Молекулярно-генетические маркеры опухоли, как предикторные факторы в развитии прогрессирования заболевания при колоректальном раке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Богомолова Ирина Александровна

• Богомолова Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Богомолова Ирина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология колоректального рака

1.2. Этиология колоректального рака

1.3. Методы лечения колоректального рака

1.3.1. Хирургическое лечение

1.3.2. Лучевая терапия

1.3.3. Химиотерапия

1.4. Проблема химиорезистентности в лечении колоректального рака

1.5. Мутации генов БОБЯ-сигнального пути

1.6. Механизмы ангиогенеза при колоректальном раке. Уровень экспрессии генов в опухоли как маркер чувствительности к химиотерапии

1.6.1. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFА)

1.6.2. Трансформирующий фактор роста бета (TGFpl)

1.6.3. Ось CXCL8-CXCR1/2

1.6.4. Фактор роста тромбоцитов (PDGF)

1.6.5. Фактор роста гепатоцитов (HGF)

1.6.6. Белок эксцизионной репарации нуклеотидов

1.7. Нейтрофильно-лимфоцитарное отношение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Программа обследования

2.2. Характеристика клинического материала

2.3. Дизайн исследования

2.4. Морфологическое исследование

2.5. Молекулярно-генетическое исследование образцов опухоли методом полимеразно-цепной реакции

2.6. Метод иммуногистохимического исследования

2.7. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Соматические мутации генов EGFR-сигнального пути

3.2. Экспрессия генов молекулярных маркеров в опухолевой ткани и в зоне резекции пациентов с колоректальным раком

3.2.1. Экспрессия гена VEGFA

3.2.2. Экспрессия гена TGFpl

3.2.3. Экспрессия гена СХСЬ

3.2.4. Экспрессия CXCR1

3.2.5. Экспрессия гена PDGFAA

3.2.6. Экспрессия гена HGF

3.2.7. Экспрессия генов ERCC1

3.3. Оценка нейтрофильно-лимфоцитарного отношения в опухоли пациентов с колоректальным раком

3.4. Иммуногистохимическое исследование VEGFA и PDGFAA в опухоли пациентов с колоректальным раком

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры опухоли, как предикторные факторы в развитии прогрессирования заболевания при колоректальном раке»

Актуальность темы исследования

Колоректальный рак (КРР) - одно из лидирующих злокачественных патологий во всем мире. По заболеваемости в Российской Федерации и Приволжском федеральном округе, среди всех злокачественных новообразований, в 2023 году КРР занял 4-е место (Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. и др., 2024) [13]. Несмотря на радикальность оперативного лечения с последующей адъювантной полихимиотерапией при неметастатическом КРР, показатели 5-летней выживаемости по-прежнему остаются недостаточно высокими (Гатауллин Б.И., Гатауллин И.Г., Биктемирова Р.Г., 2024; Крашенков О.П., Иваников И.О., Константинова Ю.С. и др., 2021) [6, 40]. Это свидетельствует, о возможном возникновении химиорезистентности опухоли к лекарственной терапии (Атаи А., Соловьева В.В., Ризванов А.А. и др., 2020; Zhu G.-X., D. Gao, Z.-Z. Shao et al., 2021) [1, 277].

Одним из наиболее изученных путей при КРР является EGFR-сигнальный путь, который влияет на выбор таргетной терапии и определяет прогноз заболевания при метастатическом КРР (Benson A.B., Venook A.P., Adam M. et al., 2024) [90]. Мутации генов NRAS и ERAS в различных исследованиях показывают свою неоднозначность, как прогностического, так и предиктивного фактора (Giampieri R., Lupi A., Ziranu P. et al., 2021; Osumi H., Takashima A., Ooki A. et al., 2023; van de Haar J., Ma X., Ooft S.N. et al., 2023) [219, 52, 89]. Мутации генов BRAF достоверно ухудшают прогноз заболевания (Karki S., Sun W., Madan R. et al., 2023) [161]. Но роль драйверных мутаций при КРР с разным уровнем экспрессии генов, регулирующих ангиогенез, изучена недостаточно.

В патогенезе КРР участвуют маркеры, ответственные за опухолевый ангиогенез: эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), трансформирующий фактор роста (TGFßl), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) (Круглова Л.С., Королева И.А., 2021; Schlechter B.L., Stebbing J., 2024) [21, 228]. Влияние уровня VEGFA, PDGFAA, TGFßl и HGF на эффективность химиотерапии при КРР остается предметом исследований.

Каждый из этих факторов, в зависимости от уровня экспрессии, напрямую или опосредованно влияет на опухолевый ангиогенез (Бицадзе В.О., Слуханчук Е.В., Солопова А.Г. и др., 2024; Имянитов Е.Н., 2021) [35, 12]. Маркер эксцизионной репарации нуклеотидов (ERCC1) - определяет эффективность платиносодержащей терапии опухолей женской репродуктивной системы (Богуш Т.А., Стенина М.Б., Богуш Е.А. и др., 2018; Жукова Г.В., Ульянова Е.П., Меньшенина А.П. и др., 2024) [16, 11]. При КРР оксалиплатин входит в схему адъювантной химиотерапии, но чувствительность опухолевой ткани к данному препарату широко не изучается. Таким образом, возможно изучение ERCC1 при КРР в качестве прогнозирования эффективности химиотерапии.

Ось CXCL8-CXCR1/2 при КРР-это микроокружение опухоли, которое коррелирует с опухолевой нагрузкой (Орлова Р.В., Иванова А.К., Раскин Г.А. и др., 2024; Susek K.H., Karvouni M., Alici E. et al., 2018) [24, 257]. Изучение уровня экспрессии CXCR1 и CXCL8 позволит индивидуализировать подходы в лечении и обследовании. Отмечена гиперэкспрессия CXCL8 в опухолевых клетках при различных локализациях злокачественных новообразований и выявлена его связь с метастазированием (Shi Y., Riese D.J., Shen J., 2020) [230]. В доступной литературе нет достоверных данных по изучению CXCR1/2 и его лиганда CXCL8 в корреляции с ангиогенными факторами при КРР.

Нейтрофильно-лимфоцитарное отношение (neutrophil-to-lymphocyte ratio) (NLR) - является показателем уровня системного воспалительного ответа (Панкратова Ю.С., Карпухин О.Ю., 2022) [29]. Прогностическая ценность данного показателя была продемонстрирована у пациентов с КРР. Однако исследование проводилось только на образцах сыворотки крови (Кит О.И., Владимирова Л.Ю., Сагакянц А.Б. и др., 2023) [8].

На сегодняшний день при КРР для оценки чувствительности опухоли к цитостатическим препаратам применяется метод Oncomine, использование которого предполагает наличие высокоспециализированной лаборатории и достаточных средств для полногеномного секвенирования тканей. В связи с чем, для данного исследования был выбран аспект предикторной значимости

молекулярно-генетических маркеров с уже известными факторами риска прогрессирования. Изучение данных параметров позволит усовершенствовать подходы к лечению и дообследованию пациентов в период прохождения химиотерапии, после завершения лечения, способствуя раннему выявлению прогрессирования заболевания.

Степень разработанности темы исследования

В современных литературных обзорах в большей мере уделяется внимание изучению молекулярно-генетических параметров при метастатическом КРР (Giampieri R., Lupi A., Ziranu P. et al., 2021) [219]. Молекулярное профилирование опухоли при IV стадии КРР является обязательным для назначения таргетной терапии, улучшая тем самым прогноз течения заболевания (Ciliberto D., Staropoli N., Caglioti F. et al., 2018) [248].

В настоящее время отсутствуют группы биомаркеров при КРР, позволяющие спрогнозировать развитие химиорезистентности. В клинической практике проводится мониторинг уровней онкомаркеров (РЭА, СА19/9) в сыворотке крови, а также используются данные инструментальных методов диагностики (Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии, версия 2023) [31]. В качестве потенциальных биомаркеров также предлагается исследование РНК и белков MSI, TMB, POLE/POLD1, PD-L1, ALK и TLS (Сакаева Д.Д., Булавина И.С., 2021; Ambrosini M., Rousseau B., Manca P. et al., 2024) [37, 140]. Ангиогенные факторы в опухоли оказывают влияние на формирование чувствительности к химиотерапии (Bhat S.M., Badiger V.A., Vasishta S. et al., 2021) [49].

Изучение молекулярно-генетических параметров в опухоли позволит персонализировать подход к диагностике и лечению колоректального рака. Детально изучается влияние отдельных факторов ангиогенеза, их взаимосвязь между собой и с прогнозом заболевания. Формирование групп риска прогрессирования заболевания на основе молекулярно-генетических предикторных маркеров при КРР остается актуальной проблемой в онкопроктологии.

Цель исследования: усовершенствовать прогнозирование чувствительности к полихимиотерапии по схеме FOLFOX/XELOX путем оценки значимости молекулярно-генетических маркеров опухоли у пациентов с колоректальным раком.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние наличия мутаций генов сигнального пути EGFR в опухолевой ткани, на прогноз течения колоректального рака и резистентность к химиотерапии.

2. Оценить уровень экспрессии ангиогенных факторов (VEGFA, PDGFAA) в первичной опухолевой ткани колоректального рака, исследовать их влияние на течение заболевания и резистентность к химиотерапии.

3. Оценить уровень экспрессии генов (TGFpl, HGF) в первичной опухолевой ткани колоректального рака, исследовать их влияние на течение заболевания и резистентность к химиотерапии.

4. Оценить влияние уровня экспрессии ERCC1 в первичной опухоли на резистентность к проводимой химиотерапии.

5. Оценить уровень экспрессии хемокинового рецептора CXCR1 и его лиганда СХСЬ8 в первичной опухолевой ткани колоректального рака, исследовать их влияние на течение заболевания и резистентность к химиотерапии.

6. Оценить прогностическую значимость нейтрофильно-лимфоцитарного отношения в первичной опухолевой ткани у пациентов с колоректальным раком.

Научная новизна

Проведен комплексный анализ мутаций генов EGFR- сигнального пути в первичной опухоли у пациентов с колоректальным раком при II-IV стадиях заболевания.

В первичной опухолевой ткани пациентов с колоректальным раком оценена экспрессия генов, ответственных за ангиогенез (VEGFA, PDGFAA), факторов роста (TGFpl, HGF), маркера платиночувствительности (ERCC1), хемокинового рецептора CXCR1 и его лиганда СХСЬ8.

Определены молекулярно-генетические параметры опухоли кишечника

(мутации генов KRAS, BRAF; экспрессия VEGFA, TGFp1, PDGFAA, CXCL8, СХСЯ1, ERCC1), определяющие резистентность к стандартной полихимиотерапии и прогрессирование опухолевого процесса.

Изучена и показана прогностическая значимость нейтрофильно-лимфоцитарного отношения в первичной опухолевой ткани при колоректальном раке.

Сформулированы и представлены рекомендации по обследованию пациентов с учетом чувствительности к проводимой полихимиотерапии и рисков развития прогрессирования заболевания.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость данного исследования заключается в том, что его положения, выводы и результаты, вносят существенный вклад в развитие представлений о роли молекулярно-генетических маркеров и экспрессии изучаемых генов, как отдельно взятых параметров, так и в неразрывной связи друг с другом. Наличие мутаций, уровни экспрессии ангиогенных факторов, хемокина и его рецептора позволяют установить прогностические различия в течении колоректального рака и ответ на проводимую полихимиотерапию.

Выделены группы химиорезистентных и химиорефрактерных пациентов на основании результатов молекулярно-генетического тестирования, уровня экспрессии генов, нейтрофильно-лимфоцитарного отношения, для выполнения необходимых диагностических и профилактических мероприятий, направленных на своевременное выявление прогрессирования заболевания в данных группах. В результате исследования, выявлена взаимосвязь наличия мутаций генов сигнального пути БОБЯ, экспрессии генов VEGFA, TGFpl, HGF, PDGFAA, СХСЬ8, СХСЯ1, БЯСС1, нейтрофильно-лимфоцитарного отношения в опухоли с частотой рецидива и метастазирования.

Полученные данные позволяют в клинической практике врача-онколога сформировать группу пациентов высокого риска возникновения рецидива или прогрессирования болезни при колоректальном раке П-^ стадий, получающих химиотерапию по схеме FOLFOX/XELOX.

Результаты исследования могут быть рекомендованы к использованию в профессиональной деятельности врачей-онкологов в учреждениях онкологического профиля.

Методология и методы исследования. Методологическая часть исследования включает в себя совокупность методов, характеризующих эмпирические и теоретические уровни познания. Теоретические методы основаны на изучение научной литературы, публикаций по проблеме колоректального рака, системно-структурной организации исследования, а также сравнительно-сопоставительный анализ. Эмпирические методы предполагают разработку дизайна исследования, забор биологического материала, проведение лабораторных исследований, статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Мутации генов сигнального пути EGFR в опухоли пациентов с колоректальным раком являются предикторами развития резистентности к стандартной химиотерапии, определяют высокую частоту развития рецидива и прогрессирования заболевания.

2. Повышенная экспрессия генов в опухоли (VEGFA, TGFpl, HGF, PDGFAA, СХСЬ8, CXCR1, ERCC1) ассоциирована с укорочением временем без прогрессирования заболевания после стандартной полихимиотерапии, предрасположенностью к регионарному и отдаленному метастазированию.

3. Нейтрофильно-лимфоцитарное отношение в первичной опухолевой ткани позволяет сформировать группы риска развития рецидива и\или прогрессирования болезни у пациентов с колоректальным раком, получающих полихимиотерапию по схеме FOLFOX/XELOX.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов в ходе исследования была обеспечена подбором адекватных общегистологических,

иммуногистохимических, молекулярно-генетических методов, а также их последующей статистической обработкой.

Выводы и положения работы обоснованы, определяют высокую достоверность полученных автором результатов. При подготовке диссертации использованы 283 источников литературы. Результаты подкреплены таблицами и рисунками, полностью соответствуют поставленной цели и задачам исследования.

Основные положения диссертации были обсуждены и доложены на: V Петербургском международном онкологическом Форуме «Белые Ночи» (Санкт-Петербург, 2019); Втором международном форуме онкологии и радиологии (Москва, 2019); ESMO Congress 2021 (Paris, France, 2021); 55-th ANNUAL SCIENTIFIC MEETING-ESCI virtual meeting 2021 (Netherlands, 2021); Международной конференции «Recent Advances in Cancer Research» (Bern, Switzerland, 2022); научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии и радиологии» (Липецк, 2022, 2024); 58-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Здоровье в 21 веке - ответственность каждого» (Ульяновск, 2023); 59-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Год Семьи: вектор для решения демографических задач» (Ульяновск, 2024).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании сотрудников кафедры онкологии и лучевой лучевой диагностики им. О.П. Модникова медицинского факультета им. Т.З. Биктимирова Института медицины, экологии и физической культуры Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ульяновский государственный университет» (ФГБОУ ВО УлГУ) Министерства образования и науки Российской Федерации от 15 ноября 2024г., протокол №4.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре онкологии и лучевой диагностики им. О.П. Модникова медицинского факультета им. Т.З. Биктимирова, Научно-исследовательском медико-биологическом центре НИТИ им. С.П. Капицы ФГБОУ ВО УлГУ Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора. Автор диссертационного исследования определил

его ключевые цели и задачи, выполнил анализ литературных данных по теме диссертации, вел документацию учетно-статистического характера, собрал и обработал материалы исследования, провел статистическую обработку и анализ результатов. Сформулировал обоснованные выводы, разработал алгоритм обследования и предложил практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области данной специальности, конкретно пункту 2 паспорта научной специальности «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)».

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре онкологии и лучевой диагностики им. О.П. Модникова медицинского факультета им. Т.З. Биктимирова, Научно-исследовательском медико-биологическом центре НИТИ им. С.П. Капицы ФГБОУ ВО УлГУ Министерства образования и науки Российской Федерации.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ, из которых 8 в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 5 - в журнале, входящем в систему международного цитирования Scopus и Web of Science.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений и списка литературы, включающего 283 источника (48 отечественных и 235 иностранных). Работа иллюстрирована 30 рисунками и 33 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология колоректального рака

Злокачественные заболевания кишечника являются одной из наиболее распространенных локализаций опухолей во всех странах. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире диагностируется более 600 тысяч смертей от КРР. Эти цифры подчеркивают серьезность проблемы и необходимость борьбы с этим заболеванием через различные меры профилактики, раннего выявления и эффективного лечения [57].

Уровень заболеваемости может значительно различаться в разных странах мира и зависит от многих факторов, включая пол, возраст, этническую принадлежность, образ жизни и питание [6, 27]. Высокий показатель заболеваемости характерен для индустриализованных стран, имеющих высокий уровень дохода (Европа, Северная Америка, Новая Зеландия, Южная Корея, Австралия). Возможно, это связано с характером питания, где преобладает употребление жиров животного происхождения, мясных продуктов. Не исключатся взаимосвязь роста заболеваемости опухолями кишечника с высокими показателями средней продолжительности жизни, широкой распространенностью и доступностью скрининговых мероприятий. Наблюдаемый тренд в нарастании заболеваемости раком с параллельным снижением смертности связан с повышенным вниманием к раннему выявлению и лечению опухолей на начальных стадиях заболевания. Это позволяет обнаруживать рак еще до появления симптомов или на ранних стадиях его развития, когда лечение наиболее эффективно [246]. В странах Южно-центральной Азии (Китае, Индии, Вьетнаме, Индонезии) показатели заболеваемости низкие. Есть предположения о взаимосвязи низкого числа заболевших колоректальным раком с употреблением преимущественно растительной пищи в рационе питания [76].

В Российской Федерации КРР является одной из распространенных злокачественных опухолей. Ежегодно отмечается прирост как заболеваемости, так и смертности от данной патологии. В публикации А.Д. Каприна, В.В. Старинского,

А.О. Шахзадовой (2024) [13] отмечается, что смертность от КРР составляет примерно половину от заболеваемости. В РФ отмечается неуклонный ежегодный рост смертности с 2005 г., в основном за счет смертей от рака ободочной кишки. Чаще всего опухоли кишечника манифестируют в возрасте 55-60 лет, достигая своего пика у людей старше 85 лет. Что доказывает связь возраста с риском развития КРР [13].

1.2. Этиология колоректального рака

КРР является полиэтиологичным заболеванием. Важными факторами риска развития рака толстой кишки являются употребление мяса и алкоголя, курение, образ жизни и уровень физической активности, наличие хронических заболеваний толстой кишки и генетическая предрасположенность [7].

Эпидемиологические исследования показали, что употребление мяса вызывает увеличение концентрации жирных кислот, которые превращаются в канцерогенные агенты в процессе пищеварения. Употребление растительной пищи (фруктов, овощей, цельных злаковых), кальция, наоборот снижает риск развития рака кишечника [79].

Одной из известных причин развития КРР является наследственная предрасположенность, то есть наличие герминальной мутации определенного гена, которая передается по аутосомно-доминантному типу. Семейный аденоматоз толстой кишки - основная наследственная форма рака толстой кишки, клинически характеризуется наличием большого количества полипов (больше ста) у пациентов в возрасте 30-35 лет. Связано с терминальными мутациями в генах APC и MYH (MUTYH). В 70,0% случаев эта мутация наследуется, а в 30,0% случаев она возникает впервые, только у одного из кровных родственников [185].

Синдром Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки) -наиболее распространенный наследственный синдром. Он связан с мутацией в генах репарации неспаренных оснований (MMR). В частности, данный синдром чаще всего вызывается мутациями в генах MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 [217]. Существуют гены, в которых наиболее часто определяются соматические мутации

при КРР, к ним относят APC, TP53, KRAS, NRAS, BRAF [102].

Молекулярно-генетическое тестирование играет ключевую роль в разработке и внедрении методов для выявления структурных изменений в генах, связанных с возникновением рака толстой кишки. Это тестирование позволяет идентифицировать как спорадические, так и наследственные формы этого рака. В последние годы идет интенсивный поиск специфических молекулярных маркеров, которые могут быть использованы для ранней диагностики рака толстой кишки, прогнозирования его развития и определения эффективности лекарственных препаратов [10, 23]. Этот подход к молекулярной диагностике и прогнозированию рака толстой кишки должен способствовать более раннему выявлению этого заболевания и персонализированному подходу к его лечению. Он открывает новые перспективы для развития персонифицированной медицины, что позволит выбирать наиболее эффективные терапии для каждого конкретного пациента, основываясь на молекулярных особенностях его опухоли. В настоящее время в онкопроктологии широко внедряются и используются методы молекулярных исследований. Целью является диагностика наследственных форм рака, а также назначение пациенту таргетных препаратов, учитывая наличие той или иной мутации [18]. Таким образом, оценка прогрессирования опухоли и её чувствительности к лекарственной терапии может быть осуществлена через анализ мутаций в определенных генах, таких как NRAS, KRAS и BRAF. Эти мутации могут указывать на вероятность развития химиорезистентности и прогрессирования опухоли. Кроме того, характер изменений в экспрессии генов в опухолевых клетках также может служить показателем её поведения и чувствительности к лекарственной терапии. Например, гены ERCC1, CXCR4, ERP, CDH1, ММР2, MACC1 и другие могут играть важную роль в регуляции клеточного цикла, ангиогенеза, инвазии и метастазирования опухолей. Изменения в их экспрессии могут указывать на более агрессивное поведение опухоли или её чувствительность к определенным лекарственным препаратам [36].

1.3. Методы лечения колоректального рака

1.3.1. Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство с соблюдением принципов онкологического радикализма является основным методом лечения пациентов с раком толстой кишки на II-III стадиях. Важно, чтобы операция была проведена с соблюдением всех принципов радикализма. Морфологическое исследование операционного материала играет ключевую роль, поскольку оно позволяет определить истинную степень распространенности первичного опухолевого процесса и адекватно оценить степень поражения лимфатических узлов, наличие микрометастазов, краев резекции. Эти данные важны для принятия решения о дальнейшей тактике лечения, включая проведение адъювантной химиотерапии [58, 187].

Несмотря на достаточный объем радикальных операций и высокий профессионализм абдоминальных хирургов, пациенты с III стадией заболевания сталкиваются с вероятностью рецидива заболевания в 50,0-60,0% случаев [231].

1.3.2. Лучевая терапия

Лучевая терапия используется для лечения рака прямой кишки, при низко расположенных опухолях в сочетании с химиотерапией (5-фторурацил, капецитабин), с последующим хирургическим вмешательством через 6-8 недель. Локальный метод не применяется в адъювантном режиме после операции. Возможно дополнение ЛТ локальной гипертермией (температура 41-430С, в течение 60 минут в 3-и, 4-е, 5-е дни). Для лечения рака ободочной кишки лучевая терапия используется с паллиативной и симптоматической целью (средними фракциями 3 Гр, до 30-35 Гр суммарно). С целью снижения частоты местных рецидивов при нерадикально выполненной операции, прорастании опухоли в окружающие ткани изучается возможность интраоперационного и послеоперационного облучения пациентов с КРР [172, 203].

1.3.3. Химиотерапия

Химиотерапия является важным компонентом комбинированного лечения для пациентов, перенесших операцию по поводу рака толстой кишки. Её целью

является улучшение результатов лечения путем увеличения безрецидивной выживаемости, снижения частоты рецидивов болезни и, как следствие, увеличения продолжительности жизни пациентов [14]. Терапия при этом длительная (месяцы), что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток и прерывистой вследствие токсичности полихимиотерапии (ПХТ) [19].

На протяжении последних 40 лет основным препаратом для лечения КРР оставался фторпиримидин 5-фторурацил (5-ФУ). Механизм действия фторурацила связан с блокадой тимидилатсинтетазы-фермента, лимитирующего реакцию синтеза пиримидиновых оснований. Обычно фторурацил вводят вместе с лейковорином (восстановленной фолиевой кислотой), стабилизирующей присоединение фторурацила к тимидилатсинетазе [191].

Оксалиплатин - относится к третьему поколению производных платины. Является препаратом, который используется в комбинации с фторпиримидинами. При исследовании эффективности комбинированной химиотерапии был выявлен синегризм оксалиплатина с 5-ФУ, ингибиторами тимидилатсинетазы, иринотеканом. В основе его механизма действия - способность образовывать внутри и межнитевые сшивки ДНК. Оксалиплатин - практически лишен нефротоксичности, что отличает его от цисплатина, низкоэметогенен. Обладает специфической обратимой нейротоксичностью, которая проявляется в виде парестезий, дизестезий на холоде [129].

В монорежиме оксалиплатин имеет ограниченную эффективность в первой линии химиотерапии. Но при комбинации препарата с болюсным введением и последующей 48-часовой инфузией фторурацила, оксалиплатин имеет статистически значимые преимущества. Добавление оксалиплатина к схемам фторурацила / лейковорина (FOLFOX) при раке II стадии изучалось в двух рандомизированных клинических испытаниях (MOSAIC и NSABP-C07). Комбинация добавления оксалиплатина к фторурацилу + лейковорину не улучшила 5-летнюю общую выживаемость (89,0% против 90,0%) и 5-летнюю безрецидивную выживаемость (83,2% против 80,1%). Исследование MOSAIC показало, что химиотерапия пациентам II стадии КРР привела к значительному

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богомолова Ирина Александровна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атаи, А. Микроокружение опухоли: ключевой фактор развития рака, инвазии и лекарственной устойчивости / А. Атаи, В.В. Соловьева, А.А. Ризванов, С.Ш. Араб // Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. - 2020. - Т. 162. - Кн. 4. - С. 507-528.

2. Барышникова, М.А. Молекулярные механизмы преодоления множественной лекарственной устойчивости липосомальными противоопухолевым препаратами / М.А. Барышникова, А.Ю. Барышников, Д.А. Афанасьева // Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - Т. 14. - № 1. - С. 3-10.

3. Борзилова, Ю.А. Васкулоэндотелиальные факторы роста (VEGF): роль и место в патологических процессах / Ю.А. Борзилова, Л.А. Болдырева, И.В. Шлык // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 132. - № 4. - С. 98.

4. Выбор терапии у больных раком желудка на основе молекулярно-генетических маркеров / Н.М. Волков, Е.Н. Суспицын, А.Г. Иевлева и др. // XIV Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса. - Москва, 2010. - P. 159-165.

5. Выделение циркулирующих опухолевых клеток из образцов периферической крови онкологических больных с помощью микрофлюидной технологии / А.Б. Воловецкий, П.А. Малинина, А.Ю. Капитанникова и др. // Современные технологии в медицине. - 2020. - Т. 12. - № 6. - С. 62-69.

6. Гатауллин, Б.И. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований в странах брикс: сравнительный анализ и возможности сотрудничества / Б.И. Гатауллин, И.Г. Гатауллин, Р.Г. Биктемирова // Приволжский онкологический вестник. - 2024. - Т. 15. - № 3. - С. 18-26.

7. Демидова, Д.А. Колоректальный рак: учебное пособие / Д.А. Демидова. -Екатеринбург: УГМУ, 2021. - 60 с.

8. Изменение цитокинового профиля у пациентов с колоректальным раком на фоне антиVEGF терапии / О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, А.Б. Сагакянц и др. // Вопросы онкологии. - 2023. - Т. 69. - № 6. - P. 1049-1056.

9. Изучение динамики опухолевого кровотока для оценки раннего ответа рака

молочной железы на неоадъювантную химиотерапию / М.В. Павлов, П.И. Рыхтик, О.Е. Ильинская и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - Т. 19. - № 6.

- С. 46-56.

10. Ильинская, О.Н. Микробиологические аспекты колоректального рака / О.Н. Ильинская, Т.Н. Нгуен, И.Ф. Каримов // Евразийский онкологический журнал. -2024. - Т. 12. - № 2. - Р. 69.

11. Иммуногистохимические показатели серозных карцином яичников и возможный механизм развития резистентности к препаратам платины / Г.В. Жукова, Е.П. Ульянова, А.П. Меньшенина и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2024. - Т. 23. - № 4. - Р. 45-53.

12. Имянитов, Е.Н. Фундаментальная онкология в 2020 году: обзор наиболее интересных открытий / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2021. - Т. 22.

- № 1. - С. 1-8.

13. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - 262 с.

14. Карабина, Е.В. Эффективность применения противоопухолевых лекарственных препаратов «вне инструкции» в онкологии / Е.В. Карабина, Д.Д. Сакаева, О.Н. Липатов // Креативная хирургия и онкология. - 2023. - Т. 13. - № 2.

- С. 151-158.

15. Козырева, Е.В. Роль факторов роста в патогенезе бесплодия и невынашивания беременности / Е.В. Козырева, Л.Ю. Давидян // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 444.

16. Количественные показатели экспрессии ERCC в ткани серозного рака яичников и эффективность I линии химиотерапии с включением препаратов платины / Т.А. Богуш, М.Б. Стенина, Е.А. Богуш и др. // Антибиотики и Химиотерапия. - 2018. - Т. 63. - № 1-2. - Р. 24-31.

17. Колоректальный рак с мутацией в гене BRAF в Российской Федерации: эпидемиология и клинические особенности. Результаты многоцентрового

исследования / М.Ю. Федянин, Х.Х.-М. Эльснукаева, И.А. Демидова и др. // Медицинский совет. - 2021. - № 4. - С. 52-63.

18. Колоректальный рак: эпидемиология, канцерогенез, молекулярно-генетические и клеточные механизмы резистентности к терапии (аналитический обзор) / П.Е. Максимова, Е.П. Голубинская, Б.Д. Сеферов, Е.Ю. Зяблицкая // Колопроктология. - 2023. - Т. 22. - № 2. - С. 160-171.

19. Королева, И.А. Анемия и тромбоцитопения, индуцированные противоопухолевой терапией / И.А. Королева // Практическая онкология. - 2023. -Т. 24. - № 3. - С. 228-235.

20. Королева, И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию / И.А. Королева, Л.В. Болотина, О.А. Гладков // Злокачественные опухоли. - 2022. - Т. 12. - № 3S2-2. - С. 101-122.

21. Круглова, Л.С. Антибиотики в профилактике кожных токсических реакций ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (обзор литературы) / Л.С. Круглова, И.А. Королева // Медицинский алфавит. - 2021. - № 34. - С. 8-11.

22. Малоинвазивное хирургическое лечение местнораспространенной меланомы пищевода (клиническое наблюдение) / А.А. Чернявский, В.В. Ершов, М.А. Судаков и др. // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2022. - № 2. -РС 25-33.

23. Молекулярные механизмы формирования колоректального рака и их значение (обзор литературы) / С.Н. Наврузов, Б.С. Наврузов, С.Т. Рахмонов и др. // Хирургия и Онкология. - 2024. - Т. 13. - № 4. -С. 54-61.

24. Новые прогностические факторы при колоректальном раке / Р.В. Орлова, А.К. Иванова, Г.А. Раскин, С.И. Кутукова // Вопросы онкологии. - 2024. - Т. 70. -№ 5. - P. 928-935.

25. Огнерубов, Н.А. Соматические мутации при колоректальном раке: опыт региона / Н.А. Огнерубов, Е.Н. Ежова // Consilium Medicum. - 2022. - Т. 24. - № 5. - С. 291-296.

26. Особенности экспрессии предиктивных маркеров у больных различными

солидными опухолями / А.С. Жабина, С.А. Проценко, В.М. Моисеенко, Е.Н. Имянитов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2011. - № 3. - С. 27-30.

27. Оценка влияния гендерных и возрастных различий на общую выживаемость больных колоректальным раком / Б.И. Гатауллин, И.Г. Гатауллин, Р.Г. Биктемирова и др. // Хирургия и онкология. - 2024. - Т. 14. - № 2. - С. 11-16.

28. Пальцева, М.А. Молекулярные мишени в профилактике и лечении гиперплазии и рака предстательной железы: монография / М.А. Пальцева, В.И. Киселева, Е.Л. Муйжнек. - Москва: Димитрейд График Групп, 2009. - 476 с.

29. Панкратова, Ю.С. Индекс отношения нейтрофилов к лимфоцитам как показатель тяжести воспалительных осложнений / Ю.С. Панкратова, О.Ю. Карпухин // Поволжский онкологический вестник. - 2022. - Т. 2. - № 50. - С. 2127.

30. Петрова, Л.В. Фактор роста эндотелия сосудов как показатель гипоксии тканей, его возможная роль в патогенезе плоского лишая слизистой оболочки рта / Л.В. Петрова, Н.Е. Кушлинский, Л.В. Ильина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 5. - С. 7-8.

31. Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии (Часть 1 Лекарственное лечение злокачественных опухолей) // Злокачественные опухоли. - 2023. - Т. 13. - № 3S2-2. - 768 с.

32. Прогностическая значимость фактора роста гепатоцитов при неметастатическом колоректальном раке / И.А. Богомолова, Д.Р. Долгова, И.И. Антонеева и др. // Российсий иммунологический журнал / Russian Journal of Immunology. - 2024. - Т. 27. - №2. - С.383-390.

33. Рак молочной железы: генетические факторы персонального риска / М.А. Золотых, А.И. Билялов, А.И. Нестерова и др. // Современная Онкология. - 2023. -Т. 25. - № 2. - С. 190-198.

34. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза / В.П. Чехов, С.А. Шиен, А.А. Корчагина, О.И. Гурина // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2012. - № 2. - С. 23-34.

35. Роль микроокружения в росте и распространении опухоли / В.О. Бицадзе, Е.В. Слуханчук, А.Г. Солопова и др. // Акушерство, Гинекология и Репродукция. - 2024. - Т. 18. - № 1. - С. 96-111.

36. Роль полиморфных вариантов ряда генов матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в развитии рака желудка / Л.Ф. Галлямова, А.Х. Нургалиева, И.И. Хидиятов и др. // Генетика. - 2021. - Т. 57. - № 5. - С. 590-603.

37. Сакаева, Д.Д. Таргетная терапия метастатического поражения головного мозга у пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого / Д.Д. Сакаева, И.С. Булавина // Современная онкология. 2021. - Т. 23. - № 4. - С. 685-694.

38. Семьянихина, А.В. Клинико-генетические аспекты дифференциальной диагностики наследственного неполипозного колоректального рака / А.В. Семьянихина, А.О. Расулов, Л.Н. Любченко // Успехи молекулярной онкологии. -2019. - Т. 6. - № 2. - С. 21-27.

39. Смолякова Р.М. Прогностическая значимость оценки лекарственной чувствительности при колоректальном раке / Р.М. Смолякова // Медицинская экология. - 2018. - № 4. - С. 101-108.

40. Современные подходы к организации онкологической помощи больным колоректальным раком / О.П. Крашенков, И.О. Иваников, Ю.С. Константинова и др. // Доказательная гастроэнтерология. - 2021. - Т. 10. - № 1. - С. 17 29.

41. Современные прогностические факторы при колоректальном раке / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, Н.В. Солдаткина и др. // Колопроктология. - 2021. - Т. 20. -№ 2. - С. 42-49.

42. Удаление метастазов при метастатическом раке толстой кишки с мутацией в гене BRAF - результаты многоцентрового ретроспективного исследования / М.Ю. Федянин, Х.Х.М. Эльснукаева, И.А. Демидова и др. // Злокачественные опухоли. -2021. - Т. 11. - № 3. - С. 5-14.

43. Федянин, М.Ю. Локализация первичной опухоли толстой кишки: есть ли принципиальные отличия? / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин // Тазовая хирургия и онкология. - 2017. - Т. 7. - № 3. - С. 35-48.

44. Хемокин CXCL8 и его рецепторы как маркёры колоректального рака / И.А. Богомолова, И.И. Антонеева, Д.Р. Долгова и др. // Казанский медицинский журнал / Kazan Medical Journal. - 2024. - Т. 105. - №3. - С.424-432.

45. Шевченко, Ю.Л. Стимуляция ангиогенеза эндогенными факторами роста / Ю.Л. Шевченко, Г.Г. Борщев // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2018. - Т. 13. - № 3. - С. 96-102.

46. Штабинская, Т.Т. Роль уровня экспрессии маркеров ангиогенеза в прогнозе эффективности послеоперационной химиотерапии колоректального рака / Т.Т. Штабинская, С.А. Ляликов, В.А. Басинский // Вестник ВГМУ. - 2015. - Т. 14. -№ 6. - С. 84-92.

47. Экспрессия белка сосудистого эндотелиального фактора роста в ткани опухолей у больных раком яичника I—II стадий / В.Л. Карапетян, Е.В. Степанова, А.Ю. Барышнико и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - №3.

- С. 73-76.

48. Экспрессия васкулоэндотелиального и тромбоцитарного факторов роста в первичной опухоли колоректального рака как фактор прогноза раннего рецидива / И.А. Богомолова, Д.Р. Долгова, И.И. Антонеева и др. // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2020. - №4. - С.74-86.

49. 3D tumor angiogenesis models: recent advances and challenges / S.M. Bhat, V.A. Badiger, S. Vasishta et al. // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2021.

- V. 147 (12). - P. 3477-3494.

50. 3D-microenvironments initiate TCF4 expression rescuing nuclear p-catenin activity in MCF-7 breast cancer cells / S. Sergio, A.M.L. Coluccia, E.D. Lemma et al. // Acta Biomaterialia. - 2020. - V. 103. - P. 153-164.

51. A KRAS mutation is associated with an immunosuppressive tumor microenvironment in mismatch-repair proficient colorectal cancer / M. Marco, C.-T. Chen, S.-H. Choi et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - V. 37 (4). - P. 609609.

52. A multi-institutional observational study evaluating the incidence and the clinicopathological characteristics of NeoRAS wild-type metastatic colorectal cancer /

H. Osumi, A. Takashima, A. Ooki et al. // Translational Oncology. - 2023. - V. 35. - P. 101718.

53. A Phase II Study Demonstrates No Feasibility of Adjuvant Treatment with Six Cycles of S-1 and Oxaliplatin in Resectable Esophageal Adenocarcinoma, with ERCC1 as Biomarker for Response to SOX / C.I. Stroes, S. Schokker, R.J. Molenaar et al. // Cancers. - 2021. - V. 13 (4). - P. 839.

54. A Phase II Trial of Cabozantinib in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer with Bone Metastases / J. Xu, M.J. Higgins, S.M. Tolaney et al. // The Oncologist. -2020. - V. 25 (8). - P. 652-660.

55. A retrospective observational study of clinicopathological features of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in Japanese patients with metastatic colorectal cancer / A. Kawazoe, K. Shitara, S. Fukuoka et al. // BMC cancer. - 2015. - V. 15. -P. 258.

56. Abolghasemi Fard, A. Unraveling the Progression of Colon Cancer Pathogenesis Through Epigenetic Alterations and Genetic Pathways / A. Abolghasemi Fard, A. Mahmoodzadeh // Cureus. - 2024. - V. 16 (5). - P. e59503.

57. ACLY facilitates colon cancer cell metastasis by CTNNB1 / J. Wen, X. Min, M. Shen et al. // Journal of experimental & clinical cancer research : CR. - 2019. - V. 38 (1). - P. 1-11.

58. Adjuvant Chemotherapy Improves Survival Following Resection of Locally Advanced Rectal Cancer with Pathologic Complete Response. / M.C. Turner, J.E. Keenan, C.N. Rushing et al. // Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. - 2019. - V. 23 (8). - P. 1614-1622.

59. Aguilera, O. Targeting KRAS mutant CMS3 subtype by metabolic inhibitors / O. Aguilera, R. Serna-Blasco // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2018. - V. 1110. - P. 23-34.

60. Ahmed, A. Targeting immunogenic cell death in cancer. / A. Ahmed, S.W.G. Tait // Molecular oncology. - 2020. - V. 14 (12). - P. 2994-3006.

61. ALK, ROS1, RET and NTRK1-3 Gene Fusions in Colorectal and Non-Colorectal Microsatellite-Unstable Cancers / R.S. Mulkidjan, E.S. Saitova, E.V. Preobrazhenskaya

et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24 (17). - P. 13610.

62. An updated review on the role of the CXCL8-CXCR1/2 axis in the progression and metastasis of breast cancer / A. Mishra, K.H. Suman, N. Nair et al. // Molecular Biology Reports. - 2021. - V. 48 (9). - P. 6551-6561.

63. An, D. Recent advancements of antiangiogenic combination therapies in ovarian cancer / D. An, S. Banerjee, J.-M. Lee // Cancer Treatment Reviews. - 2021. - V. 98. -P. 102224.

64. Analysis of KRAS, NRAS, BRAF, and PIK3CA mutations could predict metastases in colorectal cancer: A preliminary study / K. Wojas-Krawczyk, E. Kalinka-Warzocha, K. Reszka et al. // Advances in clinical and experimental medicine: official organ Wroclaw Medical University. - 2019. - V. 28 (1). - P. 67-73.

65. Anti-VEGF therapy improves EGFR-vIII-CAR-T cell delivery and efficacy in syngeneic glioblastoma models in mice / X. Dong, J. Ren, Z. Amoozgar et al. // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2023. - V. 11 (3). - P. e005583.

66. Artificial Intelligence to Predict Lymph Node Metastasis at CT in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma / Y. Bian, Z. Zheng, X. Fang et al. // Radiology. - 2023. - V. 306 (1). - P. 160-169.

67. Association between molecular subtypes of colorectal cancer and patient survival / A.I. Phipps, P.J. Limburg, J.A. Baron et al. // Gastroenterology. - 2015. - V. 148 (1). -P. 77-87.

68. Association of polymorphisms in interleukin-8 gene with cancer risk: a meta-analysis of 22 case-control studies. / M. Zhang, T. Fang, K. Wang et al. // OncoTargets and therapy. - 2016. - V. 9. - P. 3727-3737.

69. Association of Prognostic Value of Primary Tumor Location in Stage III Colon Cancer With RAS and BRAF Mutational Status. / J. Taieb, H.R. Kourie, J.-F. Emile et al. // JAMA oncology. - 2018. - V. 4 (7). - P. e173695.

70. ATP Induces Interleukin-8, Intracellular Calcium Release, and ERK1/2 Phosphorylation in Bovine Endometrial Cells, Partially through P2Y Receptors / N. Gutierrez, S. Teuber, P. Alarcon et al. // Animals. - 2023. - V. 13 (5). - P. 841.

71. Baranyi, M. K-Ras prenylation as a potential anticancer target / M. Baranyi, L.

Buday, B. Hegedus // Cancer metastasis reviews. - 2020. - V. 39 (4). - P. 1127-1141.

72. Batlle, E. Transforming Growth Factor-P Signaling in Immunity and Cancer / E. Batlle, J. Massague // Immunity. - 2019. - V. 50 (4). - P. 924-940.

73. Blockade of TGF-P signaling to enhance the antitumor response is accompanied by dysregulation of the functional activity of CD4+CD25+Foxp3+ and CD4+CD25-Foxp3+ T cells / M.J. Polanczyk, E. Walker, D. Haley et al. // Journal of Translational Medicine. - 2019. - V. 17 (1). - P. 219.

74. Blood flow diverts extracellular vesicles from endothelial degradative compartments to promote angiogenesis / B. Mary, N. Asokan, K. Jerabkova-Roda et al. // EMBO reports. - 2023. - V. 24 (12). - P. e57042. doi: 10.15252/embr.202357042.

75. BRAF mutant colorectal cancer: prognosis, treatment, and new perspectives. / E. Sanz-Garcia, G. Argiles, E. Elez, J. Tabernero // Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2017. - V. 28 (11). - P. 2648-2657.

76. Cancer Statistics, 2021 / R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs, A. Jemal // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - V. 71 (1). - P. 7-33.

77. CEA expression heterogeneity and plasticity confer resistance to the CEA-targeting bispecific immunotherapy antibody cibisatamab (CEA-TCB) in patient-derived colorectal cancer organoids / R. Gonzalez-Exposito, M. Semiannikova, B. Griffiths et al. // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2019. - V. 7 (1). - P. 101-101.

78. Characteristics of Selected Adipokines in Ascites and Blood of Ovarian Cancer Patients / M. Wroblewski, K. Szewczyk-Golec, I. Holynska-Iwan et al. // Cancers. -2021. - V. 13 (18). - P. 4702. doi: 10.3390/cancers13184702.

79. Chemoprevention of colorectal cancer in general population and high-risk population: a systematic review and network meta-analysis / Y. Ma, W. You, Y. Cao et al. // Chinese Medical Journal. - 2023. - V. 136 (7). - P. 788-798.

80. Ciombor, K.K. Primary Tumor Sidedness as Prognostic and Predictive Biomarker in Metastatic Colorectal Cancer: Further Validation of a Potentially Practice-Changing Variable / K.K. Ciombor, R.M. Goldberg // JAMA oncology. - 2017. - V. 3 (2). - P. 165166.

81. Clinical effectiveness and safety of olaparib in BRCA-mutated, HER2-negative

metastatic breast cancer in a real-world setting: final analysis of LUCY / J. Balmana, P.A. Fasching, F.J. Couch et al. // Breast Cancer Research and Treatment. - 2024. -V. 204 (2). - P. 237-248.

82. Clinical Impact and Prognostic Role of KRAS/BRAF/PIK3CA Mutations in Stage I Colorectal Cancer / L.R. Bonetti, V. Barresi, A. Maiorana et al. // Disease markers. -2018. - V. 2018. - P. 2959801.

83. Clinical Perspectives of ERCC1 in Bladder Cancer / K. Koutsoukos, A. Andrikopoulou, N. Dedes et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. -V. 21 (22). - P. 8829.

84. Clinical Sequencing Defines the Genomic Landscape of Metastatic Colorectal Cancer / R. Yaeger, W.K. Chatila, M.D. Lipsyc et al. // Cancer cell. - 2018. - V. 33 (1). - P. 125-136.e3.

85. Clinical significance of BRAF non-V600E mutations on the therapeutic effects of anti-EGFR monoclonal antibody treatment in patients with pretreated metastatic colorectal cancer: the Biomarker Research for anti-EGFR monoclonal Antibodies by Comprehensive / E. Shinozaki, T. Yoshino, K. Yamazaki et al. // British journal of cancer. - 2017. - V. 117 (10). - P. 1450-1458.

86. Clinical significance of hypoxia-inducible factor 1a, and its correlation with p53 and vascular endothelial growth factor expression in resectable esophageal squamous cell carcinoma / N. Shao, Y. Han, L. Song, W. Song // Journal of Cancer Research and Therapeutics. - 2020. - V. 16 (2). - P. 269-275.

87. Clinicopathologic characteristics and gene expression analyses of non-KRAS 12/13, RAS-mutated metastatic colorectal cancer / V.K. Morris, F.A.S. Lucas, M.J. Overman et al. // Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2014. - V. 25 (10). - P. 2008-2014.

88. Clinicopathological Significance of BRAF(V600E) Mutation in Colorectal Cancer: An Updated Meta-Analysis. / J. Wang, J. Shen, C. Huang, M. Cao, L. Shen // Journal of Cancer. - 2019. - V. 10 (10). - P. 2332-2341.

89. Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer / J. van de Haar, X. Ma, S.N. Ooft et al. // Nature Medicine.

- 2023. - V. 29 (3). - P. 605-614.

90. Colon Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology / A.B. Benson, A.P. Venook, M. Adam et al. // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2024. - V. 22 (2D). - P. e240029. doi: 10.6004/jnccn.2024.0029.

91. Comparative proteogenomic analysis of right-sided colon cancer, left-sided colon cancer and rectal cancer reveals distinct mutational profiles / R. Imperial, Z. Ahmed, O.M. Toor et al. // Molecular cancer. - 2018. - V. 17 (1). - P. 177.

92. CXCR2 Inhibition Profoundly Suppresses Metastases and Augments Immunotherapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. / C.W. Steele, S.A. Karim, J.D.G. Leach et al. // Cancer cell. - 2016. - V. 29 (6). - P. 832-845.

93. Dedifferentiation process driven by TGF-beta signaling enhances stem cell properties in human colorectal cancer / M. Nakano, Y. Kikushige, K. Miyawaki et al. // Oncogene. - 2019. - V. 38 (6). - P. 780-793.

94. Delayed recanalization after MCAO ameliorates ischemic stroke by inhibiting apoptosis via HGF/c-Met/STAT3/Bcl-2 pathway in rats / H. Tang, M. Gamdzyk, L. Huang et al. // Experimental Neurology. - 2020. - V. 330. - P. 113359.

95. Differential Radiographic Appearance of BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer in Patients Matched by Primary Tumor Location / C.E. Atreya, C. Greene, R.M. McWhirter et al. // Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. - 2016. - V. 14 (12). - P. 1536-1543.

96. Dimri, M. Molecular Signaling Pathways and Therapeutic Targets in Hepatocellular Carcinoma / M. Dimri, A. Satyanarayana // Cancers. - 2020. - V. 12 (2).

- P. 1-11.

97. DNA methylation epigenotype and clinical features of NRAS-mutation(+) colorectal cancer. / K. Takane, K. Akagi, M. Fukuyo et al. // Cancer medicine. - 2017. -V. 6 (5). - P. 1023-1035.

98. Effect of local administration of platelet-derived growth factor B on functional recovery of peripheral nerve regeneration: A sciatic nerve transection model / A. Golzadeh, R. Mohammadi // Dental Research Journal. - 2016. - V. 13 (3). - P. 225.

99. EGFR exon 19-deletion aberrantly regulate ERCC1 expression that may partly

impaired DNA damage repair ability in non-small cell lung cancer / L. Zhang, B. Pradhan, L. Guo et al. // Thoracic cancer. - 2020. - V. 11 (2). - P. 277-285.

100. EGFR-TKIs Combined with Allogeneic CD8+ NKT Cell Immunotherapy to Treat Patients with Advanced EGFR-Mutated Lung Cancer / F. Ye, X. Yuan, W. Yu et al. // Technology in Cancer Research & Treatment. - 2024. - V. 23. - P. 15330338241273198. doi: 10.1177/15330338241273198.

101. Elevated NOX4 promotes tumorigenesis and acquired EGFR-TKIs resistance via enhancing IL-8/PD-L1 signaling in NSCLC / W.-J. Liu, L. Wang, F.-M. Zhou et al. // Drug Resistance Updates. - 2023. - V. 70. - P. 100987.

102. Emerging trends in colorectal cancer: Dysregulated signaling pathways (Review) / R. Ahmad, J.K. Singh, A. Wunnava et al. // International Journal of Molecular Medicine. - 2021. - V. 47 (3). - P. 2-18.

103. EMT, MET, Plasticity, and Tumor Metastasis / B. Bakir, A.M. Chiarella, J.R. Pitarresi, A.K. Rustgi // Trends in Cell Biology. - 2020. - V. 30 (10). - P. 764-776.

104. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer / S. Kopetz, A. Grothey, R. Yaeger et al. // The New England journal of medicine.

- 2019. - V. 381 (17). - P. 1632-1643.

105. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. / G. Roviello, A. D'Angelo, R. Petrioli et al. // Translational oncology. - 2020.

- V. 13 (9). - P. 2-6.

106. Endoglin (CD105) and VEGF as potential angiogenic and dissemination markers for colorectal cancer / A. Nogues, E. Gallardo-Vara, M.P. Zafra et al. // World Journal of Surgical Oncology. - 2020. - V. 18 (1). - P. 99.

107. Epigenetic regulation of HGF/Met receptor axis is critical for the outgrowth of bone metastasis from breast carcinoma / P. Bendinelli, P. Maroni, E. Matteucci, M.A. Desiderio // Cell death & disease. - 2017. - V. 8 (2). - P. e2578.

108. Epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) regulates HGFR signaling to promote colon cancer progression and metastasis / C.-C. Lee, C.-J. Yu, S.S. Panda et al. // Journal of translational medicine. - 2023. - V. 21 (1). - P. 530.

109. ERCC1 as a Predictive Marker for FOLFOX Chemotherapy in an Adjuvant

Setting. / C.Y. Kim, S.H. Seo, M.S. An et al. // Annals of coloproctology. - 2015. - V. 31 (3). - P. 92-97.

110. ERCC1, PARP-1, and AQP1 as predictive biomarkers in colon cancer patients receiving adjuvant chemotherapy / A.E. Abdelrahman, D.A. Ibrahim, A. El-Azony et al. // Cancer Biomarkers. - 2020. - V. 27 (2). - P. 251-264.

111. ERK1/2 pro-survival signalling is suppressed by pirtobrutinib in ibrutinib-resistant MYD88 -mutated lymphoma cells / M. Munshi, X. Liu, A. Kofides et al. // British Journal of Haematology. - 2024. - V. 205 (5). - P. 1866-1872.

112. Erratum to: Verticillin A inhibits colon cancer cell migration and invasion by targeting c-Met / Q. Liu, X. Zeng, Y. Guan et al. // Journal of Zhejiang University-SCIENCE B. - 2022. - V. 23 (4). - P. 352-352.

113. Evaluating genomic biomarkers associated with resistance or sensitivity to chemotherapy in patients with advanced breast and colorectal cancer / J. Guenter, S. Abadi, H. Lim et al. // Journal of Oncology Pharmacy Practice. - 2021. - V. 27 (6). -P. 1371-1381.

114. Evaluation of PDGF-AB and sP-selectin concentrations in relation to platelet count in patients with colorectal cancer before and after surgical treatment. / M. Mantur, O. Koper, J. Snarska et al. // Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. - 2008. - V. 118 (6). - P. 345-350.

115. Exosomes derived from human umbilical cord blood mesenchymal stem cells stimulate regenerative wound healing via transforming growth factor-ß receptor inhibition / Y. Zhang, Y. Pan, Y. Liu et al. // Stem Cell Research & Therapy. - 2021. -V. 12 (1). - P. 434.

116. Expanding role of CXCR2 and therapeutic potential of CXCR2 antagonists in inflammatory diseases and cancers / Y. Xie, W. Kuang, D. Wang et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2023. - V. 250. - P. 115175.

117. Expression characteristic of CXCR1 in different breast tissues and the relevance between its expression and efficacy of neo-adjuvant chemotherapy in breast cancer / M.-Q. Xue, J. Liu, J.-F. Sang et al. // Oncotarget. - 2017. - V. 8 (30). - P. 48930-48937.

118. Expression of interleukine-8 as an independent prognostic factor for sporadic

colon cancer dissemination / A. Nastase, L. Paslaru, V. Herlea et al. // Journal of medicine and life. - 2014. - V. 7 (2). - P. 215-219.

119. Expression of VEGF, EGF and HGF in early- and late-stage colorectal cancer / M.-H. Abdulla, A.S. Shaik, M.-A. Vaali-Mohammed et al. // Molecular and clinical oncology. - 2021. - V. 15 (6). - P. 251.

120. Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials / M.J. Sorich, M.D. Wiese, A. Rowland et al. // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2015. - V. 26 (1). - P. 13-21.

121. Farooqi, A.A. Role of Platelet-Derived Growth Factor-mediated signaling in carcinogenesis and metastasis / A.A. Farooqi, R. Attar // Cellular and Molecular Biology.

- 2023. - V. 69 (14). - P. 300-302.

122. Frangogiannis, N.G. Transforming growth factor-ß in myocardial disease. / N.G. Frangogiannis // Nature reviews. Cardiology. - 2022. - V. 19 (7). - P. 435-455.

123. Galluzzi, L. Targeting Mutant KRAS for Immunogenic Cell Death Induction. / L. Galluzzi // Trends in pharmacological sciences. - 2020. - V. 41 (1). - P. 1-3.

124. Genetic trajectory and immune microenvironment of lung-specific oligometastatic colorectal cancer / A. Ottaiano, L. Circelli, A. Lombardi et al. // Cell death & disease. -2020. - V. 11 (4). - P. 275-286.

125. Gough, N.R. TGF-ß Signaling in Liver, Pancreas, and Gastrointestinal Diseases and Cancer / N.R. Gough, X. Xiang, L. Mishra // Gastroenterology. - 2021. - V. 161 (2).

- p. 434-452.

126. Growth Factors, PI3K/AKT/mTOR and MAPK Signaling Pathways in Colorectal Cancer Pathogenesis: Where Are We Now? / C. Stefani, D. Miricescu, I.-I. Stanescu-Spinu et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 2 (19). -P. 10260.

127. Hahn, J.N. Smad4 deficiency in T cells leads to the Th17-associated development of premalignant gastroduodenal lesions in mice. / J.N. Hahn, V.G. Falck, F.R. Jirik // The Journal of clinical investigation. - 2011. - V. 121 (10). - P. 4030-4042.

128. Han, Z. PBK/TOPK: A Therapeutic Target Worthy of Attention / Z. Han, L. Li,

Y. Huang et al. // Cells. - 2021. - V. 10 (2). - P. 371.

129. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial / Q.-J. Li, M.-K. He, H.-W. Chen et al. // Journal of Clinical Oncology. -2022. - V. 40 (2). - P. 150-160.

130. Hepatocyte growth factor pathway expression in breast cancer by race and subtype / G.S. Jones, K.A. Hoadley, L.T. Olsson et al. // Breast cancer research : BCR. - 2021. -V. 23 (1). - P. 80.

131. Hepatocyte Growth Factor, a Key Tumor-Promoting Factor in the Tumor Microenvironment. / B.Y. Owusu, R. Galemmo, J. Janetka, L. Klampfer // Cancers (Basel). - 2017. - V. 9 (). - P. 35. doi: 10.3390/cancers9040035.

132. Hepatocyte growth factor/MET in cancer progression and biomarker discovery / K. Matsumoto, M. Umitsu, D.M. De Silva et al. // Cancer science. - 2017. - V. 108 (3). - P. 296-307.

133. HEYL Regulates Neoangiogenesis Through Overexpression in Both Breast Tumor Epithelium and Endothelium / L. Han, P. Korangath, N.K. Nguyen et al. // Frontiers in Oncology. - 2021. - V. 10. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.581459.

134. HGF/MET pathway aberrations as diagnostic, prognostic, and predictive biomarkers in human cancers / F. Moosavi, E. Giovannetti, L. Saso, O. Firuzi // Critical reviews in clinical laboratory sciences. - 2019. - V. 56 (8). - P. 533-566.

135. HGF-mediated crosstalk between cancer-associated fibroblasts and MET-unamplified gastric cancer cells activates coordinated tumorigenesis and metastasis / X. Ding, J. Ji, J. Jiang et al. // Cell death & disease. - 2018. - V. 9 (9). - P. 867.

136. High hepatocyte growth factor expression in primary tumor predicts better overall survival in male breast cancer / S.-Q. Qiu, J. van Rooijen, H.H. Nienhuis et al. // Breast cancer research : BCR. - 2020. - V. 22 (1). - P. 30.

137. Human colorectal cancer-derived carcinoma associated fibroblasts promote CD44-mediated adhesion of colorectal cancer cells to endothelial cells by secretion of HGF / R. Zhang, F. Qi, S. Shao et al. // Cancer cell international. - 2019. - V. 19. - P. 192.

138. Humanized Anti-hepatocyte Growth Factor Monoclonal Antibody (YYB-101)

Inhibits Ovarian Cancer Progression. / H.J. Kim, S. Lee, Y.-S. Oh et al. // Frontiers in oncology. - 2019. - V. 9. - P. 571.

139. IL-8 Produced Via Bidirectional Communication Between Prostate Cancer and M2 Macrophages as a Potential Diagnostic and Prognostic Biomarker / H. Fan, Z. Tang, Y. Tian et al. // Technology in Cancer Research & Treatment. - 2023. - V. 22. doi: 10.1177/15330338231177809.

140. Immune checkpoint inhibitors for POLE or POLD1 proofreading-deficient metastatic colorectal cancer / M. Ambrosini, B. Rousseau, P. Manca et al. // Annals of Oncology. - 2024. - V. 35 (7). - P. 643-655.

141. Immunogenic calreticulin exposure occurs through a phylogenetically conserved stress pathway involving the chemokine CXCL8. / A.Q. Sukkurwala, I. Martins, Y. Wang et al. // Cell death and differentiation. - 2014. - V. 21 (1). - P. 59-68.

142. Impact of primary (1o) tumor location on overall survival (OS) and progressionfree survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance) / A.P. Venook, D. Niedzwiecki, F. Innocenti et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - V. 34. - № 15_suppl. - P. 3504-3504.

143. Impact of primary colorectal Cancer location on the KRAS status and its prognostic value. / M.-Z. Xie, J.-L. Li, Z.-M. Cai et al. // BMC gastroenterology. - 2019. - V. 19 (1). - P. 46.

144. Increased Hepatocyte Growth Factor Secretion by Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells Improves Ovarian Function in an Ovariectomized Rat Model via Vascular Remodeling by Wnt Signaling Activation / H. Park, D.H. Lee, J.H. You et al. // Cells. -2023. - V. 12 (23). - P. 2708.

145. Inflammation and cancer / N. Singh, D. Baby, J. Rajguru et al. // Annals of African Medicine. - 2019. - V. 18 (3). - P. 121-126.

146. Intrinsic and Extrinsic Factors Impacting Cancer Sternness and Tumor Progression / A. Ponomarev, Z. Gilazieva, V. Solovyeva et al. // Cancers. - 2022. - V. 14 (4). -P. 970.

147. Irahara, N. NRAS mutations are rare in colorectal cancer / N. Irahara, Y. Baba, K. Nosho et al. // Diagnostic molecular pathology : the American journal of surgical

pathology, part B. - 2010. - V. 19 (3). - P. 157-163.

148. Islam, M.M. Unraveling the clinical significance and prognostic value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio, systemic immune-inflammation index, systemic inflammation response index, and delta neutrophil index / M.M. Islam, M.O. Satici, S.E. Eroglu // Turkish Journal of Emergency Medicine. - 2024. - V. 24 (1). - P. 8-19.

149. Kaul, R. Eribulin rapidly inhibits TGF-0-induced Snail expression and can induce Slug expression in a Smad4-dependent manner / R. Kaul, A.L. Risinger, S.L. Mooberry // British Journal of Cancer. - 2019. - V. 121(7). - P. 611-621.

150. KRAS and BRAF Mutations in Stage II and III Colon Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / V. Formica, F. Sera, C. Cremolini et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2022. - V. 114 (4). - P. 517-527.

151. Lee, S. Targeting MAPK Signaling in Cancer: Mechanisms of Drug Resistance and Sensitivity / S. Lee, J. Rauch, W. Kolch // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V. 21 (3). - P. 1102.

152. Lee, S.S. Correlations among KRAS Mutation, Microsatellite Instability, and 18F-FDG Uptake in Colon Cancer / S.S. Lee, S.J. Choi, J. sun Park // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2022. - V. 23 (10). - P. 3501-3506.

153. Leung, S.J. In vivo molecular mapping of the tumor microenvironment in an azoxymethane-treated mouse model of colon carcinogenesis. / S.J. Leung, P.S. Rice, J.K. Barton // Lasers in surgery and medicine. - 2015. - V. 47 (1). - P. 40-49.

154. Liu, Z. Single-Cell Chromatin Accessibility Analysis Reveals the Epigenetic Basis and Signature Transcription Factors for the Molecular Subtypes of Colorectal Cancers / Z. Liu, Y. Hu, H. Xie et al. // Cancer Discovery. - 2024. - V. 14. - № (6). - P. 10821105.

155. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17 / S.Y. Brule, D.J. Jonker, C.S. Karapetis et al. // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). - 2015. - V. 51 (11). - P. 1405-1414.

156. Loss of the KN Motif and AnKyrin Repeat Domain 1 (KANK1) Leads to

Lymphoid Compartment Dysregulation in Murine Model / M. Almosailleakh, S. Bentivegna, S. Narcisi et al. // Genes. - 2023. - V. 14 (10). - P. 1947.

157. Mabeta, P. The VEGF/VEGFR Axis Revisited: Implications for Cancer Therapy / P. Mabeta, V. Steenkamp // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23 (24). - P. 15585.

158. Mattern, J. Association of vascular endothelial growth factor expression with intratumoral microvessel density and tumour cell proliferation in human epidermoid lung carcinoma / J. Mattem, R. Koomägi, M. Volm // British journal of cancer. - 1996. - V. 73 (7). - P. 931-934.

159. Metastatic pattern in colorectal cancer is strongly influenced by histological subtype / N. Hugen, C.J.H. van de Velde, J.H.W. de Wilt, I.D. Nagtegaal // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2014. -V. 25 (3). - P. 651-657.

160. Microsatellite instability and BRAF mutation testing in colorectal cancer prognostication / P. Lochhead, A. Kuchiba, Y. Imamura et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2013. - V. 105 (15). - P. 1151-1156.

161. Microsatellite Instability with BRAF V600E Associated with Delayed Presentation but Poor Survival in Stage III Colorectal Cancer / S. Karki, W. Sun, R. Madan et al. // Fortune Journal of Health Sciences. - 2023. - V. 6 (2). - P. 167-173. doi: 10.26502/fjhs. 112.

162. Mismatch repair system in colorectal cancer. Frequency, cancer phenotype, and follow-up / J. Rios-Valencia, C. Cruz-Reyes, T.A. Galindo-García et al. // Revista de Gastroenterología de México (English Edition). - 2022. - V. 87 (4). - P. 432-438.

163. Mitogen-activated protein kinase activity drives cell trajectories in colorectal cancer / F. Uhlitz, P. Bischoff, S. Peidli et al. // EMBO Molecular Medicine. - 2021. -V. 13 (10). - P. e14123. doi: 10.15252/emmm.202114123.

164. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline From the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and the American Society of Clinical Oncology / A.R. Sepulveda, S.R. Hamilton, C.J. Allegra et al. // Journal of clinical oncology : official

journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2017. - V. 35 (13). - P. 14531486.

165. Molecular classification of glioblastoma based on immunohistochemical expression of EGFR, PDGFRA, NF1, IDH1, p53 and PTEN proteins / S. Jankowska, M. Lewandowska, M. Masztalewicz et al. // Polish Journal of Pathology. - 2021. - V. 72 (1). - P. 1-10.

166. Molecular Mechanisms and Future Implications of VEGF/VEGFR in Cancer Therapy / S.A. Patel, M.B. Nilsson, X. Le et al. // Clinical Cancer Research. - 2023. -V. 29 (1). - P. 30-39.

167. Mucinous colorectal adenocarcinoma: clinical pathology and treatment options. / C. Luo, S. Cen, G. Ding, W. Wu // Cancer communications (London, England). - 2019. - V. 39 (1). - P. 13.

168. Multiclonal colorectal cancers with divergent histomorphological features and RAS mutations: one cancer or separate cancers? / M.-T. Lin, G. Zheng, L.-H. Tseng et al. // Human Pathology. - 2020. - V. 98. - P. 120-128.

169. Mutation profile of KRAS and BRAF genes in patients with colorectal cancer: association with morphological and prognostic criteria / M. Samara, K. Kapatou, M. Ioannou et al. // Genetics and molecular research : GMR. - 2015. - V. 14 (4). - P. 1679316802.

170. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) // Colon Cancer: NCCN Guidelines. - 2020. - V. 4.2020. - P. 329-359.

171. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial / T. Conroy, J.-F. Bosset, P.-L. Etienne et al. // The Lancet Oncology. - 2021. - V. 22 (5). - P. 702-715.

172. Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer Patients With Clinical Stage II to III Across European Countries: Variations and Outcomes / M. Babaei, L. Jansen, Y. Balavarca et al. // Clinical colorectal cancer. - 2018. - V. 17 (1). - P. 129-142.

173. Neutrophilic HGF-MET Signalling Exacerbates Intestinal Inflammation. / M. Stakenborg, B. Verstockt, E. Meroni et al. // Journal of Crohn's & colitis. - 2020. - V. 14

(12). - P. 1748-1758.

174. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Platelet-to-Lymphocyte Ratio as Prognostic Markers for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated with Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis / H. Platini, E. Ferdinand, K. Kohar et al. // Medicina (Kaunas, Lithuania). - 2022. - V. 58 (8). - P. 1069. doi: 10.3390/medicina58081069.

175. Ogino, S. KRAS mutation in stage III colon cancer and clinical outcome following intergroup trial CALGB 89803 / S. Ogino, J.A. Meyerhardt, N. Irahara et al. // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. -2009. - V. 15 (23). - P. 7322-7329.

176. Oliveres, H. MET inhibitors in cancer: pitfalls and challenges / H. Oliveres, E. Pineda, J. Maurel // Expert opinion on investigational drugs. - 2020. - V. 29 (1). - P. 7385.

177. Outcome according to KRAS-, NRAS- and BRAF-mutation as well as KRAS mutation variants: pooled analysis of five randomized trials in metastatic colorectal cancer by the AIO colorectal cancer study group. / D.P. Modest, I. Ricard, V. Heinemann et al. // Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2016. - V. 27 (9). - P. 1746-1753.

178. Ovarian cancer ascites enhance the migration of patient-derived peritoneal mesothelial cells via cMet pathway through HGF-dependent and -independent mechanisms / I. Matte, D. Lane, C. Laplante et al. // International journal of cancer. -2015. - V. 137 (2). - P. 289-298.

179. Overcoming the hurdles: surmounting acquired resistance to anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer. / P.E. Sackstein, N. Chintapally, M. Wilgucki et al. // Clinical advances in hematology & oncology : H&O. - 2023. - V. 21 (11). - P. 572-583.

180. Overexpression of Adenovirus E1A Reverses Transforming Growth Factor-ß-induced Epithelial-mesenchymal Transition in Human Esophageal Cancer Cells / T. Masuda, H. Tazawa, Y. Hashimoto et al. // Acta medica Okayama. - 2022. - V. 76 (2). - P. 203-215.

181. Overexpression of chemokine receptor CXCR2 and ligand CXCL7 in liver

metastases from colon cancer is correlated to shorter disease-free and overall survival / T. Desurmont, N. Skrypek, A. Duhame et al. // Cancer Sci. - 2015. - V. 106 (3). - P. 262269.

182. Overexpression of matrix metalloproteinase-9 in breast cancer cell lines remarkably increases the cell malignancy largely via activation of transforming growth factor beta/SMAD signalling / H. Dong, H. Diao, Y. Zhao et al. // Cell Proliferation. -2019. - V. 52 (5). - P. e12633. doi: 10.1111/cpr.12633.

183. Pantsar, T. The current understanding of KRAS protein structure and dynamics / T. Pantsar // Computational and structural biotechnology journal. - 2020. - V. 18. -P. 189-198.

184. Parker, J.A. The K-Ras, N-Ras, and H-Ras Isoforms: Unique Conformational Preferences and Implications for Targeting Oncogenic Mutants / J.A. Parker, C. Mattos // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2018. - V. 8 (8). - P. a031427.

185. Pawel, K. CpG Island Methylator Phenotype - A Hope for the Future or a Road to Nowhere? / K. Pawel, S. Maria Malgorzata // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23 (2). - P. 830.

186. PDGFRA, KIT, and KDR Gene Amplification in Glioblastoma: Heterogeneity and Clinical Significance / B.S. Carlotto, P. Trevisan, V.O. Provenzi et al. // Neuromolecular medicine. - 2023. - V. 25 (3). - P. 441-450.

187. PDQ Adult Treatment Editorial Board. Rectal Cancer Treatment (PDQ®): Health Professional Version / PDQ Adult Treatment Editorial Board. - Bethesda (MD), 2021.

188. Peng, D. Targeting TGF-P signal transduction for fibrosis and cancer therapy / D. Peng, M. Fu, M. Wang et al. // Molecular Cancer. - 2022. - V. 21 (1). - P. 104.

189. Pérez-Gutiérrez, L. Biology and therapeutic targeting of vascular endothelial growth factor A / L. Pérez-Gutiérrez, N. Ferrara // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2023. - V. 24 (11). - P. 816-834.

190. Petrova, V. The hypoxic tumour microenvironment / V. Petrova, M. Annicchiarico-Petruzzelli, G. Melino, I. Amelio // Oncogenesis. - 2018. - V. 7 (1). -P. 10.

191. Piawah, S. Targeted therapy for colorectal cancer metastases: A review of current

methods of molecularly targeted therapy and the use of tumor biomarkers in the treatment of metastatic colorectal cancer / S. Piawah, A.P. Venook // Cancer. - 2019. - V. 125 (23). - p. 4139.4147.

192. Platelet count and platelet-lymphocyte ratio as prognostic markers for head and neck squamous cell carcinoma: Meta-analysis / Y. Takenaka, R. Oya, T. Kitamiura et al. // Head & neck. - 2018. - V. 40 (12). - P. 2714-2723.

193. Platelet-derived growth factor (PDGF) cross-signaling via non-corresponding receptors indicates bypassed signaling in colorectal cancer / R. Moench, M. Gasser, K. Nawalaniec et al. // Oncotarget. - 2022. - V. 13 (1). - P. 1140-1152.

194. Platelet-derived growth factor-D promotes colorectal cancer cell migration, invasion and proliferation by regulating Notch1 and matrix metalloproteinase-9 / B. Jiang, J. Chen, W. Yuan et al. // Oncology letters. - 2018. - V. 15 (2). - P. 1573-1579.

195. Platinum-based drugs for cancer therapy and anti-tumor strategies / C. Zhang, C. Xu, X. Gao, Q. Yao // Theranostics. - 2022. - V. 12 (5). - P. 2115-2132.

196. Potential Role of PDGFRp-Associated THBS4 in Colorectal Cancer Development. / M.S. Kim, H.S. Choi, M. Wu et al. // Cancers. - 2020. - V. 12 (9). - P. 2533. doi: 10.3390/cancers12092533.

197. Predictive and Prognostic Implications of Mutation Profiling and Microsatellite Instability Status in Patients with Metastatic Colorectal Carcinoma / J. Liu, W. Zeng, C. Huang et al. // Gastroenterology research and practice. - 2018. - V. 2018. - P. 4585802.

198. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation in patients with metastatic colorectal cancer treated with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies: a meta-analysis / Q. Xu, A.T. Xu, M.M. Zhu et al. // Journal of digestive diseases. - 2013. - V. 14 (8). - P. 409-416.

199. Predictive biomarkers of drug resistance in colorectal cancer—Recent updates / Kha Wai Hon, Norahayu Othman, Ezanee Azlina Mohamad Hanif et al.// Drug Resistance in Colorectal Cancer: Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies. -2020. - P. 135-151.

200. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial / D. Morton, M. Seymour, L. Magill et al. //

Journal of Clinical Oncology. - 2023. - V. 41 (8). - P. 1541-1552.

201. Preoperative neutrophil/lymphocyte ratio predicts overall survival but does not predict recurrence or cancer-specific survival after curative resection of node-positive colorectal cancer. / L. Jankova, O.F. Dent, C. Chan et al. // BMC cancer. - 2013. - V. 13.

- P. 442.

202. Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio after chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma associates with postoperative pulmonary complications following radical esophagectomy / C.-M. Lo, H.-I. Lu, Y.-M. Wang et al. // Perioperative Medicine. - 2024. - V. 13 (1). - P. 65.

203. Preoperative radiotherapy and curative surgery for the management of localised rectal carcinoma / I. Abraha, C. Aristei, I. Palumbo et al. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2018. - V. 10 (10). - P. 20-23.

204. Primary Tumor Location as a Prognostic and Predictive Marker in Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) / A. Bahl, V. Talwar, B. Sirohi et al. // Frontiers in oncology.

- 2020. - V. 10. - P. 964.

205. Priming approaches to improve the efficacy of mesenchymal stromal cell-based therapies / N. de C. Noronha, A. Mizukami, C. Caliari-Oliveira et al. // Stem cell research & therapy. - 2019. - V. 10 (1). - P. 131.

206. PRMT5 methylating SMAD4 activates TGF-ß signaling and promotes colorectal cancer metastasis / A. Liu, C. Yu, C. Qiu et al. // Oncogene. - 2023. - V. 42 (19). -P. 1572-1584.

207. Proangiogenic Effect of 2A-Peptide Based Multicistronic Recombinant Constructs Encoding VEGF and FGF2 Growth Factors / D.Z. Gatina, E.E. Garanina, M.N. Zhuravleva et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22 (11). -P. 5922.

208. Procyanidin B2 inhibits angiogenesis and cell growth in oral squamous cell carcinoma cells through the vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor 2 (VEGFR2) pathway / Q. Sun, T. Zhang, Q. Xiao et al. // Bioengineered. - 2022. - V. 13 (3). - P. 6500-6508.

209. Prognostic impact of platelet/lymphocyte and neutrophil/lymphocyte ratios in

patients with gastric cancer: a multicenter study / M. Gunaldi, S. Goksu, D. Erdem et al. // International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - V. 8 (4). -P. 5937-5942.

210. Prognostic role of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in advanced colorectal cancer. / L. Foltran, G. De Maglio, N. Pella et al. // Future oncology (London, England). - 2015. - V. 11 (4). - P. 629-640.

211. Prognostic role of platelet-to-lymphocyte ratio, neutrophil-to-lymphocyte, and lymphocyte-to-monocyte ratio in operated rectal cancer patients: systematic review and meta-analysis / G. Pórtale, P. Bartolotta, D. Azzolina et al. // Langenbeck's archives of surgery. - 2023. - V. 408 (1). - P. 85.

212. Prognostic significance in breast cancer of a gene signature capturing stromal PDGF signaling / O. Frings, M. Augsten, N.P. Tobin et al. // The American journal of pathology. - 2013. - V. 182 (6). - P. 2037-2047.

213. Prognostic value of the combination of microsatellite instability and BRAF mutation in colorectal cancer. / Y. Yang, D. Wang, L. Jin et al. // Cancer management and research. - 2018. - V. 10. - P. 3911-3929.

214. Prognostic value of the immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factors in malignant salivary gland neoplasms: a systematic review and meta-analysis / E. Dos Santos, J.-C. Ramos, A.-G. Normando, A.-F. Leme // Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. - 2021. - V. 26 (2). - P. 126-135.

215. Puerta-García, E. Molecular biomarkers in colorectal carcinoma. / E. Puerta-García, M. Cañadas-Garre, M.Á. Calleja-Hernández // Pharmacogenomics. - 2015. -V. 16 (10). - P. 1189-1222.

216. Quantitative evaluation of colorectal tumour vasculature using contrast-enhanced ultrasound: Correlation with angiogenesis and prognostic significance / M.-H. Li, W.-W. Li, L. He et al. // World Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2023. - V. 15 (9). -P. 2052-2062.

217. Rawla, P. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors / P. Rawla, T. Sunkara, A. Barsouk // Przegliid Gastroenterologiczny. - 2019. - V. 14 (2). - P. 89.

218. Respective roles of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) family members in pancreatic stellate cell activation induced by transforming growth factor-p1 (TGF-P1) / X.-F. Xu, F. Liu, J.-Q. Xin et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2018. - V. 501 (2). - P. 365-373.

219. Retrospective Comparative Analysis of KRAS G12C vs. Other KRAS Mutations in mCRC Patients Treated With First-Line Chemotherapy Doublet + Bevacizumab / R. Giampieri, A. Lupi, P. Ziranu et al. // Frontiers in Oncology. - 2021. - V. 11. - P. 736104. doi: 10.3389/fonc.2021.736104.

220. Review Article PDGF signaling in cancer progression / F. Huang, D. Wang, Y. Yao, M. Wang // Int J Clin Exp Med. - 2017. - V. 10 (7). - P. 9918-9929.

221. Rodriguez Buitrago, J.A. Human transforming growth factor p type I receptor in complex with kinase inhibitor SB505124 / J.A. Rodriguez Buitrago, M. Landstrom, M. Wolf-Watz // Acta Crystallographica Section F Structural Biology Communications. -2024. - V. 80 (11). - P. 314-319.

222. Role and molecular mechanism of stem cells in colorectal cancer initiation / M.Y. Wang, Y.H. Qiu, M.L. Cai et al. // Journal of Drug Targeting. - 2020. - V. 28 (1). - P. 110.

223. Role of Arginine Methylation in Alternative Polyadenylation of VEGFR-1 (Flt-1) pre-mRNA / T. Ikeda, H. Saito-Takatsuji, Y. Yoshitomi, H. Yonekura // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V. 21 (18). - P. 6460.

224. Role of HGF/c-Met in the treatment of colorectal cancer with liver metastasis. / J.-F. Yao, X.-J. Li, L.-K. Yan et al. // Journal of biochemical and molecular toxicology. -2019. - V. 33 (6). - P. e22316.

225. Rolle, A.-F. le. The prognostic significance of CXCL1 hypersecretion by human colorectal cancer epithelia and myofibroblasts. / A.-F. le Rolle, T.K. Chiu, M. Fara et al. // Journal of translational medicine. - 2015. - V. 13. - P. 199.

226. Roskoski, R.J. ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation. / R.J. Roskoski // Pharmacological research. - 2012. - V. 66 (2). - P. 105-143.

227. SCH527123, a novel CXCR2 antagonist, inhibits ozone-induced neutrophilia in healthy subjects / O. Holz, S. Khalilieh, A. Ludwig-Sengpiel et al. // The European

respiratory journal. - 2010. - V. 35 (3). - P. 564-570.

228. Schlechter, B.L. CCR5 and CCL5 in metastatic colorectal cancer / B.L. Schlechter, J. Stebbing // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2024. - V. 12 (5). - P. e008722.

229. Selvam, S. Retinal vasculature development in health and disease / S. Selvam, T. Kumar, M. Fruttiger // Progress in Retinal and Eye Research. - 2018. - V. 63. - P. 1-19.

230. Shi, Y. The Role of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis in Cancer / Y. Shi, D.J. Riese, J. Shen // Frontiers in Pharmacology. - 2020. - V. 11. - P. 574667. doi: 10.3389/fphar.2020.574667.

231. Short-term outcome and survival after multiorgan resection for locally advanced colo-rectal cancer. Identification of risk factors / A. Bartos, D. Bartos, R. Stoian et al. // Annali italiani di chirurgia. - 2018. - V. 89. - P. 229-236.

232. Signaling pathways involved in colorectal cancer progression. / Z. Koveitypour, F. Panahi, M. Vakilian et al. // Cell & bioscience. - 2019. - V. 9. - P. 97.

233. Signaling, metabolism, and cancer: An important relationship for therapeutic intervention / M. Vaghari-Tabari, G.A. Ferns, D. Qujeq et al. // Journal of Cellular Physiology. - 2021. - V. 236 (8). - P. 5512-5532.

234. STRING v10: protein-protein interaction networks, integrated over the tree of life / D. Szklarczyk, A. Franceschini, S. Wyder et al. // Nucleic acids research. - 2015. -V. 43. - № Database issue. - P. D447-52. doi: 10.1093/nar/gku1003.

235. Stroma-derived HGF drives metabolic adaptation of colorectal cancer to angiogenesis inhibitors. / A. Mira, V. Morello, M.V. Céspedes et al. // Oncotarget. -2017. - V. 8 (24). - P. 38193-38213.

236. Stromal Platelet-Derived Growth Factor Receptor-ß Signaling Promotes Breast Cancer Metastasis in the Brain / K.A. Thies, A.M. Hammer, B.E. Hildreth et al. // Cancer Research. - 2021. - V. 81 (3). - P. 606-618.

237. Targeting CXCR2 inhibits the progression of lung cancer and promotes therapeutic effect of cisplatin / Y. Cheng, F. Mo, Q. Li et al. // Molecular Cancer. - 2021. - V. 20 (1). - P. 62.

238. Targeting FLT3-ITD signaling mediates ceramide-dependent mitophagy and attenuates drug resistance in AML / M. Dany, S. Gencer, R. Nganga et al. // Blood. -

2016. - V. 128 (15). - P. 1944-1958.

239. Targeting HGF/c-MET Axis in Pancreatic Cancer. / S.P. Pothula, Z. Xu, D. Goldstein et al. // International journal of molecular sciences. - 2020. - V. 21 (23). - P. 9170. doi: 10.3390/ijms21239170.

240. Targeting the TGFp pathway for cancer therapy / C. Neuzillet, A. Tijeras-Raballand, R. Cohen et al. // Pharmacology & therapeutics. - 2015. - V. 147. - P. 22-31.

241. Terris, B. Expression of vascular endothelial growth factor in digestive neuroendocrine tumours / B. Terris, J.Y. Scoazec, L. Rubbia et al. // Histopathology. -1998. - V. 32 (2). - P. 133-138.

242. TGFBR1 *6A is a potential modifier of migration and invasion in colorectal cancer cells / R. Zhou, Y. Huang, B. Cheng et al. // Oncology letters. - 2018. - V. 15 (3). -P. 3971-3976.

243. TGF-p controls alveolar type 1 epithelial cell plasticity and alveolar matrisome gene transcription in mice / D.A. Callaway, I.J. Penkala, S. Zhou et al. // Journal of Clinical Investigation. - 2024. - V. 134. - № 6. - P. e172095. doi: 10.1172/JCI172095.

244. TGF-p pathway activation by idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) fibroblast derived soluble factors is mediated by IL-6 trans-signaling / G. Epstein Shochet, E. Brook, B. Bardenstein-Wald, D. Shitrit // Respiratory Research. - 2020. - V. 21 (1). -P. 56.

245. TGF-pi-induced autophagy activates hepatic stellate cells via the ERK and JNK signaling pathways / J. Zhang, N. Jiang, J. Ping, L. Xu // International Journal of Molecular Medicine. - 2020. - V. 47 (1). - P. 256-266.

246. Thanikachalam, K. Colorectal Cancer and Nutrition / K. Thanikachalam, G. Khan // Nutrients. - 2019. - V. 11 (1). - P. 1-7.

247. The Association Between Mutations in BRAF and Colorectal Cancer-Specific Survival Depends on Microsatellite Status and Tumor Stage / H. Blaker, E. Alwers, A. Arnold et al. // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2019. - V. 17 (3). - P. 455462.

248. The best strategy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer patients in first-

line treatment: A classic and Bayesian meta-analysis / D. Ciliberto, N. Staropoli, F. Caglioti et al. // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2018. - V. 125. - P. 6977.

249. The effect of mutation status, pathological features and tumor location on prognosis in patients with colorectal cancer / I. Babat, H. Polat, R. Umar Gursu et al. // Revista da Associacao Medica Brasileira (1992). - 2021. - V. 67 (2). - P. 185-189.

250. The Evolution of Acquired Resistance to BRAFV600E kinase inhibitor Is Sustained by IGF1-Driven Tumor Vascular Remodeling / G. Xu, Y. Luo, W. Wu et al. // Journal of Investigative Dermatology. - 2022. - V. 142 (2). - P. 445-458.

251. The Influence of Hypericin-Mediated Photodynamic Therapy on Interleukin-8 and -10 Secretion in Colon Cancer Cells / M. Kaleta-Richter, D. Aebisher, D. Jaworska et al. // Integrative Cancer Therapies. - 2020. - V. 19. doi: 10.1177/1534735420918931.

252. The influence of socioeconomic position on adjuvant treatment of stage III colon cancer: a systematic review and meta-analysis / A.A. Konradsen, C.M. Lund, K.K. Vistisen et al. // Acta Oncologica. - 2020. - V. 59 (11). - P. 1291-1299.

253. The levels of TGFß1, VEGF, PDGF-BB, and PF4 in platelet-rich plasma of professional soccer players: a cross-sectional pilot study / T. Mochizuki, T. Ushiki, S. Watanabe et al. // Journal of Orthopaedic Surgery and Research. - 2022. - V. 17 (1). -P. 465.

254. The PDGF-D/miR-106a/Twist1 pathway orchestrates epithelial-mesenchymal transition in gemcitabine resistance hepatoma cells. / R. Wang, Y. Li, Y. Hou et al. // Oncotarget. - 2015. - V. 6 (9). - P. 7000-7010.

255. The Predictive Value of ERCC1, RRM1, and Thymidylate Synthase in Advanced Malignant Pleural Mesothelioma Patients Treated with Platinum-Based Chemotherapy / N. Wahba, O. Khorshid, F. Abo Elkasem et al. // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2023. - V. 24 (1). - P. 195-205.

256. The prognostic value of KRAS and BRAF in stage I-III colorectal cancer. A systematic review. / G. Gallo, G. Sena, G. Vescio et al. // Annali italiani di chirurgia. -2019. - V. 90. - P. 127-137.

257. The Role of CXC Chemokine Receptors 1 -4 on Immune Cells in the Tumor

Microenvironment / K.H. Susek, M. Karvouni, E. Alici, A. Lundqvist // Frontiers in Immunology. - 2018. - V. 9. - P. 2159. doi: 10.3389/fimmu.2018.02159.

258. The role of interleukin-8 (CXCL8) and CXCR2 in acquired chemoresistance of human colorectal carcinoma cells HCT116 / D. Dabkeviciene, V. Jonusiene, V. Zitkute et al. // Medical oncology (Northwood, London, England). - 2015. - V. 32 (12). - P. 258.

259. The Role of PDGFs and PDGFRs in Colorectal Cancer / R.M. Manzat Saplacan, L. Balacescu, C. Gherman et al. // Mediators of inflammation. - 2017. - V. 2017. -P. 4708076.

260. The role of transforming growth factor ß in cervical carcinogenesis / K.P. Trugilo, G.C.M. Cebinelli, E.P. Castilha et al. // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2024. -V. 80. - P. 12-23.

261. Therapeutic inhibition of CXCR1/2: where do we stand? / S. Sitaru, A. Budke, R. Bertini, M. Sperandio // Internal and Emergency Medicine. - 2023. - V. 18 (6). -P. 1647-1664.

262. Timar, J. Molecular epidemiology and diagnostics of KRAS mutations in human cancer. / J. Timar, K. Kashofer // Cancer metastasis reviews. - 2020. - V. 39 (4). -P. 1029-1038.

263. Toledano, S. Plexins as Regulators of Cancer Cell Proliferation, Migration, and Invasivity / S. Toledano, G. Neufeld // Cancers. - 2023. - V. 15 (16). - P. 4046.

264. Transforming Growth Factor ß Signaling in Colorectal Cancer Cells With Microsatellite Instability Despite Biallelic Mutations in TGFBR2 / N.F.C.C. de Miranda, M. van Dinther, B.E.W.M. van den Akker et al. // Gastroenterology. - 2015. - V. 148 (7). - P. 1427-1437.

265. Triplet (FOLFOXIRI) Versus Doublet (FOLFOX or FOLFIRI) Regimen as First Line Treatment in Metastatic Colorectal Carcinoma, a Prospective Phase II, Randomized Controlled Trial / K. Khalil, H. Musallam, M. Hassan, I. Mahmoud // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2022. - V. 23 (10). - P. 3421-3429.

266. Tumor microenvironment-adjusted prognostic implications of the KRAS mutation subtype in patients with stage III colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX / H.E. Park, S.-Y. Yoo, N.-Y. Cho et al. // Scientific reports. - 2021. - V. 11 (1). - P. 14609.

267. TYMS/KRAS/BRAF molecular profiling predicts survival following adjuvant chemotherapy in colorectal cancer / A. Ntavatzikos, A. Spathis, P. Patapis et al. // World Journal of Gastrointestinal Oncology. - 2019. - V. 11 (7). - P. 551-566.

268. Update on Neutrophil Function in Severe Inflammation / E. Mortaz, S.D. Alipoor, I.M. Adcock et al. // Frontiers in immunology. - 2018. - V. 9. - P. 2171.

269. Upfront Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan Plus Bevacizumab With or Without Atezolizumab for Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Updated and Overall Survival Results of the ATEZOTRIBE Study / C. Antoniotti, D. Rossini, F. Pietrantonio et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2024. - V. 4 (2). - P. 2637-2644.

270. Uprety, D. KRAS: From undruggable to a druggable Cancer Target. / D. Uprety, A.A. Adjei // Cancer treatment reviews. - 2020. - V. 89. - P. 1-10.

271. Vascular Endothelial Growth Factor A Regulates the Secretion of Different Angiogenic Factors in Lung Cancer Cells / D. Frezzetti, M. Gallo, C. Roma et al. // Journal of cellular physiology. - 2016. - V. 231 (7). - P. 1514-1521.

272. VEGF, Flt-1, and microvessel density in primary tumors as predictive factors of colorectal cancer prognosis/ J. Zygon, M. Szajewski, W.J. Kruszewski, R. Rzepko // Molecular and clinical oncology. - 2017. - V. 6 (2). - P. 243-248.

273. VGLL1 phosphorylation and activation promotes gastric cancer malignancy via TGF-ß/ERK/RSK2 signaling / J.-Y. Im, D.-M. Kim, H. Park et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2021. - V. 1868 (1). - P. 118892.

274. Vimalraj, S. A concise review of VEGF, PDGF, FGF, Notch, angiopoietin, and HGF signalling in tumor angiogenesis with a focus on alternative approaches and future directions / S. Vimalraj // International Journal of Biological Macromolecules. - 2022. -V. 221. - P. 1428-1438.

275. Volatile anaesthetics enhance the metastasis related cellular signalling including CXCR2 of ovarian cancer cells. / M. Iwasaki, H. Zhao, T. Jaffer et al. // Oncotarget. -2016. - V. 7 (18). - P. 26042-26056.

276. Wan, R. Consequences of Mutations and Abnormal Expression of SMAD4 in Tumors and T Cells / R. Wan, J. Feng, L. Tang // OncoTargets and Therapy. - 2021. -V. 14. - P. 2531-2540.

277. Wnt/p-catenin signaling: Causes and treatment targets of drug resistance in colorectal cancer (Review) / G.-X. Zhu, D. Gao, Z.-Z. Shao et al. // Molecular Medicine Reports. - 2021. - V. 23 (2). - P. 105.

278. XIAOPI formula inhibits chemoresistance and metastasis of triple-negative breast cancer by suppressing extracellular vesicle/CXCL1-induced TAM/PD-L1 signaling / S. Wang, S. Xu, J. Li et al. // Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology. - 2024. - V. 135. - P. 156039.

279. Xu, D. Attenuation of UV-induced skin photoaging in rats by walnut protein hydrolysates is linked to the modulation of MAPK/AP-1 and TGF-p/Smad signaling pathways / D. Xu, C. Li, M. Zhao // Food & Function. - 2022. - V. 13 (2). - P. 609-623.

280. Xu, Y.-R. TAK1-TABs Complex: A Central Signalosome in Inflammatory Responses / Y.-R. Xu, C.-Q. Lei // Frontiers in Immunology. - 2021. - V. 11. - P. 608976. doi: 10.3389/fimmu.2020.608976.

281. Yao, L. Calcium hydroxybenesulfonate improves vascular proliferation in patients with diabetic retinopathy via reducing VEGF, CAM-1 and MMP-9 / L. Yao, Y. Li, Z. Zhao // Minerva Medica. - 2021. - V. 112 (5). - P. 668-670.

282. Zaman, A. Targeting Oncogenic BRAF: Past, Present, and Future / A. Zaman, W. Wu, T.G. Bivona // Cancers. - 2019. - V. 11 (8). - P. 1197-1216.

283. Zhang, Y.E. Non-Smad Signaling Pathways of the TGF-p Family / Y.E. Zhang // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2017. - V. 9 (2). - P. a022129.