Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия рака вульвы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Зангиева, Фариза Асламбековна

• Зангиева, Фариза Асламбековна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зангиева, Фариза Асламбековна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВУЛЬВЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Распространенность дистрофических, предраковых заболеваний и рака вульвы.

1.2. Современные методы дифференциальной диагностики заболеваний вульвы.

1.3. Методы флюоресцентной диагностики.

1.4. Современные методы лечения заболеваний вульвы.

1.5. Оценка перспективы применения фотосенсибилизаторов в лечении предраковых заболеваний и ранних форм рака вульвы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В КЛИНИКЕ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Характеристика методов клинического и морфологического обследования.

2.3. Аппаратура и методика проведения лазерного флюоресцентного обследования вульвы и фотодинамической терапии рака вульвы.

2.4. Методика оценки результатов исследования.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕИЯ ФЛЮРЕНАТА И АЛАСЕНСА ДЛЯ СПЕКТРАЛЬНОГО АНАЛИЗА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ВУЛЬВЫ НА МОДЕЛИ РАКА КОЖИ.

3.1. Спектрометрические исследования собственной флюоресценции кожи, опухолей кожи и вульвы.

3.2. Спектрометрические исследования накопления флюрената в коже и кожных опухолях.

3.3. Спектрометрические исследования накопления аласенса в коже и кожных опухолях.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ НАКОПЛЕНИЯ АЛАСЕНСА ПРИ ФОНОВЫЙ

ЗАБОЛЕВАНИЯХ И РАКЕ ВУЛЬВЫ.

ГЛАВА 5. ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ВУЛЬВЫ.

5.1. Изучение накопления фотосенса в нормальной вульве, слизистой оболочке влагалища и раке вульвы.

5.2. Оценка непосредственных и отдаленных результатов фотодинамической терапии рака вульвы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия рака вульвы»

Актуальность исследования. В последнее время пересматриваются взгляды на профилактику, диагностику и лечение гинекологических заболеваний. Это обусловлено меняющимися представлениями об этиологии, патогенезе, биологических свойствах опухоли, а также клинического течения заболевания, что в свою очередь диктует необходимость пересмотра многих традиционных положений, касающихся ведения онкологических больных.

Рак вульвы - четвертая по уровню заболеваемости (3-8%) и смертности злокачественная опухоль женских половых органов (Бохман Я.В. 1990г., 2002г.; Кузнецов В.В., 2000г; Жаров А.В., 1996г.).

Становится очевидным, что в последние годы, отмечается увеличение числа дистрофических заболеваний вульвы — крауроза и лейкоплакии, на фоне которых по данным разных авторов в 9-49% случаев возникают злокачественные опухоли (Нагуло С.А., 1999; Прозорова А.С. и др., 1998; Жаров А.В., 1995; Кривец Н.А., 1983; Orlandi С etal., 1989).

По данным отечественных авторов, рак вульвы на фоне дистрофических изменений возникает гораздо чаще, чем на неизмененном фоне (Бохман Я.В., 1986; Паллади Г.А., 1977).

Это еще раз подчеркивает необходимость своевременной диагностики и выявления фоновых заболеваний вульвы.

Однако, несмотря на возможности современной медицины, по данным Бохмана Я.В. (1988), Стамбровской А.А. (1997), более половины больных поступают для лечения в стационар со значительным местно-регионарным распространением опухоли.

Поэтому поиск новых методов диагностики фоновых, предраковых и ранних стадий рака вульвы является актуальной задачей. В этом аспекте интересно использование метода флюоресцентной диагностики (ФД) с препаратами флюренат и аласенс.

Основным преимуществом данного метода, является то, что теоретически он дает возможность увидеть невидимые глазом клеточные образования, то есть позволяет распознать злокачественную опухоль на самой ранней стадии ее развития.

Флюоресцентная диагностика применяется в хирургии, онкологии для определения злокачественных новообразований желудка, кишечника, молочной железы, для оценки жизнеспособности тканей, в том числе стенки кишечника после ее ишемического повреждения (Полсачев В.И. и соавт., 1990; Ярема И.В. и соавт., 1994, 1997, 2001; Уртаев Б. М. и соавт., 2001, 2005).

Не менее актуальным на наш взгляд является вопрос лечения данной категории больных.

Многообразие взглядов на данную патологию привело к возникновению различных методов терапии. Однако, несмотря на это, у 20-30% больных, получавших консервативное лечение по поводу крауроза и лейкоплакии вульвы, возникал рак (Бохман Я.В., 1986; Кривец Н.А., 1983; Штеммберг М.И., 1980; Жаров А.В., 1996). На сегодняшний день предложены различные модификации хирургических методов лечения таких пациенток. Однако нужно учитывать тот факт, что проведение радикальных операций у этой группы больных, не всегда возможно из-за выраженной сопутствующей возрастной экстрагенитальной патологии. Недостатком оперативного лечения, по данным многих авторов (Гробель О.В., 2003; Жаров А.В., 1996, 2000; Нагуло С.А., 1999), является большой процент различных послеоперационных осложнений, что влечет за собой нарушение физического и психологического статуса больных.

В настоящее время среди наиболее радикальных хирургических методов лечения гинекологических больных ведущее место занимает лазерохирургия. Лазерное лечение обладает высокой точностью, минимальным повреждением здоровых тканей, бескровностью и безболезненностью операции, отсутствием образования грубых рубцов и стенозов (Адамян JI.B., 1991; Серов В.Н., Бурдули Г.М., 1994; Торчинов A.M. с соавт., 1997; Серов В.Н., Кузьмин В.Н., 2000; Манухин И.Б. с соавт., 2000).

Мировой опыт применения фотодинамической терапии (ФДТ) показывает ее эффективность при радикальном и паллиативном лечении онкологических новообразований различной локализации.

В связи с этим поиск новых методов и внедрение их в клиническую практику имеет большое практическое значение.

Цель настоящего исследования. Определить возможность проведения флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии рака вульвы.

Задачи исследования:

1. На модели опухолей кожи сравнить диагностические возможности различных фотосенсибилизаторов.

2. Изучить накопление аласенса при фоновых заболеваниях и раке вульвы.

3. Определить эффективность флюоресцентного метода в диагностике ранних форм рака вульвы.

4. Оценить результаты фотодинамической терапии рака вульвы, Ti2N0MO.

Научная новизна полученных результатов. Определены возможности применения флюрената и аласенса для диагностики рака вульвы.

Доказан высокий уровень накопления фотосенса, достаточный для фотодинамической терапии ранних форм рака вульвы.

Практическая значимость полученных результатов. Разработана и внедрена в клиническую практику методика флюоресцентной диагностической спектрометрии и фотодинамической терапии ранних форм раков вульвы.

Основные положения, выносимые на защиту:

Вторичная флюоресценция на фоне дистрофических заболеваний вульвы, подтвержденная спектрометрическими данными, свидетельствует о наличии участков озлокачествления.

Фотодинамическая терапия является альтернативным методом хирургического и радиологического лечения ранних форм рака вульвы.

Внедрение результатов исследования в практику.

Исследования внедрены в практику гинекологических и онкогинекологических отделений ГКБ №40 г. Москвы. Основные положения диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий на кафедрах госпитальной хирургии и репродуктивной медицины факультета последипломного образования ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на: 1. Научно-практической конференции кафедр гинекологии ММА им. И.М. Сеченова, госпитальной хирургии, оперативной хирургии и топографической анатомии, г. Москва, МГМСУ, ГКБ №40, 11.11.04 г.

2. Научно-практической конференции кафедр госпитальной хирургии, оперативной хирургии и топографической анатомии г. Москва, МГМСУ, ГКБ №40, №33, 05.02.05 г.

3. Научной конференции "Актуальные вопросы клини-ческой медицины.", г. Москва, МГМСУ, 26.05.05 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 75 отечественных и 133 иностранных работы. Текст диссертации изложен на 118 страницах машинописи, иллюстрирован 16 таблицами, 4 диаграммами, 10 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Зангиева, Фариза Асламбековна

ВЫВОДЫ

1. 5-аминолевулиновая кисла (аласенс) является наиболее оптимальным препаратом для диагностики опухолей.

2. Уровень флюоресцентной контрастности накопления аласенса при фоновых заболеваниях и раке вульвы позволяет проводить дифференциальную диагностику.

3. При использовании флюоресцентного метода ранние формы рака вульвы диагносцируются в 100% случаев.

4. При проведении фотодинамической терапии рака вульвы (Ti.2N0Mo) полная регрессия достигается в 81,8%, частичная регрессия — в 18,2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для флюоресцентной дифференциальной диагностики заболеваний вульвы и рака вульвы применяется аласенс внутрь в водном растворе в дозе 10-15 мг/кг. Спектрометрия проводится на длине волны 630 нм через 4-6 часов после введения препарата.

2. При фотодинамической терапии рака вульвы (Ti2NoMo) фотосенс вводится в дозе 0,5 мг/кг за 24 часа до облучения. Плотность мощности

Л Л облучения 200-250 мВт/см , плотность энергии - 150-300 Дж/см за один сеанс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зангиева, Фариза Асламбековна, 2005 год

1. Адамян JI.B., Киселев С.И. Использование углекислого лазера в оперативной гинекологии. // Акушерство и гинекология. — 1991, № 6 С. 62-69.

2. Алексейцева С.П. Дифференциальная диагностика доброкачественности язв желудка методом люминесценции.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1994.

3. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М.Медицина, 1985.-272 стр.

4. Блознелите Л., Пономарев И.В. Эффективность фотодинамической терапии опухолей различной гистологической структуры Российский онкологический журнал т.4 1997.ст18-21.

5. Бохман Я.В. «Руководство по онкогинекологии » С.-П. 2002г., 543 с.

6. Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю. «Злокачественные опухоли вульвы», Ташкент 1986 г.

7. Бохман Я.В., Максимов С.Я., Таджибаева Ю., Петров А.Е., Кузнецова М.М., Чкаусели Г.Т. «Эффективность стратегии радикальной хирургии больных раком вульвы»// Юбилейный сборник научных работ онкологического диспансера. С.-П. 1996г. стр. 209-217.

8. Бохман Я.В., Таджибаева Ю., Нейпггадт Э.Л., Чкаусели Г.Т. «Рак вульвы», Ташкент 1996г. 180с.

9. Бохман Я.В., Таджибаева Ю., Чкаусели Г.Т. «Вопросы онкологии», т.36, №4 1990г., стр.472-476.

10. Ю.Быкова В.П. Макролюминесцентный анализ патологических процессов в легких (Рак легких и хроническое нагноение) в аспекте гистологического контроля// Арх. Патол. — 1961. т. 23 №10 с. 21-24

11. Вакуловская Е.Г. Шенталь В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы с использованием отчественных фотосенсибилизаторов.// Лазерная терапия.- 2002.-Т.6, вып. 1.

12. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. /Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком кожи головы и шеи. VI ежегодная российская онкологическая конференция.-М.-2002-с.44-45.

13. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В./ Флюорисцентная диагностика у больных раком кожи с использованием Аласенса// Лазерная терапия. 2002 т.6, вып. 1, с28-29.

14. Васильев Н.Е. Романов В.Н. рн внутриорганной среды как один из исходных параметров для фотодинамической терапии. Лазерная медицина.-2002.-Т.6, вып.1.ст.30-32.

15. Гладков А.А. Люминесцентный анализ в медицине. -Кишенев-1958, с. 162.

16. Гордиенко В.И., Залесский В.Н. Фотосенсибилизированная порфиринами инактивация опухолевых клеток- основа лазерной фотодинамической терапии // Врач. Дело.- 1987.-№5.- С. 98-102.

17. Гробель О.В., Куценко И.И. «Информативность эхографических критериев метостатического поражения лимфоузлов при раке вульвы»// Российский вестник акушера-гинеколога №5, 2003 г., Москва стр. 62-65.

18. Гробель О.В., Куценко И.И. «Моноблочная технология хирургического лечения инвазивного рака вульвы»// Российский вестник акушера-гинеколога, №5 2003 г. стр. 58-61.

19. Гробель О.В., Куценко И.И. «Технология вульвэктомии с топической денервацией промежности при лечении внутриэпителиальных неоплазий и неинвазивного рака вульвы с явлениями дистрофии»// Российский вестник акушера-гинеколога, №5 2003г., стр.55-57.

20. Гробель О.В., Куценко И.И. «Технология хирургического лечения вульвоуретрального рака»// Российский вестник акушера-гинеколога, №5 2003г., стр. 40-44.

21. Добряков Б.С., Сергеев Е.Д. Люминесцентные исследования лимфатических сосудов желудка //Труды Новосибирского мед.ин-та «Люминесцентный анализ в экспериментальной и клинической хирургии». Новосибирск, 1971.-Т. 60 стр.125-127.

22. Жаров А.В. «Особенности клинического течения и хирургическое лечение больных раком вульвы»//Автореф. дисс. к.м.н. Челябинск, 1995г.

23. Жаров А.В., Котляров Е.В. «Диагностика рака вульвы»// Акушерство и гинекология, 1996г., №3, стр.43-46.

24. Жаров А.В., Котляров Е.В. «Лечение рака вульвы»// Вести медицины, 1995г., №9, М. стр. 29-34.

25. Жаров А.В., Котляров Е.В. «Хирургическое лечение ранних форм рака вульвы»//Российский онкологический журнал, №3, 1996г., М. стр. 47-49.

26. Жаров А.В., Котляров Е.В., Медведев Б.И. «Хирургическое лечение крауроза и лейкоплакии вульвы»//Акушерство и гинекология 1996г., №6, стр.39-40.

27. Залесский В.Н., Фильченков А.А. апоптоз клеток опухолей желудочно-кишечного тракта при фотодинамической терапии.// Вопросы онкологии.-2004.-Том 50.-№1.-С.9-19.

28. Капинус В.Н., Каплан М.А., Романко Ю.С., Хнычев С.С. // Результаты клинических испытаний фотосенсибилизатора фотолон. Актуальные аспекты лазерной медицины.-Калуга.- Сборник тезисов-2002. с. 335-336.

29. Карлова E.JI. Эндоскопическая электро-лазерная деструкция и фотодинамическая терапия на этапах комбинированного лечения рака пищевода.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.- Москва.-1997.

30. Коншин А.А. Некоторые данные о применении люминесцентной микроскопии в диагностике заболеваний желудка // Вопросы курортного и хирургического лечения язвенной болезни //Актуальные вопросы клинической медицины.-Ставрополь,1971.-стр. 46-48.

31. Красковский А.А. синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. Итоги науки и техники. 1992. — т.З.-с. 63-132.

32. Кривец Н.А. «Предрак и рак вульвы», Алма-Ата, Казахстан 1983г.

33. Кузнецов В.В., Мехтиев В.Н. , Коржевская Е.В. Марьина JI.A., Лебедев А.И. «Рак вульвы: факторы прогноза, лечение»// Современная онкология, т.2, №2 2000г. М.

34. Кузнецова Н.А., Калия О.Л. // Российский химический журнал.-1998.-№5-с.З 6-49.

35. Луцевич Э.В., Странадко Е.Ф., Мешкови В.М. и др.// Междунар. Мед. Журнал.- 1998-№11-12.- С.927-932.

36. Лушников Е.С., Гладкова М.А. Люминесцентный метод диагностики рака легкого при торакотомии // Хирургия, №1 стр. 8692.

37. Малышев JI.H. «Диагностика и лечение крауроза вульвы » , Л. 1989г., с.5.

38. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Захарова Т.П. Лазерная терапия в комплексном лечении рецидивирующего герпетического цервицита. // Акушерство и гинекология. 2000 — №2 — С. 39-41.

39. Манухин И.Б., Минкин Г.Н. Пролиферативная активность эпителия при плоскоклеточных эпителиальных поражениях шейки матки. // Журнал Акушерство женских болезней. — 2001 №1 — С. 34-36.

40. Маркичев Н.А., Гейниц А.В., Елисеенко В.И. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей языка. Лазерная медицина — 2002.-Т.6, вып. 1

41. Мостовой С.И. Применение флуоресцеина при удалении метастазов в регионарные лимфоузлы шей при раке гортани //Журнал ушных,носовых и горловых болезней.-1961.-№4.-стр. 34-36.

42. Нагуло С.А. «Сравнительная оценка клинического течения, эффективности лечения крауроза и лейкоплакии вульвы»// Автореф. дисс. к.м.н. 1999г., Уфа.

43. Паллади Г.А., Штемберг М.И., Яковлева И.А. «Крауроз и лейкоплоакия вульвы» // Акушерство и гинекология 1977г., №2, с. 61-64.

44. Полсачев В.И. Дооперационная флюоресцентная диагностика распространенности рака. // Вестник хирургии. 1989 — №2 — С. 17-19.

45. Полсачев В.И., Потемкина Е.В.; Дзбановский Н.Н. и др. Эндоскопическая флюорисцентная диагностика рака желудка// Вопросы онкологии. — 1990, №6- с. 736-738.

46. Полсачев В.И., Рутин Л.Б., Дзбашовой Н.Н. Люминесцентная лапароскопическая диагностика распространенного рака кишки. // Вестник хирургии. Мед. 1990 — №2 — С. 124-126.

47. Полянский Б.А., Чернов А.П. Лазерная эндоскопическая терапия при некоторых заболеваниях желудка и 12-перстной кишки //Вопросы хирургии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Вопросы лазерной терапии. Красноярск, 1988. с. 20-21.

48. Рябов М.В., Странадко Е.Ф., Волкова Н.Н. Фотодинамическая терапия местно-распространенного базальноклеточного рака кожи. Лазерная медицина —2002.-Т.6, вып. 1стр. 18-24.

49. Савин Ю.И., Королев Г.К., Ситин А.С. Фармакокинетика тетрациклина -99Тс при опухолях и воспалительно-некротических процессах//Мед.радиология, 1980.-№3.-стр. 9-12.

50. Савицкий А.А., Гукасов Н.В., Туманов С.Г. и др. Цитотоксическое действие конъюгатов альфа-фетопротеина и эпидермального фактора роста с фотгемом, хлоринами и фталоцианинами // Биохимия.- 2000.-Т.56.-С.859-864.

51. Серов В.Н., Кузьмин В.А. Цервикоскопия в дигностика заболеваний шейки матки. // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Под редакцией В.Н. Прилепской. — М. — 2000 — С. 26-65.

52. Соколов В.В.; Якубовская Р.И.; Немцов Е.Р.; Филаненко Е.В. Особенности состояния системы естественной резистентности у онкологических больных при фотодинамической терапии// Методическое пособие,- М. — 1997, с. 1.

53. Странадко Е.Ф. /Исторический отчерк развития фотодинамической терапии/ Лазерная медицина. -2002- Т.6, вып.1. стр. 4-8.

54. Странадко Е.Ф., Астраханкина Т.А. Фотодинамическая терапия рака кожи . — М. 1996

55. Странадко Е.Ф., Рябов М.В.// Новая лазерная технология в медицине- Фотодинамическая терапия.- Анналы хирургии .-№22003 .-С. 16-20.

56. Странадко Е.Ф., Толстых П.И., Копаева В.Г. и др.// Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний: Науч.-инф. Сб.-Вып.З. -М.,2001 .-С.40-46.

57. Тихонова О.В. Особенности накопления красителя флуоресцеина натрия клетками икультурами.// Диссертация на соискание степени кандидата физико-математических работ. Москва. 1994.

58. Торчинов A.M., Баллос Л.В., Агнеева Н.З. Лечение острых воспалительных заболеваний придатков матки с использованием озона и мил-терапии. // Российский медицинский журнал. — 2002 — С. 25-29.

59. Торчинов A.M., Дзайнуков Т.С., Антохин В.М. Хирургический лазер и препарат авестин в комплексном лечении эктопии шейки матки умолодых нерожавших женщин. // Вестник акушера-гинеколога. 1997 -№1 С. 26-27.

60. Уртаев Б.М., Полсачев В.И., Попов Ю.П., Черняев С.В., Скопинцев В.Б., Ермакова B.C., Хасан А., Словоходов Е.К. Оценка жизнеспособности кишечника при острой ишемии. В кн. Актуальные вопросы медицины. М., 2005. С. 157-159.

61. Уртаев Б.М., Самохин А.Я., Полсачев В.И., Черняев С.В. Динамическое флюоресцентное исследование при нарушении кровообращения кишечника. Третий конгресс Ассоциации хирургов им. Н.И Пирогова. М., 2001 С. 199-200.

62. Филоненко Е.В. Эндоскопическая фотодинамическая терапия начальных форм рака бронхов, пищевода и желудка с использованием фотосенсибилизатора фотогем// Диссертация на соискание ученой степени к.м.н.- М., 1997.

63. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак. 1999.- стр. 184.

64. Чернух А.М., Коваленко НЛ. Методика прижизненной люминесцентной микроскопии печени //Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1970.-№9.-стр. 117-119.

65. Чиссов В.И., Скобелкин O.K., Миронов А.Ф. и соавт. Фотодинамическая терапия и флюорисцентная диагностика злокачественных опухолей с препаратом Фотоген//Хирургия №12, -1994, с. 3-6.

66. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Казачкина Н.Н., и др. Скрининг и медико-биологическое изучение новых фотосенсибилизаторов // Экспер. 0нкол.-2000.-т.22.- Прилож.-№366.

67. ШинкаренкоН.В., Алесковский В.Б. "Химические свойства синглетного молекулярного кислорода и значение его в биологических системах"// Успехи химии, 1982, T.L1, №5, с. 713-735.

68. Штемберг М.И. «Крауроз и лейкоплоакия вульвы», Кишенев 1980г.

69. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Мержвинский И.А., Ярема В.И. Лазерное воздействие на иммунный ответ при перитоните. В кн. Актуальные вопросы лазерной медицины и операционной эндоскопии. М., 1994 — С. 131-133.

70. Abels С., Langer S. Intracellular uptake of 5-aminoltvulenic acid ib tumors in vivo // 8 Congress of European Sociaety for Photobiology.-1999.-p.97.

71. Ackerman N.B., McFee A.S. Tetracycline fluorescence in bening and malignant tissue.// Surgery.-1963.-Vol.53.-P.247-252

72. Ali SM, Chee SK, Yuen GY, Olivo M.Photodynamic therapy induced Fas-mediated apoptosis in human carcinoma cells. Folia Histochem Cytobiol 2001; 39 Suppl 2: 177-8.

73. Athar M., Elmets С.A., Bickers D.R., et al // J. Clin. Inverst. 83: 1989,-p.l 137-1143.

74. Auler H., Banzer G. Untersuchung uber die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkranken Menschen und Tieren.//Z.Krebsforsch.-1942.-Bd.53-S.65-68

75. Berns M.W., Dahlman A., Johnson F.M. et al., In vitro cellulareffects of hematoporphyrin derivative. Cancer Res., 1984,42:2325-9.

76. Biel M.A. //Laryngoscope.-1994.-Vol. 104. N4.-p.399-403.

77. Biel MA.Photodynamic therapy and the treatment of head and neckcancers. Arch Oral Biol 1998 Feb;43(2): 143-9

78. Biel MA.Photodynamic therapy of head and neck cancers. Br. J.Plast Surg 1995 Sep;48 (6):360-70.

79. Brault D.// Molecular aspects in tumour photochemotherapy// Lasers in medical science- 1988- Vol.3-p. 41-45.

80. Brault D., Vever-Bizet C., Rougee M., Bensasson R. // Photophysical. properties of a chlorin, a potent sensitizer for photochemotherapy // Photochem Photobiol. 1987,47-p. 151-155.

81. Bugeiski P.J., Porter C.W., Dougherty T.J. Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse// Cancer Res.-1981 .Vol.41 .-P.4606-4612

82. Calzavara-Pinton PG Szeimies RM, Ortel B, Zane C.Photodynamic therapy with systemic administration of photosensitizers in dermatology. J Photochem Photobiol В 1996 Nov; 36 (2): 221-3.

83. Cappugi P., Campolmi P., Mavilia L., Prignano F., Rossi R. Topical 5-aminolevulinic acid and photodynamic therapy in dermatology: a minireview.// Clin. Cancer Res.-2001-Vol7(12)-p3904-3916

84. CardilloM.K./ Dilagn. Citopatol. 1991 Vol 7 4 p.446.

85. Cecic I, Parkins CS, Korbelik M.Induction of systemic neutrophil response in mice by photodynamic therapy of solid tumors.Photochem Photobiol 2001 Nov;74(5):656-69.

86. Chen В., Roskams Т., de Witte P.A. Enhancing the antitumoral effect of hypericin-mediated photodynamic therapy by hyperthermia // Lasers Surg. Med.-2002.-Vol.31 .-P. 158-163.

87. Chilvers A.S., Thomas M.H. Method for the localization of incompetent ankle perforating veins // Brit.Med.J.-1970. N 2/5709.-p.577-579/.

88. Clark C., Bryden A., Dawe R., Moseley H., Ferguson J., Ibbotson S.H. Topical 5-aminolaeulinic acid photodynamic therapy for cutaneous lesions: outcome and comparison of light sources.// Photodermatol Photoimmunol Photomed.-2003-Vol. 19 (3)-p. 134-175

89. Corti L., et al // Proceedings of Int. Conf. On PDT and Medical Laser Applications, Milan.-1992.-p. 338-341

90. Dankwortt P.W., Eisenbraund J. Lumineszenz-Analyse infiltrieerten ultravioletten licht.//LPZ.-1956.-p.328-329

91. Deckelbaum L.I., Stetz M.L., O'Brien K.M. et al. Fluorescence Spectroscopy Guidance of Laser Ablation of Atherosclerotic Plaque ((Lasers in Surgery and Medicine. 1989.-Vol. 9. p.205-214)).

92. De Rosa F.S., Bentley M.V. Photodynamic therapy of skin cancers: sensitizers, clinical studies and future directives.// Br.J.Dermatol-2001-A-p. 144-148.

93. Di Salva PI, Creasmann WT, Rich WM An alternative approach to realy cancer off the vulva//Am. I. Obstetr. Gynecol. 1979 1 133 p 825-30.

94. Dougherty TJ. An update on photodynamic therapy applications Lasers Med Sci 2002; 17(l):42-50

95. Dougherty T.J., Kaufman J.H., Goldfarb A., Weishaupt K.R., Boyel D.G., Mittelman A., Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors., Cancer Res., 1978, 38,2628-35.

96. Dougherty T.J., Mang T.S. Mechanisms and new clinical approaches // Photodynamic Treatment of Malignancies.- Austin: RG Landers Company.-1992.- p. 177-195.

97. Dougherty TJ, Marcus SL. /Photodynamic therapy/. Chin Med Sci J 1991 Sep; 6(3): 163-5.

98. Dougherty T.J. Photodynamic therapy for the treatment of cancer. Conference on Lasers and Electro-Optics technical Digest.- Anhcim, California, 1984.-214p.

99. Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyel D.G., Weishaupt K.R., Photoradiation therapy for treatment of tumors in pets, cats and dogs. Cancer Res., 1981, 41,401-4.

100. Dressier C., Moller U., Lewald Т., et al., "Introduction of a Simole Model for testing immunoconjugates with photosensitizers" Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers, 1992, pp. 164-168.

101. Ell C, Gossner L. Photodynamic therapy. Invest New Drugs 1999; 17(2): 121-35

102. Engbrecht B.W, Menon C, Kachur AV, Hahn SM, Fraker DL. Photofiin-mediated photodynamic therapy induces vascular occlusion andapoptosis in a human sarcoma xenograft model. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999 Sep; 19 (9): 2154-25.

103. Feyh J, Goetz A, Heimann A, Konigsberger R, Kastenbauer E.//Microcirculatory effects of photodynamic therapy with hematoporphyrin derivative//.Gan To Kagaku Ryoho.- 1990-Sep;17(9):1833-8.

104. Fingar VH.Vascular effects of photodynamic therapy. J Clin Laser Med Surg 1996 Oct; 14(5):315-21.

105. Fritsch C., Becker-Wegerich P.M., Schulte K.W. et al. Treatment of a large superficial basal cell carcinoma of the breast: combination of photodynamic therapy and surgery controlled by photodynamic diagnosis.//Hautarzi. 1996.-Vol.47.-p.438-442.

106. Fritsch C., Lang K., Shulte K. et. al. Fluorescence diagnosis with ALA-induced porphyrins- indications and limits.// 8 Congress of European Society for Photobiology.-1999.-p.85

107. Fukutomi H., Kawakita I., Sakita T. New method of gastric cancer detection by argon laser (New Frontiers in Laser Medicine and Surgery. — 1983 .-p. 174-178).

108. Gissmann L/Papillomaviruses and human oncogenesis/ Curr. Opin. Genet. Dev. 1992 vol2 4 p 97-102.

109. Gomer C.J. Preclinical examination of first and second generation photosensitizers used in photodynamic therapy // Photochem. Photobiol.-1991 .-Vol.54.-P. 1093-2005.

110. Gomer C.G., Doiron D.R., Jester J.V. et al. Hematoporphyrin derivative photodynamic therapy for the treatment of intraocular tumors examination of normal ocular tissue toxicity .//Cancer Res.-1983.-V.43.-N2.-p.721-727.

111. Granville D.S., Jiang H., McManus B.V., Hunt D.W. Fasligand and TRAL augment the effect of photodynamic therapy on the induction ofapoptosis in Jurkant cells // Int. Immunopharmacol.-2001.-Vol.1.-P. 18311840.

112. Grossweiner LI. Photodynamic therapy. Int J Cancer 1995 Jan 27;60(3):388-94

113. Guijon F.B.// Curr. Opin. Genet. Dev. 1990 vol2 l2 p 857-862.

114. Gupta S, Ahmad N, Mukhtar H.Involvement of nitric oxide during phthalocyanine (Pc4) photodynamic therapy-mediated apoptosis. J Photochem Photobiol В 1998 Feb;42(2):89-95

115. Hayata J., Kato H., et al. International Conference on PDT . Milan, 24-27 June, 1992, pp.431-435.

116. Henderson B.W., Dougherty T.J. // Photochem Photobiol.- 1992.-v.5.-Nl.-p.l45-157.

117. Herly L. Studies in selective Defferentiation of Tissues by Means of filtered ultraviolet light.//Cancer res.-l 944.-Vol.4.-p.227-231

118. Hisao Tajiri, MD, Norio Daikuzoro, PhD, Stephen N, MD, Yanao Oguro, MD, Photoradiation therapy in early gastrointestinal cancer, Gastrointestinal Endoscopy, 1987,vol. 33 N.2 , pp.88-90.

119. Hisazumi H, Hirata A, Uchibayashi T, Naito K, Miyoshi N. Phthalocyanine: a new photosensitizer in photodynamic therapy. J Photochem Photobiol В 1990 Jun;6(l-2):149-55

120. Hopper C.Photodynamic therapy: a clinical reality in the treatment of cancer.: J Clin Laser Med Surg 2002 Feb; 20(l):3-7.

121. Iinuma S., Farshi S.S, Ortel B. A mechanistic study of cellular photodestruction which d-aminolaevulinic acid-induced porphyrin// Br.J Cancer.-1994.-Vol.70.11 .p.21 -28

122. Johnstone R.W., Ruefli A.A., Lowes S.W. Apoptosis: a link between cancer genetics and chemotherapy // Cell.- 2002.- Vol.108. — P.153-164.

123. Jori G., Penia J., Photobiochemistry of porphyrins. In: Smith K.C. (ed) Topics in photomedicine. New York: Plenum, 1984,183.

124. Karrer S, Szeimies RM, Hohenleutner U, Landthaler M.Role of lasers and photodynamic therapy in the treatment of cutaneous malignancy.Phytomedicine 2001 Sep;8(5):325-30.

125. Kaneco E., Ioshitoshi J. Clinical and experimental study of the early diagnosis of gastric cancer by gastrocamera using ultraviolet rays.//Gastroent. Endockopy (Tokio).-1963.-Vol.5.-p.255-266.

126. Kaufinan K.H. Adam E./ Clin. Obstet. Gynecol. 1986 vol29 *3 p 678-692.

127. Kato H, Kito T, Furuse K, Sakai E, Ito K, Mimura S, Okusima N, Naito K, Suzuki S.Photodynamic therapy in the early treatment of cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1990 Jun; 17(6): 1120-6

128. Kato H. History of photodynamic therapy—past, present and future. Photochem Photobiol 1995 Dec; 62(6): 1058-65.

129. Kennedy J.C., Pottier R.H., Pross D.C. Photodinamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principlts and present clinical experience. //J. Photochem. Photobiol. B.-1990.Vol.6.-P.143-148.

130. Kessel D., Luo Y. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis//J. Photochem. Photobiol. В.- 1998.- Vol.42.-P.89-95.

131. Kessel D., Poretz R.D. Sites of photodamage induced by photodynamic therapy with a chlorin e6 treacetoxymethylester (CAME) // Ibid.-2000.-Vol.71.- P. 94-96.

132. Ketabchi A, MacRobert A, Speight PM, Bennett JHinduction of apoptotic cell death by photodynamic therapy in human keratinocytes. Free Radic Biol Med 1998 Mar 15; 24(5):835-47.

133. Klyashchitsky B.A.,Mitina V.Kh., Frantsuzova N.A., et ai., " Use of Biospecific interactions of collagen, fibronectin and their fragments in affimily chromatography", J. Cromatogr., 1992, vol. 577, pp.267-273.

134. Konig K, Kimel S, Berns MW Photodynamic effects on human and chicken erythrocytes studied with microirradiation< and confocal laser scanning microscopy. Lasers Surg Med 1996; 18(4):397-405.

135. Korbelik M; Naraparaju VR, Yamamoto N.Macrophage-directed immunotherapy as adjuvant to photodynamic therapy of cancer. Cancer Lett 1996 Dec 3; 109(1-2): 129-39

136. Krammer B.Vascular effects of photodynamic therapy. Lancet Oncol 2000 Dec; 1: 212-9.

137. Kubler AC, Scheer M, Zoller JE. Photodynamic therapy of head and neck cancer.JInt J Cancer 2001 Aug 1; 93(3): 384-92.

138. Kubler AC, Haase T, Staff C, Kahle B, Rheinwald M, Muhling J.Photodynamic therapy of primary nonmelanomatous skin tumours of the head and neck. Br J Cancer 1999 Jul; 80 (10): 1533-41.

139. Kulapaditharom B, Boonkitticharoen V. Photodynamic therapy in management of head1 and neck cancers and precancerous lesions. J Control Release 2000 Apr 3;65(3):359-66

140. Kurwa HA, Barlow RJ.The role of photodynamic therapy in dermatology. Drugs 1999 May;57(5):725-34

141. Lam- M, Oleinick NL, Nieminen AL. Photodynamic therapy-induced apoptosis in epidermoid carcinoma cells. Reactive oxygen species and mitochondrial inner membrane permeabilization.J Photochem Photobiol В 2001 Sep 15;62(3):140-5.

142. Levy J.G., Photodynamic therapy // Trends Biotechnol.- 1995. -Vol. 13.-P. 14-18.

143. Leung WN, Sun X, Мак NK, Yow CM.Photodynamic effects of mTHPC on human colon adenocarcinoma cells: photocytotoxicity, subcellular localization and apoptosis. Photochem Photobiol 2002 Apr; 75(4):412-7.

144. Li JH, Guo ZH, Jin ML, Zhao FY, Cai WM, Gao ML, Shu MY, Zou J.Photodynamic therapy in the treatment of malignant tumours: an analysis of 540 cases. Cancer Invest 1990; 8 (3-4): 407-16.

145. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The use of a Derivative of hematoporphyrin in Tumor Detaction (( J.Natl.Cancer Inst. -1961.-Vol.26, n 1 -p. 1-11)).

146. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. Hematoporphyrin derivative a new aid for endoscopic detaction of malignant disease ((J.Thorac.Cardiovasc.Surg.-1961 .-Vol. 42, N5-p. 623-629)).

147. Madsen S.S., Sun C.H., Tromberg B.S. et al. Effects of combined photodynamic therapy and ionizing radiation on human glioma spheroids // J. Photochem. Photobiol. B. 2002.- Vol.76.-P.411-416.

148. Malik Z., Hanania J., Nitzan Y.// J. Photochem. Photobiol.B: Biology.-1990.-Vol.5.-P.281-293.

149. Marcinkowska A, Malarska A, Saczko J, Chwilkowska A, Wysocka T, Drag-Zalesinska M, Wysocka T, Banas T. Photofiin—factor of photodynamic therapy induces apoptosis and necrosis. Arch Gynecol Obstet 2001 Nov; 265 (4): 199-203.

150. Matroule J.Y., Carthy C.M., Granville D.J. et al. Mechanism of colon cancer cell apoptosis mediated by pyropheophorbide-a methylester photosensitization // Oncogene.-2001.-Vol.20.-P. 4070-4084.

151. McCaughan J.S. Photodynamic Treatment of malignancies: a clinical manual.- Austin: RG Landers Company.-1992.- p.246.

152. Mew D., lum V., wat C-K., et. al., "Ability of Specific Monoclonal antibodies and conventional antisera conjugated to hematoporphyrin to label and kill selected cell lens subsequent to light activation", Cancer research, vol.45, 1985, pp. 4380-4386.

153. Micheletti L, Borgno G. et all. Cellular atypia in vulvar dystrophies//1 of Reproduct Med, June 1988, vol 33 1 6 p 539-41.

154. Moor G.E. Fluorescein as an Agent in the Differentiation of Normal and Malignant Tissues// Science. Vol.l07.-p.569-571.

155. Mori M, Sakata I, Hirano T, Obana A, Nakajima S, Hikida M, Kumagai T.Photodynamic therapy for experimental tumors using ATX-S10(Na), a hydrophilic chlorin photosensitizer, and diode laser. Eur J Dermatol 2000 Jul-Aug; 10(5): 351-6

156. Mota M.C., Cunha-Vaz J.C. Studies of fluorescein concentration in the plasma //Graef s Arch. Clin.exp.Ophthalmol.- 1985.-Vol.222, N 4/5.-p.170-172.

157. Noodt B.B., Berg К., Stokke Т. Et al. Different apoptosic pathways are induced from various intracellular sites by tetraphenylporphyrins and light // Brit J.Cancer.-1999.-Vol.79.-P. 72-81.

158. Nonana M., Ikeda H., Inokuci T. Effect of combined phonodynamic and chemotherapeutic treatment on lymphoma cell in vitro// Cancer Lett.-2002.-Vol. 184.-P. 171 -178).

159. Ochsner M.Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours. Photochem Photobiol 1997 May; 65 (5): 895-901.

160. Oberdanner C.B., Kiesslich Т., Krammer В., Plaetzer K. Glucose is required to maintain high ATP- levels of the energy-utilizings steps during PDT-induced apoptosis // J. Photochem. Photobiol. В.- 2002.-Vol.76.-P.695-703.

161. Okunaka Т., Kato H., et al//Surg.-Endosc.l990.-Vol.4 (3)-p. 150153.

162. Ornaldi C., Costa S. Vendra C. Et all// Vulvar intraepithelial neoplasia epidemiologia e clinica. Patol. Benigna e maligna vulva: 2 Incountri int. Oncol. Ginekol.-Roma, 1989 p. 95-104.

163. Ostler R.B., Scully A.D., Taylor A.G., Gould I.R. et al. . // Photochem. Photobiol.-2000.-Vol. 71(4).-P. 397-404.

164. Pass H.J. // J. Natl. Cane. Inst-1993.- Vol.85-p. 443-456.

165. Peterson E.F. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer Stockholm 1988.

166. Raab O. Uber die Wirkung fluorescirender Stoffe auf Infiisorien // Z.Biol.-1900.- Vol.39.-P.524-546.

167. Rail D., Loo Т., Lane M et al. Appearance and persistence of fluorescence material in tumor tissue after tetracycline administration // J.Nat.Cancer Inst.- 1957.-Vol. 19, N 1.-p.79-85.

168. Roberts DJ, Cairnduff F.Photodynamic therapy of primary skin cancer: a review. Hautarzt 1995 May; 46 (5): 315-8.

169. Roberts WG, Smith KM, McCullough JL, Berns MW.Skin photosensitivity and photodestruction of several potential photodynamic sensitizers. Photochem Photobiol 1989 Mar; 49 (3): 305-12.

170. Rosenthal I. // Phtalocyanine as photodynamic sensitizers// Photochem Photobiol. 1991, vol. 53,-p.859-870.

171. Schuitmaker JJ, Baas P, van Leengoed HL, van der Meulen FW, Star WM, van Zandwijk N.Photodynamic therapy: a promising new modality for the treatment of cancer. Diagn Cytopathol 1996 Jun;14(4):356-61.

172. Schwartz S., Absolon K., Vermund H. Some relationships of porphyrins, X- rays and tumors // bull. Minn Univ. School Med.-1955.-Vol.27.- P. 7-13.

173. Schweitzer VG. PHOTOFRIN-mediated photodynamic therapy for treatment of early stage oral cavity and laryngeal malignancies. Cell Calcium 2001 Nov; 30 (5): 343-50

174. Sellers W.R., Fisher D.E. Apoptosis and cancer drug targeting // J. Clin. Invest.-1999.-Vol. 104.-P. 1655-1661.

175. Sibata CH, Colussi VC, Oleinick NL, Kinsella TJ. Photodynamic therapy in oncology.S Afr Med J 2001 Aug; 91 (8): 634-7.

176. Sitnik T.M., Hampton J.A., Henderson B.W. Reduction of tumour oxygenation during and after photodynamic therapy in vivo; effects of fluence rate//BritJ.Cancer.-1998.-Vol. 77 (9).-P. 1386-1394.

177. Sitnik T.M., Henderson B.W. The effect of fluence rate on tumor and normal tissue responses to photodynamic therapy.//Photochem.Photobiol.-1998.-Vol. 67 (4).-P. 462-466

178. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Litivin G.D., Astrakhankina T.A. et al Photodynamic therapy of human malignant tumors: a comparative study between photohem and tetrasulfonated aluminum phthalocyanine, journal: Proc. SPIE Vol. 2625, p.440-448

179. Svaasand L.O. // Med. Phys.-1985.Vol. 12.-N4.-p. 455-461.

180. Tang G.C., Praghan Asima, Alfano R.R. Spectroscopic Differences Between Human Cancer and Normal Lung and Breast Tissues (Laser in Surgery and Medicine.- 1989.- Vol 9.-p.290-295).

181. Szeimies RM, Calzavara-Pinton P, Karrer S, Ortel B, Landthaler M.Topical photodynamic therapy in dermatology. J Photochem Photobiol В 1996 Nov; 36 (2): 175-7.

182. Tanielian Ch., Mechin R., Seghrouchni R., Schweitzer C. et al. // Photochem. Photobiol.-2000.-Vol. 71 (l).-P. 12-19.

183. Tapp E., Carroll R., Kovaes K. Et al. // Am.J. bstet. Gynec.-1970.Vol.l06.-N5.-P.726-730/

184. Tappeiner H., Jesionek H. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen // Much. med. Wschr.-1903.-Vol.50. P. 20422044.

185. Tappeiner H., Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffe auf Protozoen und Enzyme // Dtsch. Arch. klin. Med.-1904.- Vol.80.-P. 427-437.

186. Thorpe P.E., Ross W.C.J., " The preparation cytotoxic properties of antibody- toxin conjugates", Immunological Rev., vol.62, 1982, p. 119157.

187. Tuchin V.V., "Laser and fider optics in biomedicine", Laser Physics, 1993, vol.3, no 4, p. 767-820.

188. Uehara M, Inokuchi T, Sano К, ZuoLin W. Expression of vascular endothelial growth factor in mouse tumours subjected to photodynamic therapy .Expert Opin Pharmacother 2001 Jun; 2(6): 917-27.

189. Weizman E., Rothmann C., Greendaum L. Et al. Mitochondrial localization and photodamage during photodynamic therapy with tetraphenylporphines // J. Photochem. Photobiol. В.- 2000.- Vol.59.-P.92-102.

190. Wenderson, B.W., Waldow, S.M., Potter, W.R., and Dougherty, T.J., "Interaction of Photodynamic Therapy and Hyperthermia: Tumor Response and Cell Survival Studies After Treatment at Mice in vivo", Cancer Res., 1985, vol. 45, pp. 6071-6077.

191. Wilson B.D., Mang Т., Stoll H. Et al. Photodynamic therapy for the treatment of basal cell carcionoma.//Arch.Derm.-1992.-Vol.l28.-P. 15791601

192. Xue LY, Chiu SM, Oleinick NL. Photochemical destruction of the Bcl-2 oncoprotein during photodynamic therapy with the phthalocyanine photosensitizer Pc 4Photochem Photobiol 2001 Jun; 73 (6): 664-8.

193. Yakubovskaya R.I., Sokolov V.V., Nemtsova E.R., et al. // Immune and antioxidizing responce in cancer patients to photodynamic therapy with Photoheme and Photosense as photosensitizers. SPIE.-1995.-v.2625.-p.457

194. Zalessky V.N., Egorova G.D., Bass T.Y. Argon laser treatment of solid tumors sensitized with some of porphyrin compounds // Lasers Med. Sci.-1989.- Vol.4.- P. 265-268.