Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия у больных с метастатическим поражением головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.18, кандидат медицинских наук Куржупов, Михаил Иванович

• Куржупов, Михаил Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куржупов, Михаил Иванович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Метастатическое поражение головного мозга.

1.1.1. Статистические данные.

1.1.2. Морфологическая характеристика и патогенез метастатического поражения головного мозга.

1.1.3. Клиническая картина метастатического поражения головного мозга.

1.1.4. Диагностика метастатического поражения головного мозга.

1.1.5. Лечение больных с метастатическим поражением головного мозг.

1.2. Флюоресцентная диагностики и фотодинамическая терапия.

1.2.1. Фотодинаимическая терапия.

1.2.2. Флюоресцентная диагностика.

1.2.3. Мировой опыт использования флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии при опухолях головного мозга.

1.3. Резюме.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Принципы отбора больных.

2.2. Общий анализ клинической группы пациентов.

2.3. Методы обследования.

2.4. Методы хирургического лечения.

2.5. Специальное лечение.

2.6. Статистическая обработка.

2.7. Резюме.

Глава 3. Методика комплексного лечения больных с метастатическим поражением головного мозга включающая хирургическое удаление опухоли, интраоперационную флюоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс.

3.1. Характеристика препарата Аласенс.

3.2 Оборудование для проведения флюоресцентной диагностики.

3.3. Оборудование для проведения фотодинамической терапии.

3.4 Методика хирургического лечения с интраоперационной флюоресцентной диагностикой и фотодинамической терапией с препаратом Аласенс.

Глава 4. Результаты.

4.1. Оценка эффективности интраоперационной флюоресцентной диагностики с использованием препарата «Аласенс».

4.2. Оценка непосредственных результатов лечения.

4.2.1. Группа исследования.

4.2.2. Контрольная группа.

4.3. Оценка ближайших результатов лечения.

4.4. Осложнения и меры их профилактики.

4.5. Клинические примеры.

4.6. Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия у больных с метастатическим поражением головного мозга»

Актуальность проблемы

Проблема борьбы со злокачественными новообразованиями остается одной из приоритетных для современного общества. По прогнозам ВОЗ за 1999-2020 гг. заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний во всем мире возрастет в 2 раза: с 10 до 20 млн. новых случаев и с 6 до 12 млн. регистрируемых смертей [10]. С каждым годом число онкологических больных неуклонно увеличивается, при этом уровень смертности от злокачественных новообразований занимает второе место, уступая смертности от сердечнососудистых заболеваний. Одной из наиболее сложных для лечения локализаций является метастатическое поражение головного мозга. В РФ чёткой статистики по метастатическому поражению головного мозга нет, но считается, что в среднем ежегодно выявляется 14 — 16 новых случаев на 100000 населения [4, 5], в США по данным разных авторов выявляется от 98000 до 170000 новых случаев метастатического поражения головного мозга в год [88,123,127].

Несмотря на определенные успехи нейроонкологов в лечении больных с метастазами злокачественных опухолей в головной мозг в течение последних лет отдаленные результаты остаются неудовлетворительными.

По данным RTOG 1997 все пациенты с внутримозговыми метастазами делятся на три класса (Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors), в зависимости от индекса Карновского, контролируемости первичного заболевания, возраста, наличия экстракраниальных метастазов [43]. После выявления метастатического поражения головного мозга медиана выживаемости больных, в зависимости от RPA-класса составляет: без лечения в среднем 1 месяц, при добавлении кортикостероидов - 2 месяца, после облучения всего головного мозга (ОВГМ) — 2-7 месяцев, при использовании стереотаксической радиохирургии - 5,5-14 месяцев, при использовании хирургии или радиохирургии в сочетании с ОВГМ — 6-15 месяцев [105].

К недостаткам хирургического метода относятся невозможность радикального удаления опухоли в связи с локализацией в функционально значимых зонах головного мозга, высокая частота послеоперационных рецидивов - до 70% [86, 105].

Все вышеизложенное стимулирует к поиску новых методик, способных улучшить результаты лечения данной категории пациентов, без ухудшения качества жизни.

Одним из перспективных направлений для решения данных задач является разработка методов флюоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей.

Методы ФД и ФДТ основаны на способности ряда лекарственных препаратов (фотосенсибилизаторов) избирательно накапливаться в опухолевой, ткани и при взаимодействии с излучением света определенной длины волны инициировать (в зависимости от длины волны и мощности излучения) два варианта ответа: флюоресценцию при испускании кванта света в результате перехода молекулы фотосенсибилизатора с одного на другой энергетический уровень, либо повреждение и/или разрушение структур опухоли за счет запуска-цепи фотохимических реакций в присутствии кислорода, связанных с повышенным радикалообразованием [10].

Первые публикации по использованию метода флюоресцентной диагностики у онкологических больных относятся ко второй половине прошлого столетия и посвящены клиническому опыту применения фотосенсибилизаторов из класса производных гематопорфирина (Rassmussan-Taxdal S., Ward G.E., 1955; Lipson R.L., 1961) [131, 98]. В настоящее время наиболее перспективным препаратом для ФД является предшественник эндогенного фотосенсибилизатора протопорфирина IX (ПП1Х) - 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК). Метод основан на преимущественном синтезе в опухолевых клетках эндогенного флуорохрома ПП1Х при местном или системном введении 5-AJIK. Эффективность данного метода определяется высокой флюоресцентной контрастностью опухоль/норма, равной в среднем 12/1, что позволяет выявлять участки повышенного накопления ПП1Х, в том числе и скрытые очаги предрака и раннего рака на поверхности кожи или слизистой оболочке полых органов, а также уточнять границы опухолевого поражения на различных этапах диагностики, лечения и/или интраоперационно.

При проведении сеансов ФД различные авторы используют либо аппаратуру для визуального определения флюоресценции 5-AJIK-индуцированного ПП1Х (Pichler J., Stepp Н., 1999; Ehsan А. et al., 2001; Baumgartner R. et al., 2004) [37, 54], либо аппаратуру для регистрации спектров флюоресценции данного флуорохрома (Харнас С.С, Лощенов В.Б., 2000; Беляева Л.А., Адамян Л.В., 2004) [1].

Первые попытки клинического применения метода фотодинамической терапии для лечения онкологических больных были предприняты в 1903 г. Н. Tappeiner и A. Jesionek всего лишь через несколько лет после открытия феномена ФДТ. Однако начало широкого использования метода в клинической онкологии относится к концу семидесятых годов прошлого столетия (Kelly J.F. and Shell М.Е., 1976; Dougherty Т.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. et al., 1978; Kato H., Konaka C, Nishimiya et al., 1985; Hayata Y., Kato H., Okitsu H., et al., 1985) [35, 56, 67, 72], в том числе в России метод применяется в клинике с 1992 г. (Соколов В.В., 1993; Странадко Е.Ф., 1993; Харнас С.С., 1996) [8,9,11]. Длительное отсутствие опыта клинического изучения методов ФД и ФДТ было связано с высокой стоимостью зарубежных фотосенсибилизаторов порфиринового ряда, которые до настоящего времени являются наиболее распространенными препаратами для ФДТ, а также отсутствием отечественных фотосенсибилизаторов и лазерной аппаратуры [10].

За прошедшие тридцать лет в мире накоплен значительный опыт применения ФДТ в онкологии, существует значительное число публикаций, посвященных анализу эффективности проведенного лечения в различных группах больных в зависимости от локализации новообразований.

Однако, к настоящему времени в отечественной литературе данных по эффективности интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии метастатических поражений головного мозга не встречается, а зарубежные работы представлены единичными наблюдениями.

Таким образом, является актуальным разработка методики интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом на основе 5-АЛК у больных с метастатическим поражением головного мозга.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных с. метастатическими опухолями головного мозга путем использовании интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом Аласенс.

Задачи исследования

1. Разработка комплексного метода лечения больных с метастатическими опухолями головного мозга, включающего хирургический этап, интраоперационную флюоресцентную диагностику и интраоперационную фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс.

2. Оценка чувствительности и специфичности метода интраоперационной флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных с метастатическими опухолями головного.

3. Оценка эффективности комплексного метода лечения больных с метастатическими опухолями головного мозга на основании ближайших и отдалённых результатов.

4. Выявление характера и частоты побочных эффектов при интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом Аласенс.

5. Определение показаний для проведения интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом Аласенс у больных с метастатическими опухолями головного мозга.

Научная новизна

Впервые разработан метод комплексного лечения больных с метастатическим поражением головного мозга, включающий хирургическое удаление, интраоперационную флюоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс внутримозговых метастазов.

Впервые оценен уровень накопления Аласенс-индуцированного ПП1Х в-метастатических опухолях головного мозга различной морфологической структуры.

Впервые оценена эффективность накопления эндогенного 111 ИХ в метастатических опухолях головного мозга в зависимости от срока между введением Аласенса и проведением сеанса интраоперационной флюоресцентной диагностики.

Впервые произведена оценка эффективности комплексного метода лечения с использованием интраоперационной флюоресцентной диагностики и интраоперационной фотодинамической терапии с препаратом Аласенс у больных с метастатическими опухолями головного.

На основе полученных данных сформулированы показания и противопоказания, а также алгоритм проведения интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом Аласенс у больных с метастатическими опухолями головного мозга.

Практическая ценность

Разработанный метод комплексного лечения больных с метастатическим поражением головного мозга, включающий хирургическое удаление, интраоперационную флюоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс внутримозговых метастазов внедрен и применяется в ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена.

С учетом полученных данных указанный метод может быть рекомендован в качестве интраоперационного этапа у больных метастатическим поражением головного мозга в дополнение к хирургическому лечению.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанная методика является высокоэффективной, позволяет повысить, радикальность операций на 20,45%, снизить рецидивы в зоне лечения с 35% до 5,9%.

2. Аласенс-индуцированный ПП1Х эффективно накапливается в метастатических опухолях головного мозга, практически не накапливаясь при этом в здоровых тканях головного мозга, флюоресцентная контрастность опухоль/нормальная ткань головного мозга составляла от 7,5 до 70,5.

3. Методика интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии безопасна.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Втором международном конкурсе научных работ молодых ученых в области нанотехнологий (Москва, 2009), конференции Нанотехнологии в онкологии (Москва, 2009), конференции «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии», совместно с «VII съездом онкологов России» (Москва, 2009), 13th Congress of the European Society for Photobiology in conjunction with the 2nd Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine (EPPM)» (Вроклов, 2009), Международном онкологическом научно-образовательном форуме ОНКОХИРУРГИЯ-2010 «В будущее через новые технологии» (Москва, 2010), конференции 1st German -Russian Oncology Symposium (Мюнхен, 2010), International Symposium on «Photodinamic Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice» (Южный Тироль, 2010), 135-ом заседании Московского общества нейрохирургов (Москва, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 16 работ: 14 в отечественной (из них 7 статей в журналах рецензируемых ВАК) и 2 в зарубежной литературе.

Работа обсуждена на совместном расширенном заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» Научно-исследовательского института нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН и межотделенческой конференции ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России 30 марта 2011 года.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения 1, приложения 2 и списка литературы. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста,

Заключение диссертации по теме «Нейрохирургия», Куржупов, Михаил Иванович

Выводы

1. Разработанный и внедренный комплексный метод лечения, включающий хирургическое удаление метастатических опухолей головного мозга, интраоперационную флюоресцнтную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс у больных с метастатическим поражением головного мозга показал высокую эффективность в лечении внутримозговых метастазов за счет повышения абластичности операции.

2. Интраоперационная флюоресцентная диагностика у больных с метастатическим поражением головного мозга различной гистологической структуры является высокоэффективной (чувствительность метода составила 92,1%, специфичность - 100%),что позволяет повысить радикальность хирургического удаления внутримозговых метастазов.

3. Применение комплексного метода, включающего хирургическое удаление, интраоперационную флюоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс у больных с метастатическим поражением головного мозга позволило увеличить медиану безрецидивного периода на 3,5 месяца и медиану выживаемости на 2,5 месяца, снизить количество рецидивов внутримозговых метастазов с 35% до 5,9%.

4. Побочных эффектов связанных с применением интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии, при условии соблюдения светоохранительного режима в течение 24 часов после приема Аласенса, не отмечено.

5. Проведение интраоперационной флюоресцентной диагностики и интраоперационной фотодинамической терапии с препаратом Аласенс показано всем больным с метастатическими опухолями головного мозга, которым может быть проведено хирургическое лечение.

Практические рекомендации

1. Оптимальное время проведения интраоперационной ФД и ФДТ составляет 3 — 5 часов после введения препарата Аласенс внутрь в дозе 20-25 мг/кг.

2. Необходимо осуществлять введение препарата Аласенс внутрь за 2-2,5 часа до интубационного наркоза.

3. Локальная флюоресцентная спектроскопия является высокоэффективным методом, который позволяет оптимизировать методики ФД и ФДТ и может применяться при их разработке.

4. Проводить интраоперационную ФДТ необходимо с использованием баллон-катетера и цилиндрического световода, заполняя баллон-катетер стерильной светопроводящей жидкостью (физиологическим раствором).

5. Перед проведением сеанса интраоперационной ФДТ необходимо проводить тщательный гемостаз полости удаленной опухоли

6. Необходимо соблюдение светоохранительного режима в течение 24 часов после введения препарата Аласенс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куржупов, Михаил Иванович, 2011 год

1. Беляева JI.A., Адамян JI.B., Жорданиа К.И., Лощенов В.Б. Диагностическая ценность лазерной флюоресцентной спектроскопии с препаратом аласенс в оперативной гинекологии // ж. Проблемы репродукции №2, 2004, с.17-23.

2. Долгушин М.Б. , дис. кан. мед.наук «Комплексная лучевая диагностика вторичного опухолевого поражения головного мозга», Москва 2006, стр. 131.

3. Красновский A.A. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. // Итоги науки и техники. Сер.соврем. проблемы лазерной физики. ВНИТИ, 1990, N3, с. 63-135.

4. Коновалов А.Н., Козлов A.B., Черекаев В.А., Голанов A.B., Кобяков Г.Л., Белов А.И., Зайцев A.M. Опухоли центральной нервной системы. Онкология: национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-медиа, 2008 г., с. 1012-1044.

5. Лошаков В.А. Интракраниальные метастатические опухоли: Клиническая неврология под редакцией Коновалова А.Н., 2005 год, том III, часть 1, глава 20.2, стр.402-408.

6. Седых С.А., Рубцова H.A., Кашутина Е.И., Епифанова С.В. Компьютерная и магнитно-резонансная томография. Онкология: национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-медиа, 2008 г., с. 90-104.

7. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Литвин Г.Д. и др. "Анализ непосредственных результатов фотодинамической терапии злокачественных новообразований", В сб.: Новые достижения лазерной медицины, Москва-С-Петербург, 1993, с. 218-220.

8. Филоненко Е.В., дис. Доктора мед.наук «Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии», Москва 2006, стр. 5 — 20.

9. Adler Ж, Сох RS, Kaplan 1, Martin DP. Stereotactic radiosurgical treatment of brain metastases. JNeurosurg 1992:76:444-449.

10. Agarwal ML, Larkin HE. Zaidi SI. Mukhtar H, Oleinick NL. Phospholi-pase activation triggers apoptosis in photosensitized mouse lymphoma. Cancer Res 1993;53:5897-902.

11. Athar M., Elmets C.A., Bickers D.R. et al. A novel mechanism for the generation of superoxide anions in photosensitization //J. Clin. Invest. 1989. -Vol.83 -p.l 137-1143.

12. Auchter RM, Lamond JP, Alexander E, et al. A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996:35:27-35.

13. Auler H, Banzer G. Untersuchungen ueber die Rolle der Porphyrine bei geschwulskranken Menschen und Tieren. Z Krebsforsch 1942; 53: 65-8.

14. Biel M. Photodynamic therapy and the treating of head and neck cancers, J Clin Laser Radial Surg 1996; 14: 239- 44.

15. Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME, Lee JJ. Surgical treatment of multiple brain metastases. JNeurosurg 1993;79:210-216.

16. Bindal AK, Bindal RK, Hess KR, et al. Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastasis. JNeurosurg 1996;84: 748-754.

17. Borgelt B, Gelber R, Kramer S, et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6:1-9.

18. Cairncross JG, Kim JH, Posner JB. Radiation therapy for brain metastases. Ann Neurol 1980;7:529-541.

19. Carruth J.A. Photodynamic therapy in the Treatment of Diseases of the Skin //Laser in Medical Science 1990 - N5 - pp. 199-201.

20. Chang EL, Hassenbusch SJ III, Shiu AS, et al. The role of tumor size in the radiosurgical management of patients with ambiguous brain metastases. Neurosurgery 2003:53:272-280.

21. Chao JH, Phillips R, Nickson J. Roentgen-ray therapy of cerebral metastases. Cancer 1954;7:682-689.

22. Chen Q. Chen H, Hetzel FW. Tumor oxygenation changes post-photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1996; 63: 128-31.

23. Cho KH, Hall WA, Lee AK, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with single brain metastasis. J Radiosurgol 1998:40:73-86.

24. Cho K-K et al.: Photodynamic therapy with photofrin reduces invasiveness of U-87 malignant human glioma cells.// J.Neuro-Oncology, October 2000.

25. Coffey RJ, Flickinger JC, Lunsford LD, Bissonette DJ. Solitary brain metastasis: radiosurgery in lieu of microsurgery in 32 patients. Acta Neurochir Suppl (Wien) 1991:52:90-92.

26. DeAngelis LM, Mandell LR, Thaler HT, et al. The role of postoperative radiotherapy after resection of single brain metastases. Neurosurgery 1989;24:798-805.

27. DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989;39: 789-796.

28. De Carvalho A., Zhang X. et al.: Subclinical photodynamic therapy treatment the brain microenvironment and promotes glioma growth.// Glia, Volume 55? Issue 10, Pages 1053-1060, 5 Jun2007.

29. Decker DA, Decker VL, Herskovic A, Cummings GD. Brain metastases in patients with renal cell carcinoma: prognosis and treatment. J Clin Oncol 1984;2:169-173.

30. Delattre JY, Krol G, Thaler HT, Posner JB. Distribution of brain metastases. Arch Neurol 1988;45:741-744.

31. Diamond I., McDonagh A.F., Wilson C.B. Photodynamic therapy of malignant tumors // Lancet. 1972. - P. 1175-1177.

32. Dougherty T.J, Kaufmann J.E, Goldfarb A, Weishaupt KR, Boyle D, Mittleman A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors. Cancer Res. 1978; 38: 2628-35.

33. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer. Inst.- 1998.- Vol. 90, № 12. P. 889-905.

34. Ennis S., Novotny A., Xiang J., Shakui P., Masada T., Stummer W., Smith D., Keep R.: Transport of 5-aminolevulinic acid between blood and brain.// Brain Research 959 (2003) 226-234.

35. Endlicher E, Knuechel R, Hauser T, et al.: Endoscopic fluorescence detection of low and high grade dysplasia in Barrett's esophagus using systemic or local 5-aminolaevulinic acid. Gut 2001,48:314-319.

36. Figge H.J, Weiland GS, Manganiello LJ.Cancer detection and therapy, affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins. Proc Soc Exp Boil Med 1948; 68: 640-1.

37. Figge, H.J. and G.S. Weiland the affinity of neoplastic emplastic embryonic and traumatized tissie for porphyrins and metalloporphyrins. Anatomical record 1948, 659.

38. Flickinger JC, Kondziolka D. Radiosurgery instead of resection for solitary brain metastasis: the gold standard redefined. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996:35:185-186.

39. Gay PC, Litchy WJ, Cascino TL. Brain metastasis in hypernephroma. J Neurooncol 1987;5:51-56.

40. Gelber RD, Larson M, Borgelt BB, Kramer S. Equivalence of radiation schedules for the palliative treatment of brain metastases in patients with favorable prognosis. Cancer 1981;48:1749-1753.

41. Goetz C, Hasan A, Stummer W, Heimann A, Kempski O.: Experimental research photodynamic effects in perifocal, oedematous brain tissue.//Acta Neurochir (Wien). 2002 Feb; 144(2): 173-9; discussion 179.

42. Gomer C.J., Dougherty T.J. Determination of H- and C—hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissues// Cancer. Res. 1979.-Vol. 39.- P.146-151.

43. Grant FC. Concerning intracranial malignant metastases: their frequency and the value of surgery in their treatment. Ann Surg 1926:84:635-646.

44. Gray. M.J., R.L. Lipson. J.V.S. Maeck, L. Parker and D. Romeyn (1967) Use of hematoporphyrin derivative in detection and management of cervical cancer. Am. J. Obstet. Gynecoi 99,766-771.

45. Gregorie, ll.B. Jr. E.O. Horger, J.L. Ward, J.F. Green, T. Richards, H.C. Robertson Jr. and T.B. Stevenson (1968) Hematoporphyrin derivative fluorescence in malignant neoplasms. Ann. Surg. 167,829.

46. Haar F, Patterson RHJ. Surgery for metastatic intracranial neo-plasm. Cancer 1972;30:1241-1245.

47. D'Hallewin MA, Bezdetnaya L, Guillemin F. / Fluorescence detection of bladder cancer: a review // Eur Urol, 2002; 42 : 417-25.

48. Hasegawa T, Kondziolka D, Flickinger JC, Germanwala A, Lunsford LD. Brain metastases treated with radiosurgery alone: an alternative to whole brain radiotherapy? Neurosurgery 2003:52:1318-1326, discussion 1326.

49. Haubinger K., Stanzel F., Huber R. M., Pichler J., Stepp H. Autofluorescence Detection of Bronchial Tumors With the D-Light/AF Diagn. Ther Endosc. 1999; 5(2): 105-112.

50. Hayata, Y., H. Kato, C. Konaka, J. Ono, Y. Matsushima, K. Yoneyama and K. Nishimiya (1982) Fiberoptic bronchoscopic laser photoradiation for tumor localization in lung cancer. Chest 82, 10-14.

51. Hayata, Y., K. Harubumi H. Okitsu, M. Kawaguchi and C. Konaka (1985) Photodynamic therapy with Hematoporphyrin derivative in cancer of the upper gastro-intestinal tract. Sem. Surg. Oncol 1, 1-11.

52. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work?// Photochem. Photobiol. 1992 - Vol.55. - P. 145-57.

53. Henson RA, Urich H. Cancer and the Nervous System. London:* Blackwell Scientific; 1982.

54. Hirsch FR, Paulson OB, Hansen HH, Vraa-Jensen J. Intracranial metastases in small cell carcinoma of the lung: correlation of clinical and autopsy findings. Cancer 1982;50:2433-2437.

55. Hirschberg H, Spetalen S, Carper S, Hole P, Tillung T, Madsen S.: Minimally invasive photodynamic therapy (PDT) for ablation of experimental rat glioma.// Minim Invasive Neurosurg. 2006 Jun; 49(3): 135-42.

56. Hojo S, Hirano A. Pathology of metastases affecting the central nervous system. In: Takakura K, Sano K, Hojo S, Hirano A, eds. Metastatic Tumors of the Nervous System. Tokyo: Igaku-Shoin; 1982:5-111.

57. Ito S., Rachinger W., Stepp H., Reulen H. J., and Stummer W.: oedema formation in experimental photo-irradiation therapy of brain timors using 5-ALA.//ActaNeurochir (Wien) (2005) 147: 57-65.

58. Iwadate Y, Namba H, Yamaura A. Significance of surgical resection for the treatment of multiple brain metastases. Anticancer Res 2000:20:573-577.

59. Ji-Y; Powers-SK; Brown-JT; Walstad-D; Maliner-L: Toxicity of photodynamic therapy with Photofrin in the normal rat brain.//Laser-Surg-Med. 1994; 14(3): 219-28.

60. Jiang F. et al.: Photodynamic therapy with photofrin reduces invasiveness of malignant human glioma cells.//Laser Med Sci. 2002; 17(4):280-8.

61. Kato H, Okunaka T. Shimatani H. Photodynamic therapy for early stage bronhogenic carcinoma. J Clin Laser Med Surg 1996; 14: 235-8.

62. Kato, H (2001) Clinical applications of PDT in Thoracic Medicine. IPA 8th World Congress of Photodynamic Medicine, Vancouver, BC, Canada.

63. Kaye AH, Morstyn G, Brownbill D. Adjuvant high dose photoradiation therapy for the treatment nalignant glioma: a phase 1-2 study. J Neurosurg 1987;67:500-505.

64. Kaye A.H., Morstyn G., Apuzzo M.L.J.: Photoradiation therapy and its potentional in the management of neurological tumors// J.Neurosurg. 1988. Vol. 69. P. 1-14.

65. Kennedy J.C., Pottier R.H., Pross D.C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: Basic principles and present clinical experience. //J.Photophem. Photobiol. 1990 - N 6 - pp. 143-148.

66. Kelly, J.F. and M.E. Snell (1976) Hematoporphyrin derivative: A possible aid in the diagnosis and treatment of carcinoma of the bladder. J. Urol. 115, 150151.

67. Kelly K, Bunn PA Jr. Is it time to reevaluate our approach to the treatment of brain metastases in patients with non-small cell lung cancer? Lung Cancer 1998;20:85-91.

68. Kessel D. and Luo Y. Photodynamic therapy: a mitochondrial induced of apoptosis // Cell Death. Differ. —1999. —V. 6. —P. 28—35.

69. Kessel D., Luo Y., Mathien P. et al. Determinants of the apoptotic response to lysosomal photodamage // Photochem. Photobiol. —2000. —V. 71. —P. 196—200.

70. Kleihouse P, Cavanee WK. World Health Organization Classifications of Tumors: Tumors of the Nervous System Pathology and Genetics. Lyon, France: IARC Press, 2000.

71. Klein M, Taphoorn MJ, Heimans JJ, et al. Neurobehavioral status and health-related quality of life in newly diagnosed high-grade glioma patients. J Clin Oncol 2001 ;19:4037-4047.

72. Koenig F, McGovern FJ, Larne R, Enquist H, Schomacker KT, Deutsch TF. / Diagnosis of bladder carcinoma using protoporphyrin IX fluorescence induced 5-aminolaevulinic acid//BJU Int, 1999; 83 : 129-35.

73. Korbelik M. Photosensitizer distribution and photosensitized damage of tumor tissues. In: Honigsmann H. Jori G, Young AR, editors. The fundamental bases of phototherapy. Milan: OEMF spa, 1996: 229-45.

74. Korbelik M., Krosol G., Olive PL., Chaplin DJ. Distribution of Photofrin between tumour cells and tumour associated macrophages. Br J Cancer 1991; 64: 508-12.

75. Korbelik M., Krosol G., Chaplin DJ. Photoirin uptake by murine macrophages.Cancer Res 1991; 51: 2251-5.

76. Kriegmair M, Baumgartner R, Knuechel R et al. / Fluorescence photodetection of neoplastic urothelial lesions following intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid//Urology, 1994; 44 : 836-41.

77. Kurtz JM, Gelber R, Brady LW, Carella RJ, Cooper JS. The palliation of brain metastases in a favorable patient population: a randomized clinical trial by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981 ;7:891-895.

78. Laack NN, Brown PD. Cognitive sequelae of brain radiation in adults. Semin Oncol 2004;31:702-713.

79. Lang FF, Abi-Said D, Chang EL, Wildrick DM, Sawaya R. Metastatic brain tumors. In: Winn HR, ed. Youmans Neurological Surgery. 5th ed. Vol 1. Philadelphia: WB Saunders; 2004:1077-1097.

80. Lang FF, Sawaya R: Metastatic Brain Tumors; Neuro-oncology, Second edition, 2008, Thieme, pp.367-369.

81. Lang FF, Sawaya R. Surgical management of cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am 1996;7:459-484.

82. Larson D, Rubenstein J, McDermott M: Treatment of metastatic cancer, in DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, pp 23232398.

83. Laws ER, Cortese DA, Kinsey JH, Eagan RT, Anderson R. Photodynamic therapy in the treatment of malignant brain tumors: a feasibility study. Neurosurgery 1981;9:672-678.

84. Laws E.R., Wharen RE Jr, Anderson RE. Photodynamic therapy of brain tumors. In: Jori G, Perria C, eds. Photodynamic therapy of Tumors and Other Diseases. Padova: Liberia Progetto Editor 1985.

85. Lee YY, Nauert C, Glass JP. Treatment-related white matter changes in cancer patients. Cancer 1986:57:1473-1482.

86. Leksell L. The stereotaxic method and radiosurgery of the brain. Acta Chir Scand 1951;102:316-319.

87. Li F, Zhu G., lin J., Meng H.,Wu N., Du Y.and Feng H.: Brain edema XIII.//10.1007/3-211-30714-l87.

88. Loschenov V. B., Konov V. I., and Prokhorov A. M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics //Laser Physics. 2000. Vol. 10. No. 6.P. 1188.

89. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. A further evaluation of the use of hematoporphyrin derivative as a new aid for the endoscopic detection of malignant disease. Dis Chest 1964; 46: 676-9.

90. Lipson, R.L., E.J. Baldes and M.J. Gray Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer. Cancer, 1967, N20, p.p.255-257.

91. Liu X, Kim CN. Yang J. Jemmerson R, Wang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c. Cell 1996; 86: 147-57.

92. Lutterbach J, Cyron D, Henne K, Ostertag CB. Radiosurgery followed by planned observation in patients with one to three brain metastases. Neurosurgery 2003:52:1066-1073.\

93. Manganiello, L.O.J. and F.HJ. Figge (1951) Cancer detection and therapy II. Methods of preparation and biological effects of metalloporphyrins. Bulletin of the School of Medicine, University of Maryland 36, 3-7.

94. Mayinger B, Neidhardt MS, Holger R, et al.: Fluorescence induced with 5-aminolevulinic acid for the endoscopic detection and follow-up of esophageal lesions. Gastrointest Endosc 2001,54:572-578.

95. McCaughan J.S., Hicks W., Laufman L, May E., Roach R., Palliation of oesophageal malignancy with photoradiation therapy. Cancer 54, 2905-2910.

96. McCulloch GA, Fobers IR, Lee See K, Cowled PA, Jacka FJ, Ward A. Phototherapy in malignant brain tumors. The Clayton Symposium on Porphrin Localisation and Treatment of Tumors. Santa Barbara, California, April 24-28, 1983.

97. Mechta M., Khuntia D. Current strategies in Whole-Brain Radiation Therapy for Brain Metastases.: J. Neurosurgery, vol.57, number 5, chapter 4, p.p. 35-38, november 2005.

98. Mehta MP, Rozental JM, Levin AB, et al. Defining the role of radio-surgery in the management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992:24:619-625.

99. Muller PJ, Wilson BC. Photodynamic therapy for recurrent supratentorial gliomas. In: Dougherty TJ, ed. Seminars in Surgical Oncology, Photodynamic Therapy Part II. Vol. 11. 1995:347-354.

100. Muller PJ, Wilson BC: Photodynamic Therapy; Neuro-oncology, Second edition, 2008, Thieme, p.203-207.

101. Nakamura JL, Verhey LJ, Smith V, et al. Dose conformity of gamma knife radiosurgery and risk factors for complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 ;51:1313-1319.

102. Nelson J.S., Liaw L.H., Orenstein A., Roberts W.G., Bems M.W. Mechanism of tumor destruction following photodynamic therapy with hematoporphyrin derivative, chlorin, and phthalocyanine// J. Natl. Cancer Inst.- 1988.- Vol.80.-P.1599-1605.

103. Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29: 711-717.

104. Nseyo U, Dehaven J, Dougherty T. Photodynamic therapy (PDT) in the management of patients with resistant superficial bladder cancer: a long term experience. J Clin Laser Med Surg 1998; 16: 61-8.

105. Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, Hall WA «Brain metastases: Histology, multiplicity, surgery an survival» - Cancer, 78:1781-1788,1996.

106. Oleinick N. L., Evans H. H. The photobiology of PDT: cellular targets and mechanisms // Radiat. Res. —1998. —V. 150. —P. 146—156.

107. Olzowy B., cand. med., Hundt C., M.D., Stocker S., Ph.D., Bise K., M.D., Ruelen H., M.D. Ph.D., and Stummer W., M.D.: Photoirradiation therapy of experimental malignant glioma with 5-aminolevulinic acid//J Neurosurg 97:970-976,2002.

108. O'Neill BP, Iturria NJ, Link MJ, Pollock BE, Ballman KV, O'Fallon JR. A comparison of surgical resection and stereotactic radiosurgery in the treatment of solitary brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003:55:1169-1176.

109. Ortner M., Liebetrath J., et al. Photodynamic therapy of nonresectable cholangicarcinoma. Gastroenterology 114, 536-554.

110. Pass H, Donington J. Photodynamic therapy for the management of pleural malignancies. Sem Surg Oncol 1995; 11: 360-7.

111. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of sur-'gery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322:494-500.

112. Peck, G.C., H.P. Mack and W.A. Holbrook (1955) Use of hematoporphyrin fluorescence in biliary and cancer surgery. Ann. Surg. 21. 181-188.

113. Piotrowskil W.J, Marczakl J, Nawrocka A, Antczak A, Górski P. Inhalations of 5-ALA in photodynamic diagnosis of bronchial cancer Monaldi Arch Chest Dis 2004; 61: 2, 86-93/

114. Policard A. Etude sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examinees a la lumiere de Wood. C R Soc Biol 1924; 91: 1423-4.

115. Pollock BE, Brown PD, Foote RL, Stafford SL, Schömberg PJ: Properly selected patients with multiple brain metastases may benefit from aggressive treatment of their intracranial disease. J Neurooncol 61:73-80, 2003.

116. Popovic EA, Kaye A, Hill JS.Photodynamic therapy of brain tumors. Semin Surg Oncol 1995;11:335-345.

117. Posner JB, Chernik NL. Intracranial metastases from systemic cancer.Adv Neurol 1978; 19:579-592.

118. Posner JB. «Management of brain metastases» - Rev Neurol (Paris) 1992, 148:477:87.

119. Potapov A.A., Usachev D.J., Loshakov V.A. et al. Firat experience in 5-ALA fluorescent-guide and endoscopically assisted microsurgery of brain tumors. Med. Laser Appl. 28 July 2008, 1-7.

120. Powers SK, Cush SS, Walstand DL, Kwock L. Stereotactic intratumoral photodynamic therapy for recurrent malignant brain tumors. Neurosurgery 1991;29:688-696.

121. Profio, A.E. and D.R. Doiron (1979) Laser fluorescence bronchoscope for localization of occult lung tumours. Med. Phys. 6, 523-525.

122. Rassmussen-Taxdal S, Ward GE, Figge FHJ. Fluorescence of human lymphatic and cancer tissues following high doses of intravenous hematoporphyrin.Cancer 1955; 8: 78-81.

123. Roberts D.J.H., Caimduff F., Driver I., Dixon B. et al. Tumour vascular shutdown following photodynamic therapy based on polyhaemato-porphyrin or 5-aminolaevulinic acid// Int. J. Oncol.- 1994,- Vol.5.- P.763-768.

124. Sawaya R, Bindal RK. Metastatic brain tumors. In: Kaye AH, Laws ER, eds. Brain Tumors: An Encyclopedic Approach. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1995:923-946.

125. Smalley SR, Laws ERJr, O'Fallon JR, Shaw EG, Schray MF. Resection for solitary brain metastasis: role of adjuvant radiation and prognostic variables in 229 patients. J Neurosurg 1992;77:531-540.

126. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al.A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002:53:519526.

127. Soffietti R, Ruda R, Mutani R. Management of brain metastases. J Neurol 2002;249:1357-1369.

128. Sonein M., Polo L., Reddi E., Jori G., Kenney ME., Cheng G. et al. Effect of axial ligation and delivery system on the tumor-localising and -photosensitising properties of Ge(IV)-octabutoxy-phthalocyanines. Br J Cancer 1995;71:727-32.

129. Stepp H, Beck T, Pongratz T, Meinel T, Kreth FW, Tonn JCh, Stummer W: ALA and malignant glioma: fluorescence-guided resection and photodynamic treatment. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2007;26(2): 157-64.

130. Stratonnikov A. A,. Douplik Alexander Yu, Loschenov Victor B. Oxygen Consumption and Photobleaching in Whole Blood Incubated with Photosensitizer Induced by Laser Irradiation // Laser Physics. 2003. Vol. 13. No. l.P. 1.

131. Stummer W. et al.: Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial.//Lancet Oncol 2006; 7: 392-401.

132. Sturm V, Kimmig B, Engenhardt R, et al. Radiosurgical treatment of cerebral metastases: method, indications and results. Stereotact Funct Neurosurg 1991;57:7-10.

133. Stylli SS, Kaye Ah, MacGregor L, Howes M, Rajendra Photodynamic therapy of high grade glioma: long-term survival Clin Neurosci 2005; 12:389-398.

134. Sundaresan N, Galicich JH, Deck MD, Tomita T. Radiation necrosis after treatment of solitary intracranial metastases. Neurosurgery 1981:8:329-333.

135. Sundaresan N, Galicich JH. Surgical treatment of brain metastases: clinical and computerized tomography evaluation of the results of treatment. Cancer 1985:55:1382-1388.

136. Tannock I.F., Rotin D. Acid pH in tumors and its potential for therapeutic exploitation//Cancer. Res.- 1989.- Vol.49.- P.4373-4384.

137. Thistlethwaite A.J., Leeper D.B., Moylan D.J. 3rd, Nerlinger R.E. pH distribution in human tumors//nt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1985.- Vol.11.-P.1647-1652.

138. Tochner AZ, Pass HI, Smith PD, DeLaney TF, Sprague M. DeLuca AM. et al. Intrathoracic photodynamic therapy: a canine normal tissue tolerance study and early clinical experience. Lasers Surg Med 1994;14:118-23.

139. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neuro-surgery? Ann Neurol 1993;33:583-590.

140. Vecil GG, Suki D, Maldaun MV, Lang FF, Sawaya R. Resection of brain metastases previously treated with stereotactic radiosurgery. J Neurosurg 2005:102:209-215.

141. Wieman T.J., Fingar V.H. Photodynamic therapy// Surg. Clin. North. Am.-1992.- Vol. 72.-609-622.

142. Zaidi SI., Oieinick NL., Zaim MT., Mukhtar H. Apoptosis during photodynamic therapy-induced ablation of RIF-1 tumors in C3H mice: electron microscopic, histopathologic and biochemical evidence. Photochem Photobiol 1993; 58: 771-6.