Оптимизация параметров иммунологической безопасности и специфической активности жидкой формы препарата "Габриглобин-IgG" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат биологических наук Бочкарева, Светлана Сергеевна

• Бочкарева, Светлана Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бочкарева, Светлана Сергеевна

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

Глава 1. Антитела - основа специфической активности препаратов ^ иммуноглобулинов

1.1. Иммунная система организма. Классификация и функции антител

1.1.2. Строение антител

1.1.3 .Иммунодефицитные состояния

1.2. Лекарственные формы антител (иммуноглобулинов)

1.2.1. Требования к препаратам иммуноглобулинов

1.2.2. Сравнительная характеристика современных коммерческих препаратов иммуноглобулинов для 33 внутривенного введения

1.3. Клиническое применение иммуноглобулинов

1.4. Иммуноглобулины направленного действия 45 Собственные исследования и их обсуждение

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. Совершенствование технологии производства габриглобина

3.1.Оценка динамики антикомплементарной активности иммуноглобулина при диафильтрации и оптимизация этого 57 процесса

3.2.Исследование факторов, влияющих на антикомплементарную ^ активность лекарственной формы иммуноглобулина 3.3.Организация технологического процесса получения препарата ^ «Габриглобин-IgG» на станциях переливания крови

Глава 4. Изучение спектра антител в препаратах внутривенных ^ иммуноглобулинов различного производства

4.1.Исследование спектра противобактериальных антител в препарате «Габриглобин-IgG» и его отечественных и импортных 80 аналогах

4.1.1 .Содержание антител к возбудителям «управляемых» бактериальных инфекций. 4.1,2.Антитела к бактериям родов Helicobacter и Clamydia. ^

4.1.3. Применение габриглобина в комплексном лечении кардиохирургических больных. 4.2. Исследование спектра противовирусных антител в препарате

Габриглобин-^О» и его отечественных и импортных аналогах

4.2.1 .Содержание антител к возбудителям «управляемых» ^ вирусных инфекций

4.2.2.Наличие антител к возбудителям герпес-вирусных заболеваний

4.2.3.Наличие антител к возбудителям острых респираторных заболеваний.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Бочкарева, Светлана Сергеевна

выводы

1. Предложен способ уменьшения антикомплементарной активности препарата «Габриглобин-1§С» методом ультрафильтрации, что позволило сократить длительность стадии диализа в 4-6 раз. Данный метод внедрен в технологический процесс получения препарата на Ивановской областной станции переливания крови.

2. Установлено, что основным параметром, определяющим иммунологическую безопасность препарата - низкую антикомплементарную активность, является качество воды, используемой в производственном процессе. Четкое соблюдение заданных параметров (степень очистки используемой воды, объем диализирующего раствора, присутствие стабилизатора) обеспечивает получение лекарственной формы препарата «Габриглобин-1§0», соответствующей всем требованиям нормативной документации с минимальными отклонениями показателей от среднего значения. Воспроизводимость технологического процесса позволила распространить опыт производства жидкой формы препарата на Самарскую, Тамбовскую и Челябинскую областные станции переливания крови.

3. Исследование панели антител к возбудителям наиболее распространенных бактериальных и вирусных инфекций в отечественном препарате иммуноглобулина для внутривенного введения «Габриглобин -1ёО» показало, что он содержит антитела к дифтерийной палочке, коклюшному токсину, вирусам семейства Негрезушёае, вирусам гриппа, клещевого энцефалита, респираторно-синцитиальному вирусу, менингококку, хеликобактеру, хламидиям, и по их разнообразию и величине титров не уступает отечественным и импортным коммерческим аналогам.

4. Распределение антител в препарате «Габриглобин-^О» зависит от географической области сбора плазмы. Так, наиболее высокий уровень антител к возбудителям широко распространенных инфекций (корь, краснуха, дифтерия, грипп) определяется в препарате, полученном из плазмы крови доноров, проживающих в центральных областях, где расположена Ивановская ОСПК. Уровень антител к вирусу клещевого энцефалита закономерно выше в образцах внутривенных иммуноглобулинов, изготовленных из плазмы крови доноров, проживающих в эндемичных по данному заболеванию районах (Челябинская и Свердловская области).

5. Наличие в отечественном нормальном иммуноглобулине для внутривенного введения «Габриглобин-1§0» широкого спектра антител к бактериальным и вирусным патогенам в сравнительно высоких титрах позволяет использовать препарат как для профилактики, так и терапии различных видов инфекционной патологии, что убедительно подтверждается клиническим опытом его применения при лечении энцефалитов различной этиологии у детей и купировании септических осложнений у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Спектр заболеваний, при которых используются иммуноглобулины для внутривенного введения, постоянно расширяется. Уточняются показания к применению и критерии их назначения, создаются и регистрируются новые торговые марки подобных препаратов.

На российском рынке давно применяются препараты зарубежного производства, такие как «Пентаглобин», «Интраглобин», «Хумаглобин», «Биавен», «Октагам», «И.Г.Вена», «Гамимун Н» и др. [167]. В настоящее время в России планируется строительство ряда заводов по переработке плазмы и выпуску внутривенных иммуноглобулинов в Москве, Кирове и Санкт-Петербурге с привлечением иностранных технологий. По-видимому, это объясняется нехваткой высококачественных препаратов для экстренной профилактики и лечения тяжелых заболеваний, так как широко используемый отечественный иммуноглобулин для внутривенного введения имеет серьезный недостаток, связанный с быстрым его выведением из организма.

Учитывая то обстоятельство, что в последнее время все большее внимание российских исследователей и практических врачей привлекает «Габриглобин-^О» - современный отечественный иммуноглобулин для внутривенного введения с низким значением рН, производимый без использования в технологическом процессе протеолитических ферментов и химических модификаторов, что позволяет полностью сохранить биологическую активность и естественные бифункциональные свойства молекулы иммуноглобулина О, настоящее исследование было посвящено анализу эффективности и безопасности этого препарата.

Габриглобин» сухой был разработан Московским НИИЭМ им. Г.Н.

Габричевского и фармацевтическим предприятием «Иммуно-Гем». С 2002 года этот иммуноглобулин выпускался Ивановской областной станцией переливания крови. Особенностью процесса его получения является перевод

103 иммуноглобулинов в раствор с низким значением рН, равным 4,2, и стабильным поддержанием этого параметра на всем протяжении технологического цикла.

Опыт промышленного выпуска «Габриглобина» сухого на Ивановской ОСПК показал, что отдельные стадии технологического процесса производства достаточно трудоемки, часть серий препарата по некоторым показателям не соответствовала требованиям нормативной документации, а критичные факторы не были выявлены. Вместе с тем иммуноглобулины для внутривенного введения являются достаточно дорогостоящими лекарственными средствами, их фармако-экономическая оценка складывается из нескольких составляющих, таких как безопасность, качество и клиническая эффективность [87].

Под безопасностью препаратов крови подразумевается исключение возможности передачи с ними вирусов и других возбудителей заболеваний, отсутствие побочных отрицательных реакций организма при внутривенных инфузиях за счет низкой антикомплементарной активности и отсутствия пирогенных субстанций [ 167].

Одним из важнейших показателей качества иммуноглобулинов для внутривенного введения является сохранение стабильности всех параметров, регламентированных нормативной документацией, от серии к серии.

Клиническая эффективность иммуноглобулинов определяется наличием и титром антител к возбудителям различных заболеваний вирусной и бактериальной природы. Антитела должны быть достаточно разнообразными и содержаться в значимых титрах к большинству потенциальных возбудителей [47].

Данные моменты определили цель и задачи настоящего исследования, которое посвящено совершенствованию технологии получения жидкой формы габриглобина, для обеспечения гарантированной терапевтической безопасности препарата и изучению спектра присутствующих в нем антител.

В связи с тем, что основным фактором безопасности препарата является низкая антикомплементарная активность (способность молекул иммуноглобулина после попадания в кровоток спонтанно активировать систему комплемента [167], первой задачей исследования была оценка антикомплементарной активности габриглобина на этапах производства и гарантированное обеспечение данного показателя во всех сериях габриглобина.

В технологической схеме производства габриглобина снижение антикомплементарной активности предусматривалось методом диализа в вискозных оболочках. Хотя этот процесс весьма эффективен для снижения АКА, технологически это сложная ручная операция, не поддающаяся механизации, которая включает приготовление отрезков вискозной оболочки определенной длины, замачивание в дистиллированной воде, герметизацию одного конца, заполнение полуфабрикатом иммуноглобулина, герметизацию второго конца и непосредственно диализ в течение 18 часов.

Анализ технологических этапов показал, что первичное концентрирование фильтрата «Б» осуществляется методом ультрафильтрации на плоскокамерных аппаратах, поэтому было предложено использовать данную установку для уменьшения антикомплементарной активности иммуноглобулина, т.е. заменить ручной диализ методом ультрафильтрации. Был выполнен цикл экспериментов с различными вариантами ведения процесса.

Было установлено, что простое увеличение циклов диафильтрации с 5 до 10 или проведение двукратной ультрафильтрации с промежуточной осветляющей фильтрацией не влияло на связывание комплемента с иммуноглобулином. Введение в полуфабрикат хлорида натрия или мальтозы с последующей диафильграцией существенно не изменяло степень активации комплемента иммуноглобулином.

Наиболее эффективным оказалось удаление остаточного этанола и хлорида натрия из иммуноглобулина потоком диализирующего раствора,

105 отделенного от продукта мембраной, с использованием противотока концентрируемого продукта и диализирующей жидкости. Содержание низкомолекулярных ионов в фильтрате в процессе диафильтрации контролировали кондуктометром с проточной ячейкой.

Электропроводность пермеата зависела от первоначального содержания низкомолекулярных веществ в полуфабрикате иммуноглобулина и снижалась пропорционально увеличению циклов диафильтрации, достигая постоянного значения после 5 цикла. Для достижения постоянного значения электропроводности пермеата требовалось от 15 до 20 объемов диализирующего раствора.

Первоначально процесс был опробован в лабораторных условиях, качество получаемых образцов соответствовало требованиям нормативной документации. Это позволило перейти к масштабированию и приготовить производственные серии габриглобина. Содержание мономерного ^О в полученном препарате составило более 99%, а антикомплементарная активность - 10 мг белка, такая же, как и в случае диализа полуфабриката иммуноглобулина в ручном режиме.

Таким образом, в результате проведенных исследований было установлено, что используя принцип диализа-диафильтрации в непрерывном режиме с использованием противотока диализирующего раствора в контуре пермеата, возможно сократить данную стадию в 4-6 раз, не ухудшая качество конечного продукта.

Практически все параметры первых пяти производственных серий иммуноглобулина соответствовали требованиям фармакопейной статьи. Однако антикомплементарная активность трех серий из пяти составила только 5 мг белка, не активирующих комплемент, хотя значительных отличий в технологических приемах, которые были использованы во время процесса приготовления препарата, найти не удалось.

В связи с этим, для выяснения факторов, оказывающих основное влияние на антикомплементарную активность, было проведено специальное исследование.

При воспроизведении данной стадии в производственных (на Ивановской ОСГ1К) и лабораторных (в МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского) условиях было установлено, что антикомплементарная активность препарата, приготовленного на Ивановской ОСПК, составила 5 мг белка, а антикомплементарная активность экспериментального образца - 10 мг белка, не активирующих 2 СН50.

Было высказано несколько предположений о влиянии различных факторов на антикомплементарную активность габриглобина, в частности, касающихся материала мембран, применяемых в ультрафильтрационных установках, особенностей проведения процесса ультрафильтрации и качества используемой дистиллированной воды.

Материал диализной мембраны, также как и детали проведения процесса, не оказывали существенного влияния на антикомплементарную активность габриглобина, тогда как определяющим фактором оказалось качество используемой дистиллированной воды. Данный тезис был подтвержден специальным экспериментом.

Образец габриглобина, полученный на Ивановской ОСПК, был подвергнут диализу против дистиллированной воды, полученной способом однократной дистилляции в лаборатории иммунобиологических препаратов МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, после чего в препарат ввели стабилизатор - мальтозу (10 %) и определили его АКА. Смена дистиллированной воды в препарате привела к четкому снижению антикомплементарной активности иммуноглобулина с 5 до 10 мг белка, не активирующих 2 СН50.

Более того, использование при постановке реакции дистиллированной воды, отобранной на Ивановской ОСПК, и сконцентрированной путем упаривания, приводило к снижению интенсивности гемолиза в контроле

34 % вместо 72 %), хотя введение в диагностическую тест-систему

107 дистиллированной воды должно было наоборот, способствовать гемолизу эритроцитов.

Сравнение качества дистиллированной воды, полученной на Ивановской ОСГ1К и из лаборатории иммунобиологических препаратов МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, продемонстрировало более высокое содержание в воде из г. Иваново восстанавливающих веществ, нитритов, тяжелых металлов.

Проведенный эксперимент показал, что качество воды, используемой в технологическом процессе, оказывает существенное влияние на антикомплементарную активность готового препарата. В дальнейшем в технологическом цикле производства габриглобина на Ивановской ОСПК было рекомендовано использование только воды, очищенной на установке «Rohem», включая дополнительную стадию очистки воды ионным обменом и адсорбцией.

Организация промышленного производства препарата «Габриглобин» на Ивановской областной станции переливания крови по оптимизированной технологии показала, что все десять серий габриглобина соответствовали требованиям фармакопейной статьи и имели минимальные отклонения от среднего значения, что свидетельствует о высоком качестве препарата.

В результате тщательного анализа деталей производственного процесса была оптимизирована технология получения препарата «Габриглобин», исключены ручные трудоемкие операции, предложен способ снижения антикомплементарной активности путем диализа-диафильтрации и показано, что определяющим фактором на данной стадии является качество используемой воды. Четкое представление о роли различных факторов, оказывающих влияние на безопасность и качество конечного продукта, позволили перенести технологию производства препарата на другие станции переливания крови, причем процесс организации производства потребовал всего несколько месяцев.

Итогом биотехнологического раздела исследований стало получение опытно-промышленных серий препарата, получившего торговое наименование «Габриглобин-^О, раствор для инфузий» на Белгородской, Свердловской и Челябинской областных станциях переливания крови и регистрация Самарской, Свердловской, Тамбовской и Челябинской областных станций переливания крови в качестве производственных площадок, способных осуществлять производственный выпуск препарата (регистрационное удостоверение ЛС-000412 от 09.06.2010 г.).

Одним из основных параметров, свидетельствующем о качестве препарата иммуноглобулина, предназначенного для внутривенного введения, является высокое содержание антител к большинству потенциальных возбудителей [47].

Важное значение имеет способ получения иммуноглобулина. При фракционирования плазмы крови человека антитела (иммуноглобулины) могут повреждаться или даже теряться из-за влияния этанола, воздействия химических агентов при вирусинактивации, механического повреждения, фильтрации и ультрафильтрации. Доказано, что препараты внутривенного иммуноглобулина, выпускаемые различными фирмами по собственным технологиям, не являются биоэквивалентными [59]. В результате конформационных изменений иммуноглобулины образуют димеры и полимеры, приобретают способность спонтанно активировать комплемент, а наиболее лабильные подклассы ^О могут исчезать. Исследованиями Мостовской Е.В. (2004) показано, что химическое воздействие или сольвент/детергентная обработка приводит к снижению титра антител в препаратах иммуноглобулина. То же время, чем к большему числу бактериальных и вирусных антигенов регистрируются наличие антител, тем большего эффекта можно ожидать от того или иного препарата иммуноглобулина [182, 181].

В связи с этим задачей данного раздела работы было изучение спектра антител к возбудителям вирусных и бактериальных инфекций в

109 разработанной жидкой форме препарата внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин-^С», исследование зависимости содержания антител от географической области сбора плазмы крови доноров в РФ и сравнение габриглобина с существующими аналогами.

В исследование были взяты несколько препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения: шесть серий препарата «Габриглобин-^О», серийно выпускаемого Ивановской ОСПК по оптимизированной технологии, три экспериментальные серии препарата с повышенным титром антител к цитомегаловирусу с коммерческим названием «Габриглобин-анти-ЦМВ» и 9 экспериментально-производственных серий препарата, приготовленных на Челябинской, Свердловской и Белгородской ОСПК.

В качестве препаратов сравнения был использован иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ИГЧН) производства Нижегородского филиала «Имбио» ФГУП «Микроген» и образцы импортных препаратов: «Хумаглобин» (Венгрия), «Октагам» (Австрия), «ИГ Вена» (Италия), «Интраглобин» (Германия).

Корь, краснуха, дифтерия и коклюш относятся к инфекциям, которые «управляются» средствами специфической профилактики, а вакцинация против данных заболеваний определяется календарем прививок [125, 151], поэтому достаточно высокий уровень антител к возбудителям данных инфекций закономерен.

Наиболее высокий уровень антител к вирусу кори имели образцы препарата «Габриглобин-1§0», произведенного на Ивановской и Челябинской ОСПК - 38,7 и 37,0 МЕ/мл. Препараты Белгородской и Свердловской ОСПК содержали 33,1 и 20,7 МЕ/мл, тогда как в отечественном препарате сравнения ИГЧН (Н. Новгород) содержалось 22,3 МЕ/мл.

Среди зарубежных образцов наиболее высокое содержание антител к вирусу кори имел препарат «ИГ Вена» (57,2 МЕ/мл), а наименьшее -«Интраглобин» (31,1 МЕ/мл).

Больше всего антител к вирусу краснухи содержали препараты «ИГ Вена», «Октагам» и «Габриглобин-1§0» производства Ивановской ОСПК. Низкие значения были у препаратов «Интраглобин» (754,4 МЕ/мл) и «Габриглобин-^С» Свердловской ОСПК (293,0 МЕ/мл).

Противодифтерийные антитоксические антитела в «Габриглобине -^О» производства Ивановской ОСПК составили 36,2 Ед/мл, Белгородской ОСПК - 28,3 Ед/мл, а Свердловской ОСПК - 18,2 Ед/мл. В препарате ИГЧН содержание антител составило 22,4 Ед/мл. Наиболее высокое содержание антитоксических антител имели препараты «ИГ Вена» и «Октагам» (более 90 Ед/мл).

Все изученные препараты имели достаточно высокий уровень противокоюиошных антител - от 80 Ед/мл («Интраглобин») до 279 Ед/мл («Габриглобин-^О» производства Ивановской ОСПК).

Среди анализируемых образцов ВВИГ зарубежного производства больше всего антител к коклюшному токсину было обнаружено в препаратах «ИГ Вена» и «Октагам» (170 и 160 Ед/мл, соответственно). Несколько ниже была концентрация антител в «Хумаглобине» (102,5 Ед/мл) и «Интраглобине» (80 Ед/мл).

Коэффициент позитивности в отношении возбудителя менингококковой инфекции, вычисленный для препаратов иммуноглобулинов, составил от 2,92 до 2,33 для препаратов габриглобина, полученных на различных ОСПК, 2,18 для отечественного препарата сравнения ИГЧН и от 4,32 до 1,49 для импортных препаратов ВВИГ. Титр антител к менингоккоку в отечественных препаратах был невысок, т.к. вакцинация против данной инфекции не является обязательной и последние 15 лет в нашей стране наблюдается межэпидемический период.

Содержание антител к вирусу гепатита А в высоком титре обнаружено во всех анализируемых препаратах ВВИГ, несколько различаясь в зависимости от региона сбора плазмы. Высокие значения были у препарата

Габриглобин-^О» производства Ивановской ОСПК (1249x10 АЕ) и ИГЧН

111 J производства «Микроген» (1235 х 1(Г АЕ), в 6-8 раз ниже были значения у габриглобина производства Челябинской и Свердловской ОСПК.

3 3

Хумаглобин» содержал 671 xlO АЕ, «ИГ Вена» - 307 xlOJ АЕ, а

3 3

Октагам» и «Интраглобин» - 88 х 10J АЕ и 77 х 10J АЕ, соответственно.

Среди вирусов, вызывающих заболевания дыхательных путей, наиболее значимыми являются риновирусы, респираторно-синтициальный вирус, коронавирусы, аденовирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Они обладают первичной тропностью к цилиндрическому эпителию дыхательных путей и вызывают острые респираторные вирусные инфекции.

Наши исследования выявили наличие антител к вирусам гриппа и PCB в препаратах иммуноглобулина для внутривенного введения. Наибольшим содержанием антител к вирусам гриппа А+В отличались препараты «Октагам» (1561 ОЕ/мл) и «ИГ Вена» (1238 ОЕ/мл). «Габриглобин-IgG» производства Ивановской ОСПК содержал, в среднем, 1088 ОЕ/мл, а Челябинской ОСПК - 875 ОЕ/мл. Содержание антител к вирусам гриппа А+В в «Хумаглобине» составило 782 ОЕ/мл, а в «Интраглобине» - 3 84 ОЕ/мл. Несколько меньшее значение было выявлено у ИГЧН (Н.Новгород) -316 ОЕ/мл.

Наиболее высокая концентрация антител к PCB содержалась в препарате «Габриглобин-IgG» Ивановской ОСПК - 1187 ОЕ/мл. В препарате производства Челябинской ОСГ1К содержание антител составило 1090

ОЕ/мл, а Свердловской ОСПК - только 331 ОЕ/мл.

Из препаратов зарубежного производства высокие значения имели препараты «Хумаглобин» (922 ОЕ/мл), «Интраглобин» (898 ОЕ/мл) и «ИГ

Вена» (853 ОЕ/мл).

Изученные образцы препаратов ВВИГ содержали антитела ко всем исследованным вирусам семейства герпеса. Наибольший титр антител к родовому антигену ВПГ (ВГ1Г 1 и 2-го типов) имел «Габриглобин-IgG» производства Челябинской и Ивановской ОСПК (соответственно, 850465 и

84836 АЕ), чуть ниже было содержание антител к ВПГ в препарате

112

Белгородской и Свердловской ОСПК (66892 и 47369 АЕ). Наибольший титр обнаружен у препарата «Октагам» - 120041 АЕ. «ИГ Вена», «Хумаглобин» и «Интраглобин» имели, соответственно, 80684, 44087 и 18062 АЕ.

Антитела к ЦМВ в обычных, «нормальных», сериях габриглобина, произведенных на Ивановской и Челябинской ОСПК, содержались в титре 1:6400-1:3200 (15036 и 7656 АЕ), тогда как в специально изготовленном препарате «Габриглобин-анти-ЦМВ» (Ивановская ОСПК), полученном из плазмы крови доноров с высоким содержанием антител к ЦМВ, титр антител составил 1:12800 или 32211 АЕ. Содержание антител к ЦМВ в препаратах сравнения варьировалось от 5024 АЕ («Октагам») до 1642 АЕ («Интраглобин»). ИГЧН (Н.Новгород) содержал 4954 АЕ.

Антитела к другому представителю семейства вирусов герпеса - ВВЗ -в наибольшем количестве обнаруживались в следующих препаратах: «Габриглобин-^О» (Ивановская ОСПК) - 1350 АЕ, «Габриглобин-^О» (Белгородская ОСПК) - 1013 АЕ, «Октагам» - 1140 АЕ и «ИЕ Вена» - 1113 АЕ.

Активность препаратов иммуноглобулинов по отношению к ВПГ-2 составила от 6286 АЕ для «Габриглобина-^О», полученного на Белгородской ОСПК, и 5957 АЕ у «Габриглобина-^О» Свердловской ОСПК до 693 АЕ у «Габриглобина-^О», полученного на Ивановской ОСПК. Российский препарат сравнения ИГЧН содержал 4626 АЕ, а большинство зарубежных аналогов имели менее 533 АЕ, только у «Хумаглобина» было 3003 АЕ.

В связи с отсутствием заболеваемости клещевым энцефалитом в странах Европы, нами был проведен сравнительный анализ наличия антител к вирусу КЭ в отечественных препаратах иммуноглобулина. Прослеживается четкая зависимость от географической области сбора донорской плазмы.

Так, препарат «Габриглобин-^О», приготовленный из плазмы крови доноров, проживающих в эндемичных по КЭ районах - Челябинской и

Свердловской областях, содержал, соответственно, 386 и 376 АЕ, тогда как

113 габриглобин, приготовленный из плазмы крови доноров, проживающих в Белгородской или Ивановской областях, имел титр антител к вирусу КЭ только 28 и 52 АЕ.

Весьма интересным является факт обнаружения антител к антигену CagA Helicobacter pylori во всех изученных образцах иммуноглобулинов. Так, антитела в конечном разведении 1:1280 выявлены в «Габриглобине-IgG» производства Ивановской ОСПК и в экспериментальных сериях препарата «Габриглобин-анти-ЦМВ» того же производителя. Титр антител в разведении 1:640 обнаружен в препарате «ИГ Вена». В остальных препаратах титр антител к антигену CagA Helicobacter pylori с оставил 1:320-1:160.

Кроме того, все препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения содержали антитела к хламидиям в довольно высоком титре - от 1:800 (у габриглобина) до 1:100 (у «Интраглобина»).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии широкого спектра антител к возбудителям бактериальных и вирусных инфекций в отечественном препарате внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин-IgG». Высокий титр антител позволяет использовать препарат как для профилактики, так и для лечения тяжелых форм инфекций, в том числе и «управляемых», купировать спорадические случаи заболеваний.

Распределение антител в препарате зависит от географической области сбора плазмы. Так, наиболее высокий уровень антител к возбудителям широко распространенных инфекций (корь, краснуха, гепатит, дифтерия, грипп) наблюдался в габриглобине, приготовленном из плазмы крови доноров, проживающих в центральных областях (Ивановская ОСГ1К).

Уровень антител к вирусу КЭ закономерно выше в образцах, приготовленных из плазмы крови доноров, проживающих в эндемичных по данному заболеванию районах (Челябинская и Свердловская области).

Сравнение спектра и титра антител в отечественных и импортных препаратах

114 иммуноглобулинов не выявило преимуществ какого-либо определенного образца ВВИГ, что свидетельствует о различиях в коллективном иммунитете в зависимости от географической зоны проживания.

Отечественный препарат внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин-^О» по разнообразию видов антител и величине их титров не уступает, а по ряду показателей превосходит, импортные аналоги и может с успехом использоваться в качестве эффективного средства профилактики и терапии различных инфекций вирусной и бактериальной природы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бочкарева, Светлана Сергеевна, 2012 год

1. Абазова Ф.И., Хахалин Л.Н. Методические указания «Неизвестная эпидемия: Герпес». //«Фармаграфикс», Смоленск, 1997, С.6-96.

2. Абакумова Т. И. /Под ред. М.П. Костикова и H.A. Озерецковского. Клинико-иммунологическая эффективность иммунобиологических препаратов. //М.: Миклош, 2006, 256 с.

3. Аверченков В.М., Палагин И. С. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического применения. // Клиническая микробиология и антимикробная терапия, 2004, Т. 6, №3, С. 273-281.

4. Алексеева О.Г. Иммунология профессиональных легочных заболеваний.// М.: Медицина, 1987, 224 с.

5. Алешкин В. А., Лютов А. Г. Препарат иммуноглобулина для внутривенного введения и способ его получения. // Патент RU 2122864, 1998, Бгол. 34.

6. Алешкин В. А., Лютов А. Г. Препараты иммуноглобулина. / В кн.: Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии. Под ред. Онищенко Г.Г. и др. // ГОУ ВУНЦ МЗ РФ, М., 2002, С. 262-324.

7. Алешкин В.А., Лютов А.Г. Клиническое применение иммуноглобулина для внутривенного введения Габриглобин. Пособие для врачей. // М., 2006, 20 с.

8. Алешкин В.А., Кострова О.М., Новые препараты иммуноглобулинов.// http://www.med2000.ru/article/.

9. Алешкин В.А., Лютов А.Г., Афанасьев С.С. Место иммуноглобулиновых препаратов в лечении и реабилитации инфекционных больных. // Новые лекарственные препараты, 2003, № 4, С. 6-32.

10. Аллергические болезни у детей. / Под ред. М.Е. Студеникина, И.И. Ьалаболкина. // М.: Медицина, 1998, 352 с.

11. Альберте Б., Брейд Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки: В 3-х томах. / Пер. с анг. // М.: Мир, Т.З, 1994, 517 с.

12. Альес В. Ф., Салтанов А. И. Патофизиологическое обоснование применения пентаглобина при синдроме системного воспалительного ответа и сепсисе. // Вестник интенсивной терапии, 2000, №, С. 29-33.

13. Анастасиев В. В. Иммуноглобулин для внутривенного введения в терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний. // Н. Новгород, 1998, 40 с.

14. Анастасиев В.В. Иммуноглобулин для внутривенного введения // Н. Новгород.: НГМА, 2000, 168 с.

15. Белки иммунной системы. /Под ред. Иванова В.Т.// М.; Институт биологической химии РАН, 1997, 140 с.

16. Белобородов В.Б., Ветвицкая И.М., Современная концепция применения иммуноглобулинов для внутривенного введения при сепсисе и септическом шоке.// Инфекции и антимикробная терапия, 2001, Т. 3, №1, С. 14-17.

17. Белобородова Н. В., Попов Д. А. Эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при бактериальных инфекциях. // Анастезиол. и реаниматол., 2006, №6, С. 72-76.

18. Береговых В.В., Мешковский АЛ. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции. // М.: Ремедиум, 2000, 524 с.

19. Богадельников И.В. Умереть от инфекций фантазии или реальная опасность?// Medicus Amicus. http://www.medicusamicus.com/index.php?action=5x66-l 3-14-24-26-30-32-44x1

20. Богатырева P. В., Жадан И. А. Материнско-плодовая инфекция. TORCH-синдром. // Ультразвукова перинатальна диагностика, 1995, № 67, С. 132-139.

21. Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Пронин И.Н., Гусев Е.И., Подопригора А.Е. Терапия пациентов с рассеянным склерозом препаратом внутривенных иммуноглобулинов. // Медицина критических состояний, 2010, №3, С. 29-34.

22. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. // М.: КМК, 2003, 224 с.

23. Боровикова ЕМ. Комплексная терапия хламидийной инфекции в акушерстве и гинекологии. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2007, Т. 6, № 3, С. 90-93.

24. Брико Н. П., Лыткина И. Н, Миронова В. Ф., Михеева И. В. Проблема и перспективы профилактики краснухи, кори и паротита в Москве. // Лечащий врач, 2000, №Ю, С. 3-9.

25. Брок Т. Мембранная фильтрация. /Пер. с анг. //М.: Мир, 1987, 465с.

26. Буран A.B. Подготовка технического регламента «Правила производства лекарственных средств и активных фармацевтических субстанций». // Доклады XIII Конференции АСИНКОМ, 2000, С. 11-15.

27. Буштырев В.А., Лаура И.Б., Назарова ПЛ. Анализ эффективности применения препаратов внутривенных иммуноглобулинов человека в комплексной терапии перинатальных инфекций у недоношенных детей. // Вопросы современной педиатрии, 2006, С. 59-64.

28. Вашох С. В., Штрыголь С. К)., Осташко В. Ф. Острые респираторные вирусные инфекции: современные подходы к лечению и профилактике. //Провизор, 2008, №1, С. 24-27.

29. Васильев Б.Я., Васильева Р.П., Лобзин Ю.В. Острые кишечные заболевания: Ротавирусы и ротавирусная инфекция // СПб.: Лань, 2000, 269 с.

30. Вейсман ПЛ., Худ Л.Е., Вуд У.Б. Введение в иммунологию. /Пер. с англ. // М.: Высшая школа, 1983, 160 с.

31. Галактионов В.Г. Иммунология. // М.: МГУ им. М.В. Ломоносова, 1998, 480 с.

32. Галактионов В.Г. Очерки эволюционной иммунологии. // М.: Наука, 1995, 256 с.

33. Гауровиц Ф. Иммунохимия и биосинтез антител. / пер. с англ.// М.: Мир, 1969, 416 с.

34. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции.// Анестезиология и реаниматология, 2000, №3, С. 29-33.

35. Глинн Л., Стюард М. Образование антител. /Пер с англ.// М.: Мир, 1983, 200 с.

36. Гомес Л. А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов. / Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. //М., 1998, С. 192-207.

37. Гусева Л.П., Рогова Л.А., Егорова II. Ю., Балашова Т.Б. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ): Классификация и варианты течения. //Детские инфекции, 2003, №1, С. 57-61.

38. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. // М.: Фармарус Принт, 1998, 251 с.

39. Девятков М.Ю., Лебедева Т.М., Комков Б.Д., Гусманова А.Г., Горбань Л.Я. К вопросу профилактики клещевого энцефалита. // Вестник инфектологии и паразитологии, 1999, С. 17-20.

40. Диагностика гернесвирусных инфекций человека: Меморандум совещания ВОЗ. // Бюлл. ВОЗ, 1991, Т. 69, № 3, С. 11-19.

41. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. // Омск: Изд-во Омской гос. мед. академии, 2005, 230 с.

42. Донюш Е. К., Лютов А. Г., Сосков Г.И. и др. Опыт применения Габриглобина у детей с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой. // Вопросы онкологии и химиотерапии, 2003, №1, С. 81-90.

43. Дранник Г.П. Клиническая иммунология и аллергология. // М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003, 603 с.

44. Захаренко С. М. Этиотропная терапия острых кишечных инфекций. // Лечащий врач, 2009, № 2, с. 64-68.

45. Зимин Ю.И. Внутривенные иммуноглобулины при иммунной недостаточности. // Клиническая фармакология и терапия, 1994, № 4, С. 3234.

46. Зубкова I I.B. Физико-химические и биологические свойства препаратов иммуноглобулинов при разных способах удаления и инактивации вирусов. // Автореф. . дисс. канд. мед. наук, М., 2002, 24 с.

47. Иванников Ю.Г. Жуков А.И., Парсагашвили Е.З. Смертность от гриппа, ОРЗ и острой пневмонии как один из факторов, определяющих здоровье населения. // Вестник РАМН, 1994, №9, С.44-48.

48. Иванова В.В., Родионова О.В., Аксенов O.A. Дифтерия у детей / Под ред. проф. В.В.Ивановой. //СПб.: Политехника, 2000, 256 с.

49. Иммунология инфекционного процесса. /Под ред. В.И. Покровского.//-М.: РАМН, 1994,305 с.

50. Иммунология: В 3-х томах. / Под ред. У. Пола: Пер. с анг. // М.: Мир, 1987-1988, Т.1, 472 с.

51. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь -декабрь 2009 года. // Форма №1 «Сведения об инфекционной и паразитарной заболеваемости». Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителя и благополучия человека, 2010, 52 с.

52. Инфекционные болезни и иммунитет в пожилом возрасте. / Под ред. P.A. Фокса. Пер. с англ. // М.: Медицина, 1987, 448 с.

53. Исаков В. А., Чайка П. А., Ермоленко Д. К. Вирус герпеса 6-го типа и СПИД. // Спб.: Лань, 1991, 28 с.

54. Исаков В.А., Исаков Д.В. Современные средства и перспективы терапии герпесвирусных инфекций. // Terra medica, 2001, № 2, С. 6-9.

55. Исаков В.А., Туркин В.В. Киселев О.И. и др. Использование антиоксидантов в терапии гриппа и ОРЗ. //СПб.: Тактик Студио, 1996, 52 с.

56. Исрафилов А.Г., Алсынбаев М.М., Кудашева Г.Б., Трофимов В.А. Социально-ориентированная система возмещения затрат на препарат внутривенного иммуноглобулина в США. // Иммунология, 2007, №1, С.58-63.

57. Качанов Д.Ю., Абдуллаев Р.Т., Добреньклв К.В., Варфоломеева С.Р. Внутривенные иммуноглобулины в онкологии. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, т. 10, №1, С. 27-31.

58. Киселев О.И. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: Эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия.// СПб.: Боргес 2003, 244 с.

59. Клиническая иммунология: В 3-х томах. /Под ред. Л. Йегера: Пер. с нем. // М.: Медицина, 1986, Т.З, 183 с.

60. Кнунянц И.Л. Успехи органической химии.// М.: Издатинлит, 1963, 397 с.

61. Козько В. П. Бездетко, П. А., Комплексная терапия больных офтальмогерпесом. // Здоров'я Украши, 2003, № 81, С. 36-38.

62. Коломиец А. Г., Малевич Ю. К., Коломиец Н. Д. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека. // Минск: Наука и техника, 1986, 262 с.

63. Конюхов A.B., Астахов A.B., Барновскис Э., Русанов В.М. Качество и безопасность основа эффективности производства препаратов крови.//М.:Медирактика, 2010, 256 с.

64. Коренберг Э.И., Ковалевский Ю.В. Основные черты эко-эпидемиологии клещевого энцефалита. // Вестник инфектологии и паразитологии, 2000, С. 20-24.

65. Коровина H.A., Заплатников А.Д., Анохин В.А. Руководство по использованию иммуноглобулинов для внутривенного введения в клинической практике. //Формуляр для врачей, М.: Медиа Сфера, 2000, 69 с.

66. Кострова О.М., Алешкин В.А. Иммуноглобулины для профилактики и лечения вирусных инфекций. // Иммунология, 1995, № 6, С. 6-11.

67. Кузнецов А.Г., Муравьева В.И. Опыт использования внутривенного иммуноглобулина при лечении тяжелых формах острой пневмонии. // В сб.: Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения, 1999, № 2, С. 77-81.

68. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. // М.: Высшая школа, 1985, 288 с.

69. Кяйвяряйнен А.И. Динамическое поведение белков в водной среде и их функции. // Л.: Наука, 1980, 270 с.

70. Лаптева, Л.К. Характеристика качества нормального и специфических иммуноглобулинов человека и усовершенствование методов их контроля. // Автореф. . дисс. канд. мед. наук, М., 1980, 23 с.

71. Латышева Т.В., Принципы заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами.// Цитокины и воспаление, 2005, Т. 4, № 3, С. 58-62.

72. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х. Новый отечественный иммуноглобулин G-габриглобин в комплексной терапии больных общейвариабельной иммунной недостаточностью. // Вестник Российской военно-медицинской академии, 2005, Т. 1, №13, С. 41-43.

73. Либерман Ф., Кроуфорд Л. Лечение больных аллергией. / Пер. с англ. // М.: Медицина, 1996, 270 с.

74. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. // М.: Геотар, 2003, Т. 1, 752 с.

75. Литмен Г., Гуд Р. Иммуноглобулины. //М.: Мир, 1981, 495 с.

76. Лобзин Ю.В, Козлов С.С., Усков А.Н. Болезнь Лайма (Иксодовые Клещевые Боррелиозы). // Вестник инфектологии и паразитологии, 1998, С. 32-35.

77. Лопатин A.C., Сидоренко И.В. Дорощенко Н.Э., Арцыбашева М.В. Состояние ЛОР-органов при агаммаглобулинемии.// Российская ринология, 1999; №1, С. 41-43.

78. Лютов А.Г., Решетник В.В. Способ получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и препарат, получаемый этим способом (варианты).// Патент RU 2302427 С2, Бюл. №19, 10.07.2007, 11 с.

79. Макарова С.И. Выявление противодифтерийных антибактериальных антител с помощью иммуноферментного анализа. Автореф. дисс. . канд. биол. наук, М., 2005, 22 с.

80. Мартин Т.Д. Вопросы применения вводимого внутривенного иммуноглобулина. // Терапевтический архив, 1996, № 10, С. 83-86.

81. Мартынов В.А. Герпетическая инфекция (Herpes simplex): Учебно-методическое пособие. // М.: МДВ, 2008, 64 с.

82. Медуницын I I.В. Вакцинология. / Изд.2-е.// М.: Триада X, 2004, 448 с.

83. Мигунов В.IT, Ковалева Л.Г. Иммуноглобулины и их применение в клинической практике. Общая характеристика.// http://www.blood.ru

84. Мингазов И.Ф., Ботвиновский В.В. О возможной зависимости здоровья населения территорий от космогеофизических воздействий. / В сб. "Новое миропонимание: синтез духовных учений, философии науки, культуры". // Красноярск, 1996, С. 23-25.

85. Монгенталер Ж. Новые направления во фракционировании плазмы и вирусинактивации. //Тезисы XXVI К онгресса Международного Общества Трансфузиологов, 2000, 150 с.

86. Морозов С.Г. Антитела к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях (иммунохимическое и клинико-иммунологическое исследование). // Автореф. дисс. докт. мед. наук, М., 1997, 48 с.

87. Мостовская Е.В. Оптимизация технологии получения жидкой формы иммуноглобулина для внутривенного введения. // Дисс. . канд. биол. наук. М, 2004, 137 с.

88. Мостовская Е.В. Оптимизация технологии получения жидкой формы иммуноглобулина для внутривенного введения. Автореф. дисс. . канд. М., 2004, 22 с.

89. Новиков В.Е. Иммунозаместительная терапия пневмоний. // Клиническая фармакология и терапия, 1995, № 1, С. 37-40.

90. Онищепко Г.Г. Актуальные вопросы обеспечения санитарного и эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации /Материалы к докладу. // http://www.vnpoemp.ru/ /file/19congress/ggonishenko.doc.

91. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка как показатель биологической безопасности Российской Федерации // Химическая и биологическая безопасность, 2002, №3, С. 3-7.

92. Оприщенко С.А., Захаров В.В., Русанов В.М. Лечебные препараты крови в современной медицине.// М., Медпрактика-М, 2011, 328 с.

93. Петров P.B. Иммунология.// М.: Медицина, 1987, 415 с.

94. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины.// М.: Медицина, 1998, 172 с.

95. Плахута Т.Г., Петров В.Ю., Сосков Г.И. Вакциноиндуцированная острая тромбоцитопеническая пурпура у детей. //Педиатрия, 2006, № 6, С.8-12.

96. Попов В.Ф. Корь и коревая вакцина Л-16. // М.: Триада-Х, 2002, 192 с.

97. Портер Р., Структура антител. / Молекулы и клетки, пер. с англ., в. 4 т. //М.: Мир, 1969, С. 41-55.

98. Постановление правительства Орловской области от 27 сентября 2010 г. //"Об утверждении долгосрочной областной целевой программы "предупреждение заболеваний социального характера и борьба с ними в Орловской области на 2011-2015 годы", № 336.

99. Резник И.Б., Иммунодефицитные состояния генетической природы: новый взгляд на проблему. // Русский медицинский журнал, 2003, Т. 6, №9, С. 564-568.

100. Резник И.Б., Ярилин A.A., Литвина М.М., Кондратенко И.В. Нарушение Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной недостаточностью. // Педиатрия, 2001, №4, С. 18-22.

101. Ройт А. Основы иммунологии. // М.: Мир, 1991, 328 с.

102. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д., Иммунология. // М.: Мир, 2000, 592 с.

103. Румянцев А.Г. Основные свойства внутривенных иммуноглобулинов и показания к их применению.//Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, том 10, №2, С. 39-50.

104. Русанов В.М. Еще раз о состоянии производства препаратов донорской крови в России, методологической и юридической основе его деятельности. // Вестник гематологической службы России, 2003, №2, С. 9-14.

105. Русанов В.М., Левин И. Лечебные препараты крови. // М.: Медирактика, 2004, 284 с.

106. Русанов В.М., Скобелев Л.И. Фракционирование белков плазмы в производстве препаратов крови. // М.: Медицина, 1983, 223 с.

107. Самсыгина Г.Л., Дудина Т.А., Клиническая эффективность Октагама -иммуноглобулина для внутривенного введения у детей первого года жизни. // Педиатрия №3, 2001, С.83-85.

108. Санин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. // М.: Медицина, 1996, 304 с.

109. Селезнева Т.О., Попова 0.11. Коклюш: современные проблемы и пути их решения. // Сестринское дело, 1999, №1, С. 24.

110. Семейство герпес-вирусов на современном этапе. http://www.msmg.ru/php/content.php?id=4526&pr=print

111. Семенов Б. Ф., Хозинский В.В. Аутоиммунитет при вирусных инфекциях. // Итоги науки и техники: Вирусология, 1993, т. 26, С. 5-44.

112. Сепбаева А.Д., Михельсон В.А., Дегтярева М.В., Матвееева EI.K., Жиркова Ю.В. Реакция иммунной системы на анастезию и операционную травму у новорожденных детей.//Анастезия и реаниматология, 2010, №1, С. 37-40.

113. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. // М.: Медицина, 2002, 384 с.

114. Сидоренко И.В., Гомес Л. А. Диагностика и лечение первичных имму но дефицитных состояний. // Российская ринология, 1999, №1, С. 38-41.

115. Скрипченко Н.В. Внутривенные иммуноглобулины при нейроинфекциях у детей. // Пособие для врачей, СПб.: Альтер Эго, 2008, 18 с.

116. Соловьев Г.М., Петрова И.В., Ковалев C.B. Иммунокоррекция, профилактика и лечение гнойно-септических заболеваний. // М.: Медицина, 1987, 169 с.

117. Стронин О.В., Подоплекина Л.Г., Осипова П. Г. Опыт диагностики клещевого боррелиоза с помощью НРИФ. // Природноочаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения: тез. докл. Омск, 1998, С. 83-110.

118. Таточенко В. К. Цели Всемирной организации здравоохранения по вакцинопрофилактике кори и краснухи // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии, 2000, № 3, С. 51-54.

119. Таточенко В.К. Инфекции прошлое, будущее и не только. // 2010,http://www.pediatr-russia.ru/hotnews/tatochenko.html.

120. Тюриков Ю.М. Разработка препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и использование его для терапии иммунодефицитных состояний. // Дисс. . канд. мед. наук, М., 2008, 131 с.

121. Тюриков Ю.М., Лютов А.Г., Алешкин В.А. и др. Мостовская Габриглобин как возможное средство терапии цитомегаловирусной инфекции. //Вестник новых медицинских технологий. 2008, № 2, с. 239-241.

122. Тюриков Ю.М., Лютов А.Г., Капустянская И.Ю. Опыт получения иммунного сырья для производства специфических иммуноглобулинов. // Новое в трансфузиологии, 2004, № 36, С.31-37.

123. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Шамшева О. В. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей. //М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007, 716 с.

124. Фримель X., Брок Й. Основы иммунологии. /Пер. с нем. // М.: Мир., 1986, 254 с.

125. Хабибуллина В.В. Разработка способа получения препарата иммуноглобулина человека против цитомегаловируса.// Автореф. . дисс. канд. биол. наук, М., 2003, 25 с.

126. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. // Клиническая медицина, 1996, №8, С. 7-12.

127. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г., Иммунология: Учебник. // М.: Медицина, 2000, 432 с.

128. Чередниченко Т.В. Вакцинопрофилактика вирусных гепатитов А и В у детей. // Лечащий врач, 2006, № 6, С. 64-67.

129. Чеснокова Н.Г1. Михайлов A.B. Инфекционный процесс. // М.: Академия естествознания, 2006, 434 с.

130. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: В 3-х томах. // М.: Грантъ, 2001, т.З, 288 с.

131. Шнепф Ф. Использование препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения в неонатологии и акушерстве. // Вопросы гинекологии, акушерства и иеринатологии, 2002, Т. 1, №1, С. 12-22.

132. Шульженко А.Е. Человек и герпес настоящее и будущее. // Физиология и патология иммунной системы, 2004, Т. 8, № 2, С. 45-57.

133. Ющук II. Д., Бродов Л. Е. Принципы диагностики и лечения острых кишечных инфекций // Лечащий Врач, 1999, № 7, С. 40.

134. Ющук II. Д., Климова Е.А., Деконенко Е.П., Федосеенко Г.И. Герпетические нейроинфекции. / Учебное пособие // М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003, 32 с.

135. Ярилин А.А. Иммунология.// М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010, 752 с.

136. Ярцев М.Н., Синдром первичной иммунной недостаточности с преобладанием дефекта антителопродукции. //Дисс. . д-ра мед. наук, М. 1992,286 с.

137. Ястребов В.К. Сравнительная эпидемиология. // Омск: ОмГУ, 1998, 56 с.

138. Abe Y. Therapeutic application of intravenous human natural immunoglobulin preparation. // Frontiers in Bioscience, 1996, Vol.1, P. 26-33.

139. Achiron A. Intravenous Immunoglobulin safe and effective in relapsing/remitting multiple sclerosis. // Neurology, 1998, Vol. 50, P. 398-402.

140. Alary M., Joly J.R., Moutquin J.M., et al. Randomised comparison of amoxycillin and erythromycin in treatment of genital Chlamydial infection in pregnancy. // Lancet, 1999, Vol. 344 (№ 8935), P. 1461.

141. Barandun S., Kistler P., Jeunet F., Isliker H. // Vox Sang (Basel), 1962, Vol. 7, P. 157-174.

142. Berkman S.A., Lee M. L., Gale R. P. Clinical uses of intravenous immunoglobulins. // Annals of internal medicine, 1990, Vol. 112, №4, P. 278-292.

143. Boackle S. a., Morris M. A., Holers V. M., Karp I). R. Complement opsonization is required for presentation of immune complex by resting peripheral blood В cell. // J Immunol, 1998, V. 161, P. 6537-6543.

144. Bone R.C., Godzin C. J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. // Chest, 1997, Vol. 112, P. 235-243.

145. Buehring I., Friedrich B., Schaaf J., et al. Chronic sinusitis refractory to standard management in patients with humoral immunodeficiencies.// Clin. Exp. Immunol., 1997, Vol. 109, P. 468-472.

146. Burnouf-Radosevich M., Burnof T and Pluart J.J. Development and experience of pasteurization process for pooled fresh frozen plasma. // Biotechnology of Blood Proteins. Ed. C.Rivat, 1993, Vol. 227, P. 249-254.

147. Chen J. Intravenous immunoglobulin in the treatment of full-term and premature newborn with sepsis. // J. Formos. Med. Assoc, 1996, Vol. 95, P. 839844.

148. Cohn E.J. The history of plasma fractionation. /In: E.C.Andrus (Ed.). //Advances in Military Medicine, 1948, Vol.1, 518 p.

149. Cuende J. I., Civers P., Diez M. et al. High prevalense without reactivation of herpes virus 6 in subjects with chronic fatique syndrome. //Ann. Med. Interna., 1997, №9, P. 441-444.

150. Cunnigham-Randles C. Common variable immunodeficiency:Clinical and immunological features of on 248 patients. // Clin. Immunol., 1999, Vol. 92, P. 3448.

151. European Pharmacopoeia.// 6lh Edition, 2011.

152. G. Mueller-Eckhardt G., Fleine O., Polten B. IVIG to prevent recurrent spontaneous abortion. // Tancet, 1991, Vol. 337, №8737, P. 424-425.

153. Gardi A. Quality control in the production of an immunoglobulin for intravenous use 11 Blut., 1984, Vol. 48, P. 337-344.

154. Geha R.S., Rosen F.S. Therapeutic Immunology. // RSG Chapter, 1994,Vol. 11, P. 1-31.

155. Gern J.E., Lemanske R.F. Infectious triggers of pediatric asthma. // Pediatr Clin North Am., 2003, Vol. 50(3), P. 555-575.

156. Good R.A., Lorenz E. Flistoric aspects of intravenous immunoglobulin therapy. Cancer.-1991.- 68,- Suppl 6,-P. 1415-1421.

157. Handbook of Experimental Immunology in Four Volumes. / Ed. D.M. Weir, Fourth edition. // Blackwell Scientific Publication, Oxford, London, Edinburg, Boston, Palo Alto, Melboourne, 1986, 2426 p.

158. Ilandsficld I I.I I., Wandell M., Golgstein L., Shriver K. // Screening and diagnostic performance of enzyme immunoassay for antibody to lymphadenopathy-associated virus. Journal of clinical microbiology, 1987, №5, P.879-884.

159. Haque K. N. Intravenous immunoglobulin versus sepsis. // Pediatrics, 2000, Vol. 105, № 5, P.l 173-1174.

160. Fleumann D., Barras C., Severin A. et al. // Infect. And Immun., 1994, Vol. 62, № 7, P. 2715-2721.

161. Intravenous immunoglobulin: Prevention and Treatment of Disease. // National Institutes of Flealth Consensus Statement, 1990, May 21-23, Vol. 8, № 5, P. 1-23.

162. Ito Y., Lukita-Atmadja W., Machen N. W. et al. // Shock, 2000,Vol. 13, № 6, P. 485-491.

163. Janeway C.A., Travers P. Immunobiology. / The Immune system in Flealth and Disease (3d ed.). // Current biology Limited/Garland Publishing Inc., 1997, 888 p.

164. Jenson H. B., Pollock B. Ii. Meta-analyses of the effectiveness of intravenous immune globulin for prevention and treatment of neonatal sepsis. // Pediatrics, 1997, Vol. 99, №2, P. 2-11.

165. Kazatchkine M. D. Mechanisms of action of intravenous immunoglobulin in immune-mediated diseases. Intravenous immunoglobulin: research and therapy. // Bath. , UK, 1996, P. 29-40.

166. Klishe S., Kremmer E., Hammer S.W. et al. Persistent Infection of Epstein-Barr-Positive B lymphocytes by Human Herpesvirus 8. // J. Virology, 1998, Vol. 72, № 10, P. 8143-8149.

167. Krause I. et al. In vitro antiviral and antibacterial activity of commercial intravenous immunoglobulin preparations a potential role for adjuvant intravenous immunoglobulin therapy in infectious diseases. // Transfus Med. 2002, №2, P. 133-139.

168. Lamari F. et al. An enzyme immunoassay to determine the levels of specific antibodies toward bacterial surface antigens in human immunoglobulin preparations and blood serum. // J. Pharm. Biomed. Anal., 1999, №6, P. 913-920.

169. Lamari F. et al. Immunochemical-based assays in the bioanalysis of immunoglobulins.// J Pharm Biomed Anal., 2000,№6., P. 939-946.

170. Lissner R, Struff WG, Autenrieth IB, Woodcock BG, Karch H. Efficacy and potential clinical applications of Pentaglobin, an IgM-enriched immunoglobulin concentrate suitable for intravenous Infusion. // Eur O Sung., 1999, Suppl. 584, P. 1-25.

171. Matejtschuk P. et al. A direct comparison of the antigen-specific antibody profiles of intravenous immunoglobulins derived from US and UK donor plasma. // Vox Sang, 2002, №1, P. 17-22.

172. McCuskey R. S., Nishida L., McDonnell D. et al. // Shok, 1996, Vol. 5, № 1, P. 28-33.

173. Medicinal products, derived from human blood or human plasma, EC Guideline. 11118379/39/EN.

174. Methods of Plasma Proteins Fractionation. / Ed. by J.M. Curling // Academic Press, NY, 1980, 228 p.

175. Mouthon L., Guillevin L. Intravenous immunoglobulins: anti-infection indications. // Ann Med Interne (Paris), 2000, Vol. 151, P. 136-143.

176. Nielsen C.IF, Fischer EM, Leslie RG. The role of complement in the acquired immune response. // Immunology, 2000, Vol. 100, P. 4-12.

177. Ohlsson A., Lacy J.B. Intravenous immunoglobulin for suspected or subsequently proven in neonates. / /The Cochrane Library, 2004, Issue 1.

178. Piquet Y et al. Virus Inactivation of Fresh Frozen Plasma by Solvent Detergent Procedure: Biological Results. // Vox Sang., 1992, Vol. 63, P. 251-256.

179. Rabat E. A., Structural concepts in immunology and immunochemistry. // N. Y., 1968, p. 324.

180. Rangel-Frausto M.S., Pittet D., Costigan M. et al. // J. A. M. A., 1995, Vol. 273, P. 117-123.

181. Revie D. Novel validation approaches to maximum viral clearance from an immunoglobulin production process. // 1998, IBC 2 Intern. Symp. on viral clearance, Philadelphia, IIFI, June 20-21, P. 5-6.

182. Roitt I. Essential Immunology (9th ed.).// Blackwell Science, 1997, 563 p.

183. Rosen F.S. et al. Primary Immunodeficiencies Diseases. Report of an IUIS Scientific Group. // Clin. Exp. Immunol., 1999, Vol. 118(Suppl 1.1), P. 1-28.

184. Sacher R.A. Safety and tolerability considerations with IGIV use // IGIV therapy: clinical and pharmaceutical considerations for 2006 / Ed. A. Vo Ashley et al.// Symposium News Reporter, 2006, February.

185. Tapper TL, Grinstein S. Fe recepter-triggered insertion of secretory granules into the plasma membrane of human neutrophils-selective retrieval during phagocytosis. // J. Immunil., 1997, Vol. 159, P. 409-418.

186. Valensise, L. Vaquero, C. De Carpolis et al. Normal fetal growth in women with antiphocpholipid syndrome treated with high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG). // Prenatel Diagnosis, 1995, Vol. 15, P. 509-517.

187. Vella F.S., Simone B., Carella A., et al. Acute disseminated encephalomyelitis as initial clinical manifestation of common variable immunodeficiency. A case report. // Recenti. Prog. Med., 2000, Vol. 91, P. 365367.

188. Victor J.C., Monto A.S., Surdina T.Y., Suleimenova S.Z., VaughanG., Nainan O.V., Favorov M.O., Margolis U.S., Bell B.P. Flepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Postexposure Prophylaxis. // New Engl J Med, 2007, Vol. 357, № 17, P. 1685-1694

189. Wu II. M., Tang J. L., Sha Z.H. et al. Intervention for preventing infection in nephritic syndrome. // The Cocharane Library, 2006, Issue 3.