Микрометастазы в регионарных лимфатических узлах при раке различных локализаций: идентификация, особенности распространения, реакция окружающей лимфоидной ткани, прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Хузин, Феликс Фаридович

• Хузин, Феликс Фаридович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хузин, Феликс Фаридович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение и классификация микрометастазов.

1.2. Методы выявления ИОК и микрометастазов.

1.3. Локализация и распространение метастазов в лимфатических узлах

1.4. Зависимость метастатического поражения от свойств первичной опухоли.

1.5. Изменения регионарных лимфатических узлов в процессе мета-стазирования рака.

1.6. Прогностическое значение микрометастазов.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сравнительная характеристика методов выявления ИОК и микрометастазов в регионарных лимфатических узлах.

3.2. Локализация ИОК и микрометастазов в структурных компонентах лимфатического узла.

3.3. Зависимость микрометастатического поражения регионарных лимфатических узлов от свойств первичной опухоли.

3.4. Реактивные изменения регионарных лимфатических узлов в процессе метастазирования рака.

3.4.1. Неспецифические стромально-сосудистые измене

3.4.2. Иммуноморфологические реакции регионарных лимфатических узлов.

3.5. Прогностическое значение микрометастазов.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

4.1. Определение и классификация микрометастазов.

4.2. Методы выявления ИОК и микрометастазов.

4.3. Локализация и распространение метастазов в лимфатических узлах.

4.4. Зависимость метастатического поражения от свойств первичной опухоли.

4.5. Изменения регионарных лимфатических узлов в процессе мета-стазирования рака.

4.6. Прогностическое значение микрометастазов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микрометастазы в регионарных лимфатических узлах при раке различных локализаций: идентификация, особенности распространения, реакция окружающей лимфоидной ткани, прогноз»

Актуальность проблемы. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что состояние регионарных к раковой опухоли лимфатических узлов является одним из главных факторов в противоопухолевой защите. Тактика лечения и прогноз заболевания во многом определяются наличием или отсутствием в них метастазов, а также характером иммуноморфологических реакций, возникающих в ответ на развитие опухоли [5, 54, 59, 64, 66, 14,11,129].

Считается доказанным, что метастатическое поражение лимфоузлов значительно ухудшает пятилетнюю выживаемость онкологических больных [25, 123, 149]. Однако такая прямая зависимость имеет место только при наличии метастазов большого объема (макрометастазов), либо тотального замещения лимфатических узлов опухолевой тканью. В то же время, весьма часто при гистологическом исследовании регионарных лимфоузлов, удаленных во время операций по поводу рака различных локализаций, выявляются как отдельные опухолевые клетки, так и скопления их небольших групп — кластеров (микрометастазы). В этом случае возникают существенные трудности в определении дальнейшей тактики лечения и определении прогноза.

Несмотря на многочисленные исследования по данной проблеме, полученные результаты весьма противоречивы. Большинство авторов единодушны лишь в том, что рутинное гистологическое исследование, как правило, не позволяет идентифицировать микрометастазы в лимфатическом узле и предлагают различные дополнительные методы - изготовление серийных срезов, иммуногистохимия и т.д. [72, 98, 104, 108, 118, 119, 145, 147]. Однако, консенсус в отношении оптимального метода для исследования регионарных лимфатических узлов не достигнут. Роль иммуногистохимии с выявлением ЦКР и даже современных молекулярных методов остается дискутабельной [104, 124]. Более того, существует мнение, что иммуногистохимический метод не имеет существенного преимущества перед тщательным гистологическим исследованием лимфатических узлов [154].

Значение мелких метастазов рака в регионарных лимфатических узлах для прогноза нельзя считать выясненным. Так, одни авторы утверждают, что нет достоверной разницы в частоте генерализации опухоли и рецидивов между больными с непораженными лимфоузлами и с наличием микрометастазов [69, 81, 132]. Другие исследователи, напротив, считают, что обнаружение даже небольшого числа опухолевых клеток в регионарных лимфатических узлах значительно ухудшае7 прогноз, снижая срок пятилетней выживаемости [95, 127, 134, 151, 153, 156, 160, 164, 168, 172]. Однако многие полагают, что проблема недостаточно изучена и значение микрометастазов в лимфатических узлах представляется неопределенным [25, 70, 74, 85,136,172].

Кроме того, отсутствует четкая классификация мелких метастазов в лимфатических узлах. Предлагается лишь весьма спорное разделение их на отдельные опухолевые клетки и их кластеры, только которые, по мнению авторов, можно определять как микрометастазы [73, 89, 104, 131, 142].

Подобные противоречия объясняются прежде всего отсутствием комплексного подхода к изучаемой проблеме с использованием многопараметро-вого анализа метастатического поражения. Так, отсутствуют прогностические критерии в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов всего региона, от количества опухолевых клеток и объема метастазов и их локализации в различных структурных компонентах лимфатического узла.

Кроме того, при определении прогноза, как правило, не учитываются реактивные изменения в самих лимфатических узлах, которые, как известно, во многом определяют прогноз при наличии даже макрометастазов.

Следует отметить и тот факт, что игнорируется возможная роль лимфатических узлов в гематогенной диссеминации опухоли. В то же время, опухолевые клетки могут проникать в лимфатический узел по кровеносным сосудам, а также переходить в них из лимфоидной ткани и синусов, распространяясь далее гематогенным путем [107]. При этом ряд авторов считают сосудистую инвазию самым важным прогностическим критерием [107, 154, 162].

Все это не позволило до настоящего времени выявить общие закономерности микрометастазирования в регионарные лимфатические узлы и его роль в генерализации опухолевого процесса и в прогнозе заболевания.

Цель и задачи исследования.

Цель настоящего исследования: определение прогностических критериев и выявление факторов, способствующих опухолевой прогрессии путем комплексного изучения функциональной морфологии регионарных к раковой опухоли лимфатических узлов в процессе распространения в них отдельных опухолевых клеток, их кластеров и микрометастазов.

Задачи исследования:

1) разработать морфологические критерии для определения понятий «изолированные опухолевые клетки», «кластер опухолевых клеток», «микрометастаз»;

2) проследить закономерности распространения и особенности локализации микрометастазов в регионарных лимфатических узлах;

3) описать реактивные изменения в регионарных лимфатических узлах при наличии и отсутствии в них ИОК, их кластеров, микрометастазов различного объема;

4) выявить параметры первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, коррелирующие с показателями пятилетней выживаемости онкологических больных с микрометастазами в регионарных лимфатических узлах с разработкой прогностического алгоритма;

5) определить факторы, определяющие неблагоприятный прогноз при наличии в регионарных лимфатических узлах ИОК, их кластеров и микрометастазов.

Научная новизна. В настоящей работе впервые проведен сравнительный многопараметровый анализ состояния регионарных лимфатических узлов в процессе распространения в них раковой опухоли от отдельных опухолевых клеток до формирования микрометастаза. При этом учитывался объем метастатического поражения, количество пораженных лимфоузлов из всего региона, локализация в различных структурных компонентах, реактивные изменения лимфатических узлов, а также свойства первичной опухоли (локализация, гистологический тип, степень дифференцировки, пролиферативная активность). Применен комплекс современных морфологических, иммуногистохи-мических, морфометрических и статистических методов исследования. Полученные на основе указанных параметров данные были сопоставлены с пятилетней выживаемостью онкологических больных, в результате чего был разработан прогностический алгоритм и установлены факторы, определяющие неблагоприятный прогноз. Разработаны морфологические критерии для оценки понятий «изолированные опухолевые клетки», «кластер опухолевых клеток», «микрометастаз».

Практическая значимость. В результате исследования уточнены ранее известные и получены новые данные о процессе метастазирования рака в регионарные лимфатические узлы и предложен многопараметровый прогностический алгоритм. Результаты работы могут быть использованы для дальнейшего изучения патогенеза злокачественных новообразований, в процессе преподавания патологической анатомии и онкологии в ВУЗах, патоморфологиче-ской диагностике при исследовании операционного и биопсийного материала лимфатических узлов, а также для определения прогноза заболевания у онкологических больных.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии Казанского государственного медицинского университета, в практическую работу патолого-анатомического отделения и лаборатории иммуногистохимической диагностики опухолей Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РТ.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 11 опубликованных работах, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК РФ, - 1.

Апробация диссертации. Результаты исследования были представлены в докладах на Всероссийской конференции с международным участием «100летие Российского общества патологоанатомов» (Санкт-Петербург, 2009); III Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009); на XIII, XIV, XV Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008, 2009, 2010); заседаниях Республиканского отделения Российского общества патологоанатомов (Казань, 2009, 2010).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 102 микрофотографиями, 20 таблицами, 2 диаграммами. Список литературы содержит 174 наименований, из которых 63 отечественных и 111 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Хузин, Феликс Фаридович

ВЫВОДЫ

1. Размер микрометастаза в среднем составляет 5 — 15% от общей площади среза лимфатического узла; образования меньшего размера следует расценивать как изолированные опухолевые клетки или их кластеры, большего — как макрометастазы.

2. Кластеры опухолевых клеток, также как и микрометастазы, могут иметь высокую пролиферативную активность, обладать стромальной реакцией и проникать через стенки лимфатических путей и кровеносных сосудов, что свидетельствует о том, что они являются последовательными стадиями единого метастатического процесса.

3. Любое наличие в регионарных лимфатических узлах опухолевых элементов (ИОК, кластер опухолевых клеток, микрометастаз) является в целом прогностически неблагоприятным фактором по сравнению с непораженными лимфоузлами.

4. Прогноз при микрометастазировании зависит от свойств первичной опухоли (размер, степень дифференцировки, пролиферативная активность) и в решающей степени определяется состоянием самих лимфатических узлов (степень метастатического поражения, количество пораженных лимфоузлов из всей регионарной группы, локализация опухоли в различных структурных компонентах, характер реактивных изменений).

5. Факторами, определяющими неблагоприятный прогноз являются:

- высокая пролиферативная активность первичной опухоли;

- поражение 2 и более лимфоузлов из всей регионарной группы;

- поражение более 1-го структурного компонента лимфатического узла;

- больший объем метастатического поражения. (кластеры, микрометастаз);

- отсутствие иммуноморфологических реакций лимфатического узла (нестимулированный лимфатический узел);

- дегенеративные изменения лимфатического узла с развитием склеро-липоматозной трансформации;

- преобладание В-клеточного иммунного ответа по сравнению с Т- клеточной реакцией в лимфатическом узле;

- наличие ИОК или их кластеров в кровеносном микроциркуляторном русле (при этом в случаях наличия ИОК или их кластеров в кровеносных сосудах при интактных лимфатических путях лимфатические узлы могут участвовать преимущественно в гематогенном распространении опухоли).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления метастатического поражения небольшого объема (ИОК, кластер опухолевых клеток, микрометастаз) необходимо:

1) изготовление серийных срезов толщиной 4 — 5 мкм через каждые 100 мкм;

2) окрашивание гистологических срезов гематоксилином и эозином;

3) иммуногистохимическая реакция с МКАТ против пан-ЦКР.

2. Для дифференцировки с макрометастазом, а также для разграничения ИОК, кластеров опухолевых клеток и микрометастазов следует проводить определение площади поражения (в % от общей площади среза лимфоузла) при помощи морфометрической сетки случайного шага. Образование в пределах 5 - 15% от среза лимфоузла следует расценивать как микрометастаз, меньшего размера - как изолированные опухолевые клетки или их кластеры, большего -как макрометастазы.

3. Для ориентировочного определения прогноза заболевания предлагается использовать разработанный нами алгоритм (таблица 20).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хузин, Феликс Фаридович, 2010 год

1. Абрикосов А.И. Частная патологическая анатомия. - М., Л.: Медгиз. - 1947.-Т. 1.-284 с.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. -384 с.

3. Андрианов И.Г., Добкин А.Н., Киселев О.И. Иммуномодуляция активности естественных киллеров у больных с опухолями молочной железы с помощью вазопрессина и интерлейкина-2 in vitro // Вопросы онкологи. 1989. -№10.-С. 1186-1191.

4. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Российский онкол. журн. 1996. - № 1. - С. 58-61.

5. Белянин В.Л., Цыплаков Д.Э. Диагностика реактивных гиперплазий лимфатических узлов. СПб — Казань, 1999. - 328 с.

6. Бергут Ф.А. Изменения в системе свертывания крови и фибринолиза в процессе роста и метастазирования злокачественных новообразований // Сов. медицина. -1976. №4. - С. 45 - 51.

7. Бергут Ф.А., Соколова И.И., Даниель-Бек К.В. и др. Показатели системы свертывания крови в определении степени распространения процесса при раке // Лаб. дело. 1973. - №2. - С. 90 - 93.

8. Березкин Д.П. Изучение выживаемости и индивидуальный прогноз при злокачественных опухолях. В кн.: Общая онкология / под ред. Н.П. Напалкова. Л.: Медицина, 1989. - С. 608 - 631.

9. Березкин Д.П. Расчет показателя относительной выживаемости и медианы наблюдений выживаемости онкологических больных // Вопр. онкол. -1985.-№2.-С. 13-16.

10. Бугров В.В. Морфологическая характеристика и прогностическое значение состояния синусов регионарных к опухоли лимфатических узлов и местной реакции при раке желудка // Дис. канд мед. наук. М., 1980. - 126 с.

11. Бугров В.В., Абсалямова О.В. Изучение зависимости числа лимфатических узлов с метастазами рака желудка от факторов, характеризующихиммунную систему и опухоль // Вопросы онкологи. 2003. - №4. - С. 442 -444.

12. Бугров В.В., Абсалямова О.В., Савкова Р.Ф., Козлова Н.М. Комплексное изучение факторов прогноза, характеризующих иммунную систему и опухоль // Вопросы онкологии. — 2006. Т. 52. - С. 301 - 304.

13. Бугров В.В., Абсалямова О.В., Савкова Р.Ф., Козлова Н.М. Т-клеточный и B-клеточный иммунный ответ лимфатических узлов, иммуносу-прессия и их связь с метастазированием рака желудка // Вопросы онкологии. -2008. №2. - Т. 54. - С. 216 - 219.

14. Бугров В.В., Чернов В.П. Фолликулярная гиперплазия регионарных лимфатических узлов при раке желудка и ее прогностическое значение // Вопросы онкологии. 1989. — №1. — С. 17-21.

15. Бутенко A.B., Вашакмадзе JI.A., Белоус Т.А. и др. Выбор объема лимфаденэктомии у больных ранним раком желудка в зависимости от факторов прогноза // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2009. №4. — С. 12 -16.

16. Быковская С.Н., Грунтенко Е.В. Т-лимфоциты в противоопухолевом иммунитете. Новосибирск: Наука, 1982. - 272 с.

17. Вишневская Я.В., Ермилова В.Д., Савелов H.A. и др. Особенности метастазирования долькового инфильтративного рака молочной железы, гистологическая и иммуногистохимическая характеристика // Маммология. -2006.-№1.-С. 71 -77.

18. Вылков И. Патология лимфатических узлов. — София: Медицина и физкультура, 1980. 240 с.

19. Ганула В.Л. Алгоритмы современной онкологии / Под ред. Щепоти-на И.Б., Бондаря Г.В. Киев: Книга плюс, 2006. - С. 72, 73, 83 - 88,132 - 135.

20. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 2007. - Т. 18. - №2 (прил. 1). - С. 57 - 92.

21. Добрынин В.А., Калугина Н.М., Забусов Ю.Г. и др. Гонады и некоторые звенья эндокринной системы у онкологических больных //Каз. мед. журнал. 1983. -№ 2. - С. 102 - 105.

22. Доросевич А.Е. Морфологическое проявление блокирующего действия иммуноглобулинов и иммунных комплексов при раке молочной железы до и после лучевого лечения // Арх. патол. 1988. - № 4. - С. 11 - 16.

23. Евчев Ф.Д., Пухлик С.М., Пеньковский Г.М. Ультразвуковое исследование в комплексной диагностике лимфаденопатий у больных с рецидивом рака гортани // Онкология. 2007. - Т. 9. - №1. - С. 47 - 49.

24. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3. №1. — С. 15 -20.

25. Завалишина Л.Э. Молекулярно-биологические факторы инвазивного роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании // Автореф. дис. докт. биол. наук. — М., 2006. — 45 с.

26. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Методика для определения «возраста» фибрина при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови // Архив патологии. — 1984. №8. - С. 72 - 75.

27. Иваниченко И.Ф., Иваниченко Г.Г. К вопросу о морфологии регионарных лимфатических узлов при опухолях и предопухолевых состояниях желудка // Тр. Кубанск. ГМИ. 1975. - Т. 47. - С. 59 - 62.

28. Карабанов Г.Н. Нарушения реологии крови и их коррекция у онко-хирургических больных // Автореф. дис. докт. мед. наук. — Уфа, 2000. 43 с.

29. Классификация злокачественных опухолей TNM. 6-е изд. / Пер. и ред. проф. H.H. Блинова. СПб.: Эскулап, 2003. - 243 с.

30. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Йегера JI. -пер. с нем. М.: Медицина, 1990. - 382 с.

31. Клишевич Б.А. Трансформация микроциркуляторных путей лимфатических узлов в патологии (хроническая недостаточность кровообращения, системные и метастатические поражения) // Автореф. дис. канд. мед: наук -Львов, 1975.- 18 с.

32. Колобаев И.В. Выбор объема лимфаденэктомии при раннем раке желудка // Дис. канд. мед. наук. М., 2009. — 21 с.

33. Крохина О.В., Летягин В.П., Тупицын H.H. и др. Иммуноморфоло-гическая диагностика микрометастазов рака молочной железы // Маммология. -2005.-№1.- С. 17-24.

34. Лавникова Г.А., Бугров В.В. Прогностическое значение синусгистиоцитоза регионарных лимфатических узлов при раке желудка // Вопросы онкологии. 1979. - №6. - С. 6 - 11.

35. Лебединская О.В., Шубина И.Ж., Доненко Ф.В. и др. Сравнительная характеристика методов иммуноцитохимии и иммуномагнитной сепарации для выявления ЦКР-позитивных клеток в костном мозгу и лимфатических узлах // Морфология. 2007. - №4. - С. 81 - 86.

36. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. -М.: Мир, 1980.-645 с.

37. Лойт A.A., Гуляев A.B. Теория лимфогенного метастазирования рака и пролиферации. Спб: ЭЛБИ-СПб, 2005. - 88 с.

38. Любина Л.В., Тлепшуков И.К. Нарушения функции сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в процессе опухолевого роста // Бюллетень эксперимент, биол. и мед. 1989. - №12. - С. 716.

39. Малежик Л.П., Альфонсов В.В. К патогенезу нарушений гемостаза при злокачественных новообразованиях // Вопросы онкологи. — 1984. — Т. 30. -№4.-С. 43-46.

40. Малихов А.Г. Комбинированное и комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала // Дис. канд. мед. наук. М., 2003. -147 с.

41. Марусов A.A., Скипетров В.П., Шелестюк П.И. Изменения гемостаза у больных раком желудка // Вопросы онкологии. — 1987. №11. — С. 70 -73.

42. Мкртчян JI.H. Экспериментально-морфологическое изучение роли фибрина в развитии злокачественных новообразований // Тез. докл. VII Всесоюзного съезда патологоанатомов. Ташкент, 1983. — С. 229 - 230.

43. Мустакимова Н.Ф. Патоморфология и морфогенез поражений регионарных лимфатических узлов при раке молочных желез // Дис. канд. мед. наук. Челябинск, 2004. - 148 с.

44. Надирадзе И.Ш. Внутрисосудистое свертывание крови у больных со злокачественными новообразованиями // Хирургия. — 1983. № 9. — С. 131 -134.

45. Павловский Д.П. Внутрисосудистое свертывание крови и его роль при злокачественных новообразованиях // Вопр. онкол. 1981. - №7. - С. 96 -103.

46. Петров C.B., Мазуренко H.H., Сухова Н.М. и др. Экспрессия клеточных онкогенов в нормальном, метастатическом, диспластическом эпителии и плоскоклеточном раке шейки матки // Архив патологии. 1994. - №4. -С. 22-31.

47. Пинчук В.Г., Квачев В.Г. Ультраструктурные изменения лимфоид-ных органов при химическом канцерогенезе // Эксперим. онкол. — 1980. №5. -С. 41 -44.

48. Пирс Э. Гистохимия. Теоретическая и прикладная. М.: Изд-во иностр. лит., 1962. - 962 с.

49. Протопопов A.A. Морфофункциональные особенности регионарных лимфатических узлов при раке желудка // Дис. канд. мед. наук. Львов, 1982.

50. Ромейс Б. Микроскопическая техника. — М.: Изд-во иностр. лит., 1954. 720 с.

51. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. 3-е изд., доп. и перераб. / Под ред. Петрова C.B. и Райхлина Н.Т. Казань, 2004. - 456 с.

52. Сапин М.Р., Юрина JI.E., Этинген Л.Е. Лимфатический узел. М.: Медицина, 1978. 272 с.

53. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Ранний рак желудка (рТ1): факторы прогноза, закономерности лимфогенного метастазирования, результаты хирургического лечения // Материалы IX Рос. онкол. конгресса. — М., 2005. С. 38-41.

54. Стефанов С.Б. Морфометрическая сетка случайного шага как средство ускоренного измерения элементов морфогенеза // Цитология. 1974. — № 6.-С. 785-787.

55. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. -М.: Медицина, 1983. 260 с.

56. Томенко К.Н., Берзин С.А., Истомин Ю.В. Рак желудка сегодня и 50 лет назад. Екатеринбург, УГМА, 2008. - 97 с.

57. Тупицын Н.Н., Артамонова Е.В., Кадагидзе З.Г. и др. Субпопуляции иммуноцитов в гистологических срезах рака молочной железы // Вопр. онкол. 1994. - № 7 - 12. - С. 314 - 318.

58. Цыплаков Д.Э. Рак и регионарные лимфатические узлы (иммуноги-стохимическое и ультраструктурное исследование) // Автореф. дис. докт. мед. наук.-СПб, 1997.-45 с.

59. Чехун В.Ф. Метастазирование quo vadis? // Онкология. - 2009. - Т. 11.-№2.-С. 12-15.

60. Шилова А.Н., Котовщикова Е.Ф., Лазарев А.Ф. и др. Изменение аг-регационной функции тромбоцитов у онкологических больных // Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53. - №6. - С. 722 - 723.

61. Шпарык Я.В., Билынский Б.Т., Шлома Д.В. Естественные киллер-ные клетки при интерферонотерапии онкологических больных // Вопросы онкологии. 1991. - №2. - С. 137 - 142.

62. Щац В.Я. Система свертывания крови в опухолевом процессе // Ме-тастазирование злокачественных опухолей. — М.: Медицина, 1971. — С. 190 — 220.

63. Ackerman Т.Е., Lewi C.S., Lindsay D.J. et al. Angiomyoliporaa with lymph node involvement // Can. Assoc. Radiol. J. 1994. - V. 45. - P. 52 - 55.

64. Alexander P. Macrophages and tumors // Schweiz. Med. Wschr. 1976. -V. 106.-P. 1345-1350.

65. Antonelli A. R., Nicolai P., Radaelli-de-Zinis L.O. et al. Surgery of lymph nodes N1-N3: conservative or radical dissution // Acta Otorhinolaryngol. Ital. -1991. V. 33 (Suppl. II). - P. 69 - 79.

66. Ashwort T.R. A case of cancer in which cells similar to those in the tumors were seen in the blood after death // Aust. Med. J. 1896. - V. 14. - P. 146.

67. Barsu M., Cotitiu C, Dobrescu G. et al. Histoenzymological and ultrastructural changes of axillary lymph nodes with breast cancer metastases // Rev. roum. morphol., embryol. et physiol. Ser. morphol. et embryol. 1982. - V. 28. - P. 299 - 302.

68. Christopherson W. Cancer cells in the peripheral blood: a second look // Acta Cytol. 1965. - V. 9. - P. 169 - 174.

69. Czemiecki B.J, Scheff A.M., Callans L.S. et al. Immunohistochemistry with pancytokeratins improves the sensitivity of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma // Cancer. -1999. V. 85(5). - P. 1098 - 1103.

70. Devaney K.O., Rinaldo A., Ferlito A. Micrometastases in cervical lymph nodes from patients with squamous carcinoma of the head and neck: should they be actively sought? // Ann. J. Otolaryngol. 2007. - V. 28 (4). - P. 271 - 274.

71. Dimitrios H., Roukos D.H., Kappas A.M. Targeting the optimal extent of lymph node dissection for gastric cancer // J. Surg. Oncol. 2002. - V. 81(2). - P. 59 - 62.

72. Ebina Т., Murata K. Antitumor effector mechanism of interleukin-I beta at a distant site in the double grafted tumor system // Jpn. J. Cancer Res. 1991. -V. 82.-P. 1292-1298.

73. Ferlito A., Rinaldo A., Devaney K.O. Detection of lymph node micrometastases in patients with squamous carcinoma of the head and neck // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2008. - V. 265(10). - P. 1147 - 1153.

74. Fisher В., Redmond C. Systemic therapy in node-negative patients: updated findings from NSABP clinical trials // J. Nail. Cancer Inst. Monogr. 1992. -V. 11.-P. 105-116.

75. Fortner J.G., Lauwers G.Y., Thaler H.T. et al. Nativity, complications and patholody are determinants of surgical results for gastric cancer // Cancer. -1994.-V.73.-P. 8-14.

76. Fujimoto Т., Omote K., Mai M., Natsuume-Sakai S. Evaluation of basic procedures for adoptive immunotherapy for gastric cancer // Biotherapy. 1992. -V. 5 - P. 153 - 163.

77. Fujita N., Kataoka S., Tsuruo T. Lymphatic metastasis and cell adhesion, growth and growth inhibition // Gan. To Kagaki Ryoho. 1993. - V. 20. - P. 399 -404.

78. Fukagawa Т., Sasako M., Mann G.B. Immunohistochemically detected micrometastases of the lymph nodes in patients with gastric carcinoma // Cancer. -2001. V. 92(4). - P. 753 - 760.

79. Gaglia P., Bernardi A., Venesio T. et al. Cell proliferation of breast cancer evaluated by anti-brdU and Ki-67 antibodies: its prognostic value on short-term recurrences // Eur. J. Cancer. 1993. - V. 29A. - P. 1509 - 1513.

80. Gowri V., Nip J., Brodt H. Cellular adhesion and paracrine growth regulation in lymph node metastasis of breast carcinoma cells // Proc. Annu. Meet. Am. Assos. Cancer Res. -1993. V. 34. - P. A362.

81. Goya I.A., Mansei R.E. Recent advances in sentinel lymph node biopsy for breast cancer // Curr. Opin. Oncol. 2008. - V. 20 (6). - P. 621 - 626.

82. Hahnel E., Harvey J.M., Joyce R. et al. Stromelysin-3 expression in breast cancer biopsies: clinico-pathological correlations // Int. J. Cancer. 1993. -V. 55.-P. 771-774.

83. Hall N.R., Fish D.E., Hunt N. et al. Is the relationship betweenangiogenesis and metastasis in breast cancer real? // Surg. Oncol. 1992. -V. 3. - P. 223 - 229.

84. Hellstrom K.E., Hellstrom I. Lymphocyte-mediated cytotoxcity and blocking serum activity to tumor antigens // Adv. Immunol. 1974. - V. 18. - P. 209 - 277.

85. Hermanek P., Hutter R.V.P., Sobin L.H., Wittekind Ch. Classification of isolated tumor cells and micrometastasis // Cancer. 1999. - №12. - V.86. - P. 2668 - 2673.

86. Heymer B. Sarcoid-like granulomatous reactions against malignancies // In: Grundmann E. (Ed.) Metastatic tumor growth. Cancer Campaign. — V. 4. -Gustav Fisher, Stuttgart, New York, 1980. - P. 167 - 172.

87. Hirschl S., Black M.M., Kwon C.S. Ultrastructural characteristicof sinus histiocytic reaction in lymph nodesdraining various stages of breast cancer // Cancer. 1976. - V. 38. - P. 807 - 818.

88. Houck J.R., Panje W.R., McCormic K.J., Merrick R.H. Immunomodulatory activity in regional lymph nodes // Arch. Otolaryngol. 1983. -V. 109.-P. 785-788.

89. Huddy S.P., Husband E.M., Cook M.G. et al. Lymph node metastases in early rectal cancer // Br. J. Cancer. 1993. - V. 80. - P. 1457 - 1458.

90. Iddings D., Ahmad A., Elaahoff D., Bilchik A. The prognostic effect of micrometastases in previously staged lymph node negative (N0) colorectal carcinoma: a meta-analysis // Ann. Surg. Oncol. 2006. - V. 13(11). - P. 1386 -1392.

91. Ijmoto S., Ochiai A., Okumura C. et al. Impact of isolated tumor cells in sentinel lymph nodes detected by immunohistochemical staining // Eur. J. Surg. Oncol. 2006. - V. 32(10). - P. 1175 - 1179.

92. Imai Y., Yamakawa M. Dendritic cells in esophageal cancer and regional lymph node tissues // Anticancer Res. 1992. - V. 12(6A). - P. 1911.

93. Jiao X., Eslami A., Ioffe O. et al. Immunohistochemistry analysis of micrometastasis in pretreatment lymph nodes from patients with esophageal cancer // Ann. Thorac. Surg. 2003. - V. 76(4). - P. 996 - 999.

94. Karube T., Ochiai T., Shimada H. et al. Detection of sentinel lymph nodes in gastric cancers based on immunohistochemical analysis of micrometastases // J. Surg. Oncol. 2004. - V. 87(1). - P. 32 - 38.

95. Keller E., Stutzer H., Heitmann K. et al. Lymph node staging in 872 patients with carcinoma of the stomach and the presumed, benefit of lymphadenectomy // J. Am. Coll. Surg. 1994. - V. 178. - P. 38 - 46.

96. Keshgar M.R.S., Waddington W.A., Lakhani S.R., Ell PJ. The sentinel node in surgical oncology. Berlin: Springer, 1999. - 276 p.

97. Kim J.J., Song K.Y., Hur H. et al. Lymph node micrometastasis in node negative early gastric cancer // Eur. J. Surg. Oncol. 2009. - V. 35(4). - P. 409 - 414.

98. Kimpton W.C., McKenzie G.A., Muller H.K. et al. Lymphocyte migration during the development of regional lymph node anergy in experimental tumor growth // Cell. Immunol. 1983. - V.75. - P. 13 - 21.

99. Kleyesath M.B., Bobrow L.G., Pinder S.E., Purushotham A.D. The value of immunohistochemistry in sentinel lymph node histopathology in breast cancer // Br. J. Cancer. 2005. - V. 92 (12). - P. 2201 - 2205.

100. Kodama Y., Scojima K., Inokuchi K. Reactive hyperplasia of paracortex and germinal centres of the regional lymph nodes in gastric carcinoma cases as a favorable prognostic indicator // Jpn. J. Surg. 1976. — V. 6. — P. 9 - 18.

101. Komukai S., Nishimaki T., Suzuki M. et al. Significance of immunohistochemical nodal micrometastasis as a prognostic indicator in potentially curable oesophageal carcinoma // Br. J. Surg. 2002. - V. 89(2). - P. 213 - 219.

102. Kurahara H., Takao S., Maemura K. et al. Impact of lymph node micrometastasis in patients with pancreatic head cancer // World J. Surg. 2007. -V. 31(3).-P. 483-490.

103. Lentz S.E., Muderspach L.I., Felix J.C. et al. Identification of micrometastases in histologically negative lymph nodes of early-stage cervical cancer patients // Obstet. Gynecol. 2004. - V. 103(6). - P. 1204 - 1210.

104. Li S.H., Wang Z., Liu X.Y. Lymph node micrometastasis: a predictor of early tumor relapse after complete resection of histologically node-negative esophageal cancer // Surg. Today. 2007. - V. 37(12). - P. 1047 - 1052.

105. Mackay C.R., Marston W., Dudler L. Altered patterns of T-cell migration through lymph nodes and skin following antigen challenge // Eur. J. Immunol. 1992. - V. 22. - P. 2205 - 2210.

106. Makino H., Tajiri T., Onda M. et al. Detection of lymph node micrometastasis in esophageal carcinoma // Hepatogastroenterology. 2003. - V. 50 (53). - P. 1407 - 1410.

107. Makino H., Tajiri T., Onda M. et al. Detection of lymph node micrometastasis in esophageal carcinoma // Hepatogastroenterology. 2003. - V. 50(53) .-P. 1407-1410.

108. Masci G., Tommaso L., Del Prato I. et al. Sinusal localization of nodal micrometastasis is a prognostic factor in breast cancer // Ann. Oncol. 2010. - V. 21(6). - P. 1228 - 1232.

109. Matsumoto M., Natsugpe S., Ishigami S. et al. Rapid immunohistochemical detection of lymph node micrometastasis during operation for upper gastrointestinal carcinoma // Br. J. Surg. 2003. - V. 90(5). - P. 563 -566.

110. McGee J.O.D., Isaakson P.G., Wright N. Lymphoreticular tissues. In: Oxford Textbook of Pathology. Oxf. Univ. Press, 1992. - 864 p.

111. Millis R.R., Springall R., Lee A.H.S. et al. Occult axillary lymph node metastases are of no prognostic significance in breast cancer // Br. J. Cancer. — 2002.-V. 86.-P. 396-401.

112. Miyake K., Seshimo A., Kameoka S. Assessment of lymph node micrometastasis in early gastric cancer in relation to sentinel nodes // Gastric Cancer. 2006. - V. 9(3). - P. 197 - 202.

113. Monig S.P., Luebke T., Soheili A., Baldus S.E. Rapid immunohistochemical detection of tumor cells in gastric carcinoma // Oncol. Rep. -2006. V. 16(5). - P. 1143 - 1147.

114. Muller P., Schlimok G. Bone marrow «micrometastases» of epithelial tumors: detection and clinical relevance // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000. - V. 126.-P. 607-618.

115. Nelson D.S., Kearney R. Macrophages and lymphoid tissues in mice with concomitant tumor immunity // Br. J. Cancer. 1976. - V. 34 - P. 221 - 226.

116. Newland R.C., Deut O.F, Lyttle M.U. et al. Pathologic determinants of survival associated with colorectal cancer with lymph node metastases. A multivariate analyses of 579 patients // Cancer. 1994. - V. 73 - P. 2076 - 2082.

117. Noura S., Yamamoto H., Miyake Y. et al. Immunohistochemical assessment of localization and frequency of micrometastases in lymph nodes of colorectal cancer // Clin. Cancer Res. 2002. - V. 8 (3). - P. 759 - 767.

118. Ogawara T., Sakai K., Sekikawa T. et al. Effect of endoscopic local injection of OK-432 on regional lymph nodes in gastric cancer patients // Gan To Kagaki Ryoho. -1992. V. 19(10 Suppl.). - P. 160 - 164.

119. Olinici C.D., Rasinaru A., Hinteoar G. et al. Morphometric study of cell populations in primary breast tumors and their lymph node metastases // Rom. Morphol. Embryol. 1992. - V. 38. - P. 35 - 43.

120. Osaki T., Oyama T., Gu C. et al. Prognostic impact of micrometastatic tumor cells in the lymph nodes and bone marrow of patients with completely resected stage I non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2002. - V. 13. - P. 2930 - 2936.

121. Pages F. et al. Effector memory T cells, early metastasis and survival in colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2005. - V. 353. - P. 2654 - 2666.

122. Palmer G.A. Breast cancer: diagnosis and treatment // Nurse Pract. Forum 1993. - V. 4. - P. 100 - 104.

123. Parkin M., Pisani P., Ferlay J. Global cancer statistics // Cancer J. Clin. 1999. — V. 49.-P. 33-64.

124. Patil D.T., Susnik B. Keratin immunohistochemistry does not contribute to correct lymph node staging in patients with invasive lobular carcinoma // Hum. Pathol. 2008. - V. 39(7). - P. 1011 - 1017.

125. Pavies M., Arumugam P.J., Shah V.I. et al. The clinical significance of lymph node micrometastasis in stage I and stage II colorectal cancer // Clin. Transl. Oncol. 2008. - V. 10(3). - P. 175 - 179.

126. Piris M.A., Rivas C, Moreute M. et al. Immature sinus histiocytosis a monocytoid B-lymphoid reaction // J. Pathology. 1986. - V. 148. - P. 159 - 167.

127. Quyang W.W., Lu B., Fu H.Y. et al. Detection of regional lymph node micrometastasis and its impact on long-term survival of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients // Ai Zheng. 2008. - V. 27(7). - P. 756 - 760.

128. Rinaldo A., Devaney K.O., Ferlito A. Immunohistochemical studies in the identification of lymph node micrometastases in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. 2004. - V. 66 (l).-P. 38-41.

129. Rutgers E.J. Sentinel node biopsy: interpretation and management of patients with immunohistochemistry-positive sentinel nodes and those with micrometastases // Clin. Oncol. 2008. - V. 26(5). - P. 698 - 702.

130. Ryall C. The technique of cancer operations, with reference to the danger of cancer infection // B.MJ. 1908. - V. 2. - P. 1005 - 1008.

131. Sagol O., Tuna B., Coker A. et al. Immunohistochemical detection of pS2 protein and heat shock protein-70 in pancreatic adenocarcinomas. Relationship with disease extent and patient survival // Pathol. Res. Pract. 2002. - V. 198(2). -P. 77 - 84.

132. Sanson M. Fait remarkable de diathese cancereuse // Gaz. Med. De Paris. 1983. - № 2. - P. 140.

133. Sato F., Shimada Y., Li Z. et al. Lymph node micrometastasis and prognosis in patients with oesophageal squamous cell carcinoma // Br. J. Surg. -2001. -V. 88(3).-P. 426-432.

134. Schofield J.B., Alsanjari N.A., Davis J., MacLennan K. Eosinophilic granuloma of lymph nodes associated with metastatic papillary of the thyroid // Histopathology. 1992. - V.20. - P. 181 - 183.

135. Sloane J.P., Ormerod M.G., Neville A.M. Potential pathological application of immunocytochemical methods to the detection of micrometastases // Cancer Res. 1980. - V. 40. - P. 3079 - 3082.

136. Sobin L.H. Frequently asked questions regarding the application of the TNM classification // Cancer. 1999. - V.85. - P. 1405 - 1406.

137. Spopda H., Yamampto K., Kushima R. et al. Detection of lymph node micrometastasis in gastric cancer by MUC2 RT-PCR: usefulness in pTl cases // J. Surg. Oncol. 2004. - V. 88(2). - P. 63 - 70.

138. Su L.D., Lowe L., Bradford C.R. et al. Immunostaining for cytokeratin 20 improves detection of micrometastatic Merkel cell carcinoma in sentinel lymph nodes // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. - V. 46(5). - P. 661 - 665.

139. Sugarbaker E.V., Kethan A.S. Mechanisms and prevention of cancer dissemination: an everview // Seminars Oncol. 1977. - V. 4. - P. 19 - 32.

140. Sugi K., Kobayashi S., Yagi R. et al. Usefulness of sentinel lymph node biopsy for the detection of lymph node micrometastasis in early lung cancer // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2008. - V. 7(5). - P. 913 - 915.

141. Takeuchi H., Suchi T., Suzuki R., Sate T. Histological study of immune parameters of regional lymph nodes of gastric cancer patients // GANN: Jap. J. Cancer Res. 1982. - V.73. - P. 420 - 428.

142. Takehana T., Imada T., Matsumoto A. Clinico-pathological studies on the lymph node metastases of the gastric cancer-invading to proper muscle layer // Nippon Shokakibyo Gakkai Zaccbu. 1993. - V. 90. - P. 2083 - 2089.

143. Tanaka N.G., Tehge A., Ogawa H. Platelet-aggregating activities of metastasizing tumor cells. V. In situ roles of platelets in hematogeneus metastases // Invasion and Metastases. 1986. - V. 6. - P. 209 - 224.

144. Taniguchi K., Iida T., Hori T. et al. Impact of lymph node micrometastasis in hilar bile duct carcinoma patients // World J. Gastroenterol. -2006. V. 12(16). - P. 2549 - 2555.

145. Taylor C.R., Cote R.J. Immunomicroscopy: A diagnostic tool for the surgical pathologist. Philadelphia, 1994. - 236 p.

146. Tezel C., Ersev A.A., Kiral H. et al. The impact of immunohistochemical detection of positive lymph nodes in early stage lung cancer // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. - V. 54(2). - P. 124 - 128.

147. Tojima Y., Nagino M., Ebata T. et al. Immunohistochemically demonstrated lymph node micrometastasis and prognosis in patients with otherwise node-negative hilar cholangiocarcinoma // Ann. Surg. 2003. — V. 237 (2). - P. 201 - 207.

148. Tsakraklides V., Wanebo H.J., Sternberg S.S. et al. Prognostic evaluation of regional lymph node morphology in colorectal cancer // Am. J. Surg. -1975. -V. 129. P. 174 - 180.

149. Tsubota N., Yosiumura M., Kubota M. et al. Small sized non-small cell lung cancer in advanced stage // Kyobu Geka. 1991. - V. 44. - P. 8 - 11.

150. Turner R.R., Weaver P.L., Cserm G. et al. Nodal stage classification for breast carcinoma: improving interobserver reproducibility through standardizedhistologic criteria and image-based training // J. Clin. Oncol. 2008. - V. 26(2). -P. 258 - 263.

151. Wada N., Imoto S. Clinical evidence of breast cancer micrometastasis in the era of sentinel node biopsy // Int. J. Clin. Oncol. 2008. - V. 13(1). - P. 24 -32.

152. Wang H.Y., Sun D.M., Lu H.F. Micrometastases detected by cytokeratin 19 expression in sentinel lymph nodes of patients with early-stage cervical cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - V. 16(2). - P. 643 - 648.

153. Wang Y.D., Wu P., Mao J.P. et al. Relationship between vascular invasion and microvessel density and micrometastasis // World J. Gastroenterol. -2007. V. 13 (46). - P. 6269 - 6273.

154. Watanabe Y., Hashizume Y., Shimizu J. et al. Functional character and augmentation of lymphocytes in regional lymph nodes of patients with lung cancer // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - V. 142. - P. 169 - 174.

155. Wu Z.Y., Li J.H., Zhan W.H. et al. Effect of lymph node micrometastases on prognosis of gastric carcinoma // World J. Gastroenterol. -2007. V. 13 (30). - P. 4122 - 4125.

156. Wu Z.Y., Li J.H., Zhan W.H., He Y.L. Lymph node micrometastasis and its correlation with MMP-2 expression in gastric carcinoma // World J. Gastroenterol. 2006. - V. 12(18). - P. 2941 - 2944.

157. Wu Z.Y., Zhan W.H., Li J.H. et al. Expression of E-cadherin in gastric carcinoma and its correlation with lymph node micrometastasis // World J. Gastroenterol. 2005. - V. 11(20). - P. 3139 - 3143.

158. Xu W., Zhang M.W., Huang D. et al. Correlation between CK18 gene and gastric carcinoma micrometastasis // World J. Gastroenterol. — 2005. — V. 11(41).-P. 6530-6534.

159. Xu Y., Lefevre M., Perie S. et al. Clinical significance of micrometastases detection in lymph nodes from head and neck squamous cell carcinoma // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2008. - V. 139(3). - P. 436 - 441.

160. Yamaki T., Uede T., Kikuchi K. Cellular mechianisms of tumor rejection in rats // Nat. Immun. Cell Growth Regul. -1990. V. 9. - P. 1 - 25.

161. Yasuda K., Adachi Y., Shirajshi N. et al. Prognostic effect of lymph node micrometastasis in patients with histologically node-negative gastric cancer // Ann. Surg. Oncol. 2002. - V. 9 (8). - P. 771 - 774.

162. Yokoyama N., Shirai Y., Hatakeyama K. Immunohistochemical detection of lymph node micrometastases from gallbladder carcinoma using monoclonal anticytokeratin antibody // Cancer. 1999. - V. 85(7). - P. 1465 -1469.

163. Zhang D.K., Guo Z.M., Zhang Q. et al. Detection and clinical significance of cervical lymph node micrometastases in patients with cNO tongue squamous cell carcinoma // Ai Zheng. 2008. - V. 27(6). - P. 642 - 645.

164. Zhang T., Zhang B.N., Zhang M.B., Sun Y.T. Detection of micrometastases in sentinel lymph nodes of breast cancer // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007. - V. 29(2). - P. 116 - 118.

165. Zhou Z.S., Qian Y.C. The relationship between the number of S-100 protein positive ceils in the regional lymph nodes of cardial carcinoma and the prognosis // Cells Chung, hua Ping. Li Hsuech. Tsa Chih. 1991. - V. 20. - P. 193 -194.