Оптимизация методов иммунокорригирующей терапии очаговой алопеции у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Грязнова, Татьяна Васильевна

  • Грязнова, Татьяна Васильевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2002, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.11
  • Количество страниц 107
Грязнова, Татьяна Васильевна. Оптимизация методов иммунокорригирующей терапии очаговой алопеции у детей: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.11 - Кожные и венерические болезни. Москва. 2002. 107 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Грязнова, Татьяна Васильевна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1 1 Иммунологические аспекты патогенеза очаговой алопеции

1 2 Современные представления об иммунотерапии очаговой алопеции

Глава 2 Материалы и методы

Глава 3 Результаты собственных исследований

3 1 Клиническая характеристика больных различными формами алопеции

3 2 Результаты иммунологических исследований больных различными формами алопеции

3 3 Клиническая эффективность и иммунокорригирующее влияние циклоферона и виферона у больных различными формами алопеции

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Кожные и венерические болезни», 14.00.11 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация методов иммунокорригирующей терапии очаговой алопеции у детей»

Проблема преждевременной потери волос вызывает большой научный и практический интерес. Это обусловлено распространенностью и неуклонным ростом заболеваемости различными формами алопеции, а также большими трудностями в разработке эффективных методов терапии (Короткий Н.Г. и соавт., 1999, 2001; Суворова К.Н., 1998; Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., 1999; Hoffman R., 1998 и др.). Очаговое облысение остается заболеванием с неясной этиологией и до конца не изученным патогенезом. Особое внимание привлекает течение алопеции в детском возрасте, когда патологический процесс нередко приобретает упорный, злокачественный характер, особенно при развитии субтотальной и тотальной формы. Развитие этого заболевания приводит к снижению качества жизни, социально-адаптивных возможностей, способствует появлению невротических расстройств, а иногда и более тяжелых психопатологических состояний (Ундрицов В.М., 1987; Кандапова О.В., 1988; Бондаренко Е.С., Мазитова Л.П. и соавт., 1997; Соколов Г.А. и соавт., 1999; Короткий Н.Г. и соавт. 2000, 2001; Garcia-Hemandez M.J., 2000).

В настоящее время выделяют шесть основных причин облысения:

- генетические;

- стресс;

- несбалансированная диета, нутрицевтики, потребление высоких доз витамина А;

- расстройства здоровья;

- медицинские (цитостатики, пероральные контрацептивы, рентгеновское облучение и др.)

- экологические факторы.

Среди вероятных причин развития алопеции у детей, как правило, первое место занимают расстройства здоровья. Наряду с возможными причинами облысения у детей, которые могут быть связаны с генетической предрасположенностью, нейротрофическими и микроциркуляторными нарушениями, эндокринными и обменными расстройствами, неблагоприятным воздействием факторов окружающей среды, значительная роль принадлежит нарушениям регуляции иммунных механизмов. Некоторые исследователи считают, иммунокомпетентные клетки и экспрессируемые ими цитокины принимают участие в регуляции роста волос как в нормальных условиях, так и при развитии алопеции (Hoffman R. et al., 1996; Mahe Y.F. et al., 1997; Tosti V. 2000). Многочисленные исследователи считают, что очаговое облысение можно рассматривать как органспецифическое аутоиммунное заболевание (Kalish R.S., 1992; McElwee K.J. et al., 1995; Tobin D.J. et al., 1997; Aamato L. et al., 1999). Однако, результаты исследований в этом направлении носят противоречивый характер.

В связи с этим, современный взгляд на терапию очагового облысения предполагает специфически направленную иммункоррекцию. В основном используют иммуносупрессивные препараты (коргикостероиды, циклоспорина А, ПУВА-терапии и др.). Использование иммуносупрессантов в педиатрической практике для лечения алопеции, на наш взгляд, ограничено из-за побочных эффектов, тяжелых осложнений и невысокой эффективности. Эти нерешенные вопросы участия иммунной системы в патогенезе алопеции у детей и разработка патогенетически обоснованного применения специфически направленных иммуномодуляторов заставили обратить наше внимание на эту проблему.

В связи с этим целью нашего исследования явилась оценка влияния иммунопатологических процессов на развитие алопеции у детей с последующим включением в комплексную терапию специфически направленных иммуномодуляторов.

Задачи исследования включали:

1. Изучение клинических особенностей различных форм алопеции у детей, влияния давности и интеркуррентных нарушений на течение и прогноз заболевания.

2. Оценка активационной способности лимфоцитов и цнтотоксичности у больных различными формами алопеции.

3. Определение уровня продукции цитокинов при различных формах алопеции у детей и их роли в патогенезе этого заболевания.

4. Определение уровня секреции ИФН и его регуляторного влияния на активность патологического процесса при различных формах алопеции у детей.

5. Оценка клинической эффективности и иммунокорригирующего влияния виферона и цикпоферона на динамику иммунологических показателей при различных формах алопеции у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые было проведено комплексное иммунологическое обследование детей, страдающих различными формами алопеции, которое включало оценку активационной способности ИКК, регуляторных нарушений, в том числе аутоиммунного характера, и эффективности межклеточного взаимодействия. Были выявлены различия в характере нарушений нммуннорегуляторных механизмов при различных формах алопеции, а также с различным сроком давности заболевания. Установлены патогенетически значимые иммунные нарушения, способствующие формированию различных форм алопеции. Выявленные патогенетически значимые иммунные нарушения позволили впервые в детской дерматологической практике обоснованно применить цикпоферон и виферон в качестве специфически направленных иммуномодуляторов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработан эффективный комплексный метод лечения различных форм алопеции у детей, включающий специфически направленные иммуномодуляторы виферон и циклоферон. Определены показания и противопоказания для использования этих препаратов в комплексной терапии различных форм алопеции. Предложен комплекс иммунологических исследований, которые могут использоваться для оценки тяжести течения и прогноза данного заболевания, а также для контроля за эффективностью проводимой терапии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Полученные результаты внедрены в практику работы отделения дерматоаллергологии и клинической иммунологии Российской Детской Клинической Больницы, а также используются в процессе преподавания на кафедре кожных и венерических болезней Российского Государственного Медицинского Университета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы научной работы обсуждены и доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ, отделения дерматоаллергологии РДКБ, лаборатории клинической иммунологии НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ; на VII международном конгрессе "Человек и лекарство" в 2000 году; на заседании Московского общества дермато-венерологов в 2001 году.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 107 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и

Похожие диссертационные работы по специальности «Кожные и венерические болезни», 14.00.11 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Грязнова, Татьяна Васильевна

ВЫВОДЫ.

1. Развитие алопеции у детей сопровождается рядом функциональных и структурных нарушений, сопутствующих заболеваний, способствующих длительному течению заболевания, а в ряде случаев, серьезно осложняющих его.

2. Проградиентная стадия очаговой алопеции характеризуется высокой степенью активации клеточно-опосредованных, в частности, цитотоксических реакций. Дисрегуляторные нарушения сопровождаются повышенной продукцией провоспалительных цитокинов (Ил1Р, Ил8, ФНОа) и ИФНу, способствующих развитию раннего аутоиммунного воспаления.

3. Длительное течение очаговой алопеции (стационарная стадия очаговой алопеции) характеризуется выраженным дисбалансом продукции цитокинов, индукцией избыточной экспрессии МНС II на ряду со снижением супрессорной активности и утратой других функций Т-л.

4. Выраженный дисбаланс цитокинов коррелирует со степенью тяжести очаговой алопеции. Значительный дисбаланс продукции цитокинов наблюдается при тяжелом течении очаговой алопеции, которое выражается в значительной площади поражения и отсутствии ремиссий.

5. Терапия циклофероном в проградиентную стадию очаговой алопеции приводила к снижению экспрессии ранних маркеров активации, оптимизации цитотоксических реакций и коррекции уровней провоспалительных цитокинов (Ил 10, Ил8, ФНОа).

Включение в комплексное лечение виферона и циклоферона при длительном течении очаговой алопеции повышало способность лимфоцитов к синтезу ИФ и оказывало стимулирующее влияние на цитотоксическую активность, приводило к восстановлению активационной способности иммунокомпетентных клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Проблема изучения течения гнездной алопеции в детском возрасте является особо актуальной. Рост заболеваемости среди детей и подростков, развитие тяжелых форм, торпидных к традиционным методам терапии, снижение качества жизни на фоне этого заболевания, угнетение психо-эмоционального состояния, невротические расстройства обуславливают социальную значимость проблемы. (Мазитова Л.П., 1996; Суворова К.Н. и соавт., 1998; Соколов Г.А. и соавт., 1999; Короткий Н.Г. и соавт. 2001; Hoffman R., 1998; Garcia-Hernandez M.J., 2000).

Наряду с возможными причинами облысения у детей, которые могут быть связаны с генетической предрасположенностью, нейротрофическими и микроциркуляторными нарушениями, эндокринными и обменными расстройствами, неблагоприятным воздействием факторов окружающей среды, значительная роль принадлежит функциональным иммунным и аутоиммунным расстройствам. Многочисленные исследования подтверждают участие иммунной системы в регуляции роста волос и формировании волосяного фолликула. Однако результаты изучения патогенеза очаговой алопеции носят противоречивый характер (Суворова К.Н. 1998; Кошевенко Ю.Н. 2001; Eicheler W. 1998; Winter F. et al. 2001).

Некоторые авторы утверждают, что они не обнаружили у большинства больных прямых иммунологических признаков аутоиммунного заболевания. Хотя, в то же время, ими были получены результаты, которые свидетельствуют о различной степени тяжести иммунопатологического процесса (Караулов АВ, Пинегин Б.В. и др., 1990). Одни авторы считают, что у больных, особенно, тяжелыми формами алопеции, формируется иммунодефицитное состояние (Божченко А.А., 1999), другие утверждают, что у больных алопецией повышается активность ИКК и формируется гиперчувствительность замедленного типа (Гаджигороева А.Г., 1999). Большинство зарубежных исследователей рассматривают очаговую алопецию как органспецифическое аутоиммунное заболевание (Kalish R.S., 1992; McElwee K.J. et al., 1995; Tobin D.J. et al., 1997; Aamato L. et al., 1999). Активный цикл роста волос зависит, главным образом, от взаимодействия ИКК и мактрикса волосяного фолликула и вовлекает широкий спектр различных клеточных и молекулярных регулирующих процессов. Особая роль принадлежит ряду цитокинов, которые синтезируются аутоактивированными Т-л и макрофагами, формирующими инфильтрат вокруг сосочка волосяного фолликула (Hoffman R., 1998; Blume-Peytavi U., 2000). Ряд цитокинов - Ил2, Ил 10 и ИФу не оказывают непосредственного влияния на рост волос in vitro, но их влияние на пролиферацию и дифференцировку Т-л, активацию цитотоксических клеток, индукцию синтеза МНС I и II класса, адгезию клеток эндотелия/лимфоцитов очень значимо. В экспериментах установлено, что при определенных условиях Ил1|3, ФНОа и ТФРР могут полностью останавливать рост волоса. Причем ФНОа и эпидермальный фактор роста способствуют формированию дефектного волосяного фолликул (Heinz М. А, 1995; Hoffman R., 1996). ТФРр, в свою очередь, индуцирует синтез коллагена в очагах поражения (Ройт А. и соавт., 2000). Развитие аутоиммунных процессов облигатно зависит от Т-лимфоцитов и приводит к повреждению клеток или тканей, в которых локализуется антиген. Аутоантитела также могут служить причиной патологического процесса или же усугублять развитие иммунопатологического процесса. Возможно, аутоантитела образуются вследствие повреждения тканей или существует некий третий фактор, который лежит в основе и повревдения тканей, и появления аутоантител (Галактионов В.Г., 2000; Змушко Е.И. и соавт., 2001). Некоторыми исследователями в экспериментах установлено наличие аутоантител против клеток волосяных фолликулов и скелетных мышц, а также к интрацеллюлярным продуктам дифференциации волосяного фолликула (McElwee K.J. et al., 1996, Кошевенко Ю.Н., 2000) Именно подобные результаты определяют направление терапии очаговой алопеции.

Современный взгляд на терапию гнездного облысения предполагает обязательное использование специфически направленных иммунотропных препаратов (Eicheler W., 1998; Winter F. et al., 2001).

Наиболее часто используются иммуносупрессанты, как системные, так и топические (кортикостероиды, циклоспорин А, ПУВА-терапия, ирританты, вызывающих контактный дерматит).

Однако, использование данных методов в педиатрической практике не всегда эффективно и ограничено из-за побочных явлений и осложнений.

Все большее распространение получают рекомбинантные интерфероны, обладающие широким спектром действия на ИКК. Иммуномодулирующие свойства этих препаратов позволяют применять их не только при вирусных и ряде смешанных хронических инфекций, а также при лечении аутоиммунных и онкологических заболеваний. Кроме того, иммуномодулирующими эффектами обладают интерфероногены, которые также нашли широкое применение при лечении различных инфекционных и неинфекционных заболеваний.

Все это определило цель и задачи нашего исследования, которые включали изучение роли иммунопатологических процессов в развитии облысения у детей и иммунокорригирующего влияния специфически направленных иммуномодуляторов виферона и циклоферона на патогенетически значимые нарушения иммунной системы. Мы выявляли корреляционную связь между степенью тяжести патологического процесса и функциональными нарушениями иммунной системы, оценивали клиническую эффективность и иммунокорригирующее влияние виферона и циклоферона на патогенетически значимые иммунные нарушения.

Под нашим наблюдением с 1998 по 2001 год находилось 94 больных с различными формами алопеции. Все пациенты были обследованы и проходили курс лечения в отделении дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы. Среди них было 46 девочек и 48 мальчиков в возрасте от 7 до 15 лет. Длительность заболевания у больных различными формами алопеции колебалась от 4,5 месяцев до 5,5 лег. Очаговая форма характеризовалась наличием одного или нескольких очагов облысения в области волосистой части головы, бровей и/или ресниц. Из 57 больных этой группы у 32 детей была проградиентная стадия заболевания, которая характеризовалась наличием зоны расшатанных волос или появлением новых очагов облысения. У 25 больных очаговой алопецией была констатирована стационарная стадия, зона расшатанных волос отсутствовала, никакой динамики в течение кожного процесса не было в течение 12 месяцев и более. Тяжелое течение алопеции характеризовалось отсутствием волос на площади более 70% (субтотальная форма) у 7 больных; отсутствием волос на волосистой части головы, бровей и ресниц (тотальная форма) у 8 больных; отсутствием волос на волосистой части головы, бровей, ресниц и пушковых волос (универсальная форма) у 2 больных. Прогрессирующее течение тяжелых форм алопеции характеризовалось увеличением площади поражения и наличием зоны расшатанных волос у больных субтотальной алопецией, временем развития при тотальном или универсальном облысении - не более 6 месяцев без признаков улучшения (17 человек). При течении заболевания более 6 месяцев без положительной динамики в кожном процессе констатирована стационарная стадия - у 20 детей.

Течение очаговой алопеции у 37% больных со сроком давности заболевания до 12 месяцев сопровождалось развитием дистрофических изменений ногтей, а при суб/тотапьной форме поражение ногтей встречалось у 85% больных и рассматривалось как неблагоприятный прогностический признак.

При анализе анамнестических данных были определены возрастные периоды, на которые наиболее часто приходилось развитие алопеции. Среди больных очаговой формой заболевание чаще возникало в возрасте от 5 до 7 лет. У больных тяжелыми формами манифестация заболевания чаще отмечалась в возрасте от 7 до 9 лет. Следующий возрастной период от 11 до 13 лет характеризовался повышением количества заболевших суб/тотальной алопецией среди девочек и очаговой формой среди мальчиков. Среди больных очаговой формой алопеции 8 больных отмечают вероятную связь развития заболевания со стрессом, с прививками (АКДС, БЦЖ, против гепатита) 4 больных, с травмами, в том числе головы, 3 больных, у 35 пациентов не было выявлено возможных причин заболевания. Среди больных тяжелой формой алопеции наиболее значимыми вероятными причинами были перенесенные стрессы - у 7 пациентов, тяжело протекавшие инфекционные заболевания у 5 больных, наличие аутоиммунных болезней и других заболеваний, в том числе, атопического дерматита у 4 детей.

У больных очаговой алопецией при обследовании чаще всего выявлялись заболевания ЖКТ (дискинезия ЖВП, реактивный панкреатит и хронический гастрит у 32 детей). Инструментальные исследования показали следующее: у детей этой группы по данным ЭЭГ и КТ обнаруживаются признаки функциональной дезорганизации корковых структур; по данным РЭГ у детей этой группы регистрируются признаки разной степени выраженности ангиодистонии по гипертоническому типу с асимметричным снижением кровенаполнения и затрудненным транзиторным венозным оттоком; по данным КИГ у большинства больных очаговой алопецией преобладает тонус парасимпатической нервной системы. В этой группе больных течение очаговой алопеции сочеталось с атопическим дерматитом легкой степени тяжести, лихеноидная форма у 6 детей.

У больных с тяжелым течением алопеции результаты ЭЭГ и КТ показали, что в 87% случаев обнаруживаются признаки диффузных изменений биоэлектрической активности мозга с признаками раздражения диэнцефапьных структур. У 61% больных установлены признаки расширения III желудочка мозга и пульсация М-ЭХО умеренной степени. По данным РЭГ отмечены стойкие нарушения кровенаполнения артериальных сосудов и дистония сосудов мелкого и крупного калибра.

В группе больных суб/тотальной формы алопеции 5 детям поставлен диагноз аутоиммунного тиреоидита. В этой же группе было 2 детей с инсулинзависимым ювенильным сахарным диабетом компенсированным). У 4 больных алопеция сочеталась с атопичечским дерматитом, течение которого осложнялось бронхо-обструктивным синдромом и ринитом.

Анализ анамнестических данных и дополнительных клинических и лабораторных исследований показал, что развитие алопеции сопровождается рядом функциональных и структурных нарушений, способствующих развитию и дальнейшему течению заболевания, а в ряде случаев, серьезно осложняющих течение болезни.

Мы проводили комплекс иммунологических исследований больным различными формами алопеции (цитофлуорометрия, иммуноферментный анализ для определения уровня цитокинов в сыворотке крови и супернатанте МНК). Из-за большого разброса данных мы разделили больных на 4 группы.

Первую группу (I а) составили 26 детей с очаговой алопецией, с давностью заболевания от 4,5 до 12 месяцев. Площадь поражения составляла от 25 до 40%. Проградиентная стадия заболевания характеризовалась наличием зоны расшатанных волос. В эту группу больных вошли 6 больных с рецидивом заболевания, сроки которого были не более 6 месяцев.

Вторая группа больных (I Ь) состояла из 18 больных с очаговой алопецией и давностью заболевания от 12 месяцев до 5 лет. Кожный процесс стабильный, зона расшатанных волос отсутствовала, ремиссий или рецидивов заболевания за период течения алопеции не было. Площадь поражения была не более 40%.

В третью группу (II а) были включены 17 детей с суб/тотальной формой алопеции. Давность заболевания составляла до 6 месяцев. В эту группу больных были включены также дети с рецидивом заболевания, давность которого была не более 6 месяцев. Площадь поражения была более 70%.

20 детей с суб/тотальной алопецией составили четвертую группу (11Ь). Длительность заболевания у них была от 6 месяцев до 5 лет. За этот период ремиссий не было. У 8 детей тяжелое течение алопеции протекало в сочетании с атопическим дерматитом, ювенильным сахарным диабетом и аутоиммунным тиреоидитом.

Мы изучали иммунологические параметры у детей различными формами алопеции до и после лечения.

Результаты иммунологического обследования показали, что у детей первой (I а) группы количество Т-л было выше, чем в контрольной группе. Относительные значения В-л не имели достоверного отклонения (р>0,05) от контроля. Уровень Т-л CD4+ был выше контрольного, а количество CD8+ не отличалось от контроля. Значение ИРИ превышало нормальные значения в 1,2 раза. Активация Т-л и В-л вызывает синтез активационных маркеров, к которым относятся молекулы межклеточной адгезии, обеспечивающие более эффективное взаимодействие активированных клеток с другими, а также рецепторы факторов роста и созревания. У больных этой группы ранние маркеры активации CD25+, CD71+, CDllb и CD54+ были выше контрольных значений в 1,7, в 7,5, в 1,7 и 1,5 раза соответственно. В ранние сроки заболевания происходит некоторая активация цитотоксических реакций. Количество истинных супрессоров и NK было выше по сравнению с контрольными значениями в 1,2 и в 1,1 раза. Уровень активированных супрессоров и активированных NK имел тенденцию к более высоким значениям, но достоверного отличия от контроля не было.

У больных первой группы в сыворотке крови определялся достоверно высокий уровень Ил1р, Ил2, Илб, Ил8, ФНОа. ИФу является фактором, усиливающим экспрессию HLADR+ на макрофагах и других клетках-мишенях, способствует развитию Thl иммунного ответа. Уровень сывороточного ИФу у больных этой группы достоверно не отличался от контрольного, но определялась высокая синтетическая способность лимфоцитов, как спонтанная, так и после индукции ФГА и ЛПС. Вероятно, эти данные отражают процесс формирования дисбаланса Thl/Th2. Изучая синтетическую способность культуры лимфоцитов больных первой группы, мы определили, что спонтанный уровень Ип2, Илб и ФНОа значительно превышал контрольные значения. В супернатанте МНК после индукции ПМА+ЛПС определялся высокий уровень Ил 1 р, Ил2, Илб и ФНОа. Эти провоспалительные цитокины усиливают Т-клеточную активацию (клеточно-опосредованные реакции), а молекулы межклеточной адгезии и хемотаксический фактор Ил8 привлекают в очаг активированные клетки. Полученные данные свидетельствуют о высокой степени активации и развитии местного воспаления у больных очаговой формой алопеции с небольшой давностью заболевания.

Результаты иммунологического исследования больных очаговой алопецией с давностью более 12 месяцев (вторая группа - I Ь) демонстрировали тенденцию к снижению по сравнению с контролем абсолютных и относительных значений Т-л. В этой группе у больных с длительным течением очаговой алопеции уровни CD 4+ и CD 8+ не имели достоверных отличий от контрольных значений. Значение ИРИ, хотя достоверных отличий от контрольного уровня не имел, отмечена тенденция к его снижению. В этой группе среднее абсолютное значение CD 16+ было выше, чем у здоровых доноров и среди больных первой группы. На фоне высоких значений HLADR+, значительно уменьшалось количество CD25+ в 2,1 раза, молекул адгезии в 1,1 и в 1,4 раза соответственно. У больных этой группы активационная способное ib Т-л значительно снижена по сравнению с больными первой группы и здоровыми донорами. Активированные цитотоксические клетки, экспрессируя FasL, своим сигналом способны включать апоптоз нелимфоидных клеток, с которыми они взаимодействуют. Уровень CD95+ у больных этой группы в 2,3 раза превышал контроль. Анализ цитокинового профиля у этих пациентов показал повышение Ил1р, Ил2 и ФНОа по сравнению с контрольными значениями. В супернатанте индуцированный уровень Илб и ФНОа превышал контрольный уровень в 2,3 раза и в 1,5 раза соответственно. У больных этой группы был достоверно низкий уровень ИФу в сыворотке крови, в супернатанте спонтанный уровень ИФу не отличался от нормального, а стимуляция ПМА+ЛПС не приводила к повышению синтеза ИФу, что свидетельствовало о низкой синтетической способности лимфоцитов у больных второй группы. Таким образом, при длительности заболевания очаговой алопецией более года наблюдается снижение эффективности межклеточного взаимодействия, дисбаланс цитокинов, угнетение состояния супрессорных функций.

У больных третьей группы (II а) тяжелое течение суб/тотапьной алопеции с небольшим сроком давности заболевания (до 12 месяцев) характеризовалось незначительными количественными изменениями Т-л и В-л. В третьей группе (II а) уровень CD 4+ не отличался от контроля, тогда как CD 8+ статистически достоверно превышал контрольный уровень, при этом ИРИ был достоверно ниже контрольного. Уровень CD 16+ не отличался от контрольных значений.

Высокая активационная способность выражалась в увеличении CD25+, CDllb и CD54+, количество активированных Т-л CD71+ было выше, чем у больных второй и четвертой группы. Количество истинных супрессоров и NK не имело достоверных различий по сравнению с контролем, наряду с этим отмечалась тенденция к повышению активированных цитотоксических клеток. В сыворотке крови у больных этой группы уровень Ил1р, Ил2, Илб был выше контрольных значений, а Ил8 и ФНОа превышал контрольные значения в 3 раза и в 2,1 раза соответственно. В супернатанте МНК спонтанный и индуцированный уровни этих цитокинов также превышали нормальные значения. В то же время, уровень ИФу в сыворотке крови этих больных незначительно отличался от контрольного, а после стимуляции культуры лимфоцитов имел тенденцию к повышению.

В четвертой группе больных с тяжелым и длительным течением алопеции (II Ь) количество Т-л и В-л имело тенденцию к снижению. Уровень CD 4+ и CD8+ был ниже контрольных значений в 1,2 раза ив 1,3 раза соттветственно. На фоне незначительного уровня активированных Т-л CD71+ и высокого HLADR+, количество маркеров активации CD25+, CDllb и CD54 было снижено в 2,5 раза, в 1,7 раза и в 1,3 раза соответственно. Количество истинных и активированных супрессоров, истинных NK ниже контроля. Уровень CD95+ был выше контрольных значений в 2,9 раза. Наиболее высоким у этих больных был уровень ФНОа в сыворотке крови и в супернатанте МНК. В сыворотке крови значительно низким был уровень ИФу, в супернатанте МНК индуцированный ПМА+ЛПС уровень этого показателя ^ыл ниже контроля в 1,8 раза.

По современным представлениям, срыв толерантности на аутоантиген и возникновение аутоиммунного конфликта происходит из-за нарушения во взаимодействии ИКК и механизмов регуляции их активности. Основным звеном аутоиммунного процесса является нарушение дифференцировки Т-л, выражающееся в снижении супрессорной активности, а затем в утрате и других функций Т-клегок. Таким образом, аутоиммунный процесс может быть опосредован аутоактивированными Т-л. Результаты наших исследований свидетельствуют о формировании органспецифического аутоиммунного процесса. В начале заболевания независимо от его формы происходит активация Т-л и развивается дисбаланс продукции цитокинов, которые, в свою очередь, могут инициировать «неуместную» экспрессию МНС II класса, как необходимого условия для представления антигена аутоантигенактивированным Т-л. К этим цитокинам относят Ил1, Илб и ФНО. Недостаточность мембрансвязанного костимулирующего сигнала, индуцированного ИФу, снижает Ил2-зависимую Т-клеточную пролиферацию и дифференцировку. По мере нарастания тяжести патологического процесса происходит угнетение цитотоксических реакций. Нарушение синтеза эндогенного интерферона в той или иной степени наблюдалось у всех больных при длительном течении алопеции.

Связь длительности и степени недостаточности продукции ИФН свидетельствует о большем истощении системы ИФН при длительном течении патологического процесса.

Мы обнаружили, что при большем дисбалансе цитокинов развивается более тяжелое клиническое течение очаговой алопеции, которое выражается, в основном, в значительной площади поражения и отсутствии ремиссий.

Полученные результаты определили нашу дальнейшую тактику.

Так как у больных очаговой формой алопеции со сроком давности до 12 месяцев и у больных суб/тотальной формой алопеции с давностью заболевания до б месяцев была выявлена высокая степень активации ИКК, повышенная активность супрессорных . функций, высокий уровень провоспалительных цитокинов, а также повышенная синтетическая способность МНК, это явилось основанием для использования циклоферона в качестве специфически направленного иммуномодулятора у больных этих двух групп. Циклоферон является индуктором смешанного типа для Thl/Th2 типа иммунного ответа, ингибирует действие провоспалительных цитокинов Ил1, Ил8 и ФНОа, опосредованно способствует Т-клеточной активации, оптимизации цитотоксических реакций. Индукторы интерферона стимулируют выработку собственного ИФ, не обладающих антигенностью. При этом их синтез находится под контролем Ил и не достигает уровня, способного оказать повреждающее действие на организм.

Известно, что циклоферон эффективен в отношении клеток, способных к синтезу ИФу.

Мы использовали циклоферон в терапии больных первой и третьей группы по следующей схеме: ежедневно в/м по 2,0 мл первые семь дней, затем три инъекции в той же дозе через день.

Результаты терапии циклофероном больных I а и II а групп показали, что у больных происходит нормализация показателей клеточного звена. Под влитием циклоферона у больных снижается экспрессия ранних маркеров активации в 1,8 раза и повышается экспрессия HLADR в 1,2 раза. После проведенной терапии мы наблюдали оптимальную активацию цитотоксических реакций и снижение уровня CD95+ по сравнению с исходным в 1,4 раза. У больных первой и третьей группы после лечения наблюдалось повышение способности лимфоцитов к синтезу ИФу, также восстанавливался баланс цитокинов. На фоне лечения циклофероном снижался синтез провоспалительных цитокинов, в том числе Ил1(5 в 2,7 раза, Ил8 в 2 раза и ФНОа в 1,6 раза.

Лечение больных очаговой и суб/тотальной формой алопеции с длительным течением, включало последовательное применение виферона по 1 ООО ООО ЕД в течение 10 дней ежедневно, затем циклоферона по 2,0 мл в/м 5 дней подряд, затем пять инъекций через день. Виферон - рекомбинантный а2 интерферон повышает способность лимфоцитов к синтезу ИФу, способствует синтезу МНС I класса, стимулирует активность NK, нормализует функции ТЫ.

Результаты терапии вифероном, а затем циклофероном свидетельствовали о проградиентном нарастании активности Т-л. Уровень CD25+ повысился в 2,1 раза, количество молекул адгезии CDllb+ и CD54+ увеличилось в 1,2 раза, при этом уровень HLADR+ стал ниже в 1,5 раза по сравнению с исходными данными. На этом фоне нормализовались показатели естественной цитотоксичности. Наряду с повышением количества цитотоксических клеток, увеличивалось количество активированных цитотоксических клеток. После проведенной терапии было отмечено уменьшение уровней провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с длительным течением алопеции Ил 6 в 1,3 раза, Ил

8 в 1,2 раза и ФНОа в 1,3 раза по сравнению с исходными данными. Использование виферона на первом этапе лечения определенно повысило способность лимфоцитов к синтезу ИФу у больных с длительным течением алопеции. В супернатанте спонтанный уровень ИФу возрос 2,4 раза, а после индукции ФГА и ЛПС в 4,5 раза по сравнению с исходным.

Таким образом, дифференцированный подход к выбору иммуномодуляторов в зависимости от исходных данных продемонстрировал их иммунокорригируюшяе влияние на нарушенные показатели. У больных с небольшим сроком заболевания циклоферон повышал синтез ИФ, нормализовал активационную способность ИКК, способствовал оптимизации цитотоксических реакций. Благодаря последовательному использованию виферона и циклоферона у больных с длительным течением алопеции наблюдалось повышение синтетической способности лимфоцитов, восстановление баланса продукции цитокинов, в том числе ИФ, активизация цитотоксических реакций, восстанавливалась активационная способность ИКК.

Клиническая ремиссия была достигнута у 87% больных (22 человека) первой группы и у 63% больных (10 человек) третьей группы. У всех пациентов с проградиентным течением патологического процесса через 7-12 дней прекращалось выпадение волос. У больных очаговой алопецией через 9 - 12 недель после начала лечения отмечался рост терминальных волос в очагах поражения. Значительное улучшение в виде оживления фолликулярного аппарата и появления пушковых волос в очагах поражения, отрастании или частичном отрастании бровей, ресниц отмечено у 11% больных первой группы (3 пациента) и у 28% пациентов второй группы (5 больных) через 9-12 недель. Лечение оказалось не эффективным у 1 пациента с краевой формой очаговой алопеции (2%) и 9% больных (2 человека) суб/тотапьной алопецией.

Последовательное применение виферона и циклоферона привело к клинической ремиссии через у 72% больных очаговой алопецией (18 пациентов) и 60% больных суб/тотальной алопецией (12 пациентов) с длительностью заболевания более 6 месяцев. Клиническая ремиссия наступала через 14-17 недель. Значительное улучшение в виде появления пушковых волос, отрастания бровей и ресниц через 9-11 недель после проведенной последовательно терапии отмечено у 16% (4 больных) и 20% (4 пациентов) больных этих двух групп соответственно. Эффекта от проводимой терапии не было у 12% (3 пациента) I b группы и 20% (4 пациента) больных IIЬ.

Все пациенты хорошо переносили лечение. В процессе проводимой терапии не было выявлено побочных эффектов и осложнений.

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили участие иммунной системы в формировании патологического процесса при различных формах алопеции. Для тяжелого и длительного течения алопеции характерно наличие признаков органспецифического аутоиммунного процесса с угнетением функций Т-л. Тяжесть течения заболевания коррелировала с развитием дисбаланса продукции цитокинов, снижением активационной способности и цитотоксической активности ИКК. Дифференцированный подход к терапии различных форм алопеции у детей с использованием виферона и циклоферона был патогенетически обоснован и высоко эффективен.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Грязнова, Татьяна Васильевна, 2002 год

1. Авербах Е.В. Фотохимиотерапия больных очаговой алопецией. Клинико-иммунологическое, иммуногенетическое исследование. // Москва, 1985, дисс. канд. мед. наук

2. Авербах Е.В., Фомкина И.Г. Очаговое облысение: применение наружных лекарственных средств .//Тез.VII Рос. съезда дерматовенерологов, Казань, 1996,4.1,144

3. Адаскевич В.П. Гетерогенность патогенеза и дифференцированная пунктурная физиотерапия атонического дерматита. // Дисс. док. мед. наук, Минск, 1995

4. Адаскевич В.П. Пунктурная физиотерапия иммуномедиированных дерматозов. // «Русский медицинский журнал», 1998, 6, 368-373

5. Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф., Коваленко А.Л., Аспель Ю.В. Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном.//Лечащий доктор, 4,2000, 71-76

6. Аствацатуров К.Р. Лечение некоторых форм алопеции внутрикожнымвведением кортикостероидов при помощи безыгольчатого инъектора./УВест. дерм, и венер., 1972, 3, 74-76

7. Беклемишев Н.Д. Т-хелпер ключевая клетка противометазойного иммунитета и реакции аллергии немедленного типа. // «Иммунология», 1995, 5,4-8

8. Бондаренко Е.С., Ширеторова Д.Ч., Гребенюк В.Н., Мазитова Л.П. Гнездное облысение как один из синдромов в структуре вегетодистонии у детей.// Вест, практич. неврологии, 3, 1997, 101106

9. Вокден В. Заболевания волос и кожи головы.//Лечащ. врач, 1999, 5,22.26

10. Волков П.В. Современные лекарственные средства для лечения алопеции.//Рос. мед. жур., 1999,2, 51-53

11. Волков П.В., Калмыкова Т.П., Алексеев К.В. Средства местного действия для лечения различных форм алопеции.//Мед. помощь, 1997,2, 32-35

12. Гаврилюк Г.С., Невзгода А.А., Фомина В.Т. В- и Т-лимфоциты в начальном периоде развития экспериментального аллергического контактного дерматита (АКД). // Кн. Проблемы патологии в эксперименте и клинике, т. 7, Львов, 1985

13. Гаджигороева А.Г. Топическая иммуносупрессивная терапия гнездной алопеции (в комплексных методиках с даларгином и электропунктурой). Москва, 1999, дисс. .кандмед. наук.

14. Гаджигороева А.Г., Пухальский А.Л., Суворова К.Н. Активность различных субпопуляций Т-клеток-хелперов в зависимости от клинической формы гнездной алопеции.//Вест. дерматол. и венерол., 4, 1999, 69-71

15. Галактионов В.Г. Иммунология. Москва, 2000

16. Глазырина Э.В. Нарушение регионарной гемодинамики и транскаппилярного обмена у больных гнездной алопецией./ дисс. канд. мед. наук Москва, 1995

17. Горбунов Е.А., Химкина Л.Н. Клинико-патогенетические особенности и лечение очаговой алопеции у детей./Сб. труд. юбил. конф., поев. 5-летию каф. дерматовенер. пед. ф-та РГМУ "Актуальн. вопр. дерматол. и венерол.", Москва, 1997,74-75

18. Гришина Т.И. Клиническая иммунология./ Москва, 1998

19. Громов Л.А. НейропептидыУ/Кн., Киев: Здоров'я, 1992

20. Громова О.А., Авдеенко Т.В., Бурцев Е.М. Церебролизин и гумет-Р вкомплексе лечебных мероприятий у больного с тотальной формой алопеции/ГВест. Иван, мед акад., 1998, 3 ,2,79-84

21. Дандашли А. Комплексная патогенетическая терапия больных облысением с учётом состояния психического статуса и церебральных сосудов. Москва, 1993, дисс. канд. мед. наук.

22. Деревянко JI.A. Состояние механизмов трофической регуляции при круговидном облысении у детей и разработка подходов их адекватной коррекции. Киев, 1990, автореф. дисс.канд. мед. наук

23. Должикова Э.М., Шугинина Е.А., Ефремов А.П., Гребенюк Т.Н. СН 5 р1из эффективное средство от выпадения волос.//Вест. дерм, и венер., 2000,2, 54-56

24. Дъякова В.В., Смирнова Н.С. Иммунопатология некоторых дерматокосметологических заболеваний у детей./ Сб. науч. труд. "Актуальные вопр. пластич., эстетич. хирургии и дерматокосмет. М., 1998, 80-82

25. Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Коваленко А.Л., Исаков В.А. Циклоферон: итоги и перспективы клинического применения./Сб. С.-Петер., 1999

26. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган:клеточные элементы и цитокины. // «Иммунология», 1994,6, 8-13

27. Кандалова О.В. Состояние вегетативной иннервации кожи при гнёздном облысении и его местное патогенетическое лечение./Москва. 1988, дисс. канд. мед. наук

28. Караулов А.В., Пинегин Б.В., Еремина О.Ф., Симонова А.В. Иммунный статус детей с алопецией.//Иммунология, 6,1990, 51-52

29. Ковальчук Л.В., Соболев Б.Н., Ганковская Л.Ю., Юдин А.Л. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: IL-1-IL-Ra-IL

30. К//Иммунология, 1, 2001,6-10

31. Колосковский Э.Д. Лечения алопеции.//Гомеопатия и фитотерапия, 1, 1998, 36-38

32. Кошевенко Ю.Н. Иммуноморфологическая картина пораженной кожи при гнездной алопеции.//Рос. журн. кожн. и венер. бол., 1999, 3,60-64

33. Кубанова А.А., Маркушева Л.И., Фомина Е.Е. Уровень сывороточного фактора некроза а опухоли при различных дерматозах.//Иммунология, 1998,2,47-49

34. Кулагин В.И. Современные особенности клиники, нейроэндокринные, сосудистые, иммунные механизмы патогенеза гнездной алопеции и дифференцированные методы терапии больных. // Москва, 1992, дисс. док. мед. наук

35. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Шекрота А.Г. и др. Опыт применения интервальной гипоксической терапии в дерматологической пракгике.//Рос. журнал кожных и венерич. бол., 1998,3,29-31

36. Кусельман А.И. МИЛ-терапия алопеции у детейТКвантовая электроника в медицине и биологии. Матер. Втор. Всерос. науч,-прак. конф. по МИЛ-терапии, 1995 Москва, 100-101

37. Лосева В.А., Тимошкова Е.Н., Самойлов Ю.Л., Левин М.М. К патогенезу и терапии больных гнездным облысением./Сб. труд, юбил. конф., поев. 5-летию каф. дерматовенер. пед. ф-та РГМУ

38. Актуальн. вопр. дерматол. и венерол.", Москва, 1997, 72-73

39. Лусс Л.В., Некрасова А.В., Пучкова Н.Г., Бхардварж А. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической пракгике.//Иммунология, 2001,1,24-6

40. Мазитова Л.П. Лечение гнёздного облысения у детей с учётом их неврологического статуса. // Москва, 1991, дисс. канд. мед. наук

41. Мазитова Л.П., Шириторова Д.Н. Дифференцированные методы патогенетического лечения кругового облысения.//Вест. дерматол. и венерол., 4,1998, 60-61

42. Малиновская В.В. Виферон новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат.//Лечащий врач, 1998,1, 34-37

43. Малиновская В.В. Виферон в педиатрической практике.//Рос. вест перинатал. и педиат., 1999,44, 3, 36-43

44. Матушевская Е.В. Иммунохимический анализ антигенов эпидермиса и дермы в дифференциальной диагностике и оценке эффективности лечения больных истиной пузырчаткой. // Дисс.док. мед. наук., Москва, 1996

45. Минасян Н.В. Патогенетические особенности и лечение гнёздной плешивости. //Тбилиси, 1989, дисс. канд. мед. наук

46. Михайлова Н.В. Применение низкоинтенсивного лазерного изучения в комплексном лечении гнёздной алопеции у детей. // Москва, 1994, дисс. канд. мед. наук

47. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Кряжева С.С. Шампунь "Прегейн" втерапии кожных заболеваний.//Вест. дермат. и венер., 1996, 6, 5153

48. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов.//Иммунология, 1998, 6, 1920

49. Никитина J1.C., Алехина М.В., Шиляева М.О. Некоторые вопросы патогенеза и лечения алопеции. /Сб. науч. тр., поев. 70-лет. юбил. акад. РАМН Скрипкина Ю.К., Курск, 1999,2,101-104

50. Новикова JI.A., Земсков A.M. Влияние даларгина на иммунный статус больных гиподермальными ангиитами.//Вест. дерм, и венер., 1995,4,19-21

51. Оркин В.Ф., Грашкин Г.Д., Завьялов А.И. и др. Лазерфорез с пиластином в терапии больных очаговой алопецией./ Сб. науч. работ "Инструментальные методы во врачебной практике", Саратов, 1996,194-195

52. Павлова А.З., Зангиева Т.Д. Особенности структуры волос детей при отравлениях, сопровождающихся алопецией./УСуд.-мед. экспер., 1997,40,2,20

53. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. Москва, 1995

54. Раймцев К.В., Мазуров В.И., Блохин М.П. Влияние циклоферона на клинико-лабораторные показатели у больных реактивным артритом.//Иммунология, 1998, 6, 42-43

55. Раманаускайте М.Б., Пташекас Р.С., Пташекас Ю.Р. Алопеция у детей -синдром тяжелого металлоза?//Педиатрия, 6,1996,92-94

56. Родин А.Д., Чучунова Т.К., Русинова В.И. Опыт местносенсибилизирукнцей терапии ДНХБ больных гнёздной алопецией. // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Сб научiстатей. Астрахань-Москва, 1995,81-83

57. Роит А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. / пер. с англ., Москва, 2000

58. Романова С.В. Патогенетическое обоснование и эффективность препаратов виферон и вобэнзим у детей с гепатитом С. Автореф. . канд. мед. наук, Москва, 1999

59. Романцов М.Г., Ботвиньева В.В. Применение циклоферона при респираторных заболеваниях у детей. Москва С.-Петер., 1999

60. Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Голубев С.Ю. и др. Индукторы интерферона./УИммунология, 1998,6,46-48

61. Рук А., Даубер Р.: Болезни волос и волосистой части головы. Кн. Москва, Медицина, пер. с англ., 1985

62. Силина JI.B. Терапевтическая коррекция психонейроэндокринных системных нарушений при псориазе даларгином. // дисс. канд. мед. наук, Курск, 1994

63. Симбирцев А.С. Интерлейкин 8 и другие хемокины.// Иммунология, 1999,4, 9-14

64. Скрипкин Ю.К., Винокуров И.Н. Комплексное лечение кортикостероидами и анаболическими гормонами больных с тяжёлыми формами гнёздной алопеции. // Советская медицина, 1973,2, 121-122

65. Смирнов К.В. Сочетание нейрофиброматоза 1 типа с гнездным облысением.У/Рос. журн. кожн. и венер. бол., 2000,4,63-65

66. Смирнова Н.С. Опыт применения БАД в комплексном лечении АД и гнездной плешивости у детей./Сб. труд. юбил. конф., поев. 5-летию каф. дерматовенер. пед. ф-та РГМУ "Актуальн. вопр. дерматол. и венерол.", Москва, 1997,134-137

67. Смиронова Н.С. Новые подходы к лечению гнездной плешивости удетей./ Сб. науч. труд. "Актуальные вопр. пластич., эстетич. хирургии и дерматокосмет. М., 1998,109-112

68. Соколова Г.А., Романюк Ф.П. Роль эндокринных и иммунных нарушений при различных формах алопеции.//Рос. журнал кожн. и венерич. бол., 5, 1998, 50-51

69. Сокуренко С.И. Иммунотерапия хронических обструктивных заболеваний легких. Москва, 2000, авторефер.док. мед. наук

70. Сосновский А.Т., Жданова Н.И. Лечение очагового облысения.//Здравоохр. Белор., 1995, 8,43-44

71. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. Москва, 1996

72. Суворова К.Н., В.Т.Куклин, В.М.Рукавишникова: Детская дерматовенерология // Руководство для врачей-курсантов последипломного образования. Казань, 1996,127-141

73. Тихоновская И.В. Изменения иммунного и психологического статуса у больных различными формами алопеции./Сб. науч. тр., поев. 70-лет. юбил. акад. РАМН Скрипкина Ю.К., Курск, 1999, 2, 6466

74. Тонкий Н., Петков Р., Попхристова Е. Клиническое и электронно-микроскопическое изучение гнездного облысения.У/Вест. дерматологии и венерологии, 1984, 5,17-19

75. Тоскин И., Салмон-Эр В., Деренкур С и др. Очаговая алопеция как возможное клиническое проявление ВИЧ-инфекпии./УЗаболевания, передаваемые половым путем, 1998, 3, 18-19

76. Ундрицов В.М. Эмоционально-личностные особенности, нервно-эндокринные изменения у больных гнездной алопецией и методы комплексной патогенетической терапии. // Москва, 1987, дисс. канд. мед. наук

77. Утешев Б.С., Сергеев А.В., Коростелев С.А. О некоторых вопросах теории скрининга иммунотропных препаратов. // «Иммунология», 1995,5,14-19

78. Фомкина И.Г. Комплексная патогенетическая терапия больных очаговой алопецией с учётом показателей гемостаза и реологии крови.// Москва, 1997, дисс. канд. мед. наук.

79. Фомкина И.Г., Авербах Е.А. Гнездное облысение: особенности клиники и лечения.//Российский мед. журнал, 4,1997,34-36

80. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции.ЛИммунология, 1998, 6,23-25

81. Хавкин А.И., Капустин А.В., Мазитова Л.П., Гребенюк В.Н. Состояние вегетативной нервной системы у детей с гнёздной алопецией // «Вестник дерматологии и венерологии», 1991, №1,с.57-60

82. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения.//Иммунология, 5,2000,4-8

83. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека: современное состояние, вопросы, сложности, достижения.//Иммунология, 1998,6, 8-10

84. Хамаганова И.В., Чулкова Е.В., Акулова С.Е. Применение актовегина в дерматологической практике.//Вест.дермат. и венер. 1995, 5,47-49

85. Цветкова Г.М., Самсонов В.А., Гетлинг З.М., Вавилов A.M., Фомкина И.Г. Гистологические и электронно-микроскопические исследования кожи волосистой части головы больных гнёздной апопецией.//Вест. дерматологии и венерологии, 3,1999,63-65

86. Цискаришвили Н. Факторы риска в патогенезе гнездного облысения.//Мед. новое. Грузии, 1997,12,17-19

87. Чекнев С.Б., Наровоянский А.Н., Мезенцева М.В и др. Расширенный интерфероновый статус при рассеянном склерозе.//Иммунология, 1,2001,36-39

88. Чирченко М.А. Клеточно-биологическое исследование стимуляции роста волос препаратами из группы блокаторов кальциевых каналов у больных гнёздной алопецией. Москва, 1999, дисс. канд. мед. наук

89. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии. С.-Петер., 1998

90. Ширинский B.C., Жук Е.А. Проблемы иммуностимулирующей терапии. // «Иммунология», 1991, 3, 7-10.

91. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокин/антицитокиновой терапии.//Иммунология, 1998, 2,9-13

92. Шутенко Т.В. Клеточные реакции в нервно-иммунно-кожной системе при алопеции. Дис.канд. мед. наук., Владивосток, 2000

93. Шутенко Т.В., Мотавкин П.А. Нейрогенный фактор в развитии алопеции/Гихоок. мед. журн., 1999, 2, 29-31

94. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа.//Иммунология, 1,1999,17-24

95. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии. // «Иммунология», 1997, №5, с.7-14

96. Ярилина А.А., Никонова М.Ф., Литвина М.М. и др. Влияние альфаИФ на митогенез Т-клеток больных ревматоидным артритом в процессе лечения реальдироном и циклофероном./УИммунология, 1999,3,55-59

97. Яровинский В.Г., Горбачёва И.П. Эффективность электрорефлексотерпаии при алопеции. // Тез. докл. VI Всероссийского съезда дерматологов и венерологов. Москва, 1993,ч.2, с.302-303

98. Aamato L., Mellii M.C., Giogini S., Gallerani S. Scarring alopecia:immunopathological stady.//JEADV, 1999, S 234, P-329

99. Arifov S.S., Gasanova L.T. Influence ofminoxidil on ultrastructure of skin in alopecia.///JEADV, 1999,4:35-36

100. Berth-Jones J., Hutchinson P. Alopecia totalis does not respond to the vitamin D analogue calcipotriol.//J Dermatol Treat., 1991; 293.

101. Brocker E.B., Echtemach-Happle K., Hamm H. et al. Abnormal expression of class 1 and class II major hystocompatibility antigens in alopecia areata: modulation by topical immunotherapy. // J. Inv. Derm., 1987, 88:564-568.

102. Buhl A. Minoxidil's action in hair follicles.// J. Inv. Derm., 1991, 96:938.

103. Caserio R. Treatment of alopecia areata with sqaric acid dibutylester. //Arch. Derm., 1987; 123:1037.

104. Colombe B.W., Price V., Khoury E.L. and Lou C.D. HLA class alleles in long-standing alopecia totalis/alopecia universalis and long standing patchy alopecia differentiate these two clinical groups.//J. Inv. Derm., 1995; 104:4-6

105. Daman L., Rosenberg W., Drake L. Treatment of alopecia areata with dinitrochlorobenzene.//Arch. Derm. 1978; 14:1629

106. Delfino M., Procaccini E.M., Sammarco E., Scalvenzi M. Treatment of alopecia areata with sensitizing agents: a review of 140 cases.//JEADV, 1997, 8:266-267

107. D'Ovidio R., Vena G.A., Angelini G. Cell-mediated immunity in alopecia areata.//Arch. Derm. Res., 1981; 271:265-273

108. Dressel D., Brutt C.H., Manfras B. et al. Alopecia areata butandrogenetic alopecia is characterized by a restricted and oligoklonal T-cell receptor-repertoire among infiltrating lymphocytes.//J. Cutan. pathol., 1997; 24/3,164-168.

109. Duvic M., Jakow C., Puffer N. Alopecia areata and cytomegalovirus infection in twins: genes versus environmen?//J. Am. Akad. Derm. 1998, Mar; 38(3):418-25

110. Elston D.M., McCollough M.L., Bergfeld W.F., Liranso M.O., Heibel M. Eosinophils in fibrous tracts and near hair bulbs: a helpful diagnostic feature of alopecia areata.//J. Am. Acad. Derm., 1997; 37(l):101-6

111. Fiedler V.: Alopecia areata: Current therapy.//!. Inv. Derm., 1991; 96698.

112. Frattasio A., Germino M., Cargnello S., Patrone P. Side-effects during treatment with SADBE.//Contact. Derm., 1997;.36(2):1 18-9

113. Frezzolini A., De Pita 0., Ruffelli M. Serologic evaluation ofcytokines and ?-chemokines release in patients affected by severe alopecia areata.//JEADV, 2001,765

114. Friedmann P.S. Alopecia areata and auto-immunity.// Br.J.Dermatol. 1981; 105:153-157

115. Garcha-Hemandes M.J., Camacho F. New treatnets for alopecia.//JEADV. 2001,27

116. Garcia-Hemandez M.J Psichological aspects of alopecia areata.//JEADV. 2000,14 S17-09

117. Gilhar A., Etzioni A., Assy В., Eidelman S. Response of grafts from patients with alopecia areata transplanted onto nude mice, to administration of interferony. //Clin. Immun. Immunopath., 1993; 66:120126

118. Goldsmith L. Summary of allopecia areata research woncshop and future research directions./!!. Inv. Derm., 1991; 96:98

119. Hamm H., Klemmer S„ Kreuser L. et al. HLA-DR and HLA-DQ antigen expression of anagen and telogen hair bulbs in longstanding alopecia areata.//Arch. Derm. Res., 1988, 88:564-568

120. Happle R., Hoffmann R. Cytokine patterns in alopecia areata before and after topical immunotherapy .//J. Inv. Derm., 1995; 104(5):14-15

121. Harrison LC. // Immunolog. Today., 1992., Vol. 13,7:348-352

122. Ho V.C., Zioty D.M. Immunosupressive agents in Dermatology .//Derm. Clin., 1993; 11(1): 73-85

123. Hoffinann R., Happle R.: Alopecia areata: Aktuelles uber Atiologie, Pathogenese, Klinik und Therapie //H+G Band 71, Helf7, 1996, 528-541

124. Hoffman R. Alopecia areata in children.//JEADV. 1998, S2-6

125. Hoffman R., Eicheler W., Huth., A., Happle R. Cytokines and growth factors influence hair growth in vitro.//Arch. Dermatol. Res., 1996, Mar. 288(3), 153-156

126. Jautova J., Jarcuskova D., Dubivska M., Ficova M. Imunostimulacna terapia u pacientov s alopecia areata.//Bratisl. Lek. Listy, 1995, 96(3): 160-4

127. Kalish R.S., Johnston K.L., Hordinsky M.K. Alopecia areata.//Arch. Derm., 1992; 128:1072-1077.

128. Kartal S.P., Gokeer M. Serum IL-2 levels in patients with alopecia areata.//JEADV. 2000,107, P03-01

129. Kiesch N., Steene J.J., Goens J., Vanhooteghem 0., Song M. Pulsesteroid therapy for children's severe alopecia areata?//Dermatol., 1997, 194(4):395-7

130. Kubota A., Komiyama A., Hasegawa 0. Myastenia gravis and alopecia areata.//Neurology, 1997; 48(3):774-5.

131. Lebwohl M. New treatments for alopecia areata.//Lancet, 1997; 349 (9047), 222-3

132. MacDonald-Hull S., Cunliffe W. Post therapy relapse rate in alopecia areata after successful treatment with dyphencyprone.//J. Derm. Treat., 1989; 1:71

133. Mahe Y.F., Buan В., Billoni N. Pro-inflammatory cytokine cascade in human placked hair.//JEADV. 1997,366-375, FC053

134. Maywski B.B.J., Koh M.S., Taylor D.R., Watson В., and Rhodes E.L. Increased ratio of helper-to-supressor T-cells in alopecia areata.//Br.J. Derm. 1984; 110:171-175.

135. McDonagh A.J.G., Snowden J.A., Stierle C., Elliot K„ Messenger A.G. HLA and ICAM-1 expression in alopecia areata in vivo and in vitro: the role of cytokines.//Br.J.Derm., 1993, 129:250-256.

136. McElwee K.J., Pickett P, Oliver R.F. The DEBR rat, alopecia areata and autoantibodies to the hair follicle.// Br. J. Dermatol., 1996, 134(1). 55-63

137. Morhenn V.B. Cell-mediated autoimmune diseases of the skin some hypotheses.//Med. Hypoth., 1997; 49(3):241-5

138. Morling N., Frentz G., Fugger L., Georgsen J., Jakobsen В., Odum N., Svejgaard A. DMA polymorphism ofHLA class II genes in alopecia areata.// D. mark., 1991; 9:35-42

139. Morris R.E. Rapamycin: FK506's fratenal twin or distant cousin?//Immun. Today. 1991, Vol.12, 137-140

140. MossmannT.R., Cherwinsky H, Bond M.W. et al // Immunol. Today.-1996.-Vol.l7.-p.i38-46.

141. Narisawa Y., Hachimoto K. and Kohda H. Apoptotic pocket-like structures of the terminal hair follicles of the human scalp.//J.Derm. S.C.J., 1997,14/1:45-53

142. Nasca M.R., Cicero R.L., Innocenzi D., Micali G. Persistent allergic contact dermatitis at the site of primary sensitization with squaric acid dibutyl ester. // Contact dermatitis, 1995; 33(6):438

143. Nutbrown M„ MacDonald H.S.P., Baker T.G. Ultrastructural abnormalities in dermal papillae of both lesional and clinically normal follicles from alopecia areata scalps,//Br. J. DermatoL, 1996, Aug., 135(2), 204-10

144. Offidani A., lucarine G., Cellini A., Simonetti 0., Nicolini M., Biagini G., Castaldini C. Immunohistochemical localisation of TGF-(3 in the skin of patients with alopecia areata.//JEADV, 1996; 7:75-77.

145. Oliver R.F., Lowe J.G. Oral cyclosporin A restores hair growht in the DEBR rat model for alopecia areata.//Clin. Exp. Derm., 1997; 20(2): 12731

146. Orecchia G., Perfetti L., Borroni G. et al. Photochemotherapy plus sqaric acid dibutylester in alopecia areata treatment.//DermatoL, 1998; 181:167

147. Otsuca F. Prognostic factors for clinical respponse of alopecia areata to topical immunotherapy with squaric acid dibutylester //Arch. Derm., 1997; 133(4):539-40

148. Peluso A.M., Misciali C., Vincenzi C., Tosti A. Diffuse hypertrichosis during treatment with 5% topical minoxidil.//Br. J. Derm., 1997,136/1:118-120

149. Piurard-Franchimont С., Piurard G.E. Teloptosis and hair density .//JEADV. 2001,48

150. Poljacki M., Gajianov Z., Belie В., Vojvodic S. Role of class II antigens in the appearance ofalopecia areata.//JEADV. 2001, 324

151. Randall V.A, Hull S.P., Nutrbrown M., Calver N.S, Parkin S.M., Cunliffe W.J. Is the dermal papilla a primary target in alopecia areata?//J.Inv. Derm., 1995; 104(5):7-8

152. Romagnani S. /Ant. Arch. Allergi.-1992.-Vol.98.-p.279-85.

153. Rossi R., Del Bianco E., Isolani D., Baccari M.C. Possible involvement of neuropeptidergic sensory nerves in alopecia areata.//Neuroreport, 1997,8(6): 1135-8

154. Schuttelhaar M.L., Hamstra J.J., Plinck E.P. et al. Alopecia areata in children: treatment with diphencyprone. // Br. J. Derm., 1996, 135(4):581-5

155. Schwanitz H.J., John S.M. Therapie der Alopecia areata bei Atopie.//Dtsch Med. Woch., 1996,121(10):321-2

156. Shah M., Lewis F.M., Messenger A.G. Hazards in the use of diphencyprone//Br.J.Derm., 1996; 134(6):53

157. Shapiro J. Alopecia areata. Update on Therapy. // J. Derm. Clin., 1993, V.1 1,1:35-46.

158. Sharma V.K. Pulsed administration of corticosteroids in the treatment of alopecia areata. //Int. J. Derm., 1999, 35(2):133-6

159. Shellow W.V., Edwards J.E., Koo J.Y. Profile of alopecia areata: a questionnaire analysis ofpatients and family .//Int. J.Derm., 1999, 31:186189.

160. Sommerfeld В., Poppva I. Does Imiquimod normalise hairgrowth inalopecia areata.//JEADV. 2001,324

161. Strieker R.B., Goldberg В.: Significance ofCytokine Patterns in Alopecia Areata Before and After Therapeutic Allergic Contact Dermatitis // J Invest Dermatol, 1996 Feb, 106(2): 379-80

162. Tarlow J.K., Clay F.E., Cork M.J., Blakemore A.I.F., McDonagh A.J.G., Messenger A.G., Duff G.W. Severity of alopecia areata is associated with a polymorphism in the interleukin-1 receptor antagonist gene.//J. Inv. Derm., 1994; 103:387-390

163. Teraki Y., Imanichi K. and Shiohara Т.: Cytokines in Alopecia Areata: Contrasting Cytokine Profiles in Localized Form and Extensive Form (Alopecia Universalis) // J. Acta Derm-Venerol., 1998, Nov; 76 (6): 421-3

164. Tobin D.J., Bystrin J. Immunity to hair follicles in alopecia areata. //J. Inv. Derm., 1995,104:13-14

165. Tobin DJ, Harm S, Song M, Bystrin J. Hair follicle structures targeted by antibodies in patients with alopecia areata.//Arch. Derm., 1997, 133:57-61

166. Tobin D.J., Harm S., Song M., Bystryn J. Hair- follicle structures targeted by antibodies in patients with alopecia areata.//Arch. Derm., 1997; 133:57-61

167. Tobin D.J., Orentreich N., Fenton D.A., Bystrin J. Antibodies to hair follicles in alopecia areata.//J. Inv. Derm., 1994,102:721-724

168. Tosti A., Manuzzi P., Gasponi A. Thymopentin in the treatment of severe alopecia areata.//Dermatol., 1998; 170:177

169. Tosti A. What's new in hair reserch //II European trichology forum, abstracts. Apr. 23,1997,17

170. Van der Steen P., Traupe H., Happle R., Boezeman I., Strater R., Hamm H. The genetik risk for alopecia areata in first degree relatives of severely1. W7Jaffected patients. // Acta Derm. Vener. (Stockh) 1998; 72:373-375

171. Vandenbark A.A. Autoimmune disease: promising emerging therapies.//J.Inv. Derm., 1995; 104(5):10-12.

172. Weise K., Kretzschmar L., John S.M., Hamm H. Topical immunotherapy in alopecia areata: anamnestic and clinical criteria of prognostic significances/Derm., 1996; 192(2): 129-33

173. Welsh E.A., dark H.H., Epstein S.Z., Reveille J.D., Duvic M. Human leukocyte antigen-DQBl*03 alleles are associatied with alcpecia areata. // J. Inv. Derm. 1994; 103:758-763

174. Wollina U., Lange D., Funa K., Paus R. Expression of tiansforming growth faktor p isoforms and their receptors during hair growth phases in mice.//Histol. Histopathol. 1996; 11:432-436

175. Zak-Prelich M. No serologic evidence of acute or persistent cytomegalo virus infection in alopecia areata.//JEADV. 1999, S240 P-345

176. Zeienkova H., Jautova J. Immuno fluorescent diagnostics of children dermatosis.//JEADV. 1999, S181, P137

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.