Онкологии. 2003;49(4):427-429.

13. Whelan S.L. The IACR: а 40 Years Odyssey. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 2008;4(2):83.

14. Cole C. Registering childhood cancers. Lancet Oncology. 2004;364:2074-2076.

15. Kramarova E., Stiller C.A. The International Classification of Childhood Cancer. International Journal of Cancer. 1996;68:759-765.

16. Савва H.H., Зборовская A.A., Алейникова О.В. Злокачественные новообразования у детей республики Беларусь. Минск. 2008.

17. Gurney J.G., Davis S., Severson R.K. Trends in cancer incidence among children in the U.S. Cancer. 1996;78(3):532-541.

18. McNally R.J., Kelsey A.M., Cairns D.P. Temporal increases in the incidence of childhood solid tumors seen in Northwest England (1954-1998) are likely to be real. Cancer. 2001;92(7): 1967-1976.

19. Stiller C.A. Epidemiology of cancer in adolescents. Medical and Pediatric Oncology. 2002;39:149-155.

20. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 2003 году, под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Л.В.Ременник. Москва. 2005.

21. Coebergh J.W.W., Van Dijck J.A.M.M., Janssen-Heijnen M.L.G. The Netherlands Cancer Registry. Childhood cancer in the Netherlands 1989-1997. Association of Comprehensive Cancer Centres. Utrecht 2000.

22. Desandes E., Lacour В., Sommelet D. Cancer incidence among adolescents in France: 19901999. Pediatric Blood Cancer. 2004;43:742-748.

23. Birch J.M., Alston R.D., Kelsey A.M. Classification and incidence of cancers in adolescents and young adults in England 1979-1997. British Journal of Cancer. 2002;87:1267-1274.

24. Pearce M.S., Parker L., Windebank K.P. Cancer in adolescents and young adults aged 15-24 years: A report from the North of England young person's malignant disease registry, UK. Pediatric Blood Cancer. 2005;45(5):687-693.

25. Steliarova-Foucher E., Stiller C., Kaatsch P. Trends in childhood cancer incidence in Europe, 1970-99. Lancet Oncology. 2005;365(9477):2088.

26. Демидов В.П., Зотов В.К., Сухачев В.Я. Состояние онкологической помощи детскому населению СССР. В кн.: Совершенствование диагностики, методов лечения и организации онкологической помощи детскому населению. Тез. 1-ой Всесоюзной конференции 1981:15-20.

27. Мерабишвили В.М., Попова С.П., Дятченко О.Т. Заболеваемость и смертность детского населения Санкт-Петербурга от злокачественных новообразований. Вопросы Онкологии. 1997;43(4):385-389.

28. Шаманская Т.В. Дескриптивная эпидемиология гемобластозов у детей и подростков Московской области. Дис. канд. мед. наук. Москва 2005.

29. Minaev S.V. Incidence of childhood cancer in Stavropol territory, Russia. Medical and Pediatric Oncology. 2001;37(2): 140-141.

30. Sauvat F., Sarnacki S., Brisse H., et al. Outcome of suprarenal localized masses diagnosed during the perinatal period: a retrospective multicenter study. Cancer. May 1 2002;94(9):2474-2480.

31. Sbragia, L., Paek, B.W., Feldstein, V.A., et al. Outcome of prenatally diagnosed solid fetal tumors. J Pediatr Surg. Aug 2001;36(8):1244-1247.

32. Acharya, S., Jayabose, S., Kogan, S.J., et al. Prenatally diagnosed neuroblastoma. Cancer. Jul 15 1997;80(2):304-310.

33. Мерабишвили B.M., Попова С.П., Дятченко О.Т., et al. Уточненная заболеваемость злокачественными новообразованиями детей Санкт-Петербурга. Детская онкология. 1997(3-4):41.

34. Asgharzadeh, S., Pique-Regi, R., Sposto, R., et al. Prognostic significance of gene expression profiles of metastatic neuroblastomas lacking MYCN gene amplification. J Natl Cancer Inst. Sep 6 2006;98(17):1193-1203.

35. Joshi, D., Anderson, J.R., Paidas, C., et al. Age is an independent prognostic factor in rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. Jan 2004;42(l):64-73.

36. Ries L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G., et al. Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995, . National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD. 1999.

37. Двойрин B.B., Аксель E.M., Дурнов JI.A. Статистика злокачественных новообразований в России. Вопросы Онкологии. 1997;43(4):371-384.

38. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1995 году, под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Л.В.Ременник. Москва. 1996:141.

39. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 2001 году, под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Л.В.Ременник. Москва. 2003:126.

40. Galta G., Capocaccia R., Stiller С. EUROCARE Working Group. Childhood cancer survival trends in Europe: a EUROCARE Working Group study. Journal of Clinical Oncology. 2005;23 (16):3742-3751.

41. Sherr, C.J., McCormick, F. The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell. Aug 2002;2(2):103-112.

42. Windham, G.C., Bjerkedal, Т., Langmark, F. A population-based study of cancer incidence in twins and in children with congenital malformations or low birth weight, Norway, 1967-1980. Am J Epidemiol. Jan 1985;121(l):49-56.

43. Coulter, D., Powell, C.M., Gold, S. Weaver syndrome and neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. Oct 2008;30(10):758-760.

44. Opitz, J.M., Weaver, D.W., Reynolds, J.F., Jr. The syndromes of Sotos and Weaver: reports and review. Am J Med Genet Oct 2 1998;79(4):294-304.

45. Agha, M.M., Williams, J.I., Marrett, L., et al. Congenital abnormalities and childhood cancer. Cancer. May 1 2005;103(9):1939-1948.

46. Narod, S.A., Hawkins, M.M., Robertson, C.M., et al. Congenital anomalies and childhood cancer in Great Britain. Am J Hum Genet Mar 1997;60(3):474-485.

47. Турабов И.А., Ревина Н.Г. Лимфопролиферативные заболевания у детей Архангельской области. Детская онкология. 1997(3-4):42.

48. Минаев С.В., Вереютин Ю.М., Дементьева Д.М., et al. Заболеваемость злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями у детей Ставропольского края. Детская онкология. 1997(3-4):43.

49. Моргунова М.А., Курилова И.В., Петрушова Н.А., et al. Анализ заболеваемости гемобластозами детского населения Волгоградской области за период с 1987 по 1996 гг. Детская онкология. 1997(3-4):44.

50. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1996 году, под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Л.В.Ременник. Москва 1997:242.

51. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1997 году, под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Л.В.Ременник. Москва. 1998:194.

52. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 2002 году, под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Л.В.Ременник. Москва. 2004:227.

53. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность). Под редакцией Чиссова В.И. 2000.

54. Weiss N.S., Katz J.A., Frankel L.S. Incidence of childhood and adolescent cancer in Texas. Tex. Med 1996;92(7):54-60.

55. Automated Childhood Cancer Information System (ACCIS). A system of provision, presentation and interpretetion of data on cancer incidence and survival of children and adolescents in Europe, http://www-dep.iarc.fr/accis.htm

56. Handin R., Stossel Т., Lux S. Acute lymphoblastic leukemia. Philadelphia, JB Lippincott 1995:747.

57. Goasguen, J.E., Bennett, J.M. Classifications of acute myeloid leukemia. Clin Lab Med. Dec 1990; 10(4):661-681.

58. Владимирская Е.Б., Кисляк H.C., Румянцев А.Г. Гематология и трансфузиология. 1998;43(6):3-8.

59. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Гематология и трансфузиология. 1997;42(5):4-9.

60. Wells R.J., Woods W.G., Buckley J.D. Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 1994;12:2367-2377.

61. Червонобаб Ю.В., Бородкина А.Г., Брюзгин В.В., et al. Детская онкология. 2002:12-13.

62. Saglio, G., Guerrasio, A., Rosso, C., et al. New type of Bcr/Abl junction in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Blood. Nov 1 1990;76(9):1819-1824.

63. Uno, K., Inukai, Т., Kayagaki, N., et al. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) frequently induces apoptosis in Philadelphia chromosome-positive leukemia cells. Blood. May 1 2003;101(9):3658-3667.

64. Selbi P., С, В., eds. Cancer and the adolescent. London: BMJ Publishing Group; 1996.

65. Двойрин B.B., Аксель E.M., Трапезников H.H. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1994 г. Москва: ОНЦ РАМН; 1995.

66. Колыгин Б.А. Особенности лимфогранулематоза у детей в возрасте до 10 лет. Детская онкология. 1997(3-4):8.

67. Тюкалова Н.Р. Программная терапия болезни Ходжкина у детей в условиях специализированного амбулаторного отделения. .Москва; 1996.

68. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1995 году, под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Л.В.Ременник. Москва 1996:3.

69. Шелонг Г. Лечение болезни Ходжкина у детей: как достичь высокого уровня излечения и избежать отделенных токсических последствий. Сборник тезисов. Российская конференция по детской гематологии «От науки к практике» Москва; 1995:82.

70. De Vita V.T., Serpick А.А., Carbone P.P. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkins disease. Ann. Intern. Med. 1970;73:881-895.

71. Tubiana M., Henry-Amar M., Carde P. Toward Comprehensive Management Tailored to Prognostic Factors of Patients With Clinical Stages I and II in Hodgkin's disease. The EORTC Lymphoma Group Controlled Clinical Trials. Blood. 1989 73(l):47-56.

72. Glanzmann, C., Kaufmann, P., Jenni, R., et al. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease. Radiotherapy and Oncology. Jan 1998;46(l):51-62.

73. Liao, Z.X., Ha, C.S., Fuller, L.M., et al. Subdiaphragmatic Stage I & II Hodgkin's disease: Long-term follow-up and prognostic factors. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Jul 1998;41(5):1047-1056.

74. Noordijk, E.M. Radiotherapy in early stage Hodgkin's disease: Principles and results of recent clinical trials. Annals of Oncology. 1998;9:63-65.

75. Самочатова E.B., Румянцев А.Г. Болезнь Ходжкина у детей. Москва. 1997.

76. Zinzani, P.L., Magagnoli, M., Frezza, G., et al. ABVD and radiation therapy as first-line treatment in advanced Hodgkin's disease. Leukemia & Lymphoma 1999;32(5-6):553-559.

77. Fletcher, B.D., Xiong, X.P., Kauffman, W.M., et al. Hodgkin disease: Use of Tl-201 to monitor mediastinal involvememt after treatment. Radiology. Nov 1998;209(2):471-475.

78. Hodgkin's Disease. Ed. by Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. Philadelphia. 1999.

79. Schellong, G., Potter, R., Bramswig, J., et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: The German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. Journal of Clinical Oncology. Dec 1999;17(12):3736-3744.

80. Dorffel, W., Luders, H., Ruhl, U., et al. Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr. May-Jun 2003;215(3): 139-145.

81. Сусулева H.A., Ильяшенко В.В., Махонова JI.A., et al. Отделенные результаты лечения лимфогранулемагоза у детей. Детская онкология. 1997;3-4:10.

82. Тюкалова Н.Р., Петина С.В., Островская А.В., et al. Результаты терапии детей с болезнью Ходжкина в условиях амбулаторного отделения. Гематология и трансфузиология 1999(5):4-5.

83. Чернов В.М., Погорелова Э.И., Лескова С.Г. Лейкозы в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями у детей Российской Федерации: динамика, сопоставление с зарубежным уровнем, критический анализ. Гематология и трансфузиология. 1998.

84. Devesa S.S., Fears Т. Non-Hodgkin's lymphoma time trends: United States and international data. Cancer Res. 1992;52 (suppl):5432S-5440S.

85. Verdier В., Gustafsson G., Langmark F. Childhood cancer in the Nordic Countries. Epidemiologic and Therapeutic Results from Registries and Working Groups. NOPHO Annual Meeting, Aalborg. 2000.

86. Петрович С.В., Алейникова О.В. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей. Беларусская наука 2004.

87. Sukpanichnant, S. Analysis of 1983 cases of malignant lymphoma in Thailand according to the World Health Organization classification. Human Pathology. Feb 2004;35(2):224-230.

88. Привалова JI.П., Горохов А.М, Крюков В.А. Сравнительные результаты лечения неходжкинских лимфом по двум протоколам. Детская онкология. 1997(3-4): 14.

89. Кошечкина Н.А., Киселев А.В., Морозов О.В., et al. УЗВТ лимфосарком брюшной полости и забрюшинного пространства у детей. Детская онкология. 1997(3-4):15.

90. Groves, F.D., Linet, M.S., Travis, L.B., et al. Cancer surveillance series: Non-Hodgkin's lymphoma incidence by histologic subtype in the United States from 1978 through 1995. Journal of the National Cancer Institute. Aug 2000;92( 15): 1240-1251.

91. Гордина Г.А., Махонова Л.А., Киселев A.B., et al. Клиническое течение неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей при поражении средостения. Детская онкология. 1997(3-4): 19.

92. Кошечкина Н.А. Комплексная лучевая диагностика неходжкинской лимфомы (лимфосаркомы) у детей Детская онкология. 1997(3-4): 16.

93. Самочатова Е.В., Алейникова О.В., Беликова Л.Ю. Неходжкинские лимфомы у детей: клиническая характеристика, возможности диагностики и терапии; по данным клиник России и Беларуси. Гематология и трансфузиология. 2001;46(1):3-10.

94. Mora, J., Filippa, D.A., Qin, J., et al. Lymphoblastic lymphoma of childhood and the LSA(2)-L-2 protocol The 30-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Cancer. Sep 2003;98(6): 1283-1291.

95. Weisenburger D.D. Epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma: recent findings regarding an emerging epidemic. Ann. Oncol. 1994;5:19-24.

96. Орлов Ю.А., Верхоглядова Т.П., Плавский Н.В. Опухоли центральной нервной системы у детей (показатель заболеваемости в Украине за 25 лет). . Международный журнал радиационной медицины. 2001;3(1-2):258.

97. Fleury, A., Menegoz, F., Grosclaude, P., et al. Descriptive epidemiology of cerebral gliomas in France. Cancer. Mar 15 1997;79(6): 1195-1202.

98. Поляков И.В., Петрова П.Г. О смертности от злокачественных новообразований населения крупного города. Вопросы онкологии. 1986;32(8):24-30.

99. Поляков И.В., Берснев В.П., Лосев Ю.А., et al. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди детского населения Ленинградской области. Детская больница 2003(2):12.

100. Салтман Р.Б., Фигейрас Д. Реформы системы здравоохранения в Европе. Москва 2000.

101. Улитин А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди населения крупного города и пути совершенствования организации медицинской помощи больным сданной патологией. Дисс. к.м.н., Спб. 1997.

102. Gurney J.G., Wall D.A., Jukich Р.J., et al. The contribution of nonmalignant tumors to CNS tumor incidence rates among children in the United States. Cancer Causes Control 1999;10:101-105.

103. Pollan M., Lopez-Abente G., Aragones N., et al. Malignant brain tumor mortality among children and adolescents: geographcal distribution in Spain. J. Neurol. Sci. 1999; 163(2): 127136.

104. Smith M. A., Freidlin, В., Ries, L.A.G., et al. Trends in reported incidence of primary malignant brain tumors in children in the United States. Journal of the National Cancer Institute. Sep 1998;90(17): 1269-1277.

105. Кустов В.И., Косых Н.Э., Киселева С.М. Распространение опухолей центральной нервной системы у детей на Дальнем Востоке. Вопр. нейрохир. им. Н.Н.Бурденко. 1990(5):36-38.

106. Лукас В.Э. Эпедимиология первичных опухолей головного мозга в Эстонии. Дисс. к.м.н., Эстония. 1979.

107. Берснев В.П., Кондаков Е.Н., Лебедев Э.Д. О работе нейрохирургической службы Санкт-Петербурга. Нейрохирургия. 1998(2):55-59.

108. Берснев В.П., Хохлова В.В., Яцук С.Л. Опухоли задней черепной ямки у детей (методические рекомендации). Ленинград, с. 150. 1991.

109. Петрович С.В., Конопля Н.Е., Сачивко Н.В., et al. Опухоли ЦНС у детей в республике Беларусь: заболеваемость и выживаемость на популяционном уровне. Вопросы онкологии. 2002;48(3).

110. Mori, К., Kurisaka, М. Brain tumors in childhood: statistical analysis of cases from the Brain Tumor Registry of Japan. ChildsNerv Syst. 1986;2(5):233-237.

111. Ahsan, H., Neugut, A.I., Bruce, J.N. Trends in incidence of primary malignant brain tumors in USA, 1981-1990. Int J Epidemiol Dec 1995;24(6): 1078-1085.

112. Brown, K., Mapstone, T.B., Oakes, W.J. A modern analysis of intracranial tumors of infancy. Pediatr Neurosurg. Jan 1997;26(l):25-32.

113. Reddy A.T., Packer R.G. Pediatric central nervous system tumors. Curr. Opin. Oncol. 1998;10(3):186-193.

114. Гексилл С, Мерлин А. Детская неврология и нейрохирургия. Москва, с. 384. 1996.

115. Bahemuka М. Worldwide incidence of primary nervous system neoplasms. Brain. 1988;111:737.

116. Burger P.C., Scheithauer B.W. Atlas of Tumor Pathology. Third Series, Fascicle 10. Tumors of the Central Nervous System. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology. 1994.

117. Kleihues P., Burger P.C., Collins V.P. Glioblastoma. . Pathology and genetics of tumors of the nervous system. Eds. P. Kleihues, W.K. Cavenee. Lyon 2000:29-39.

118. Nishi, M., Miyake, H., Takeda, Т., et al. Epidemiology of childhood brain tumors in Japan. Int J Oncol. Oct 1999;15(4):721-725.

119. Heideman R.L., Packer R.J., Albright L.A., et al. Tumors on central nervous system, in Pizzo P., Poplac D., Eds. Principles and Practices of Pediatric oncology. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippicott-Raven 1997:633-697.

120. Rickert, C.H. Epidemiological features of brain tumors in the first 3 years of life. Childs Nerv Syst Oct 1998;14(10):547-550.

121. Артярян А. А. Опухоли мозжечка у детей. Москва, Медицина 1979:с. 145.

122. Земская А.Г., Лещинский Б.И. Опухоли головного мозга астроцитарного ряда. Ленинград. 1985:с. 185.

123. Савченко А.Ю. Глиомы головного мозга. Киев. 1990:с. 69.

124. Walker А.Е., Robins М., Weinfeld F.D. Epidemiology of brain tumors: the national survey of intracranial neoplasm. Neurology. 1985;35(2):219-226.

125. Levin VA, Gutin PH, Leibel S. Neoplasms of the central nervous system, in Devita VT, Helman S, Rasenberg SA (eds). Cancer Principles and Practice of Oncology, 4th Ed. Philadelphia, JB Lippincott. 1992.

126. Gurney J. G., Kadan-Lottick N. Brain and other central nervous system tumors: rates, trends, and epidemiology. Curr Opin Oncol. May 2001; 13(3): 160-166.

127. Gajjar, A., Sanford, R.A., Heideman, R., et al. Low-grade astrocytoma: a decade of experience at St. Jude Children's Research Hospital. J Clin Oncol. Aug 1997;15(8):2792-2799.

128. Rickert C.H., Probst-Cousin S., Gullotta F. Primary intracranial neoplasms of infancy and early childhood. Childs Nerv. Syst 1997;13(10):507-513.

129. Robertson P.L. Pediatric brain tumors. Prim. Care. 1998;25(2):323-339.

130. Архангельский В.В., Касумова С.Ю. Опухоли центральной нервной системы. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2т. Т.2. Ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянинова, Д.С. Саркисова. Москваб Медицина 1993:600620.

131. Григорьев Д.Г. Нейронально-глиальные опухоли ЦНС у детей. Избранные вопросы онкоморфологии: Сборник научных работ под редакцией проф. Г.И. Кравцовой. Минск, МГМИ. 2000:45-53.

132. Козлов А.В. Биология менингиом: современное состояние проблемы. Вопросы нейрохирургии. 2001(1):32-37.

133. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы (гистологическое строение). СпБ. 1998.

134. DeAngelis, L.M. Brain tumors. N Engl J Med. Jan 11 2001;344(2):114-123.

135. Desandes E., Clavel J., Berger C. Cancer incidence among children in France, 1990-1999. Pediatric Blood Cancer. 2004;43:749-757.

136. Минаев C.B. Злокачественные новообразования у детей Ставропольского края (популяционно-эпидемиологическое исследование). Дис. канд. мед. наук. Москва. . 1998.

137. Косых Н.Э. Злокачественные новообразования у детей на Дальнем Востоке (популяционно-эпидемиологическое исследование). Дис. доктора мед. наук. Томск. 1996.

138. Percy С., Van Holten V., Muir С. International classification of diseases for oncology. Second Ed.,World Health Organization. Geneva 1992.

139. Bleyer W.A. Cancer in older adolescents and young adults: Epidemiology, diagnosis, treatment, survival, and importance of clinical trials. Medical and Pediatric Oncology. 2002;38:1-10.

140. Schwab, M., Westermann, F., Hero, В., et al. Neuroblastoma: biology and molecular and chromosomal pathology. Lancet Oncol. Aug 2003;4(8):472-480.

141. German Childhood Cancer Registry, http://www.kinderkrebsregister.de.

142. Linet, M.S., Ries, L.A., Smith, M.A., et al. Cancer surveillance series: recent trends in childhood cancer incidence and mortality in the United States. J Natl Cancer Inst. Jun 16 1999;91(12): 1051-1058.

143. Cotterill S.J., Parker L., More L. Neuroblastoma: changing incidence and survival in young people aged 0-24 years. A report from the North of England Young Persons' Malignant Disease Registry. Medical and Pediatric Oncology. 2001;36(l):231-234.

144. Kenney, L.B., Miller, B.A., Ries, L.A., et al. Increased incidence of cancer in infants in the U.S.: 1980-1990. Cancer. Apr 1 1998;82(7):1396-1400.

145. Stiller, C.A., Parkin, D.M. International variations in the incidence of neuroblastoma. Int J Cancer. Oct 21 1992;52(4):538-543.

146. Родригес-Галиндо К. Современные вопросы биологии и лечения ретинобластомы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005;4(1):41-53.

147. Yeole, В.В., Advani, S. Retinoblastoma: An Epidemiological Appraisal with Reference to a Population in Mumbai, India. Asian Рас J Cancer Prev. 2002;3(1): 17-21.

148. Khandekar, R., Ganesh, A., Al Lawati, J. A 12-year epidemiological review of retinoblastoma in Omani children. Ophthalmic Epidemiol. Jul 2004;11(3):151-159.

149. Lanier, A.P., Hoick, P., Ehrsam Day, G., et al. Childhood cancer among Alaska Natives. Pediatrics Nov 2003;112(5):e396.

150. Parkin, D.M., Stiller, C.A., Draper, G.J., et al. The international incidence of childhood cancer. Int J Cancer. Oct 15 1988;42(4):511-520.

151. Sant, M., Capocaccia, R., Badioni, V. Survival for retinoblastoma in Europe. Eur J Cancer. Apr 2001;37(6):730-735.

152. Кравцова Г.И. Опухоли почек и мочевыводящих путей. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей. Под ред. Е.Д.Черствого, Г.И. Кравцовой, А.В.Фурманчука. Минск, Асар. 2002:231-262.

153. Stiller, C.A., Allen, M.B., Eatock, E.M. Childhood cancer in Britain: the National Registry of Childhood Tumours and incidence rates 1978-1987. Eur J Cancer Nov 1995;31 A(12):2028-2034.

154. Birch J.M., Breslow N. Epidemiologic features of Wilms tumor. Hematology Oncology Clinics of North America. 1995;9(6):1157-1178.

155. Hung, I.J., Chang, W.H., Yang, C.P., et al. Epidemiology, clinical features and treatment outcome of Wilms' tumor in Taiwan: a report from Taiwan Pediatric Oncology Group. J Formos Med Assoc. Feb 2004; 103(2): 104-111.

156. Carcao M.D., Taylor G.P., Greenberg M.L. Renal-cell carcinoma in children: a different disorder from its adult counterpart. Medical and Pediatric Oncology. 1998;31:153-158.

157. Indolfi, P., Terenziani, M., Casale, F., et al. Renal cell carcinoma in children: a clinicopathologic study. J Clin Oncol Feb 1 2003;21(3):530-535.

158. Летковская Т.А. Опухоли органов пищеварительной системы. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей. Под ред. Е.Д.Черствого, Г.И. Кравцовой, А.В.Фурманчука. Минск, Асар 2002:289-314.

159. Moore, S.W., Millar, A.J., Hadley, G.P., et al. Hepatocellular carcinoma and liver tumors in South African children: a case for increased prevalence. Cancer. Aug 1 2004;101(3):642-649.

160. Lee, C.L., Ко, Y.C. Survival and distribution pattern of childhood liver cancer in Taiwan. Eur J Cancer Dec 1998;34(13):2064-2067.

161. Darbari A., Sabin K.M., Shapiro C.N. Epidemiology of primary hepatic malignancies in U.S. children. Hepatology. 2003;38(3):560-566.

162. Ross, J.A., Gurney, J.G. Hepatoblastoma incidence in the United States from 1973 to 1992. Med Pediatr Oncol. Mar 1998;30(3): 141 -142.

163. Chang M.H., Chen C.J., Lai M.S., et al. Universal hepatitis В vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. New England Journal of Medicine. 1997;336(26):1855-1859.

164. Lee, C.L., Hsieh, K.S., Ко, Y.C. Trends in the incidence of hepatocellular carcinoma in boys and girls in Taiwan after large-scale hepatitis В vaccination. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Jan 2003;12(l):57-59.

165. Castillo L., Fluchel M., Dabezies A. Childhood cancer in Uruguay: 1992-1994. Incidence and mortality. Medical and Pediatric Oncology. 2001;37(4):400-404.

166. Фурманчук A.B. Опухоли костей. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей. Под ред. Е.Д.Черствого, Г.И. Кравцовой, А.В.Фурманчука. Минск, Асар. 2002:185-204.

167. Parkin, D.M., Stiller, С.А., Nectoux, J. International variations in the incidence of childhood bone tumours. Int J Cancer. Feb 1 1993;53(3):371-376.

168. Кравцова Г.И., Клецкий C.K., Фурманчук A.B. Опухоли мягких тканей. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей. Под ред. Е.Д.Черствого, Г.И. Кравцовой, А.В.Фурманчука. Минск, Асар. 2002:231-262.

169. Meyer, W.H., Spunt, S.L. Soft tissue sarcomas of childhood. Cancer Treat Rev. May 2004;30(3):269-280.

170. Nishi, M., Hatae, Y. Epidemiology of malignant neoplasms in soft tissue during childhood. J Exp Clin Cancer Res. Sep 2004;23(3):437-440.

171. Schneider, D.T., Schuster, A.E., Fritsch, M.K., et al. Multipoint imprinting analysis indicates a common precursor cell for gonadal and nongonadal pediatric germ cell tumors. Cancer Res. Oct 1 2001;61(19):7268-7276.

172. Schneider, D.T., Calaminus, G., Koch, S., et al. Epidemiologic analysis of 1,442 children and adolescents registered in the German germ cell tumor protocols. Pediatr Blood Cancer. Feb 2004;42(2):169-175.

173. Liou, L.S., Kay, R. Adrenocortical carcinoma in children. Review and recent innovations. Urol Clin North Am. Aug 2000;27(3):403-421.

174. Stiller, C.A. International variations in the incidence of childhood carcinomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Jun 1994;3(4):305-310.

175. Sandrini, R., Ribeiro, R.C., DeLacerda, L. Childhood adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab. Jul 1997;82(7):2027-2031.

176. Michalkiewicz, E., Sandrini, R., Figueiredo, В., et al. Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors: a report from the International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry. J Clin Oncol. Mar 1 2004;22(5):838-845.

177. Michalkiewicz, E.L., Sandrini, R., Bugg, M.F., et al. Clinical characteristics of small functioning adrenocortical tumors in children. Med Pediatr Oncol. Mar 1997;28(3): 175-178.

178. Bucsky P., Parlowsky T. Epidemiology and therapy of thyroid cancer in childhood and adolescence. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1997;105(Suppl 4):70-73.

179. Ayan, I., Kaytan, E., Ayan, N. Childhood nasopharyngeal carcinoma: from biology to treatment. Lancet Oncology. Jan 2003 ;4(1):13-21.

180. McWhirter, W.R., Dobson, C. Childhood melanoma in Australia. World J Surg. May-Jun 1995;19(3):334-336.

181. Strouse, J.J., Fears, T.R., Tucker, M.A., et al. Pediatric melanoma: risk factor and survival analysis of the surveillance, epidemiology and end results database. J Clin Oncol. Jul 20 2005;23(21):4735-4741.

182. Pearce, M.S., Parker, L., Cotterill, S.J., et al. Skin cancer in children and young adults: 28 years' experience from the Northern Region Young Person's Malignant Disease Registry, UK. Melanoma Res. Aug 2003;13(4):421-426.

183. Karlsson, P., Boeryd, В., Sander, В., et al. Increasing incidence of cutaneous malignant melanoma in children and adolescents 12-19 years of age in Sweden 1973-92. Acta Derm Venereol. Jul 1998;78(4):289-292.

184. Shapiro, N.L., Bhattacharyya, N. Population-based outcomes for pediatric thyroid carcinoma. Laryngoscope. Feb 2005; 115(2):337-340.

185. Storm, H.H., Plesko, I. Survival of children with thyroid cancer in Europe 1978—1989. Eur J Cancer. Apr 2001;37(6):775-779.

186. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. Медиа Сфера. Москва 2001:392.

187. Стецюк О.У., Андреева Е.С., Пасечник Е.С. Основные инструменты доказательной медицины и фармакоэпидемиологии. Клин. фарм. и терапии. 2008; 17(1):48-55.

188. Мелихов О.Г. Фазы и виды клинических исследований. Клин, фармакол. тер. 1997;6(2):45-49.

189. Tognoni, G., Alii, С., Avanzini, F., et al. Randomised clinical trials in general practice: lessons from a failure. Bmj. Oct 19 1991 ;303(6808):969-971.

190. Miettinen O. Efficacy of therapeutic practice: will epidemiology provide the answers? . In: Melmon K. (ed.). Drug therapeutics. Edinburgh: Churchill Livingstone. 1980:201-208.

191. Einarson T. Meta-analysis of the pharmacotherapy literature. In: Hartzema A., Porta M., Tilson H. (eds.). Pharmacoepidemiology, An introduction. 3 rd ed. Harvey Whitney Books Company. 1998:310-346.

192. Berlin J. The use of meta-analysis in pharmacoepidemiology. In: Pharmacoepidemiology. Strom B. (ed.). 3rd ed. New York: John Wiley & Sons. Ltd. 2000:633-659.

193. Metzger, M.L., Dome, J.S. Current therapy for Wilms' tumor. Oncologist. Nov-Dec 2005;10(10):815-826.

194. Reinhard, H., Semler, 0„ Burger, D., et al. Results of the SIOP 93-Ol/GPOH trial and study for the treatment of patients with unilateral nonmetastatic Wilms Tumor. Klin Padiatr. May-Jun2004;216(3): 132-140.

195. Green, D.M., Breslow, N.E., Beckwith, J.B., et al. Effect of duration of treatment on treatment outcome and cost of treatment for Wilms' tumor: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol. Dec 1998; 16(12):3744-3751.

196. Gershenson, D.M., Morris, M., Cangir, A., et al. Treatment of malignant germ cell tumors of the ovary with bleomycin, etoposide, and cisplatin. J Clin Oncol. Apr 1990;8(4):715-720.

197. Williams, S.D., Birch, R., Einhorn, L.H., et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med. Jun 4 1987;316(23): 1435-1440.

198. Langermann, H.J., Henze, G., Wulf, M., et al. Estimation of tumor cell mass in childhood acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and practical application. Klin Padiatr. Jul-Aug 1982; 194(4):209-213.

199. Broniscer, A., Ke, W., Fuller, C.E., et al. Second neoplasms in pediatric patients with primary central nervous system tumors: the St. Jude Children's Research Hospital experience. Cancer. May 15 2004; 100( 10):2246-2252.

200. Bunin, G. What causes childhood brain tumors? Limited knowledge, many clues. Pediatr Neurosurg Jun 2000;32(6):321-326.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.