Матриксные металлопротеиназы при хронических заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дудов Темирлан Русланович

• Дудов Темирлан Русланович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Дудов Темирлан Русланович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология хронических заболеваний печени

1.2. Патофизиология фиброза при хронических заболеваниях печени

1.3. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы: роль при заболеваниях печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн работы, критерии включения, невключения

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Общие методы исследования

2.4. Специальное исследование показателей системы матриксных ме-таллопротеиназ

2.5. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

3.1. Система матриксных металлопротеиназ при хронических заболеваниях печени

3.2. Система матриксных металлопротеиназ и морфологические проявления хронических заболеваний печени

3.3. Система матриксных металлопротеиназ и исходы цирроза печени

3.4. Алгоритм ведения пациентов с хроническими заболеваниями печени с учетом показателей системы матриксных металлопротеиназ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Способ диагностики фиброза Б4 у пациентов с хроническими заболеваниями печени

Приложение 2. Способ диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления, соответствующей индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Матриксные металлопротеиназы при хронических заболеваниях печени»

Актуальность темы исследования

Хронические заболевания печени - актуальная проблема современной медицины, что связано с увеличением их распространенности (1,5-2 миллиарда случаев) из-за повышенной встречаемости ожирения, сахарного диабета, злоупотребления алкоголем, инфицирования гепатотропными вирусами и др. Наиболее частыми причинами ХЗП являются НАЖБП (60 %), ИБУ (29 %), ИСУ (9 %) и алкоголь (2 %) [69, 167]. У 257-316 млн человек диагностируется хроническая ИБУ-инфекция, 20 % пациентов умирают от печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы [69, 226]. Вирусом гепатита С инфицированы 58-113 миллионов человек, в основном в Индии, Китае, Египте, России, США и Пакистане (51 % случаев) [179, 226]. 283 млн больных страдает различными вариантами алкогольной патологии, особенно в странах Европы, ряде стран Азии, Америки и Африки [252]. Большая часть больных ХЗП относится к трудоспособной части населения, что приводит к огромным финансово-экономическим потерям и придает проблеме социальную значимость.

Цирроз печени является основной причиной заболеваемости и смертности при ХЗП, характеризуется замещением паренхимы фиброзной тканью, появлением регенераторных узелков, развитием портальной гипертензии [141]. Его частота в популяции составляет 0,3-0,8 % [180], при этом 112 млн больных имеют компенсированный и 10,6 млн - декомпенсированный вариант болезни [103, 110].

Хотя ИБУ- (42 %) и ИСУ-инфекция (21 %) остаются ведущими причинами цирроза, повсеместно увеличивается доля патологии, связанной с алкогольной (16-78 %) и неалкогольной (2-18 %) жировой болезнью печени [113, 141, 251]. Декомпенсация цирроза печени развивается с частотой 4-12 % в год [110, 113, 167], ассоциирована преимущественно с ИБУ- (28 %) или

ИСУ-инфекцией (25 %), приемом алкоголя (23 %), в меньшей степени возникает на фоне НАЖБП (9 %) [103].

Цирроз печени занимает 11-14-е место среди причин смертности (2-4 % смертей в мире), ежегодно приводит к 1,5-2 млн летальных исходов (16,5-18 случаев на 100 000 населения) [109, 110, 113, 222, 226]. Повышенная смертность чаще встречается на фоне ИВУ- (22,5 %), ИСУ-ассоциированного (26,8 %) и алкогольного (25,3 %) ЦП, тогда как на цирроз в исходе неалкогольного стеатогепатита приходится 9,1 % смертей [104, 109, 113]. Предполагается, что к 2040 году доля смертей от алкогольного цирроза возрастет с 25-48 % до 75 % [191].

Наконец, большинство трансплантаций печени в Европе выполняется по поводу вирусного (40 %) и алкогольного (33 %) циррозов [89].

Таким образом, проблема вирусных и алкогольных ХЗП сохраняет свою актуальность и значимость вследствие роста числа трудоспособных пациентов, зачастую неблагоприятного прогноза, отсутствия простых и надежных высокотехнологичных методов диагностики. Разработка персонифицированного клинического подхода к диагностике, терапии и профилактике ХЗП обосновывает необходимость дальнейшего исследования проблемы.

Степень разработанности темы исследования

При ХЗП в ответ на гепатоцеллюлярное повреждение развивается фиброз печени, характеризующийся активацией звездчатых клеток, секрецией провоспалительных и профиброгенных факторов, накоплением внеклеточного матрикса. Деградация компонентов ВКМ регулируется ММП, функция которых контролируется ТИМП, равновесие между их экспрессией играет важную роль в поддержании соединительнотканного гомеостаза в печени [105, 204].

ММП и ТИМП вовлечены в инициацию, развитие и разрешение заболеваний печени, формирование гепатоцеллюлярной карциномы, участвуют в процессах регенерации. Активируя или инактивируя хемокины, цитокины,

факторы роста, молекулы адгезии, они приводят к разнонаправленным эффектам, что может способствовать прогрессированию печеночной патологии [105, 203, 204]. Вместе с тем взаимосвязь ММП и ТИМП с различными фенотипами ХЗП до настоящего времени не уточнена. По данным единичных работ, ММП и ТИМП могут быть маркерами активного цирроза печени, однако их роль в развитии его осложнений не определена.

Биопсия печени является золотым стандартом в диагностике ХЗП, хотя её применение ограничено возможностью потенциальных осложнений, наличием противопоказаний, низкой комплаентностью больных, вариабельностью результатов. Продолжается поиск неинвазивных маркеров воспаления и фиброза печени, которые можно использовать при первичном и при динамическом наблюдении [91]. Неинвазивные шкалы активности ХЗП, недостаточно сопоставимы с морфологической картиной в печени [176], а ряд их параметров не применяется в рутинной практике. Неинвазивные методы оценки фиброза включают измерение жесткости печеночной ткани или определение биомаркеров в крови, однако некоторые показатели не относятся к маркерам фиброгенеза или неспецифичны для печени [91].

ММП и ТИМП участвуют в воспалении, ангиогенезе, регенерации, контролируют аккумуляцию ВКМ [105, 145], однако их взаимосвязь с гистологической активностью или фиброзом при ХЗП до конца не определена [38, 153, 213]. Не установлена диагностическая значимость ММП и ТИМП в оценке тяжести печеночного воспаления и фиброза. Поиск неинвазивных биомаркеров активности и фиброза печени имеет значение в плане выбора оптимальных терапевтических стратегий и улучшения прогноза, что явилось важной составляющей исследования.

Несмотря на существующие эффективные методы терапии, прогноз ХЗП остается неутешительным. В основе увеличенной заболеваемости, частых госпитализаций и неблагоприятного прогноза лежат дисфункция печени и развитие осложнений цирроза [182, 243]. Выживаемость при циррозе печени оценивается с помощью шкал Child-Pugh и MELD, которые характеризу-

ются прогностическими ошибками [99, 234]. Данные доступной литературы свидетельствуют о возможной связи ММП и ТИМП с неблагоприятными фенотипами цирроза [163, 212, 213], однако зависимость прогноза и выживаемости при циррозе печени от их уровней в крови прицельно не исследовалась.

Таким образом, определение содержания ММП и ТИМП в крови при ХЗП представляет значительный интерес для широкого круга специалистов в контексте разработки конкретных рекомендаций по оптимизации ведения пациентов. Вышеизложенное позволяет считать актуальным и своевременным изучение связи ММП и ТИМП с особенностями течения, морфологическими проявлениями и прогнозом хронических заболеваний печени, что позволит совершенствовать методы диагностики, своевременно выявлять неблагоприятные формы болезни и улучшать тактику ведения больных.

Цель исследования

Оптимизация ведения пациентов с хроническими заболеваниями печени на основании оценки клинического и прогностического значения компонентов системы матриксных металлопротеиназ.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание в крови компонентов системы матриксных металлопротеиназ у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

2. Определить взаимосвязь изучаемых показателей с этиологией и биохимическими синдромами хронической патологии печени.

3. Установить ассоциацию маркеров системы матриксных металло-протеиназ с характерными признаками и осложнениями цирроза печени.

4. Оценить зависимость морфологической картины при хронических заболеваниях печени от показателей матриксных металлопротеиназ.

5. Уточнить влияние параметров системы матриксных металлопро-теиназ на выживаемость при циррозе печени.

6. На основе анализа полученных данных разработать алгоритм обследования больных для формирования группы пациентов, подлежащей тщательному наблюдению с учетом показателей системы матриксных металло-протеиназ.

Научная новизна исследования

Впервые изучено содержание в крови ММП и ТИМП в зависимости от клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических проявлений хронических заболеваний печени. Впервые определены закономерности дисбаланса компонентов системы матриксных металлопротеиназ при хронических заболеваниях печени, что подтверждает их вовлеченность в процессы формирования и прогрессирования печеночной патологии.

Впервые уточнена взаимосвязь показателей системы матриксных ме-таллопротеиназ с этиологией и основными биохимическими синдромами хронических заболеваний печени, осложнениями цирроза.

Впервые установлен характер ассоциации маркеров системы матрикс-ных металлопротеиназ с морфологическими проявлениями хронических заболеваний печени, что расширяет представления о механизмах развития и особенностях течения патологии. Определены критериальные значения изучаемых показателей и разработаны модели, позволяющие диагностировать умеренную выраженную активность, а также фиброз Б2-4, Б3-4 и Б4 при хронических заболеваниях печени.

Впервые получены данные о сопряженности параметров системы мат-риксных металлопротеиназ с однолетней и двухлетней выживаемостью и летальностью при циррозе печени. Установлены критериальные значения изучаемых показателей, разработаны модели, прогнозирующие однолетнюю и двухлетнюю летальность при циррозе печени, что может служить дополни-

тельным критерием при решении вопроса о сроках выполнения трансплантации печени.

Впервые предложен алгоритм стратификации пациентов с хроническими заболеваниями печени, позволяющий на основе показателей системы матриксных металлопротеиназ выделять группы больных с тяжелым течением патологии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установленные данные о взаимосвязи дисбаланса в системе матрикс-ных металлопротеиназ с клинико-лабораторными, инструментальными и морфологическими проявлениями, прогнозом хронических заболеваний печени свидетельствуют о её роли в патогенезе патологии и могут использоваться в качестве теоретической базы для дальнейших исследований.

Выявленные критериальные значения ММП и ТИМП, характерные для умеренной и выраженной гистологической активности (содержание ММП-9 в крови, соотношение ТИМП-1/ММП-9), фиброза Б2-4, Б3-4, Б4 (концентрация в крови ТИМП-1, соотношения ТИМП-1/ММП-1, ТИМП-1/ММП-9), могут применяться для выделения групп риска тяжелого течения хронических заболеваний печени, что позволит улучшить диагностику и оптимизировать наблюдение и лечение пациентов.

Обнаруженная ассоциация величин ММП-9, соотношения ТИМП-1/ММП-9 с неблагоприятным прогнозом при циррозе печени может служить основой для индивидуализации ведения больных, в том числе решения вопроса о сроках проведения трансплантации печени.

Разработанный алгоритм обследования пациентов с хроническими заболеваниями печени на основании изучения показателей системы матрикс-ных металлопротеиназ повысит эффективность лечебно-диагностических мероприятий, что благоприятно скажется на качестве и продолжительности жизни больных.

Методология и методы исследования

Работа является прикладным научным исследованием.

Методологическую основу его составляли общенаучные (наблюдение, описание, измерение, моделирование, абстрагирование) и общелогические (анализ и синтез, индукция, дедукция и абдукция) методы. Основные принципы работы включали системный научный подход, принципы общенаучного и медицинского познания, объективности, единства теории и практики, практической реализуемости, доказательной медицины, статистического анализа. Исследование было направлено на изучение содержания ММП и ТИМП в крови у 240 пациентов с хроническими заболеваниями печени и у 72 практически здоровых людей. Обследование включало опрос и анкетирование; клинико-анамнестический метод; лабораторные и инструментальные методы исследования. Для оценки данных использовались методы статистической обработки: описательная статистика, сравнительный, корреляционный и регрессионный анализы, анализ выживаемости.

При выполнении работы соблюдались принципы Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013) и Всеобщей декларации о биоэтике и правах человека (2005). Диссертационная работа одобрена решением локального этического комитета университета.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Содержание в крови ТИМП-1, ММП-1, соотношение ТИМП-1/ММП-9 увеличены, а плазменные уровни ММП-9 и соотношение ТИМП-1/ММП-1 снижены у пациентов с хроническими заболеваниями печени; более высокие показатели ТИМП-1, соотношений ТИМП-1/ММП-1, ТИМП-1/ММП-9 и уменьшенные значения ММП-9 наблюдались в случаях цирроза.

2. Показатели системы матриксных металлопротеиназ сопряжены с этиологией печеночного процесса в виде роста значений ММП-1 при алкогольном гепатите и обеих металлопротеиназ в случаях алкогольного цирроза.

3. У больных хроническим гепатитом повышенное содержание ТИМП-1 ассоциировано со всеми биохимическими синдромами, при циррозе печени дисбаланс в системе матриксных металлопротеиназ связан с наличием ме-зенхимально-воспалительного синдрома.

4. Декомпенсированные, осложненные варианты цирроза печени сопровождаются увеличением концентрации ТИМП-1, ММП-1, ММП-9 в крови и снижением величин обоих соотношений.

5. Увеличенные уровни ТИМП-1, ММП-9 в крови и сниженное соотношение ТИМП-1/ММП-9 взаимосвязаны с умеренным/выраженным воспалением в печени, независимыми предикторами которого, по данным многофакторного регрессионного анализа, являются показатели гаммаглутами-лтранспептидазы, международного нормализованного отношения, соотношения ТИМП-1/ММП-9.

6. Прогрессирование фиброза печени ассоциировано с увеличением значений ТИМП-1, соотношений ТИМП-1/ММП-1, ТИМП- 1/ММП-9 и снижением величин ММП-1. Независимыми предикторами фиброза Б2-4, по данным логистической регрессии, являются показатели СОЭ, тромбоцитов и ТИМП-1, фиброза Б3-4 - значения гаммаглутамилтранспептидазы, тромбоцитов и соотношения ТИМП-1/ММП-1, предикторами фиброза Б4 - возраст, активность гаммаглутамилтранспептидазы и соотношение ТИМП-1/ММП-1.

7. Сниженная выживаемость, повышенная однолетняя и двухлетняя летальность при циррозе печени сопряжены с высокой концентрацией в крови обеих металлопротеиназ и низкими величинами их соотношений. Независимыми факторами однолетней и двухлетней летальности, по данным многофакторного регрессионного анализа, являются показатели шкалы СЫМ-Р^Ь и соотношения ТИМП- 1/ММП-9.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность результатов базируется на достаточном количестве обследуемых, включенных в исследование (240 пациентов с хроническими за-

болеваниями печени, 72 здоровых) и исключении системных ошибок на всех этапах исследования. Результаты получены на современном оборудовании с использованием высокоинформативных стандартизированных методов лабораторной и инструментальной диагностики в сертифицированных лабораториях и диагностических отделениях, согласуются с клиническими рекомендациями, что обеспечивает воспроизводимость результатов исследования в различных условиях. Использовались адекватные специализированные алгоритмы и методы статистической обработки материала с применением пакета программы Б1а1:ТесЬ V. 4.7.3 (ООО «Статтех», Россия).

Личный вклад автора в получение научных результатов

Автор принимал непосредственное участие в реализации всех этапов работы. Им проведен анализ отечественных и зарубежных литературных источников, сформулированы цель и задачи, спланирован дизайн исследования, выбраны оптимальные методы исследования, разработана индивидуальная регистрационная карта, создана электронная база данных. Весь объем клинических наблюдений выполнен при участии диссертанта, который осуществлял обследование и динамическое мониторирование пациентов, анализировал и интерпретировал медицинскую документацию, результаты лаборатор-но-инструментального исследования. Автором лично проведена статистическая обработка материала, оформлена рукопись диссертационной работы. На основании анализа полученных данных им были сформулированы основные положения, выводы и практические рекомендации, результаты исследования представлены в докладах, публикациях, патентах на изобретение.

Практическое использование результатов исследования

Практические результаты исследования включены в работу ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», ГБУЗ СК «Городская клиническая больница №2» г. Ставрополя. Обобщенные теоретические

положения работы внедрены и используются в учебной и научно-исследовательской деятельности кафедр госпитальной и факультетской терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России при освоении дисциплин «Госпитальная терапия», «Факультетская терапия».

Публикации и апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования изложены в 27 печатных работах, 12 из которых - статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Лечащий врач, 2020; Архивъ внутренней медицины, 2024; Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2023; 2024; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2023; 2024; Терапия, 2025). Получено два патента на изобретение: «Способ диагностики фиброза Б4 у пациентов с хроническими заболеваниями печени», 2024; «Способ диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления, соответствующей индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени», 2025.

Основные материалы исследования были представлены на 73-й межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (Пятигорск, 2021), международной научной конференции студентов и молодых ученых на английском языке «Актуальные вопросы медицины» (Ставрополь, 2021; 2022; 2023), VI съезде терапевтов СКФО (Ставрополь, 2022), Северо-Кавказском форуме терапевтов (Владикавказ, 2022), ежегодной итоговой научно-практической конференции терапевтов Ставропольского края «Рождественские встречи» (Ставрополь, 2023; 2024), форуме терапевтов СКФО (Ставрополь, 2024; Диплом 1-й степени Конкурса молодых терапевтов), Всероссийской научно-практической конференции врачей терапевтических специальностей с международным участием «Рождественские встречи» (Ставрополь,

2025), межкафедральной конференции кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2025).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.1.18. Внутренние болезни. Результаты исследования соответствуют области исследования данной специальности, пунктам 1-3.

ГЛАВА 1. РОЛЬ СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология хронических заболеваний печени

Хронические заболевания печени занимают важное место в структуре гастроэнтерологической патологии из-за высокой встречаемости, заболеваемости, смертности, снижения качества жизни, инвалидизации трудоспособного населения и увеличенных затрат на терапию, что представляет социально-экономическую и медицинскую проблему для здравоохранения [62, 69, 110].

Региональные различия в распространенности, заболеваемости и смертности от ХЗП обусловлены особенностями этиологии и разной доступностью ресурсов здравоохранения [39]. Несмотря на эффективную вакцино-профилактику гепатита В и терапию гепатита С, эпидемиологическая обстановка по ХЗП ухудшается в связи с пандемией ожирения, ростом приема алкоголя и наркотических средств [62, 69, 110].

ХЗП болеют ~1,5 миллиарда человек в мире, хотя истинные цифры выше из-за недостаточной диагностики [69, 110, 167]. Основную долю ХЗП составляют ИБУ- (29 %) и ИСУ-инфекции (9 %), алкогольная (2 %) и неалкогольная (59-60 %) жировая болезнь печени, а наследственные, аутоиммунные и лекарственные поражения (1 %) встречаются реже [69, 103, 167, 216].

Около 58-113 млн людей в мире инфицированы ИСУ (0,8-1,1 %), ежегодно регистрируются 1,5-1,8 млн новых случаев, что превышает число умерших и вылечившихся пациентов [69, 110, 167, 226]. Заболеваемость составляет 23,7-82,5 случаев на 100 000 населения в мире [167, 226], в РФ -34,6 на 100 000 человек [3]. Распространенность хронического гепатита С достигает 1,0 % в США, 1,5-1,8 % в Европе, 1,0 % в Африке и 0,5-0,7 % в Азии [167]. Половина случаев инфекции приходится на Китай (9,48 млн), Пакистан

(7,39 млн), Индию (6,13 млн), Египет, Россию и США [69, 110, 115]. В 2019 году HCV был 23-й причиной смерти [226].

HBV инфицированы 257-316 млн человек в мире (3,5 %), ежегодно наблюдается 1,5 млн новых случаев [69, 110, 167, 226]. Распространенность HBV-инфекции колеблется от 0,01-1,5 % в Европе до 8-22,3 % в Африке и Азиатско-Тихоокеанском регионе [146, 167, 250]. На долю Китая (74 млн), Индии (17 млн) и Нигерии (15 млн) приходится 29 %, 6,6 % и 5,8 % случаев хронической HBV-инфекции [110].

В мире 12 млн человек имеют HDV-инфекцию [98, 227]. Распространенность анти-HDV варьирует от 4,5 % у HBsAg-позитивных людей до 16,4 % у HBsAg-позитивных больных, посещающих гепатологические клиники [227]. Монголия возглавляет список HBsAg-позитивного населения, инфицированного НОУ (36,9 %), за ней следуют Гвинея-Бисау (23,9 %), Габон (22 %), Мавритания (19,4 %), Того (18,5 %), Молдова (15 %) [227]. Риск развития ГЦК у пациентов с HDV выше (ОШ 1,28), чем в случаях моноинфекции HBV [73].

Распространенность алкогольной болезни печени неизвестна, в качестве показателя заболеваемости используется потребление алкоголя на душу населения, которое в 2016 году составило 6,4 л, а к 2030 году увеличится до 7,6 л [69, 110, 112]. Низкое потребление алкоголя выявлено на Ближнем Востоке/Северной Африке (0,2 л/женщины, 1,7 л/мужчины), высокое - в странах Восточной Европы (8,1 л/женщины, 24,9 л/мужчины) [162, 167]. В 2016 году в России отмечалось самое высокое потребление алкоголя (12 л), за ней следовали США (8-10 л), в Индии и Китае оно было умеренным (4-6 л) [69]. Распространенность алкогольной патологии печени в западных странах составляет ~6 % [252], в США - 4,7 % [167]. 283 миллиона человек в мире страдают различной алкогольной патологией, преимущественно в странах Европы, Америки и Азии [110, 252]. Алкоголь является причиной 27 % смертей от заболеваний печени и 20-30 % смертей от ГЦК [112, 167], он увеличи-

вает риск смертности, связанной с патологией печени, в 260 раз, с опухолями - в 5,1 раза [110].

Из-за эпидемии ожирения и сахарного диабета распространенность НАЖБП в мире достигает 24-25 %, а на Ближнем Востоке, в Азии и Южной Америке превышает 30 % [23, 69, 110, 165, 167]. Неалкогольный стеатогепа-тит встречается у 6,7-29,9% пациентов с НАЖБП [167]. Заболеваемость ГЦК на фоне НАЖБП равна 1,8 случая на 1000 человеко-лет [165].

Цирроз печени - финальная стадия ХЗП, им страдают 160 млн человек (0,3-0,8 %), около 0,8-1,2 млн ежегодно умирают от осложнений [71, 105, 180, 222]. 112 млн больных имеют компенсированный и 10,6 млн - декомпенси-рованный вариант болезни [103]. Причинами декомпенсации ЦП являются инфекции, реактивация вирусов, алкоголь, кровотечения, операции, ишемия и кардиомиопатия [49]. В структуре заболеваемости (20,7 на 100 000 человек) ЦП занимает 15-е место [167, 222, 226]. Заболеваемость ЦП в Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе, Европе в 5-6 раз превышает показатели в Северной Америке, Юго-Восточной Азии и Австралии [34, 103, 128]. В большинстве стран Европы и США причинами цирроза являются ИСУ и алкоголь, в странах Африки и Азиатско-Тихоокеанского региона -ИБУ [222].

ЦП и ГЦК являются основными причинами летальности при ХЗП. ЦП входит в число 10-15 главных причин смерти: с ним связаны 2-4 % смертей в мире (1,2-2 млн случаев) [69, 110, 167, 215, 222, 226]. В России смертность от ЦП находится на 7-м месте (2 % смертей) [10], цирроз занимает лидирующую позицию (32,8 %) среди причин смерти от болезней органов пищеварения [24]. За последние 30 лет смертность от ЦП увеличилась на 42 % в странах Карибского бассейна, Латинской Америки, Азии, Океании, Африки [34, 69, 103, 222], в том числе от ИБУ (на 29 %), ИСУ (на 26 %), алкоголя (на 25 %), НАЖБП (на 8,9 %) [112]. В США смертность от алкогольного ЦП увеличилась на 3,2 %, ЦП в исходе НАЖБП - на 5,2 %, а от ЦП, связанного с ИСУ-инфекцией, наоборот, снизилась на 6,4 % [68].

При циррозе печени определяется высокий риск развития кардиоваску-лярной патологии, который ассоциирован с этиологией болезни, наличием традиционных факторов риска ишемической болезни сердца, развитием почечной дисфункции [7].

Увеличенная смертность чаще встречается на фоне HBV- (22,5 %, 4,0 случая на 100 000 населения), HCV-ассоциированного (26,8 %, 4,8 случаев на 100 000 населения) и алкогольного ЦП (25,3 %, 4,5 случаев на 100 000 населения), на цирроз в исходе неалкогольного стеатогепатита приходится 9,1 % смертей (1,7 случаев на 100 000 населения) [104, 109, 113]. Риск смертности при компенсированном и декомпенсированном циррозе печени в 5 и 10 раз выше, чем в популяции [110].

Гепатоцеллюлярная карцинома - самое частое первичное злокачественное новообразование печени (80-85 % случаев) [39, 112] и 4-я причина смерти от рака (9,1 % смертей) [110, 167, 226]. Самая высокая смертность отмечена в Восточной и Юго-Восточной Азии, Африке [250]. Заболеваемость ГЦК составляет 6,5 на 100 000 населения [110, 226], у пациентов с циррозом печени - 1-4 % [167] и связана с употреблением алкоголя (11-18,4 %), (40-41 %), HCV (28,5-40 %), неалкогольным стеатогепатитом (6,9 %) [110, 226, 252].

Единственным методом лечения терминальной стадии патологии печени является трансплантация, однако её проведение лимитировано числом донорских органов (<10 % потребностей), возможностью осложнений, применением иммунодепрессантов [67, 110]. В Европе 40 % трансплантаций проводится по поводу вирусного, 33 % - алкогольного цирроза печени [11, 89]. В США с 2016 г. ЦП в исходе алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени стал 1-м и 2-м по частоте показанием для трансплантации [72, 110, 111].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дудов Темирлан Русланович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, Л. В. Тарасова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 174 (2). - С. 4-28. - 001: 10.31146/1682-8658-ес§-174-2-4-28

2. Вознюк, М. А. Изменения показателей фетального гемоглобина в крови пациентов циррозом печени с гепаторенальным синдромом 2 типа и с хронической болезнью почек / М. А. Вознюк, Б. Н. Левитан // Медицинский алфавит. - 2024. - № 34. - С. 14-17. - Б01: 10.33667/2078-5631-2024-34-1417

3. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости, распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции / Н. Н. Пименов, С. В. Комарова, И. В. Карандашова [и др.] // Инфекционные болезни. - 2018. - Т. 16 (3). - С. 37-45. - Б01: 10.20953/1729-9225-2018-3-3745

4. Григоркевич, О. С. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы / О. С. Григоркевич, Г. В. Мокров, Л. Ю. Косова // Фармакокинетика и фар-макодинамика. - 2019. - № 2. - С. 3-16. - Б01: 10.24411/2587-7836-201910040

5. Дудов, Т. Р. Влияние матриксных металлопротеиназ на выживаемость при циррозе печени / Т. Р. Дудов, П. В. Корой, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2024. - Т. 19 (3). - С. 206-216. - Б01: 10.14300/тппс.2024.19047

6. Дудов, Т. Р. Осложнения цирроза печени и матриксные металлопроте-иназы: клинические взаимосвязи / Т. Р. Дудов, П. В. Корой, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2023. - Т. 18 (4). - С. 363-367. - Б01: 10.14300/тдпс.2023.18086

7. Ишемическая болезнь сердца при циррозе печени: современные реалии / П. В. Корой, М. А. Витковская, А. И. Раевская [и др.] // Лечащий врач. -2020. - № 2. - С. 6-9. - Б01: 10.26295/08.2020.77.35.001

8. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии / А. С. Шадрина, Я. З. Плиева, Д. Н. Кушлинский [и др.] // Альманах клинической медицины.

- 2017. - Т. 45, № 4. - С. 266-279. - 001: 10.18786/2072-0505-2017-45-4266-279

9. Клинико-биохимические и морфологические сопоставления при хронических заболеваниях печени у лиц старшей возрастной группы / С. В. Столов, Т. Ю. Ямщикова, Т. А. Гаран [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2019.

- Т. 11 (3). - С. 49-56. - Б01: 10.31146/1682-8658^-166-6-44-49

10. Клинико-эпидемиологическая характеристика цирроза печени ИСУ-этиологии на ранних стадиях его формирования / М. Г. Авдеева, М. И. Кулбужева, А. А. Ганжа [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни.

- 2019. - Т. 24 (5-6). - С. 220-228. - Б01: 10.17816/1560-9529-2019-24-5-6220-228

11. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. С. Жаркова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2021. - Т. 31 (6). - С. 56-102. - Б01: 10.22416/1382-4376-2021-31-6-56-102

12. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 27 (6). - С. 20-40. - Б01: 10.22416/1382-4376-2017-27-6-20-40

13. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Национального научного общества инфекционистов по диагностике и лечению хронического вирусного гепатита С / В. Т. Ивашкин, В. П. Чуланов, Н. А. Мамонова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 2023. - Т. 33 (1). - С. 84-125. - Б01: 10.22416/1382-4376-2023-33-184-125

14. Корой, П. В. Значение матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в прогнозировании фиброза Б4 (цирроза) при хронических заболеваниях печени / П.В. Корой, А.В. Ягода, Т.Р. Дудов // Терапия. - 2025. - Т. 11 (1). -С. 108-115. - Б01: 10.18565/Шегару.2025.1.108-115

15. Корой, П. В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.04 / Корой Павел Владимирович. - Ставрополь, 2010. - 41 с.

16. Корой, П. В. Медиаторы межклеточных взаимодействий и гистологические проявления хронической вирусной патологии печени / П. В. Корой, А. В. Ягода, Г.И. Гилязова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопр-октол. - 2014. - Т. 24 (6). - С. 22-28.

17. Корой, П. В. Регуляторы соединительнотканного гомеостаза и гистологическая картина печени при хроническом вирусном гепатите и циррозе / П. В. Корой, А. В. Ягода // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. - 2007. - Т. 17 (5). - С. 35-41.

18. Корой, П. В. Система матриксных металлопротеиназ при хронической патологии печени / П. В. Корой, Т. Р. Дудов, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2023. - Т. 18 (3). - С. 251-256. - DOI: 10.14300/mnnc.2023.18059

19. Кравченко, Ю. А. «Воспалительный индекс» и гистологическая картина при неалкогольной жировой болезни печени / Ю. А. Кравченко, П. В. Корой // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2023. - Т. 18 (4). - С. 409-411. - DOI: 10.14300/mnnc.2023.18097

20. Кролевец, Т. С. Неалкогольная жировая болезнь печени: дайджест / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан // Доказательная гастроэнтерология. - 2021. - Т. 10 (2). - P. 27-35. - DOI: 10.17116/dokgastro20211002127

21. Макарова, М. А. Основные гепатологические синдромы в практике врача-интерниста / М. А. Макарова, И. А. Баранова // Consilium Medicum. -2017. - Т. 19 (8). - С. 69-74. - DOI: 10.26442/2075-1753_19.8.69-74

22. Матриксные металлопротеиназы как маркер цирротического тромбоза воротной вены / Т. Р. Дудов, Л. С. Байсаева, П. В. Корой [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2024. - Т. 19 (4). - 297-299. - DOI: 10.14300/mnnc.2024.19066

23. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л. Б. Лазеб-ник, Е. В. Голованова, С. В. Туркина [и др.] // Экспериментальная и клини-

ческая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 185 (1). - С. 4-52. - Б01: 10.31146/1682-8658-еев-185-1-4-52

24. Ножкина, Н. В. Современные медико-социальные аспекты смертности населения от болезней органов пищеварения / Н. В. Ножкина, Т. В. Зарипо-ва, Е. Н. Бессонова // ЗНиСО. - 2018. - № 12 (309). - С. 47-52.

25. Общая выживаемость пациентов с циррозом печени / В. В. Петкау, Е. Н. Бессонова, В. В. Бредер [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2023. - Т. 18 (3). - С. 257-260. - Б01: 10.14300/шппс.2023.18060

26. Патент № 2827360 С1 ЯИ МПК А61В 5/145 (2006.01), 00Щ 33/50 (2006.01). Способ диагностики фиброза Б4 у пациентов с хроническими заболеваниями печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, Т. Р. Дудов; патентообладатели: А. В. Ягода, П. В. Корой. - 2024106385; заявл. 12.03.2024; опубл.

24.09.2024. - Бюл. № 27. - 12 с.

27. Патент № 2835446 С1 ЯИ МПК 00Ш 33/49 (2006.01), 00Ш 33/68 (2006.01), 00Ш 33/573 (2006.01). Способ диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления, соответствующей индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, Т. Р. Дудов; патентообладатели: А. В. Ягода, П. В. Корой. - 2024114827; заявл. 30.05.2024; опубл.

25.02.2025. - Бюл. № 6. - 13 с.

28. Ростовые факторы и гистологическая картина печени при хроническом вирусном гепатите и циррозе / А. В. Ягода, П. В. Корой, Н. И. Гейвандова [и др.] // Клиническая медицина. - 2006. - Т. 84 (8). - С. 44-47.

29. Светова, Э. В. Возможности помощи больных с циррозом печени, осложненным портальной гипертензией / Э. В. Светова, Н. Г. Сапронова, И. И. Кательницкий // Медицинский вестник Юга России. - 2018. - Т. 9 (1). - С. 6-16. - Б01: 10.21886/2219-8075-2018-9-1-6-16

30. Состояние внеклеточного матрикса при ИСУ-ассоциированном фиброзе печени / И. С. Горелова, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2017. - Т. 19 (1). - С. 35-44. - Б01: 10.15789/15630625-2017-1-35-44

31. Тромбоз воротной вены при циррозе печени. Часть 1: Эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, влияние на прогноз / А. В. Ягода, П. В.

Корой, Л. С. Байсаева [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2024. - Т. 14 (3). - С. 165-172. - DOI: 10.20514/2226-6704-2024-14-3-165-172

32. Тромбоз воротной вены при циррозе печени. Часть 2: Лечение, первичная и вторичная профилактика / А. В. Ягода, П. В. Корой, Л. С. Байсаева [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2024. - Т. 14 (4). - С. 251-259. -DOI: 10.20514/2226-6704-2024-14-4-251-259

33. Факторы риска хирургического лечения пациентов с циррозом печени / В. М. Дурлештер, Н. В. Корочанская, Д. С. Мурашко [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2022. - № 3. - С. 64- 69. - DOI: 10.17116/hirurgia202203164

34. Цуканов, В. В. Бремя цирроза печени в современном мире / В. В. Цуканов, А. В. Васютин, Ю. Л. Тонких // Доктор.Ру. - 2021. - Т. 20 (4). - С. 2125. - DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-21-25

35. Ягода, А. В. Диагностическая значимость матриксных металлопротеи-наз в прогнозировании однолетней летальности при циррозе печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, Т. Р. Дудов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2024. - № 230 (10). - С. 107-113. - DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-230-10-107-113

36. Ягода, А. В. Матриксные металлопротеиназы и морфологическая картина при хронических заболеваниях печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, Т. Р. Дудов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2023. - Т. 218 (10). - С. 153-159. - DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-218-10-153-159

37. Ягода, А. В. Положительная корреляция уровня молекул суперсемейства иммуноглобулинов ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 с показателями индекса фиброза при неалкогольной жировой болезни печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, С. А. Сляднев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - Т. 138 (2). - С. 45-51.

38. 24-month decline of non-invasive liver fibrosis markers in HCV-mono and HCV/HIV coinfection after direct-acting antiviral therapy / L. Pérez-Is, J. Collazos, B. Fuente [et al.] // Sci. Reports. - 2022. - Vol. 12. - Р. 3828. - DOI: 10.1038/s41598-022-07548-y

39. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management / J. D. Yang, P. Hainaut, G. J. Gores [et al.] // Nat Rev Gastroenter-

ol Hepatol. - 2019. - Vol. 16 (10). - P. 589-604. - DOI: 10.1038/s41575-019-0186-y

40. A matrix metalloproteinase-1 polymorphism, MMP1-1607 (1G>2G), is associated with increased cancer risk: a meta-analysis including 21,327 patients // Z. Zhou, X. Ma, F.-M. Wang [et al.] // Dis. Markers. - 2018. - Vol. 2018. - P. 112. - DOI: 10.1155/2018/7565834

41. A new signaling pathway for HCV inhibition by estrogen: GPR30 activation leads to cleavage of occludin by MMP-9 / L. Ulitzky, M. M. Lafer, M. A. KuKu-ruga [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - P. e0145212. - DOI: 10.1371/journal.pone.0145212

42. A non-invasive model for predicting liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal serum alanine aminotransferase levels / X. Li, Y. Xing, D. Zhou [et al.] // Front. Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 688091. - DOI: 10.3389/fmed.2021.688091

43. A promising antifibrotic drug, pyridoxamine attenuates thioacetamide-induced liver fibrosis by combating oxidative stress, advanced glycation end products, and balancing matrix metalloproteinases / A. R. Alshanwani, H. Hagar, S. Shaheen [et al.] // Eur. J. Pharm. - 2022. - Vol. 923. - P. 174910. - DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.174910

44. A study on the regenerative effect of platelet-rich plasma on experimentally induced hepatic damage in albino rats / H. M. Shoeib, W. A. Keshk, A. M. Foda [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2018. - Vol. 96 (6). - P. 630-636. - DOI: 10.1139/cjpp-2017-0738

45. Abdel-Latif, M. S. Plasma levels of matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-9 and tumor necrosis factor-a in chronic hepatitis C virus patients / M. S. Abdel-Latif // The Open Microbiology Journal. - 2015. - Vol. 9. - P. 136-140. -DOI: 10.2174/1874285801509010136

46. Abdu, S. B. Portal fibroblast role in liver fibrosis in rats / S. B. Abdu, F. M. Al-Bogami // Int. J. Pharmacol. - 2018. - Vol. 14. - P. 717-726. - DOI: 10.3923/ijp.2018.717.726

47. Activity of MMP1 and MMP13 and amino acid metabolism in patients with alcoholic liver cirrhosis / A. Prystupa, M. Szpetnar, A. Boguszewska-Czubara [et al.] // Medical Science Monitor. - 2015. - Vol. 21. - P. 1008-1014. - DOI: 10.12659/MSM.892312

48. Activity of MMP-2, MMP-8 and MMP-9 in serum as a marker of progression of alcoholic liver disease in people from Lublin Region, eastern Poland / A. Prystupa, A. Boguszewska-Czubara, A. Bojarska-Junak [et al.] // Ann. Agric. Environ. Med. - 2015. - Vol. 22. - P. 325-328. - DOI: 10.5604/12321966.1152088

49. Acute-on-chronic liver failure: an update / R. Hernaez, E. Solà, R. Moreau [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66. - P. 541-553. - DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312670

50. ADAMTS-13: a prognostic biomarker for portal vein thrombosis in Japanese patients with liver cirrhosis / J. Suzuki, T. Namisaki, H. Takya [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Vol. 25. - P. 2678. - DOI: 10.3390/ijms25052678

51. Alcohol associated liver cirrhotics have higher mortality after index hospitalization: Long-term data of 5,138 patients / P. Jain, S. M. Shasthry, A. K. Choudhury [et al.] // Clin. Mol. Hepatol. - 2021. - Vol. 27. - P. 175-185. - DOI: 10.3350/cmh.2020.0068

52. Application of TGF-p1, TIMP-1 and TIMP2 small interfering RNAs can alleviate CCl4-induced hepatic fibrosis in rats by rebalancing Th1/Th2 cytokines / Y. Xue, K. Qian, Y. Sun [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2021. - Vol. 22 (3). - P. 963. - DOI: 10.3892/etm.2021.10395

53. Apte, S. S. Metalloproteinases: a parade of functions in matrix biology and an outlook for the future / S. S. Apte, W. C. Parks // Matrix Biology. - 2015. -Vol. 44-46. - P. 1-6. - DOI: 10.1016/j.matbio.2015.04.005

54. Arteel, G. E. The liver matrisome - looking beyond collagens / G. E. Arteel, A. Naba // JHEP Reports. - 2020. - Vol. 2 (4). - P. 100115. - DOI: 10.1016/j.jhepr.2020.100115

55. Assessment of matrix metalloproteinase-1 for marking liver cirrhosis in chronic hepatitis C patients / A. M. Attallah, N. K. Badr El-Din, M. M. Omran [et al.] // Egypt. J. Immunol. - 2011. - Vol. 18 (1). - P. 33-42.

56. Association of anti-HBc and liver inflammation in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus-infected patients with normal ALT and detectable HBV DNA / K. Yao, J. Wang, L. Wang [et al.] // J. Med. Virol. - 2022. - Vol. 94 (2). - P. 659-666. - DOI: 10.1002/jmv.27327

57. Association of C-reactive protein with histological, elastographic, and so-nographic indices of non-lcoholic fatty liver disease in individuals with severe

obesity / T. Jamialahmadi, S. Bo, M. Abbasifard [et al.] // J. Health Popul. Nutr.

- 2023. - Vol. 42 (1). - P. 30. - DOI: 10.1186/s41043-023-00372-8

58. Association of TIMP-1 and TIMP-2 gene polymorphisms with progression of liver fibrosis in patients with type C chronic liver disease / Y. Ikebuchi, C. Ishida, K. Okamoto [et al.] // Biochem Genet. - 2013. - Vol. 51. - P. 564-574. -DOI: 10.1007/s10528-013-9587-8

59. Bassiouni, W. Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease / W. Bassiouni, M. A. M. Ali, R. Schulz // FEBS J. - 2021.

- Vol. 288 (24). - P. 7162-7182. - DOI: 10.1111/febs.15701

60. Bauer, A. Concentration of serum matrix metalloproteinase-3 in patients with primary biliary cholangitis / A. Bauer, A. Habior // Front. Immunol. - 2022.

- Vol. 13. - P. 885229. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.885229

61. Böttcher, K. Pathophysiology of liver fibrosis and the methodological barriers to the development of anti-fibrogenic agents / K. Böttcher, M. Pinzani // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2017. - Vol. 121. - P. 3-8. - DOI: 10.1016/j.addr.2017.05.016

62. Burden of liver diseases in the world / S. K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton [et al.] // J. Hepatol. - 2019. - Vol. 70. - P. 151-171. - DOI: 10.1016/j.jhep.2018.09.014

63. Capacity of extracellular globins to reduce liver fibrosis via scavenging reactive oxygen species and promoting MMP-1 secretion / V. N. Hieu, L. T. T. Thuy, H. Hai [et al.] // Redox Biol. - 2022. - Vol. 52. - P. 102286. - DOI: 10.1016/j.redox.2022.102286

64. Carvedilol attenuates carbon tetrachloride-induced liver fibrosis and hepatic sinusoidal capillarization in mice / Y. Wu, Z. Li, A. Y. Xiu [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. - 2019. - Vol. 13. - P. 2667-2676. DOI: 10.2147/ DDDT.S210797

65. Cellular and molecular mechanisms underlying liver fibrosis regression / A. Caligiuri, A. Gentilini, M. Pastore [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10 (10). - P. 2759. - DOI: 10.3390/cells10102759

66. Chang, M. Matrix metalloproteinase profiling and their roles in disease / M. Chang // RSC Adv. - 2023. - Vol. 13 (9). - P. 6304-6316. - DOI: 10.1039/d2ra07005g

67. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection, nonalcoholic stea-tohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver fail-

ure on the waitlist for liver transplantation / D. Goldberg, I. C. Ditah, K. Saeian [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152. - P. 1090-1099. - DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.003

68. Changing trends in etiology-based annual mortality from chronic liver disease, from 2007 through 2016 / D. Kim, A. A. Li, C. Gadiparthi [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 155 (4). - P. 1154-1163. - DOI: 10.1053/j.gastro.2018.07.008

69. Cheemerla, S. Global epidemiology of chronic liver disease / S. Cheemerla, M. Balakrishnan // Clin. Liver Dis. - 2021. - Vol. 17 (5). - P. 365-370. - DOI: 10.1002/cld.1061

70. Chen, S. Clinical non-invasive model to predict liver inflammation in chronic hepatitis B with alanine aminotransferase < 2 upper limit of normal / S. Chen, H. Huang // Front. Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 661725. - DOI: 10.3389/fmed.2021.66172529

71. Chinese herbal medicine therapy and the risk of mortality for chronic hepatitis B patients with concurrent liver cirrhosis: a nationwide population-based cohort study / T.-Y. Tsai, T.-H. Hung, H. Livneh [et al.] // Oncotarget. - 2018. -Vol. 9 (26). - P. 18214-18223. - DOI: 10.18632/oncotarget.24383

72. Cholankeril, G. Alcoholic liver disease replaces hepatitis C virus infection as the leading indication for liver transplantation in the United States / G. Cholankeril, A. Ahmed / Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 16 (8). - P. 13561358. - DOI: 10.1016/j.cgh.2017.11.045

73. Chronic hepatitis D and hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis of observational studies / D. Alfaiate, S. Clément, D. Gomes [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - Vol. 73. - P. 533-539. - DOI: 10.1016/j.jhep.2020.02.030

74. Chronic liver inflammation modifies DNA methylation at the precancerous stage of murine hepatocarcinogenesis / E. Stoyanov, G. Ludwig, L. Mizrahi [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 11047-11060. - DOI: 10.18632/oncotarget.3567

75. Chuang, H.-M. The versatile role of matrix metalloproteinase for the diverse results of fibrosis treatment / H.-M. Chuang, Y.-S. Chen, H.-J. Harn // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - P. 4188. - DOI: 10.3390/molecules24224188

76. Clinical course and mortality by etiology of liver cirrhosis in Sweden: a population based, long-term follow-up study of 1317 patients / E. Nilsson, H. Anderson, K. Sargenti [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2019. - Vol. 49. -P. 1421-1430. - DOI: 10.1111/apt.15255

77. Clinical utility of serum matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 concentrations in the assessment of liver fibrosis due to chronic hepatitis B / B. Liang, Y. Li, A. Zhao [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40 (2). - P. 631-639. - DOI: 10.1177/147323001204000225

78. Clinical value of differential diagnosis of matrix metalloproteinase-3 in benign and malignant hydrothorax and ascites / F. Yi, J. Chen, M. Su [et al.] // Chinese Journal of Laboratory Medicine. - 2019. - Vol. 12. - P. 776-781.

79. Correlation of serum MCSF, CER, and TIMP-1 levels with liver fibrosis in viral hepatitis / H. Yao, X. Yang, M. Yan [et al.] // Comput. Math. Methods Med. - 2022. - Vol. 2022. - P. 6736225. - DOI: 10.1155/2022/ 6736225

80. Cui, N. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases / N. Cui, M. Hu, R. A. Khalil // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2017. - Vol. 147. -P. 1-73. - DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.02.005

81. de Souza, P. Matrix metalloproteinase inhibitors prevent sepsis-induced refractoriness to vasoconstrictors in the cecal ligation and puncture model in rats / P. de Souza, R. Schulz, J. E. da Silva-Santos // Eur. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 765. - P. 164-170. - DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.08.030

82. Development and validation of a nomogram to predict significant liver inflammation in patients with chronic hepatitis B / S. Jiang, J. Wang, Z. Zhang [et al.] // Infect. Drug Resist. - 2023. - Vol. 16. - P. 5065-5075. - DOI: 10.2147/IDR.S417007

83. Development of a nomogram for predicting in-hospital mortality in patients with liver cirrhosis and sepsis / H. Lin, Q. Liao, X. Lin [et al.] // Sci. Rep. -2024. - Vol. 14. - P. 9759. - DOI: 10.1038/s41598-024-60305-1

84. Diagnostic role of collagen-III and matrix metalloproteinase-1 for early detection of hepatocellular carcinoma / A. M. Attallah, M. S. Albannan, M. S. El-Deen [et al.] // Br. J. Biomed. Sci. - 2020. - Vol. 77 (2). - P. 58-63. - DOI: 10.1080/09674845.2019.1708534

85. Diagnostic value of serum Golgi protein 73 for liver inflammation in patients with autoimmune hepatitis and primary biliary cholangitis / M. Yao, L.

Wang, J. Wang [et al.] // Dis. Markers. - 2022. - Vol. 2022. - P. 4253566. -DOI: 10.1155/2022/4253566

86. Dynamic features of liver fibrogenesis and fibrosis resolution in the absence of matrix metalloproteinase-9 / Q. Wang, X. Liu, J. Zhang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2019. - Vol. 20. - P. 5239-5248. - DOI: 10.3892/mmr.2019.10740

87. Dysregulated matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metallopro-teinase in residual splenic tissue after subtotal splenectomy due to portal hypertension / D. Yu, Y. Li, Y. Xu [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2017. - Vol. 10 (2). - P. 1273-1282.

88. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 67 (2). - P. 370-398. - DOI: 10.1016/j.jhep.2017.03.021

89. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis / J. Hepatol. - 2018. - Vol. 69 (2). - P. 406-460. - DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.024

90. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis delta virus / /J. Hepatol. -2023. - Vol. 79 (2). - P. 433-460. - DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.001

91. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update // J. Hepatol. - 2021. - Vol. 75 (3). - P. 659-989. - DOI: 10.1016/j.jhep.2021.05.025

92. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease // J. Hepatol. - 2018. - Vol. 69. - P. 154-181. - DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.018

93. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series // J. Hepatol. - 2020. - Vol. 73. - P. 1170-1218. - DOI: 10.1016/j.jhep.2020.08.018

94. Effect of TGFbeta1 on MMP/TIMP and TGF-beta1 receptors in great saphenous veins and its significance on chronic venous insufficiency / P. Serral-heiro, E. Cairrao, C. J. Maia [et al.] // Phlebology. - 2017. - Vol. 32. - P. 334341. - DOI: 10.1177/0268355516655067

95. Elevated plasma levels of matrix metalloproteinase-3 and tissue-inhibitor of matrix metalloproteinases-1 associate with organ dysfunction and mortality in sepsis / T. K. Jones, J. P. Reilly, B. J. Anderson [et al.] // Shock. - 2022. - Vol. 57 (1). - P. 41-47. - DOI: 10.1097/SHK.0000000000001833

96. Enzymes of fibrosis in chronic liver disease / I. Tsomidis, G. Notas, C. Xidakis [et al.] // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10 (12). - P. 3179. - DOI: 10.3390/biomedicines 10123179

97. Epigenetic regulation of matrix metalloproteinases in inflammatory diseases: a narrative review / J. He, M. Qin, Y. Chen [et al.] // Cell Biosci. - 2020. - Vol. 10. - P. 86. - DOI: 10.1186/s13578-020-00451-x

98. Estimating the global prevalence, disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection / Z. Miao, S. Zhang, X. Ou [et al.] // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 221. - P. 1677-1687. - DOI: 10.1093/infdis/jiz633

99. Etiologies and outcomes of cirrhosis in a large contemporary cohort / H. Hagstrom, A. Lindfors, M. Holmer [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2021. -Vol. 56 (6). - P. 727-732. - DOI: 10.1080/00365521.2021.1912167

100. Fibro-check: a combination of direct and indirect markers for liver fibrosis staging in chronic hepatitis C patients / A. M. Attallah, M. El-Far, C. A. A. Ma-lak [et al.] // Ann. Hepatol. - 2015. - Vol. 14 (2). - P. 225-233. - DOI: 10.1016/S1665-2681(19)30785-9

101. Fields, G. B. The rebirth of matrix metalloproteinase inhibitors: moving beyond the dogma / G. B. Fields // Cells. - 2019. - Vol. 8. - P. 984. - DOI: 10.3390/cells8090984

102. Gani, R. A. Survival analysis of hospitalized liver cirrhotic patients in Jakarta: 2 years follow up study / R. A. Gani // Indones. J. Gastroenterol. Hepatol. Dig. Endosc. - 2021. - Vol. 22 (1). - P. 9-15.

103. GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 5. - P. 245-266. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30349-8

104. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet. - 2020. - Vol. 396.

- P. 1204-1222. - DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9

105. Geervliet, E. Matrix metalloproteinases as potential biomarkers and therapeutic targets in liver diseases / E. Geervliet, R. Bansal // Cells. - 2020. - Vol. 9.

- P. 1212. - DOI: 10.3390/cells9051212

106. Gender differences in esophageal variceal bleeding in the United States / A. Sohala, H. Chaudhrya, A. Dhaliwalb [et al.] // Ann. Med. - 2022. - Vol. 54 (1).

- P. 2115-2122. - DOI: 10.1080/07853890.2022.2104920

107. George, J. MMP-13 deletion decreases profibrogenic molecules and attenuates N-nitrosodimethylamine-induced liver injury and fibrosis in mice / J. George, M. Tsutsumi, M. Tsuchishima // J. Cell Mol. Med. - 2017. - Vol. 21 (12). - P. 3821-3835. - DOI: 10.1111/jcmm.13304

108. Georgieva, M. Old age as a risk factor for liver diseases: modern therapeutic approaches / M. Georgieva, C. Xenodochidis, N. Krasteva // Exp. Gerontol. -2023. - Vol. 184. - P. 112334. - DOI: 10.1016/j.exger.2023.112334

109. Global burden of liver cirrhosis and other chronic liver diseases caused by specific etiologies from 1990 to 2019 // X.-N. Wu, F. Xue, N. Zhang [et al.] // BMC Public Health. - 2024. - Vol. 24. - P. 363. - DOI: 10.1186/s12889-024-17948-6

110. Global burden of liver disease: 2023 update / H. Devarbhavi, S. K. Asrani, J. P. Arab [et al.] // J. Hepatol. - 2023. - Vol. 79 (2). - P. 516-537. - DOI: 10.1016/j.jhep.2023.03.017

111. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention / Z. M. Younossi, Q. M. Anstee, M. Marietti [et al.] // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 15 (1). - P. 11-20. - DOI: 10.1038/nrgastro .2017.109

112. Global epidemiology of alcohol-associated cirrhosis and HCC: trends, projections and risk factors / D. Q. Huang, P. Mathurin, H. Cortez-Pinto [et al.] // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2023. - Vol. 20 (1). - P. 37-49. - DOI: 10.1038/s41575-022-00688-6

113. Global epidemiology of cirrhosis - aetiology, trends and predictions / D. Q. Huang, N. A. Terrault, F. Tacke [et al.] // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. -2023. - Vol. 20. - P. 388-398. - DOI: 10.1038/s41575-023-00759-2

114. Golgi protein 73 activation of MMP-13 promotes hepatocellular carcinoma cell invasion / D. Jin, J. Tao, D. Li [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 33523-33533. - DOI: 10.18632/oncotarget.5590

115. Graham, C. S. The current status of US and global access to direct-acting antiviral regimens for hepatitis C virus infection / C. S. Graham // Clin. Liver. Dis.

- 2020. - Vol. 16 (1). - P. 16-19. - DOI: 10.1002/cld.925

116. Graphene-dendrimer nanostars for targeted macrophage overexpression of metalloproteinase 9 and hepatic fibrosis precision therapy / P. Melgar-Lesmes, A. Luquero, M. Parra-Robert [et al.] // Nano Lett. - 2018. - Vol. 18 (9). - P. 5839-5845. - DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b02498

117. Harpavat, S. MMP-7: the next best serum biomarker for biliary atresia? / S. Harpavat // J. Pediatr. - 2019. - Vol. 208. - P. 8-9. - DOI: 10.1016/j.jpeds.2019.01.026

118. Hepatic stellate cells - from past till present: morphology, human markers, human cell lines, behavior in normal and liver pathology / R. T. Sufle|el, C. S. Melincovici, B. A. Gheban [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2020. - Vol. 61 (3). - P. 615-642. - DOI: 10.47162/RJME.61.3.01

119. Hepatic stellate cells in liver fibrosis and siRNA-based therapy / R. Omar, J. Yang, H. Liu [et al.] // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 2016. - Vol. 172. -P. 1-37. - DOI: 10.1007/112_2016_6

120. Hepatocyte produced matrix metalloproteinases are regulated by CD147 in liver fibrogenesis / S. R. Calabro, A. E. Maczurek, A. J. Morgan [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9 (7). - P. e90571. - DOI: 10.1371/journal.pone.0090571

121. High-normal alanine aminotransferase is an indicator for liver histopathology in HBeAg-negative chronic hepatitis B / M. Duan, X. Chi, H. Xiao [et al.] // Hepatol. Int. - 2021. - Vol. 15 (2). - P. 318-327. - DOI: 10.1007/s 12072-021-10153-2

122. High-sensitive CRP correlates with the severity of liver steatosis and fibrosis in obese patients with metabolic dysfunction associated fatty liver disease / C. Zhu, D. Huang, H. Ma [et al.] // Front. Endocrinol. - 2022. - Vol. 13. - P. 848937. - DOI: 10.3389/fendo.2022.848937

123. Hirode, G. Trends in the burden of chronic liver disease among hospitalized US adults / G. Hirode, S. Saab, R. J. Wong // JAMA Netw. Open. - 2020. - Vol. 3 (4). - P. e201997. - DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.1997

124. Histologic disease in Chinese chronic hepatitis B patients with low viral loads and persistently normal alanine aminotransferase levels / H. Wang, G. Q. Ru, R. Yan [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 50. - P. 790-796. -DOI: 10.1097/mcg.0000000000000544

125. Imbalance in matrix metalloproteinases and matrix metalloproteinase inhibitors from diseased splenic vein and varicose great saphenous vein under

high hemodynamics / K. Li, H. Li, Y. Li [et al.] // Chinese Journal of Current Advances in General Surgery. - 2018. - Vol. 4. - P. 90-94.

126. Imbalance in matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metallopro-teinases from splenic veins and great saphenous veins under high hemodynamics / L. Yan, J. Wang, X. Hu [et al.] // Phlebology. - 2020. - Vol. 35 (1). - P. 18-26. - DOI: 10.1177/0268355519842432

127. Impact of matrix metalloproteinase-11 gene polymorphisms upon the development and progression of hepatocellular carcinoma / B. Wang, C.-J. Hsu, H.-L. Lee [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 15. - P. 653-658. - DOI: 10.7150/ijms.23733

128. Incidence, aetiology and related comorbidities of cirrhosis: a Swedish population-based cohort study / J. Vaz, B. Eriksson, U. Stromberg [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2020. - Vol. 20. - P. 84. - DOI: 10.1186/s12876-020-01239-6

129. Increase in serum MMP-9 and TIMP-1 concentrations during alcohol intoxication in adolescents - a preliminary study / K. Zdanowicz, M. Kowalczuk-Kryston, W. Olanski [et al.] // Biomolecules. - 2022. - Vol. 12. - P. 710. - DOI: 10.3390/biom12050710

130. Increased MMP-7 expression in biliary epithelium and serum underpins native liver fibrosis after successful portoenterostomy in biliary atresia / A. Kerola, H. Lampela, J. Lohi [et al.] // J. Path. Clin. Res. - 2016. - Vol. 2. - P. 187-198. -DOI: 10.1002/cjp2.50

131. Increased serum activity of matrix metalloproteinase-9 in patients with acute variceal bleeding / O. S. Kwon, H. S. Jung, K. S. Bae [et al.] // Gut Liver. -2012. - Vol. 6 (2). - P. 249-255. - DOI: 10.5009/gnl.2012.6.2.249

132. Inhibition of liver fibrosis using vitamin A-coupled liposomes to deliver matrix metalloproteinase-2 siRNA in vitro / Y. Li, F. Liu, F. Ding [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2015. - Vol. 12. - P. 3453-3461. - DOI: 10.3892/mmr.2015.3842

133. Interruption of platelets and thrombin function as a new approach against liver fibrosis induced experimentally in rats / N. I. Mahmoud, B. A. Messiha, I. G. Salehc [et al.] // Life Sci. - 2019. - Vol. 231. - P. 116522. - DOI: 10.1016/j.lfs.2019.05.078

134. Kim, H. Aging and liver disease / H. Kim, T. Kisseleva, D. A. Brenner // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 31 (3). - P. 184-191. - DOI: 10.1097/MQG.0000000000000176

135. Kupffer-derived matrix metalloproteinase-9 contributes to liver fibrosis resolution / M. Feng, J. Ding, M. Wang [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2018. - Vol. 14 (9). - P. 1033-1040. - DOI: 10.7150/ijbs.25589

136. Kurokawa, T. Platelets in liver disease, cancer and regeneration / T. Kurokawa, N. Ohkohchi // World J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23 (18). - P. 3228-3239. - DOI: 10.3748/wjg.v23.i18.3228

137. Large-scale proteomics identifies MMP-7 as a sentinel of epithelial injury and of biliary atresia / C. Lertudomphonwanit, R. Mourya, L. Fei [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2017. - Vol. 9. - P. eaan8462. - DOI: 10.1126/scitranslmed.aan8462

138. Laronha, H. Structure and function of human matrix metalloproteinases / H. Laronha, J. Caldeira // Cells. - 2020. - Vol. 9 (5). - P. 1076. - DOI: 10.3390/cells9051076

139. Li, Y. Expression of MMP-9 in different degrees of chronic hepatitis B and its correlation with inflammation / Y. Li, H. Liu, L. Xu // Exp. Ther. Med. -

2018. - Vol. 16. - P. 4136-4140. - DOI: 10.3892/etm.2018.6673

140. Liquiritigenin inhibits hepatic fibrogenesis and TGF01/Smad with Hippo/YAP signal / E. H. Lee, K. I. Park, K. Y. Kim [et al.] // Phytomedicine. -

2019. - Vol. 62. - P. 152780. - DOI: 10.1016/j.phymed.2018.12.003

141. Liver cirrhosis / P. Gines, A. Krag, J. G. Abraldes [et al.] // Lancet. - 2021.

- Vol. 398 (10308). - P. 1359-1376. - DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X

142. Liver fibrosis - from mechanisms of injury to modulation of disease / C. Liedtke, Y. A. Nevzorova, T. Luedde [et al.] // Front. Med. (Lausanne). - 2022.

- Vol. 8. - P. 814496. - DOI: 10.3389/famed.2021.814496

143. Liver fibrosis improvement in chronic hepatitis C after direct acting-antivirals is accompanied by reduced profibrogenic biomarkers-a role for MMP-9/TIMP-1 / T. Medeiros, G. N. Saraiva, L. A. Moraes [et al.] // Dig. Liver Dis.

- 2020. - Vol. 52 (10). - P. 1170-1177. - DOI: 10.1016/j.dld.2020.05.004

144. Liver fibrosis in HCV monoinfected and HIV/HCV coinfected patients: dysregulation of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs) and effect of HCV protease inhibitors / T. Latronico, C. Mascia, I. Pati [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17. - P. 455. - DOI: 10.3390/ijms17040455

145. Liver-selective MMP-9 inhibition in the rat eliminates ischemia-reperfusion injury and accelerates liver regeneration / X. Wang, A. C. Maretti-Mira, L. Wang [et al.] // Hepatology. - 2019. - Vol. 69. - P. 314-328. - DOI: 10.1002/hep.30169

146. LunaCek, N. K. Distribution of hepatitis B virus genotypes in Europe and clinical implications: a review / N. K. Lunacek, M. Poljak, M. Maticic // Acta. Dermatovenerol. Alp. Pannonica. Adriat. - 2018. - Vol. 27 (3). - P. 141-146. -DOI: 10.15570/actaapa.2018.28

147. Lymphocyte-monocyte ratio at admission predicts possible outcomes in patients with acute-on-chronic liver failure / S. Zhu, Y. Waili, X. Qi [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 29. - P. 31-35. - DOI: 10.1097/MEG.0000000000000767

148. Matrix mechanics as regulatory factors and therapeutic targets in hepatic fibrosis / G. Chen, B. Xia, Q. Fu [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2019. - Vol. 15 (12).

- P. 2509-2521. - DOI: 10.7150/ijbs.37500

149. Matrix metalloproteases and their tissue inhibitors in non-alcoholic liver fibrosis of human immunodeficiency virus infected patients / J. Collazos, E. Valle-Garay, T. Suarez-Zarracina [et al.] // World J. Virol. - 2017. - Vol. 6 (2). - P. 36-45. - DOI: 10.5501/wjv.v6.i2.36

150. Matrix metalloproteinase 10 contributes to hepatocarcinogenesis in a novel crosstalk with the stromal derived factor 1/C-X-C chemokine receptor 4 axis / O. Garcia-Irigoyen, M. U. Latasa, S. Carotti [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 166-178. - DOI: 10.1002/hep.27798

151. Matrix metalloproteinase 11 protects from diabesity and promotes metabolic switch / N. Dali-Youcef, K. Hnia, S. Blaise [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6.

- P. 25140. - DOI: 10.1038/srep25140

152. Matrix metalloproteinase 9 facilitates hepatitis B virus replication through binding with type I interferon (IFN) receptor 1 to repress IFN/JAK/STAT signaling / J. Chen, W. Xu, Y. Chen [et al.] // J. Virol. - 2017. - Vol. 91 (8). - P. e01824-16. - DOI: 10.1128/JVI.01824-16

153. Matrix metalloproteinase-1 as a non-invasive biomarker to assess liver fibrosis in children with chronic liver disease / O. G. Behairy, M. M. El-Bakry, A. I. Mansour [et al.] // Egypt. Liver J. - 2021. - Vol. 11. - P. 80. - DOI: 10.1186/s43066-021 -00148-x

154. Matrix metalloproteinase-1 decorated polymersomes, a surface-active extracellular matrix therapeutic, potentiates collagen degradation and attenuates early liver fibrosis / E. Geervliet, S. Moreno, L. Baiamonte [et al.] // J. Control Release. - 2021. - Vol. 332. - P. 594-607. - DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.03.016

155. Matrix metalloproteinase-10 expression is induced during hepatic injury and plays a fundamental role in liver tissue repair / O. Garcia-Irigoyen, S. Carotti, M. U. Latasa [et al.] // Liver Int. - 2014. - Vol. 34. - P. e257-e270. - DOI: 10.1111/liv. 12337

156. Matrix metalloproteinase-8 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 predict incident cardiovascular disease events and all-cause mortality in a population-based cohort / I. Kormi, M. T. Nieminen, A. S. Havulinna [et al.] // Eur. J. Preventive Cardiol. - 2017. - Vol. 24 (11). - P. 1136-1144. - DOI: 10.1177/2047487317706585

157. Matrix metalloproteinase-9 as a therapeutic target for the progression of fulminant liver failure with hepatic encephalopathy: a pilot study in mice / T. Hori, S. Uemoto, L. B. Walden [et al.] // Hepatol. Res. - 2014. - Vol. 44. - P. 651-662. - DOI: 10.1111/hepr. 12161

158. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis / S. Duarte, J. Baber, T. Fujii [et al.] // Matrix. Biol. - 2015. - Vol. 44-46. - P. 147-156. - DOI: 10.1016/j.matbio.2015.01.004

159. Matrix metalloproteinases induce extracellular matrix degradation through various pathways to alleviate hepatic fibrosis / L. Shan, F. Wang, D. Zhai [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2023. - Vol. 161. - P. 114472. - DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114472

160. Matrix metalloproteinases: the role in evolution of liver diseases (literature review) / P. V. Koroy, T. R. Dudov, A. V. Yagoda [et al.] // Medical News of North Caucasus. - 2023. - Vol. 18 (2). - P. 219-225. - DOI: 10.14300/mnnc.2023.18052

161. Matrix stiffness modulates the activity of MMP-9 and TIMP-1 in hepatic stellate cells to perpetuate fibrosis / D. Lachowski, E. Cortes, A. Rice [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9 (1). - P. 7299. - DOI: 10.1038/s41598-019-43759-6

162. Mellinger, J. L. Epidemiology of alcohol use and alcoholic liver disease / J. L. Mellinger // Clin. Liver Disease. - 2019. - Vol. 13 (5). - P. 136-139. - DOI: 10.1002/cld.806

163. Metalloproteinase inhibitor-1 closely correlates with the severity of liver disease in Egyptian patients / K. Metwally, T. Fouad, N. Shible [et al.] // J. Liver Disease Transplant. - 2017. - Vol. 6 (4). - P. 1000157. - DOI: 10.4172/23259612.1000157

164. Metalloproteinases in liver fibrosis: current insights / O. Zbodakova, K. Chalupsky, J. Tureckova [et al.] // Metalloproteinases In Medicine. - 2017. -Vol. 4. - P. 25-35. - DOI: 10.2147/MNM.S124363

165. Mitra, S. Epidemiology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver diseases / S. Mitra, A. De, A. Chowdhury // Transl. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 5. - P. 16. - DOI: 10.21037/tgh.2019.09.08

166. MMP-12 regulates proliferation of mouse macrophages via the ERK/P38 MAPK pathways during inflammation / C. Guan, Y. Xiao, K. Li [et al.] // Exp. Cell Res. - 2019. - Vol. 378 (2). - P. 182-190. - DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.03.018

167. Moon, A. M. Contemporary epidemiology of chronic liver disease and cirrhosis / A. M. Moon, A. G. Singal, E. B. Tapper // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 18. - P. 2650-2666. - DOI: 10.1016/j.cgh.2019.07.060

168. Morbidity and mortality of infections in the cirrhotic patients: a US population-based study / S. Saleem, R. Katragadda, S. Weissman [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench. - 2019. - Vol. 12 (3). - P. 233-238.

169. Multiplex serum protein analysis identifies novel biomarkers of advanced fibrosis in patients with chronic liver disease with the potential to improve diagnostic accuracy of established biomarkers / K. M. Irvine, L. F. Wockner, I. Hoffmann [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11 (11). - P. e0167001. - DOI: 10.1371/journal.pone.0167001

170. Naim, A. Matrix metalloproteinase-8 (MMP-8) regulates the activation of hepatic stellate cells (HSCs) through the ERK-mediated pathway // A. Naim, M. S. Baig // Mol. Cell Biochem. - 2020. - Vol. 467 (1-2). - P. 107-116. - DOI: 10.1007/s11010-020-03705-x

171. Naim, A. Matrix metalloproteinases (MMPs) in liver diseases / A. Naim, Q. Pan, M. S. Baig // J. Clin. Exp. Hepatol. - 2017. - Vol. 7. - P. 367-372. - DOI: 10.1016/j.jceh.2017.09.004

172. Noninvasive diagnosis of significant liver inflammation in patients with chronic hepatitis B in the indeterminate phase / J. Zhan, J. Wang, Z. Zhang [et

al.] // Virulence. - 2023. - Vol. 14 (1). - P. 2268497. - DOI: 10.1080/21505594.2023.2268497

173. Non-invasive evaluation of the liver disease severity in children with chronic viral hepatitis using FibroTest and ActiTest - comparison with histopathological assessment / M. Pokorska-Spiewak, B. Kowalik-Mikolajewska, M. Aniszewska [et al.] // Clin. Exp. Hepatol. - 2017. - Vol. 3 (4). - P. 187-193. - DOI: 10.5114/ceh.2017.7107919

174. Oakley, F. Interrogating mechanisms of liver fibrosis with omics / F. Oakley // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2022. - Vol. 19 (2). - P. 89-90. - DOI: 10.1038/s41575-021- 00567-6

175. Parola, M. Liver fibrosis: pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues / M. Parola, M. Pinzani // Mol. Aspects Med. - 2019. - Vol. 65. - P. 3755. - DOI: 10.1016/j. mam.2018.09.002

176. Performance of the SteatoTest, ActiTest, NashTest and FibroTest in a multiethnic cohort of patients with type 2 dibetes mellitus / F. Bril, M. J. McPhaul, M. P. Caulfield [et al.] // J. Investig. Med. - 2019. - Vol. 67. - P. 303-311. - DOI: 10.1136/jim-2018-000864

177. Plasma levels of matrix metalloproteinase-2 and -9 in male and female patients with cirrhosis of different aetiologies / C.-Y. Huang, K.-C. Tseng, M.-N. Lin [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2015. - Vol. 68. - P. 917-922. - DOI: 10.1136/jclinpath-2015-202932

178. Platelets and platelet-derived extracellular vesicles in liver physiology and disease / A. Balaphas, J. Meyer, K. Sadoul [et al.] // Hepatol. Commun. - 2019.

- Vol. 3 (7). - P. 855-866. - DOI: 10.1002/hep4.1358

179. Polaris Observatory HCV Collaborators. Global change in hepatitis C virus prevalence and cascade of care between 2015 and 2020: a modelling study / Polaris Observatory HCV Collaborators // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2022. -Vol. 7. - P. 396-415. - DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00472-6

180. Population screening for liver fibrosis: toward early diagnosis and intervention for chronic liver diseases / P. Gines, L. Castera, F. Lammers [et al.] // Hepa-tology. - 2022. - Vol. 75. - P. 219-228. - DOI: 10.1002/hep.32163.

181. Post-translational modification-dependent activity of matrix metalloprotein-ases / E. Madzharova, P. Kastl, F. M. R. Sabino [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019.

- Vol. 20. - P. 3077. - DOI: 10.3390/ijms20123077

182. Predictive factors for the prognosis of alcoholic liver cirrhosis / A. Trifan, H. Minea, A. Rotaru [et al.] // Medicina. - 2022. - Vol. 58. - P. 1859. - DOI: 10.3390/medicina58121859

183. Predictive value of matrix metalloproteinases and their inhibitors for mortality in septic patients: a cohort study / S. Serrano-Gomez, G. Burgos-Angulo, D. C. Nino-Vargas [et al.] // J. Intensive Care Medicine. - 2020. - Vol. 35 (1). - P. 95-103. - DOI: 10.1177/0885066617732284

184. Predictive value of the serum matrix metalloproteinase-9 level on hepatic encephalopathy in patients with chronic liver disease / L. Wei, C. Shao, L. Luo [et al.] // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2021. - Vol. 51. - P. 713-720.

185. Predictors of mortality in long-term follow-up of patients with terminal alcoholic cirrhosis: is it time to accept remodeled scores? / M. M. Radisavljevic, G. B. Bjelakovic, A. V. Nagorni [et al.] // Med. Princ. Pract. - 2017. - Vol. 26. -P. 169-175. - DOI: 10.1159/000451057

186. Presence of liver inflammation in Asian patients with chronic hepatitis B with normal ALT and detectable HBV DNA in absence of liver fibrosis / J. Liu, J. Wang, X. Yan [et al.] // Hepatol. Commun. - 2022. - Vol. 6 (4). - P. 855-866. - DOI: 10.1002/hep4.1859

187. Prevalence of liver fibrosis and associated risk factors in the Korean general population: a retrospective cross-sectional study / E.-H. Nah, S. Cho, S. Kim [et al.] // BMJ Open. - 2021. - Vol. 11. - P. e046529. - DOI: 10.1136/bmjopen-2020-046529

188. Production and activity of matrix metalloproteinases during liver fibrosis progression of chronic hepatitis C patients / M. Martinez-Castillo, A. Hernandez-Barragan, I. Flores-Vasconcelos [et al.] // World J. Hepatol. - 2021. - Vol. 13 (2). - P. 218-232. - DOI: 10.4254/wjh.v13.i2.218

189. Prognostic utility of early plasma matrix metalloproteinases-2 and -9 concentrations after severe traumatic brain injury / R. De Lima, D. Simon, D. W. L. da Silva [et al.] // Rev. Bras. Ter. Intensiva. - 2020. - Vol. 32 (3). - P. 418-425.

190. Progressive alcohol-related liver fibrosis is characterised by imbalanced collagen formation and degradation / M. Thiele, S. Johansen, N. S. Gudmann [et al.] // Aliment Pharm. Ther. - 2021. - Vol. 54. - P. 1070-1080. - DOI: 10.1111/apt.16567

191. Projected prevalence and mortality associated with alcohol-related liver disease in the USA, 2019-40: a modelling study / J. Julien, T. Ayer, E. D. Bethea [et al.] // Lancet Public Health. - 2020. - Vol. 5. - P. e316-e323. - DOI: 10.1016/S2468-2667(20)30062-1

192. Quantification of serum matrix metallopeptide 7 levels may assist in the diagnosis and predict the outcome for patients with biliary atresia / J.-F. Wu, Y.-M. Jeng, H.-L. Chen [et al.] // J. Pediatr. - 2019. - Vol. 208. - P. 30-37. - DOI: 10.1016/j.jpeds.2018.12.006

193. Racial and ethnic disparities in non-alcoholic fatty liver disease prevalence, severity, and outcomes in the United States: a systematic review and metaanalysis / N. E. Rich, S. Oji, A. R. Mufti [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2018. - Vol. 16 (2). - P. 198-210. - DOI: 10.1016/j.cgh.2017.09.041

194. Raw and vinegar processed Curcuma wenyujin regulates hepatic fibrosis via bloking TGF-p/Smad signaling pathways and up-regulation of MMP-2/TIMP-1 ratio / H. Xie, D. Su, J. Zhang [et al.] // J. Ethnopharmacol. - 2020. - Vol. 246. -P. 111768. - DOI: 10.1016/j. jep.2019.01.045

195. Reciprocal activation between MMP-8 and TGF-P1 stimulates EMT and malignant progression of hepatocellular carcinoma / G. Qin, M. Luo, J. Chen [et al.] // Cancer. Lett. - 2016. - Vol. 374. - P. 85-95. - DOI: 10.1016/j.canlet.2016.02.001

196. Red blood cell distribution width and globulin, noninvasive indicators of fi-brosis and inflammation in chronic hepatitis patients / H. Wang, H. Xu, L. Qu [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 28. - P. 997-1002. - DOI: 10.1097/MEG.0000000000000662

197. Red blood cell distribution width levels correlate with liver fibrosis and inflammation: a noninvasive serum marker panel to predict the severity of fibrosis and inflammation in patients with hepatitis B / W. S. Xu, X. M. Qiu, Q. S. Ou [et al.] // Medicine. - 2015. - Vol. 94 (10). - P. e612. - DOI: 10.1097/MD.0000000000000612

198. Relationship between disorders of lipid profile and features of liver cirrhosis - an open prospective and comparative analysis of patients of Stavropol territory in Russian Federation / T. R. Dudov, V. D. Sarithala, P. V. Koroy [et al.] // Journal of Clinical and Diagnostic Research. - 2022. - Vol. 16 (6). - P. 4-10. - DOI: 10.7860/JCDR/2022/53485.16426

199. Reversal of established liver fibrosis by IC-2-engineered mesenchymal stem cell sheets / N. Itaba, Y. Kono, K. Watanabe [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9. - P. 6841. - DOI: 10.1038/s41598-019-43298-0

200. Review article: the signalling and functional role of the extracellular matrix in the development of liver fibrosis / I. F. Villesen, S. J. Daniels, D. J. Leeming [et al.] // Aliment Pharm. Ther. - 2020. - Vol. 52 (1). - P. 85-97. - DOI: 10.1111/apt.15773

201. Risk predictors of advanced fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / V.-A. Olteanu, G. G. Balan, O. Timofte [et al.] // Diagnostics. - 2022. - Vol. 12. -P. 2136. - DOI: 10.3390/diagnostics 12092136

202. Risk predictors of advanced hepatic fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease - a survey in a university hospital in Brazil / T. G. Andrade, L. C. D. Xavier, F. F. Souza [et al.] // Arch. Endocrinol. Metab. - 2022. - Vol. 66 (6). - P. 823-830. - DOI: 10.20945/2359-3997000000514

203. Roderfeld, M. Matrix metalloproteinase functions in hepatic injury and fibrosis / M. Roderfeld // Matrix Biol. - 2018. - Vol. 68-69. - P. 452-462. - DOI: 10.1016/j.matbio.2017.11.011

204. Roeb, E. Matrix metalloproteinases and liver fibrosis (translational aspects) / E. Roeb // Matrix Biol. - 2018. - Vol. 68-69. - P. 463-473. - DOI: 10.1016/j.matbio.2017.12.012

205. Roehlen, N. Liver fibrosis: mechanistic concepts and therapeutic perspectives / N. Roehlen, E. Crouchet, T. F. Baumert // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 4. -P. 875. - DOI: 10.3390/ cells9040875

206. Role of plasma matrix-metalloproteases (MMPs) and their polymorphisms (SNPs) in sepsis development and outcome in ICU patients / G. Martin, V. Asensi, A. H. Montes [et al.] // Sci. Rep. - 2014. - Vol. 4. - P. 5002. - DOI: 10.1038/srep05002

207. Roles of matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) in cancer / H. Y. Liao, C. M. Da, B. Liao [et al.] // Clin. Biochem. - 2021. - Vol. 92. - P. 9-18. - DOI: 10.1016/j. clinbiochem.2021.03.003

208. Rosmarinic acid counteracts activation of hepatic stellate cells via inhibiting the ROS-dependent MMP-2 activity: involvement of Nrf2 antioxidant system / C. Lu, Y. Zou, Y. Liu [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2017. - Vol. 318. -P. 69-78. - DOI: 10.1016/j.taap.2017.01.008

209. Rubin, J. B. Gender differences among patients hospitalized with cirrhosis in the United States / J. B. Rubin, V. Sundaram, J. C. Lai // J. Clin. Gastroenterol. -

2020. - Vol. 54 (1). - P. 83-89. - DOI: 10.1097/MCG.0000000000001192

210. Scoring system for predicting 90-day mortality of in-hospital liver cirrhosis patients at Cipto Mangunkusumo Hospital / I. Hasan, S. H. H. Nababan, A. D. Handayu [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2023. - Vol. 23. - P. 190. - DOI: 10.1186/s 12876-023-02813-4

211. Serum levels of matrix metalloproteinases 1, 2, and 7, and their tissue inhibitors 1, 2, 3, and 4 in polytraumatized patients: time trajectories, correlations, and their ability to predict mortality / L. L. Negrin, G. L. Carlin, R. Ristl [et al.] // PLoS One. - 2024. - Vol. 19 (3). - P. e0300258. - DOI: 10.1371/journal.pone.0300258

212. Serum matrix metalloproteinase 7 (MMP7) is a biomarker of fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / K. M. Irvine, S. Okano, P. J. Patel [et al.] // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 11 (1). - P. 2858. - DOI: 10.1038/s41598-021-82315-z

213. Serum matrix metalloproteinase 7 is a diagnostic biomarker of biliary injury and fibrosis in pediatric autoimmune liver disease / S. Lam, R. Singh, J. R. Dillman [et al.] // Hepatology Communications. - 2020. - Vol. 4 (11). - P. 16801693. - DOI: 10.1002/hep4.1589

214. Serum matrix metalloproteinase-1 level represents disease activity as opposed to fibrosis in patients with histologically proven nonalcoholic steatohepati-tis / W. Ando, H. Yokomori, N. Tsutsui [et al.] // Clin. Mol. Hepatol. - 2018. -Vol. 24 (1). - P. 61-76. - DOI: 10.3350/cmh.2017.0030

215. Seto, W.-K. Chronic liver disease: global perspectives and future challenges to delivering quality health care / W.-K. Seto, M. S. Mandell // PLoS ONE. -

2021. - Vol. 16 (1). - P. e0243607. - DOI: 10.1371/ journal.pone.0243607

216. Sharma, P. Clinical presentation of alcoholic liver disease and non-alcoholic fatty liver disease: spectrum and diagnosis / P. Sharma, A. Arora // Transl. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 5. - P. 19. - DOI: 10.21037/tgh.2019.10.02

217. Shuna, S. Expression levels of matrix metalloproteinases in ascites of patients with ovarian cancer and the relationship with pathological characteristics of ovarian cancer / S. Shuna, L. Ping, W. Junfei // Discussion of Clinical Cases. - 2019. - Vol. 6 (2). - P. 12-16. - DOI: 10.5430/dcc.v6n2p12

218. Significant fibrosis in chronic liver diseases: possibilities of noninvasive screening / P. V. Koroy, T. R. Dudov, V. J. Sarithala [et al.] // Medical News of North Caucasus. - 2024. - Vol. 19 (2). - P. 126-131. - DOI: 10.14300/mnnc.2024.19029

219. Spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: incidence, outcomes, and treatment strategies / S. Marciano, J. M. Diaz, M. Dirchwolf [et al.] // Hepat. Med. - 2019. - Vol. 11. - P. 13-22. - DOI: 10.2147/HMER.S164250

220. Study the relation of portal vein thrombosis and a disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin-13 level in patients with liver cirrhosis / E. A. Abdel-Atti, H. M. Bedair, M. A. A. Elgendy [et al.] // J. Pharmac. Neg. Res. -2022. - Vol. 13 (9). - P. 7517-7525. - DOI: 10.47750/pnr.2022.13.S09.882

221. Tapper, E. B. Mortality due to cirrhosis and liver cancer in the United States, 1999-2016: observational study / E. B. Tapper, N. D. Parikh // BMJ. - 2018. -Vol. 18 (362). - P. k2817. - DOI: 10.1136/bmj.k2817

222. The burden of liver cirrhosis in mortality: results from the global burden of disease study / F. Ye, M. Zhai, J. Long [et al.] // Front. Public Health. - 2022. -Vol. 10. - P. 909455. - DOI: 10.3389/fpubh.2022.909455

223. The dual roles of three MMPs and TIMP in innate immunity and metamorphosis in the silkworm Bombyx mori / T. H. Liu, Y. Wei, X. L. Dong [et al.] // FEBS J. - 2022. - Vol. 289 (10). - P. 2828-2846. - DOI: 10.1111/febs.16313

224. The expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in the vein wall following superficial venous thrombosis / G. Yu, K. Li, Y. Xu [et al.] // Phlebology. - 2022. - Vol. 37 (1). - P. 63-71. - DOI: 10.1177/02683555211043332

225. The gamma-glutamyl transferase to platelet ratio and the FIB-4 score are noninvasive markers to determine the severity of liver fibrosis in chronic hepatitis B infection / J. Lee, M. Y. Kim, S. H. Kang [et al.] // Br. J. Biomed. Sci. - 2018. - Vol. 75. - P. 128-132. - DOI: 10.1080/09674845.2018.1459147

226. The global burden of liver disease / Z. M. Younossi, G. Wong, Q. M. Anstee [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2023. - Vol. 21. - P. 1978-1991. - DOI: 10.1016/j.cgh.2023.04.015

227. The global prevalence of hepatitis D virus infection: systematic review and meta-analysis / A. J. Stockdale, B. Kreuels, M. Y. R. Henrion [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - Vol. 73. - P. 523-532. - DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.008

228. The lysyl oxidase like 2/3 enzymatic inhibitor, PXS-5153A, reduces crosslinks and ameliorates fibrosis / H. Schilter, A. D. Findlay, L. Perryman [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2019. - Vol. 23. - P. 1759-1770. - DOI: 10.1111/jcmm.14074

229. The matrix metalloproteinase ADAM10 supports hepatitis C virus entry and cell-to-cell spread via its sheddase activity / B. Carriqui-Madronal, J. Sheldon, M. Duven [et al.] // PLoS Pathog. - 2023. - Vol. 19 (11). - P. e1011759. - DOI: 10.1371/journal.ppat.1011759

230. The MELD-Plus: a generalizable prediction risk score in cirrhosis / U. Kar-toun, K. E. Corey, T. G. Simon [et al.] // PLoSONE. - 2017. - Vol. 12 (10). - P. e0186301. - DOI: 10.1371/journal.pone.0186301

231. The prognostic value of elevated matrix metalloproteinase-9 in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: a two-year prospective study / M. U. Somuncu, H. Pusuroglu, H. Karakurt [et al.] // Rev. Port. Cardiol. - 2020. - Vol. 39 (5). - P. 267-276. -DOI: 10.1016/j.repc.2019.09.011

232. The role of matrix metalloproteinases in the epithelial-mesenchymal transition of hepatocellular carcinoma / C. Scheau, I. A. Badarau, R. S. Costache [et al.] // Anal. Cell. Pathol. - 2019. - Vol. 2019. - P. 9423907. - DOI: 10.1155/2019/9423907

233. The roles of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human diseases / G. A. Cabral-Pacheco, I. Garza-Veloz, C. Castruita-De la Rosa [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21 (24). - P. 9739. - DOI: 10.3390/ijms21249739

234. The significant morbidity and mortality indicators in patients of cirrhosis / M. Mallik, A. Singhai, S. Khadanga [et al.] // Cureus. - 2022. - Vol. 14 (1). - P. e21226. - DOI: 10.7759/cureus.21226

235. The value of platelet count in evaluating the degree of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B / L.-K. Zhong, G. Zhang, S.-Y. Lu [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2020. - Vol. 34 (7). - P. e23270. - DOI: 10.1002/jcla.23270

236. Till death do us part - the multifaceted role of platelets in liver diseases / M. Mussbacher, L. Brunnthaler, A. Panhuber [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. -Vol. 22. - P. 3113. - DOI: 10.3390/ijms22063113

237. TIMP-1 activated carcinoma-associated fibroblasts inhibit tumor apoptosis by activating SDF1/CXCR4 signaling in hepatocellular carcinoma / T. Song, C.

Dou, Y. Jia [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 12061-12079. - DOI: 10.18632/oncotarget.3616

238. TIMP1 and MMP9 are predictors of mortality in septic patients in the emergency department and intensive care unit unlike MMP9/TIMP1 ratio: multivariate model / M. E. Nino, S. E. Serrano, D. C. Nino [et al.] // PLoS One. - 2017. -Vol. 12 (2). - P. e0171191. - DOI: 10.1371/journal.pone.0171191

239. TIMP-1 in patients with cirrhosis: relation to liver dysfunction, portal hypertension, and hemodynamic changes / T. M. Busk, F. Bendtsen, H. J. Nielsen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 49 (9). - P. 1103-1110. - DOI: 10.3109/00365521.2014.934910

240. TIMP-1 is upregulated, but not essential in hepatic fibrogenesis and carcinogenesis in mice / N. D. Thiele, J. W. Wirth, D. Steins [et al.] // Sci. Rep. - 2017.

- Vol. 7. - P. 714. - DOI: 10.1038/s41598-017-00671-1

241. TIPE2 inhibits TNF-a-induced hepatocellular carcinoma cell metastasis via Erk1/2 downregulation and NF-kB activation / H. A. Zhang, H. Q. Yan, F. Wang [et al.] // Int. J. Oncol. - 2015. - Vol. 46. - P. 254-264. - DOI: 10.3892/ijo.2014.2725

242. Transplantation of human matrix metalloproteinase-1 gene-modified bone marrow-derived mesenchymal stem cell attenuates CCL4-induced liver fibrosis in rats / C. Du, M. Jiang, X. Wei [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2018. - Vol. 41. -P. 3175-3184. - DOI: 10.3892/ijmm.2018.3516

243. Trends and the course of liver cirrhosis and its complications in Germany: Nationwide population based study (2005 to 2018) / W. Gu, H. Hortlik, H.-P. Erasmus [et al.] // Lancet Reg. Health-Eur. - 2022. - Vol. 12. - P. 100240. -DOI: 10.1016/j.lanepe.2021.100240

244. Tsuchida, T. Mechanisms of hepatic stellate cell activation / T. Tsuchida, S. L. Friedman / Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 14. - P. 397-411.

- DOI: 10.1038/nrgastro.2017.38

245. Tumour-on-a-chip: microfluidic models of tumour morphology, growth and microenvironment / H.-F. Tsai, A. Trubelja, A. Q. Shen [et al.] // J. R. Soc. Interface. - 2017. - Vol. 14. - P. 20170137. - DOI: 10.1098/rsif.2017.0137

246. Upregulated MMP28 in hepatocellular carcinoma promotes metastasis via notch3 signaling and predicts unfavorable prognosis / J. Zhou, X. Zheng, M.

Feng [et al.] // Int. J. Boil. Sci. - 2019. - Vol. 15. - P. 812-825. - DOI: 10.7150/ijbs.31335

247. Usefulness of non-invasive serum markers for predicting liver fibrosis in Egyptian patients with chronic HCV infection /. D. E. Guesiry, P., Moez N. Hossam [et al.] // Egypt. J. Immunol. - 2011. - Vol. 18 (2). - P. 1-12.

248. Van Doren, S. R. MMP-7 marks severe pancreatic cancer and alters tumor cell signaling by proteolytic release of ectodomains / S. R. Van Doren // Bio-chem. Soc. Trans. - 2022. - Vol. 50 (2). - P. 839-851. - DOI: 10.1042/BST20210640

249. Wang, F. D. Molecular mechanisms and potential new therapeutic drugs for liver fibrosis / F. D. Wang, J. Zhou, E. Q. Chen // Front. Pharmacol. - 2022. -Vol. 13. - P. 787748. - DOI: 10.3389/fphar.2022.787748

250. Wong, C. S. M. The growing burden of liver cirrhosis: implications for preventive measures / C. S. M. Wong, J. Huang // Hepatol. Int. - 2018. - Vol. 12 (3). - P. 201-203. - DOI: 10.1007/s12072-018-9865-y

251. Worldwide prevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus among patients with cirrhosis at country, region, and global levels: a systematic review / C. J. Alberts, G. M. Clifford, D. Georges [et al.] // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2022. - Vol. 7. - P. 724-735. - DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00050-4

252. Xiao, J. Epidemiological realities of alcoholic liver disease: global burden, research trends, and therapeutic promise / J. Xiao, F. Wang, N.-K. Wong // Gene Expr. - 2020. - Vol. 20 (2). - P. 105-118. - DOI: 10.3727/105221620X15952664091823

253. Yilmaz, Y. Serum biomarkers of fibrosis and extracellular matrix remodeling in patients with nonalcoholic fatty liver disease: association with liver histology / Y. Yilmaz, F. Eren // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 31 (1). - p. 43-46. - DOI: 10.1097/MEG.0000000000001240

254. Younossi, Z. M. Non-alcoholic fatty liver disease - a global public health perspective / Z. M. Younossi // J. Hepatol. - 2019. - Vol. 70 (3). - P. 531-544. -DOI: 10.1016/j.jhep.2018.10.033

255. Zinc administration and improved serum markers of hepatic fibrosis in patients with autoimmune hepatitis / K. Moriya, N. Nishimura, T. Namisaki [et al.] // J. Clin. Med. - 2021. - Vol. 10. - P. 2465. - DOI: 10.3390/jcm10112465

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Способ диагностики фиброза ¥4 у пациентов с хроническими

заболеваниями печени

Приложение 2. Способ диагностики умеренной и выраженной степени тяжести воспаления, соответствующей индексу гистологической активности 9 и более баллов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени