Неврологические и когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом в зависимости от характера поражения головного мозга. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Минеев, Константин Константинович

• Минеев, Константин Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Минеев, Константин Константинович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Нейроимунопатофизиологические процессы при РС.

1.2 Очагово-демиелинизирующий процесс в ЦНС при РС.

1.3 Диффузно-атрофический процесс в ЦНС при РС.

1.4 Клиническоя картина заболевания.

1.5 Варианты течения РС.

1.6 Когнитивные нарушения при РС.

1.7 Диагностика РС.

1.8 Критерии диагноза.

1.9 Клинико-МРТ корреляции.

1.10 Резюме.

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДИКА ОБСЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика исследуемой группы.

2.2 Программа обследования.

2.3 Статистический анализ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Данные сбора анамнеза и неврологического осмотра больных.

3.2 Результаты МРТ обследования.

3.3 Результаты психологического обследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неврологические и когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом в зависимости от характера поражения головного мозга.»

Актуальность темы

Рассеянный склероз - наиболее часто встречающееся аутоиммунное, демиелинизируещее заболевание нервной системы человека, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации в центральной нервной системе, неуклонно прогрессирующими рассеянными (множественными) неврологическими симптомами и быстрым наступлением инвалидизации.

Несмотря на значительные достижения в изучении патогенеза и клиники рассеянного склероза многие вопросы о механизмах развития симптомов заболевания на сегодняшний день остаются открытыми. Многокомпонентный патогенез заболевания, складывающийся из каскада иммунологических, биохимических, дегенеративных процессов с течением заболевания приводит к выраженным очаговым демиелинизирующим и диффузным атрофическим изменениям ЦНС [Завалишин И.А., в соавт. 2005]. Показано, что появление очагов демиелинизации в ЦНС рассеянных во времени и пространстве является важным диагностическим признаком заболевания. Особенности клинической картины и характер течения заболевания индивидуален для каждого пациента. В связи, с чем закономерным является вопрос о сочетании вариабельности клинической картины с полиморфизмом поражения центральной нервной системы при PC.

Новые возможности в изучении патоморфологии PC открылись благодаря внедрению в практику методов прижизненной нейровизуализации компьютерной и магнитно-резонансной томографии. На основании анализа данных неврологического осмотра и МРТ головного мозга установлено, что появление новых очагов не всегда сопровождается нарастанием неврологического дефицита [Rudick R.A., 1999]. Показано, что МРТ обострение заболевания, появление новых и увеличение размеров уже имеющихся очагов накапливающих контрастное вещество, возникает в 5-10 раз чаще, чем клинические обострения [Rudick R.A., 1999]. Подтверждением этому может служить выявленная в исследованиях лишь слабая корреляция тяжести неврологических проявлений с объемом и количеством очагов [Тотолян H.A. 2002]. Поэтому вопрос о роли очагов демиелинизации в развитии клинической картины PC остается открытым. Высказываются предположения о существовании зон ЦНС, очаговые поражения которых имеют повышенную клиническую, диагностическую и прогностическую значимость -перивентрикулярная зона, околокортикальная зона, субтенториальные структуры (BarkofF. в соавт. 1997).

Для расширения представления о развитии клинических проявлений в последние годы все больший интерес вызывает диффузно-атрофический процесс. Разрушение миелина, уменьшение калибра и гибель аксонов является одной из причин утраты компактного вещества мозга - развития диффузной атрофии [Ferribi D. et al., 2001; Wilson M. et al., 2001]. Данные исследований, в которых анализировались результаты динамического неврологического наблюдения и данных МРТ у пациентов с PC свидетельствуют о взаимосвязи тяжести и прогноза заболевания со степенью тотальной атрофии ГМ [Пронин И.Н., в соавт., 2004]. По данным литературы выявлена достоверная взаимосвязь между баллом инвалидизации по шкале EDSS и степенью диффузной атрофии ГМ [Sailer М., et al. 2001; Fedotova I., et al., 2006; Minneboo A., et al., 2006]. В исследованиях Yulin Ge et al., 2000 было показано что, несмотря на постоянство признаков демиелинизириующго и диффузно атрофического процесса в ЦНС при PC взаимосвязи между общим объемом очагов и выраженностью тотальной атрофии выявлено не было, что позволяет предположить развитие атрофии, независимо от демиелинизирующего процесса.

Не полностью изучен вопрос о взаимосвязи когнитивных нарушений с диффузно-атрофическими и очагово-демиелинизирующими изменениями головного мозга. В настоящее время выявлен широкий спектр когнитивных нарушений, которые влияют на ухудшение качества жизни больных, затрудняют их трудовую деятельность и социальную адаптацию. [Алексеева Т.А., в соавт., 2000]. КН при PC выявляются уже на ранних этапах развития заболевания и могут быть одними из первых, а в некоторых случаях и единственными симптомами начинающейся болезни или возобновившегося обострения [Fischer J.S., et al., 1994]. На сегодняшний день остается открытым вопрос о механизмах развития КН.

Одной из причин КН при PC считается поражение белого вещества мозга множественными очагами демиелинизации [Brainin М. et al., 1987]. По данным некоторых исследовании подтверждается достоверная взаимосвязь выраженности когнитивных нарушений с количеством и объемом очагов демиелинизации в головном мозге [Алексеева Т.Г. в соавт., 2000]. В то же время по данным других авторов указанной взаимосвязи выявлено не было [Foong J. et al., 1997; Zakzanis K.K., 2000]. Складывается впечатление о том, что формирование КН осуществляется по иным закономерностям чем неврологических.

По мнению А.Р. Лурия на познавательную функцию мозга влияет, как характер патологического процесса, так и вовлеченные в него структуры. [Лурия А.Р., 1973]. В исследованиях показано что, анализ КН при PC может более точно указывать на локализацию поражения ГМ [Киселев Н.Ю., в соавт 2007]. В связи, с чем комплексное изучение неврологических, когнитивных нарушений в связи с характером очаговых и выраженностью диффузно-атрофических изменений головного мозга позволит существенно дополнить представления о патогенезе рассеянного склероза.

Цель исследования

Оценить выраженность неврологических и когнитивных нарушений в зависимости от степени диффузно-атрофических и особенностей очаговых поражений головного мозга.

Задачи исследования

1. Изучить выраженность неврологических нарушений больных РС по балльной шкале функциональных систем (БЗ) и расширенной шкале инвалидизации (ЕЭ88) Куртцке.

2. Оценить когнитивные функции с помощью психологических тестов («Двойной»; Запоминание 10 слов; Корректурная проба; Счет по Крепелину; Вычитание из 100 по 7; «РА8АТ-3»).

3. Определить объем активных и неактивных очагов демиелинизации на МРТ головного мозга отдельно в правом, левом полушарии ГМ и субтенториальных структурах (стволе и мозжечке).

4. Оценить объемные показатели выраженности диффузной атрофии головного мозга.

5. Сопоставить выраженность показателей диффузно-атрофического и очагового поражения головного мозга с проявлениями неврологических дисфункций и развитием инвалидизации.

6. Провести сравнительную оценку неврологических и когнитивных нарушений у больных в зависимости от активности и объема очагов демиелинизации.

Научная новизна

В результате комплексного сравнительного анализа неврологических и когнитивных проявлений РС с атрофическими изменениями головного мозга и характером очагового поражения показано, что выраженность неврологических и когнитивных нарушений зависит от объема и локализации очагов демиелинизации. Поражение субтенториальных структур очагами демиелинизации оказывает большее влияние на степень неврологических проявлений, чем поражение полушарий мозга. На выраженность неврологических и когнитивных нарушений оказывает влияние степень диффузной атрофии головного мозга, отражая выраженность непрерывного патологического процесса, приводящего к инвалидизации. Объем паренхимы мозга в свою очередь имеет обратную взаимосвязь с объемом субтенториальных очагов. Показано, что возможно усиление когнитивных нарушений без нарастания неврологического дефицита при появлении активного воспаления в ЦНС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Работа позволяет внести дополнения в изученные механизмы развития неврологической и когнитивной симптоматики при PC. Результаты диссертации расширяют и углубляют представления о патогенезе и клинической картины рассеянного склероза. С помощью современных методик исследуется тяжесть неврологических проявлений, спектр и выраженность КН. Полученные данные сопоставляются с оценкой морфологических изменений головного мозга (тотальной атрофии и очагов демиелинизации накапливающих и не накапливающих контрастное вещество) по результатам МРТ. Принимается во внимание локализация очагов демиелинизации в ГМ. Дальнейшая обработка MP — снимков проводиться с помощью электронной программы Java image позволяющая более точно выделить и измерить зоны интересы. Изучение взаимосвязи между объемом активных очагов демиелинизации и выраженностью неврологических и когнитивных нарушений, при клинической ремиссии заболевания поможет получить дополнительные сведения о роли объема, локализации и активности воспалительного процесса в развитие клинической картины. Определяется степень атрофического поражения ГМ и сопоставляется с объемом очагов и клиническими проявлениями заболевания.

Полученные данные предоставляют возможность внести коррективы и дополнения в существующее на данное время представление о механизмах развития неврологической когнитивной симптоматики при РС и взаимосвязи между очагово-демиелинизирующим и диффузно-атрофическими процессами. Определение степени взаимосвязи морфологических изменений головного мозга и клинической картины у больных рассеянным склерозом может использоваться в определении прогноза течения заболевания (заподозрить начинающееся обострение), проведения необходимого обследования пациента и своевременного назначения соответствующего лечения. Обобщение и осмысление получаемых при этом данных создает новые предпосылки для дальнейшего развития представлений о связи психических процессов с мозговым субстратом.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Выраженность неврологических нарушений и инвалидизации зависит от степени тотальной атрофии. Нарастание объема очаговых поражений в головном мозге больных РС, сопровождается усилением тотальных атрофических процессов.

2) Когнитивные нарушения зависят от объема очагов поражения, и от активности последних. Наличие очагов в белом веществе в активной стадии может не вызывая усугубления неврологического статуса проявляется в когнитивных нарушениях.

3) Невролгические проявления очаговых поражений зависят от локализации и активности очагов. Рост их количества и общего объема может не совпадать с нарастанием неврологической симптоматики, кроме возникновения их в мозговых зонах повышенной клинической значимости (перивентрикулярные, юкстакортикальные и субтенториальные очаги). Выраженность когнитивных дисфункций зависит от степени утраты вещества паренхимы мозга.

Личное участие автора в исследовании

Диссертантом собраны и обобщены данные специальной литературы, проведен подбор пациентов. Выполнено клиническое неврологическое обследование больных и оценка их неврологического статуса с использованием шкал FS и EDSS. Проведена оценка когнитивного статуса с помощью батареи психологических тестов на кратковременную память, внимание, счетные навыки, скорость сенсомоторных реакций. Получение и обработка необходимых данных по МРТ - снимкам. Проведение корреляционного анализа между полученными данными проведенных обследований. Интерпретация результатов взаимосвязи клинических и МРТ - данных.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2004г.); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007г.). Материал был представлен на конференции Европейского Комитета по исследованиям и лечению рассеянного склероза (Прага, 2007), 14 Всемирном конгрессе по психофизиологии (Санкт-Петербург, 2008).

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты используются в лечебно-практической работе отделения функциональной неврологии клиники Учреждения Российской академии наук Институт мозга человека РАН (ИМЧ РАН); в научно-исследовательской работе лаборатории нейроиммунологии ИМЧ РАН. Материалы исследования внедрены в научно-практическую работу отдела лучевой диагностики ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи. По материалам диссертации опубликованы 11 печатных работ, из них одна статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ, и монография.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, указателя литературы, включающего всего 152 литературных источников из них 47 отечественных и 105 иностранных. Диссертация изложена на 111 страницах, содержит 14 таблиц и 13 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Минеев, Константин Константинович

ВЫВОДЫ

1. Уровень неврологических нарушений и степень инвалидизации во многом определяет тотальная атрофия которая проявляется уменьшением объема паренхимы головного мозга.

2. Выраженность неврологических нарушений и развитие инвалидизации у больных ремитирующим рассеянным склерозом определяется ростом объема очагов демиелинизации расположенных субтенториально и снижением объема паренхимы головного мозга.

3. Объем очагов в субтенториальных структурах отрицательно коррелирует с объемом паренхимы мозга, что может свидетельствовать о однонаправленности очаговых и диффузно — дегенеративных процессов в ЦНС при рассеянном склерозе.

4. Степень нарушения когнитивных функции у больных ремитирующим рассеянным склерозом прямо связана с объемом очагов демиелинизации в головном мозге.

5. Наличие активных очагов в белом веществе головного мозга сопровождается усилением когнитивных нарушений, выраженность которых у больных ремитирующим рассеянным склерозом в стадии клинической ремиссии находится в прямой зависимости от объема очагов демиелинизации в головном мозге накапливающих контрастное вещество.

6. Выраженность когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом, положительно коррелирует со степенью диффузной атрофии головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики, оценки степени тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии целесообразно оценивать как неврологические, так и когнитивные нарушения.

2. Для изучения патогенеза рассеянного склероза необходимо учитывать не только объем и количество очагов демиелинизации, но и их активность, сопровождающие процессы нарастающей диффузной атрофии.

3. Результаты комплексного изучения очаговых и диффузных процессов в головном мозге больных с рассеянным склерозом целесообразно включить в процесс обучения студентов, аспирантов и ординаторов высших учебных заведений.

95

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Минеев, Константин Константинович, 2009 год

1. Алексеева Т. А., Бойко А. Н., Гусев Е. И. Спектр нейропсихологических из менений при рассеянном склерозе//Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2000, т. 100, №11, с. 1520.

2. Андреевский Т.В., Судомоина М.А., Бойко А.Н., Фаворова О.О. Генетика рассеянного склероза. Руководство для врачей // Рассеянный склероз и другие демиелинизирущие заболевания. Изд. Миколош 2004. стр. 43-59.

3. Бархатова В.П. Патофизиология демиелинизирующего процесса. В кн.: Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М, 2000: 185.

4. Бембеева Р.Ц. Димелинизирующие заболевания детского возраста: стратегия, диагностика и лечение.// Дисс.докт.мед. наук. — Москва. — 2006 с. 14

5. Бисага Г.Н., Поздняков A.B., Головкин В.И., Соколова Т.С., Дубровина Е.В. Новые возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике рассеянного склероза. Ж.: Нейроиммунология,эпидемиология и интерферонология рассеянного склероза. 1996, стр. 1621.

6. Бринар В.В., Позер Ч.М. Лабораторные методы в диагностике рассеянного склероза. Ж. неврологии и психиатрии., Рассеянный склероз. (Спец. Приложение), 2002: стр. 7 12.

7. Визило Е.Л., Харькова E.H., Цюрюпа В.Н., в соавт. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом. Материалы III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. Рассеянный склероз: Современные тенденции. Новосибирск 12-14 января 2007.

8. Генкин A.A., Медведев В. И., Шеек М.П. Некоторые принципы построения корректурных таблиц для определения скорости переработки информации. Ж. Вопросы психологии 1963; 1, 104 с.

9. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патоморфология рассеянного склероза и родственных ему демиелинизирующих заболеваний Центральной нервной системы. / Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. //Москва 2000. Стр.284-300.

10. Гусев Е.И. Беляева И.А., Чехонин В.П. в соавт. / Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремитирующего и вторично прогрессирующего течения рассеянного склероза. // Ж. Неврологии психиатрии. 2000. №6. - С. 51-57.

11. Гусев Е.И. Рассеянный склероз. Руководство для врачей/ Болезни нервной системы. Изд. Москва. «Медицина» 2001. Т. I. Стр.443-458.

12. Гусев Е.И., Бойко А.Н. / Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. // Москва 2001.

13. Гусев Е.И., Демина Т. Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. М: Нефть-газ 1997.

14. Гусев Е.И., Демина Т. Л., Бойко А.Н., Кулагина Н.Ю. Методологические аспекты изучения эпидемиологии рассеянного склероза. В кн.: Всероссийский съезд неврологов, 7-й: Тезисы докладов. Нижний Новгород 1995; 101.

15. Ениколопова Е.В., Садальская Е.В., Нанян С.Б. и др. Нейропсихологический анализ когнитивных функций у больных рассеянным склерозом. Материалы конференции «А.Р. Лурия и психология 21 века» Москва 2003. Интернет база данных докладов (filesVtfypM.htm).

16. Жирнова И.Г. Роль адгезивных молекул в патогенезе рассеянного склероза и проницаемости гематоэнцефалического барьера. Монография: Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. Изд.: Москва. 2000; стр. 40-46.

17. Жулев Н.М., Скоромец A.A., Трофимова Т.Н., Тотолян H.A. Современная диагностика рассеянного склероза. СПб., изд-во СПбМАПО 1998, стр. 28.

18. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Рассеянный склероз: основные аспекты патогенеза. Руководство для врачей. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. 2004. Стр. 60-71.

19. Завалишин И.А., Переседова A.B. Современные представления о патогенезе и лечении рассеянного склроза. Ж.: Нервные болезни 2005 №2. стр. 11-16.

20. Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит. Л.'.Медицина, 1973. стр. 295.

21. Иерусалимский А.П, Доронин Б.М, Грибачева H.A. и др. Эпидемиология рассеянного склероза в восточных регионах СССР.Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров, 8-й: Тезисы докладов. M 1988; 3: 524-526.

22. Кулакова О.Г, Бойко А.Н, Сланова A.B. и др. Комплексный анализ функционального состояния иммунной системы у больных рассеянным склерозом на различных стадиях патологического процесса. Нейроиммунология, 2003, 2: 80.

23. Кулакова О.Г, Бойко А.Н, Фаворова О.О. Роль цитокинов в иммунопатогенезе рассеянного склероза. Руководство для врачей: Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Изд.: Миклош 2004. Стр. 75-92.

24. Лурия А.Р, Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. — М.: МГУ, 1962. 480 с.

25. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М.: МГУ, . 1973г. Стр. 84 -123

26. Магаева С. В, Морозов С.Г. Иммунорегуляция функции ЦНС. / Нейроиммунофизиология. // Изд. ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН. Москва 2005. стр. 44-86.

27. Мучник Л. С, Смирнов В. М. «Двойной» тест для исследования кратковременной памяти. В кн.: Психологический эксперимент вневрологической и психиатрической клинике. Тр. Ин-та. Им. Бехтерева, 1969, 46, 283 с.

28. Никифорова И.Г. Особенности взаимосвязи нейроиммунологических нарушений и демиелинизирующего поражения при рассеянном склерозе. Автореферат дисс. канд. мед. наук. СПб., 2003. с 22.

29. Пащенков М.В., Пинегин Б.В., Линк X., Бойко А.Н. Дендритные клетки и их роль при воспалении в центральной нервной системе. Руководство для врачей// Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Изд. Миклош 2004. Стр. 985-103.

30. Переседова A.B., Байдина Е.В., Трифонова О.В., и др. Патофизиология демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе. // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Изд. Миклош 2004. Стр. 985-103.

31. Поздняков A.B., Тютин JI.A., Бисага Г.Н., Одинак М.М. / Протоннаямагнитно-резонансная спектроскопия при ремитирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. // Журнал неврологии и психиатрии. 2001 - №4 - с. 36-39.

32. Пронин И.Н., Беляева И.А./ Возможности МРТ при рассеянном склерозе: диагностика и прогноз заболевания.//Руководство для врачей Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Изд. Миколош 2004. Стр. 309-317.

33. Рубинштейн С. Я. Экспериментальные методики патопсихологии. М.: 1999, с. 56-59.

34. Сальников М.В., Холин A.B., Бондарева И.А.,/ Магнитно-резонансная томография рассеянного склероза // Неврология 4/98 — с. 28-30.

35. Столяров И.Д., Осетров Б.А. Нейроиммунопатогенез рассеянного склероза. В кн. Рассеянный склероз. Изд. «ЭЛБИ-СПб.» 2002. стр. 18-21.

36. Тотолян H.A., Трофимова Т.Н., Скоромец A.A. в соавт. Возможности метода магнитно-резонансной визуализации в диагностике рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии 2002, Спец. выпуск «Рассеянный склероз»: с. 32-41.

37. Тринитатский Ю.В. / Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением как показатель активности демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе. // Материалы 10-й научно-практической конференции «Нейроиммунология» СПб. — 2001.-с. 268-270.

38. Трифонова О. В. / Когнитивные изменения у больных рассеянным склерозом (клиническое, нейропсихологическое и электрофизиологическое исследование). / Автореф. дисс. канд. мед. наук,-Москва-2006.-с. 16-17

39. Тычкова И.К. Клинические и нейрорадиологические сопоставление при рассеянном склерозе. / Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Санкт-Петербург-2007. с. 10-21.

40. Яхно H.H., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. 2002 г. (files\Kora. Hap.htm.)

41. Akbarzadeh Reyh., Akbarzadeh Rez., Akbarzadeh M. Neuropsychological investigations of brain atrophy with cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 150.

42. Arango-Lasprilla J.C., DeLuca J., Chiaravalloti N. Neuropsychological profile of multiple sclerosis. // Psicothema. 2007. - Vol. 19, N1. - P. 1-6.

43. Arciniegas D.B., Topkoff J. The neuropsychiatry of pathologic affect: an approach to evaluation and treatment. Semin. Clin. Neuropsych 2000, 5: 290306.

44. Arnold D.L., Wolinre I.S., Matthews P.M., Falini A. / The use of proton magneticresonance spectroscopy in the evaluation of the natural hystory of multiplesclerosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998 - Vol.64 - №1 -p. 94-101.

45. Babbe H., Roers A., Waisman A. et al. Clonal expansion of CD8 Tcells dominate the T cells infiltrate in active multiple sclerosis lesions as shown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J. Exp. 2000, 192: 393-404.

46. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature 1998; 392: 245-252.

47. Bjartmar C., Wujek J.R., Trapp B.D. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. Neurol. Science 2003,206: 165-171.

48. Blinkenberg M., Jensen C.V., Holm S., Paulson O.B., Sorensen P.S. / A longitudinal study of cerebral glucose metabolism, MRI, and disability in patients with MS. // Neurology 1999 - Vol.53 - p. 149-153.

49. Brainin M., Reisner T., Neuhold A., et al. Topological characteristics of brainstem lesions in clinically definite and clinically probable cases of multiple sclerosis: An MRY-study. Neuroradioloy 1987; 29(6): 530-534.

50. Boven L.A., Montagne L., Nottet H.S., et al. Macrophage inflammatory protein-la (MlP-la), MIP-1 and RANTES mRNA semiquantification and protein expression in active demyelinating multiple sclerosis (MS) lesions. Clin Exp immunol 2000, 122: 257-263.

51. Boyle E.A., Mc Geer P.L. Cellular immune response in multiple sclerosis plaques //Amer. J. Pathology 1990. - Vol. 137. - P. 575-584.

52. Chiappa K.H., Harisson J.L., Brooks E.B., Young R.R. Brainstem auditory evoked responses in 200 patients with multiple sclerosis. — Ann. Neurol., 1980, 17, 135-143.

53. Davie C., Barker G., Webb S., Tofts P., Thompson A., Harding A., et al. / Persistent functional deficit in multiple sclerosis and autosomal dominant cerebellar ataxia is associated with axon loss. // Brain 1995 - Vol. 118 - p. 1583-1592.

54. Davis A., Gupta A., Williams R. Functions of multiple sclerosis: rfile analisis with the repeatable battery for the assessment of neuropsychological status. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 150.

55. Dore-Duffy P., Washington R., Dragovic L. Expression of endothelial cell activation antigens in microvessels from patients with multiple sclerosis. Adv Exp Med Biol, 1993,331:243-248.

56. Drapier S., Swanton J., Altman D. et al. Incresing cord atrophy in clinical isolated syndrome group: a 5-year study. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 176.

57. Edwards S., Gong Q., Liu C., Zvartau E., Jaspan T., Roberts N., Blumhardt L. / Infratentorial atrophy on magnetic resonance imaging and disability in multiple sclerosis // Brain 1999 - Vol. 122 - p. 291-301.

58. Farral M. Mapping genetic susceptibility to multiple sclerosis. Lancet, 1996, 348, 1674-1675.

59. Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S. et al. / Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. //Neurology. 1988. - Vol.38. - №12. - P. 1822-1825.

60. Fedotova I, Feklina I. Relationship between inflammatory lesions and cerebral atrophy in multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 179.

61. Ferguson B, Matyszak M, Esiri M, Perry V. / Axonal damage in acute multiple sclerosis. // Brain 1997 - Vol.120 - p. 393-399.

62. Ferribi D, De Seze J, Stojkovic T. et al. Cerebral and brainstem atrophy: correlaton with disability in multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2001; 7 (1): S. 42, P.-97

63. Fierz W. Genetics and immunology // Multiple sclerosis. Ed. Kesselring. — Cambridge University Press, 1997. P. 30-49.

64. Filippi M, Tortorella C, Bozzali M. / Normal appearing white matter changes in multiple sclerosis. The contribution of magnetic resonance techniques. // Multiple Sclerosis 1999 - Vol.5 - p. 273-282.

65. Fischer J.S, Foley F.W., Aiken J.E. et al. What do we really know about cognitive dysfunction? Affective disorders, and stress in multiple sclerosis. A s guide. J. Neuro Rehab 1994; 8: 151-164.

66. Fontana A, Grieder A, Arrebrecht S, Groob P. In vitro stimulation of glia cells by a lymphocyte produced factor // J. Neurol. Sci. 1980. -Vol.46. -P. 55-62.

67. Foong J., Rozewicz L., Quaghebeur G. et al. Executive function in multiple sclerosis. The role of frontal lobe pathology. Brain 1997; 120: 1526.

68. French-Constant C., Raff M.C. Proliferating bipotential glial progenitor cells in the adult rat optic nerve. Nature 1986; 319: 499-502.

69. Gass A., Barker G.J., Kidd D., Thorpe J.W. et al. / Correlation of magnetization transfer ratio with clinical disability in multiple sclerosis. // Ann.Neurology 1994 - Vol.36 - p. 62-67.

70. Ge Y., Grossman R., Jayaram K., Udupa J.K. et al / Brain Atrophy in relapsingremitting multiple sclerosis and progressive multiple sclerosis: Longitudinal quantitative analysis. // Radiology 2000 - Vol.214 - p. 665670.

71. Gean-Marton A.D., Vezlina L.G., Marton K.J., et al. Abnormal corpus callosum: a sensitive and specific indicator of multiple sclerosis. Radiology 1991; 180(1): 215-221.

72. Gold R., Hartung H.P., Lassman H. T-cell apoptosis in autoimmune diseases: termination of inflammation in the nervous system and other sites with specialized immune-derived mechanisms. Trends Neuroscience 1997, 20: 339-404.

73. Gold R., Toulca K.V., Lassman H. T-cell in the nervous system and therapeutic implications. In: Multiple sclerosis. Tessue Destraction and repair. Martin Dunitz Ltd., 2001: 213-217.

74. Grossman R.I., Lenkinski R.E., Ramer K.N. et al. / MR proton spectroscopy in multiple sclerosis. //AJNR 1992 - Vol.13 - p. 1535-1543.

75. Hafler D.A. Recognition of self antigens in multiple sclerosis // Frontiers in Multiple sclerosis. Eds. O. Abramsky, H. Ovadia. Martin Dunitz, 1997. -P. 175-182.

76. Hartung H.P. Pathogenesis of multiple sclerosis // Frontiers in Multiple Sclerosis. 0. Abramsky, H. Ovadia (eds). Martin Dunitz, 1997. - P. 45-59.

77. Hohelfeld R. Biotehnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems, and perspectives. Brain 1997, 120: 865-916.

78. Ho-mig L.S., Siddharthan R., Shermata W.A. et al. / Multiple sclerosis: Correlation of magnetic resonance imaging with cerebrospinal fluid findings. //J.Neurol. 1988. -Vol. 51. -№2.-P. 277-280.

79. Huang Y., Xiao B., Ozenci V. et al. Multiple sclerosis is associated with high levels of circulating dendritic cells secreting pro-inflammatory cytokines. J. Neuroimmunol. 1999, 99: 82-90.

80. Huk W.I., Gademann G., Fridemann G. / Magnetic resonance imaging of central nervous system diseases: Functional anatomy imaging neurological symptoms pathology. // Berlin: Springer Verl. 1990. - P. 450.

81. Isaac C., Li D.C.B., Genton M. et al. Miltiple sclerosis: A serial stady using MRI in relapsing patients. Neurology 1988; 38 (10): 1511-1515.

82. Kasner S.E., Galetta S.L., McGowen, Grossman R.I., / Magnetization transferimaging in progressive multifocal leucoencephalopathy. // Neurology 1997 -Vol.48-p. 534-536.

83. Kesselring J., Lassmann H. / Pathogenesis Multiple sclerosis. // Ed. J. Kesselring. Cambridge University Press. - 1997. - P.54-62.

84. Kempster P.A., Iansek R., Balla J.I. et al. Value of visual evoked response and oligoclonal bands in cerebrospinal fluid in diagnosis of spinal multiple sclerosis. Lancet, 1987,1, 769-771.

85. Kirshner H.S., Tsai S.T., Runge V.M., Price A.C. Magnetic resonance imaging and other techniques in the diagnosis of multiple sclerosis. Arch, Neurol. 1985; 42 (9): 859-563.

86. Korb L.C., Ahearn J.M. Clq binds directly and specifically to surfase blebs of apoptotic human keratinocytes: complement deficiency and systemic lupus erythematosus revisited. J.Immunol. 1997; 158: 4525-4528.

87. Kornek B. Multiple sclerosis and chronic autoimmune encephalomyelitis: a comparative quantitative study of axonal injury in active, inactive and remyelinated lesions. Am. J. Pathol. 1999, 157: 267-276.

88. Keutzberg G.W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci. 1996, 19:312-318.

89. Kurokawa T., Kira J., Tobimatsu S. Electrophysiological diagnosis for multiple sclerosis. // Nippon Rinsho. 2003. - Vol. 61, №8. - P. 1347-1354.

90. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983; 33: 1444-1452.

91. Lassmann H. Mechanisms of demyelination and tissue destruction in multiple sclerosis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2002, 104: 168-171.

92. Lassmann H., Bruck W., Luccheinetti C. Remyelination in multiple sclerosis. Mult Scler 1997; 3: 133-136.

93. Lauer K. The risk of multiple sclerosis in the USA in relation to sociogeographic features: a factor-analytic study. J. Clin. Epid. 1994, 47: 4348.

94. Lucchinetti C.F., Bruck W., Noseworthy J. Multiple sclerosis: recent developmnts in neuropathology, pathogenesis, magnetic resonance imaging studies and treatment. Cur. Opin. Neurol. 2001, 14: 259-269.

95. Lucchinetti C.F., Noserworthy, Rodriguez M. Promotion of endogeneous remyelination in Multiple sclerosis. Mult. Scler. 1997; 3: 71-75.

96. Magnano I., Aiello I., Piras M.R. Cognitive impairment and neurophysiological correlates in MS // J. Neurol. Sci. 2006. - Vol. 245, N1-2.-117-122

97. Magnie M.N., Bensa C., Laloux L. et al. Contribution in of cognitive evoked potentials for detecting early cognitive disorders in multiple sclerosis. //Rev Neurol (Paris). 2007. - Vol. 163, №11.-P. 1065-1010.

98. Maravilla K.R. Multiple sclerosis. In: Stark DD, Bradley J.R. Magnetic resonance imaging. St Louis etc: Mosby, 1988: 344-358.

99. Marc C.K., Ramos L. MRI of spine. New York, 1990. 456 pp.

100. Minneboo A., Jasperse B., Barkhof F., et al. Measurement of cerebral atrophy has added value in predicting development of disability in early multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 179.

101. Minagar A., Alexander J.S. Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis. Mult Scler 2003, 9: 540-549.

102. Nicoletti F., Patti F., Coeuzza C. et al. / Elevated serum levels of IL-12 in chronic progressive multiple sclerosis. // J. Neuroimmunology. — 1996. -Vol. 70.-P. 87-90

103. O'Connor K., Bar-Or A., Hafler D.A. The Neuroimmunology of multiple sclerosis: Possible Role of T and В Lymphocytes in immunogenesis. J. Clin Immunol. 2001; 21: 81-92.

104. Paty D.W., Oger J.F., Kastrikof L.F. / MRI in the diagnosis of MS: a prospektive study with comparison of clinical evaluation, evoke potentials, oligoclonal banding and CT. // Neurology. 1988. - Vol. 38. - №.2. - P. 180-184.

105. Patterson V.H., Heron J.R. Visual field abnormalities in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1980, 43, 205-208.

106. Perkin G.D. Diagnostic Tests in Neurology. 1988// Перевод с английского Сучкова А.В. Москва. Изд. «Медицина» 1994. Стр. 125128.

107. Poser С.М. et al. / New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. // Ann Neurol. 1983. - Vol. 13. - P. 227231.

108. Raine C. / Demyelinatihg lesions. // In: Davis P., Robertson D., editors. Textbook of neuropathology. Baltimore (MD): Wiliams and Wilkins 1985. -p. 553-620.

109. Rao S.M., Leo G.J., Bernadin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns and prediction. Neurology 1991, 41: 892-696.

110. Reynolds R. Cenci di Bello I., Dawson M. Et al. The response of adult oligodndrocyte progenitors to demielation in EAE. Prog. Brain Res. 2001; 132: 165-174.

111. Rivera-Quinones C., McGavern D., Scmelzer J.D. et al. Absence of neurological deficit following extensive demyelination in a class I-deficient murine model of multiple sclerosis. Nat. Med. 1998, 4: 187-193.

112. Rudic R.A., Fisher E., Lee J-C. et al. / Use of the brain parenhymal fraction to measure whole brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis.//Neurology 1999 - Vol.53 - p. 139-48.

113. Schulz D., Kopp B., Kunkel A., Faiss J.H. Cognition in the early stage of multiple sclerosis // J. Neurol. 2006. - Vol. 253, N8. - P. 1002-1010.

114. Smith SM, De Stefano N, Jenkinson M, Matthews PM. Normalized accurate measurement of longitudinal brain change. J Comput Assist Tomogr 2001;25:466-475.

115. Shricant P., Benveniste E.N. The central nervous system as immunocompetent organ. Role of glial cells in antigen presentacions // J. Immunol.-1996. Vol. 157, №5.-P. 1819-1822.

116. Siepman T.A.M., Janssens A.C.J.W, I. de Koning et al. Cognitive defcit within 2 years after multiple sclerosis diagnosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 146.

117. Skibina O., Butzkueven H., MacGregor L., et al. Cerebellar dysfunction in associated with cognitive impairment in patient in patients with multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): P. 153. S. 33.

118. Sorensen T. Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients. J. Clin. Invest. 1999, 103: 807-815.

119. Stejskal E., Tanner J. / Spin diffusion measurements: spin echoes in the presence of a time-dependent field gradient. // J. Chem Phys 1965 - Vol.42 -p. 288-292.

120. Thompson A.J., Kermode A.G., Wicks D. et al. / Major differences in the dynamic of primary and secondary progressive multiple sclerosis. // Ann Neurol 1991 - Vol.29 - p. 53-62.

121. Tourbah A., Stievenart J.L., Abanou A., Fontaine B., Cabanis E.A., Lyon-CaenO. / Correlating multiple MRI parameters with clinical features: an attempt todefme a new strategy in multiple sclerosis. // Neuroradiology -2001 Vol.43 -p.712-720.

122. Trapp B.D. et al. // Neuroscience. 1999. V. 5 P. 48.

123. Trapp B.D., Peterson J., Ransohoff R.M., Rudick R. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. New Engl. J Med. 1998, 338: 278-285.

124. Traugott U., Scheinberg L.C., Raine C.S. On the presence of la-positive endothelial cell and astrocytes in multiple sclerosis lesions and its relevance to antigen presentation // J. Neuroimmunol. 1985.- Vol. 8. - P. 1-14.

125. Truyen L., Gheuens J., Van de Vyver F.L., et al. Improved correlation of magnetic resonance imaging (MRI) with clinical status in multiple sclerosisby use of an extensive standardized imaging-protocol. J. Neurol. Sciences 1990; 96 (2): 173-182.

126. Vannotti S., Benedict R., Caceres F., et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis: results of a multicentre in Argentina. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 141.

127. Waxman S.G. Loss and Restoration of impulse Conduction in Disorders of Myelin. Handbook of multiple sclerosis. Ed. S.D. Cook. 3nd ed. Marcel Dekker, Inc, 2001: 257-288

128. Weinstein A., Steven I., Schiffer B.R. et al. Neuropsychological status in multiple sclerosis after treatment with Glatiramer. Arch Neurol. 1999; 56: 319- 357.

129. Wekerle H., Linington Ch. Self tolerance and autoimmunity in the central nervous system.// First Congress of European Federation of Neurological Sciences. Marsell 9-14 Sept. 1995. Teaching Course Neuroimmunology. - 1995.-P. 1-13.

130. Wilson M., Morgan P.S., Lin X. et al. Quantitative diffusion weighted magnetic resonance imaging, cerebral atrophy, and disability in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2001; 70 (3): 318-322.

131. Wolinsky J. / The mechanisms of lesion genesis in multiple sclerosis. // Oxford University Press 1999.

132. Young I.R., Hall A.S., Pallis C.A. et al. /Nuclear magnetic resonance imaging of the brain in multiple sclerosis // Lancet. 1981. - Vol. 2. -P.1063M066.

133. Zakzanis K.K. Distinct neurocognitive profiles in multiple sclerosis subtypes. Arch Clin Neuropsychology. 2000, 15: 115-136.