Потенциальный спектр молекулярно-генетических вариантов и клинического течения наследственных оптических нейропатий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мураховская Юлия Константиновна

• Мураховская Юлия Константиновна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Мураховская Юлия Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Наследственные оптические нейропатии. Общая характеристика и патогенетические особенности заболевания

1.2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика НОНЛ20

1.2.1. Общая характеристика заболевания, генетические аспекты

1.2.2. Эпидемиологические данные

1.2.3. Клиническая картина НОНЛ

1.2.4. Инструментальные методы исследования: оптическая когерентная томография при НОНЛ

1.2.5. Инструментальные методы исследования: компьютерная периметрия при НОНЛ

1.3. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика АРОНЗО

1.3.1. Общая характеристика заболевания

1.3.3. Клиническая картина АРОН

1.4. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика АДОН33

1.4.1. Общая характеристика заболевания, генетические аспекты заболевания, эпидемиологические данные

1.4.2. Клиническая картина

1.5. Прогноз по зрительным функциям при НОН

1.6. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клинические исследования

2.1.1. Характеристика выборки пациентов. Критерии включения

2.1.2. Офтальмологические методы обследования пациентов

2.2. Молекулярно-генетические исследования

2.3. Методы информационной обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1.1. Результаты анализа спектра генетических вариантов НОН

3.2.1. Показатели визометрии

3.2.2. Показатели цветового зрения

3.2.3. Показатели компьютерной периметрии

3.2.4. Показатели оптической когерентной томографии

3.3. Алгоритм диагностики и мониторинга НОНЛ и АРОН

3.4. Результаты цитологических исследований при мутации мтДНК ш.135130>Л

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДОН - аутосомно-доминантная оптическая нейропатия

АРОН - аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия

АТФ - аденозинтрифосфат

ГКС - ганглиозные клетки сетчатки

ДЗН - диск зрительного нерва

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗН - зрительный нерв

КП - компьютерная периметрия

МРТ - магнитно-резонансная томография

мтДНК - митохондриальная ДНК

НОН - наследственные оптические нейропатии

НОНЛ - наследственная оптическая нейропатия Лебера

ОЗ - острота зрения

ОКТ - оптическая когерентная томография ОН - оптическая нейропатия СНВС - слой нервных волокон сетчатки ЦЗ - цветовое зрение

ЧАЗН - частичная атрофия зрительного нерва яДНК - ядерная ДНК

ACO2 - ген, кодирующий митохондриальный фермент аконитазу, играющую ключевую роль в цикле Кребса FLV - уровень фокальных потерь

GCC - Ganglion Cell Complex (комплекс ганглиозных клеток сетчатки) GLV - уровень глобальных потерь

NDUFS2 - ген, кодирующий ключевую субъединицу первого комплекса дыхательной цепи митохондрий

NSUN3 - ген, кодирующий РНК-метилтрансферазу в матриксе митохондрий, необходимую для метилирования цитозина митохондриальной тРНК-метионина в процессе синтеза белков митохондрий

MD - Mean defect (средний дефект световой чувствительности)

MELAS - синдром - митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз

и инсультоподобные эпизоды

MCAT - ген, кодирующий митохондриальный фермент, переносящий малонильную группу от малонил-СоА к митохондриальному ацилпереносящему белку

MS - Mean sensitivity (средний показатель световой чувствительности) ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, ND6 — гены, кодирующие полипептиды I комплекса дыхательной цепи (субъединицы НАДН дегидрогеназы) NRF-1 -Nuclear respiratory factor- 1(ядерный фактор роста) OPA1, OPA3/ OPA4, OPA6 - гены/локусы ядерной ДНК

RTN4IP1 - ген митохондриального белка, взаимодействующего с ретикулоном

RNFL - Retinal Nerve Fiber Layer (слой нервных волокон сетчатки)

sLV - square root of Loss Variance (среднеквадратичное отклонение паттерна)

SPG7 - ген, кодирующий белок параплегин, участвующий в метаболизме

митохондрий

SLC25A46 - ген, кодирующий белок внешней мембраны митохондрий, отвечающий за их деление и транспорт липидов

TMEM126A - ген трансмембранного белка TMRM - метиловый эфир тетраметилродамина

YME1L1 - ген АТФ-зависимой цинк металлопротеазы

WFS1 - ген, контролирующий синтез белка вольфрамин (синдром Вольфрама тип 1)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Потенциальный спектр молекулярно-генетических вариантов и клинического течения наследственных оптических нейропатий»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Наследственные оптические нейропатии (НОН) представляют собой генетически гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся двусторонним практически необратимым снижением зрительных функций, развивающимся в результате первичной потери структуры и функции ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) с их последующей гибелью. Частота встречаемости НОН в зависимости от региона колеблется в пределах 1:15 000 - 50 000 населения (Rosenberg T, 2016; Sundaramurthy S, 2021; Stone EM, 2007; Kjer B, 1996). Эти орфанные заболевания приводят к существенному снижению качества жизни и инвалидности, ограничивая трудовую и социальную деятельность пациентов (Bailie М, 2013). Согласно данным исследования 2021 года, проведенного на выборке из 4919 пациентов, проживающих на территории Австралии, НОН входят в список 20 офтальмологических заболеваний, являющихся причиной слепоты (Heath Jeffery RC, 2021).

НОН относятся к первичным митохондриальным заболеваниям и имеют различные варианты наследования: митохондриальный, аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный (Fraser JA, 2009), заболевание обусловлено мутациями в ядерной или митохондриальной ДНК (яДНК, мтДНК). Для описания оптических нейропатий (ОН), развивающихся в результате митохондриальной дисфункции в ГКС, все чаще употребляется термин «митохондриальные оптические нейропатии» или «митохондриальные цитопатии», объединяющий такие патологии, как наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ), аутосомно-доминантная оптическая нейропатия (АДОН), аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН) (Pilz YL, 2016). При митохондриальных оптических нейропатиях как правило развиваются нарушения только со стороны зрительного нерва, однако в некоторых случаях может присутствовать и тяжелая синдромальная патология. Ранее считалось, что развитие синдромальных форм характерно именно для аутосомно-рецессивного

типа наследования. Описание несиндромальных, изолированных, АРОН до

6

начала XXI века встречалось в литературе крайне редко, в 2000-х годах начало меняться представление о частоте встречаемости рецессивных форм НОН и об их клиническом разнообразии. С каждым годом количество обнаруженных мутаций, ассоциированных с развитием НОН, увеличивается. Ранее принято было считать, что на три первичные мутации мтДНК (m.11778G>A, m.3460G>A, m.14484T>C), ассоциированные с развитием НОНЛ приходится 90-95% всех случаев заболевания (Mashima Y, 1998, Mackey DA, 1996). Однако совершенствование методов молекулярно-генетической диагностики и расширение диагностических возможностей по выявлению редких и кандидатных мутаций мтДНК, мутаций яДНК привели к переоценке роли мутаций мтДНК и яДНК в развитие НОН (Шеремет Н.Л., 2021, Li JK, 2021).

В настоящее время в международной базе данных митохондриального генома человека Mitomap представлен список из 19 первичных мутаций, вызывающих развитие НОНЛ, а также постоянно пополняющийся список кандидатных мутаций (https://www.mitomap.org/MITOMAP). В 2021 году Stenton SL с соавторами описали мутацию в гене DNAJC30, ответственную за развитие рецессивного варианта НОН. Мутация характерна для выходцев из стран Восточной Европы: России, Польши, Украины, Румынии (Stenton SL,2021), Российской Федерации (РФ). В связи с изменением представления о вкладе различных мутаций в развитие НОН актуальны оценка долей НОН с мутациями митохондриального и ядерного генома среди пациентов, проживающих на территории РФ.

На сегодняшний день представлено значительное количество исследований,

посвященных описанию и анализу клинической и молекулярно-генетической

картины НОНЛ, однако в большинстве исследований описаны и

проанализированы данные лишь при некоторых генетических вариантах,

значительная часть исследований проводилась на небольших выборках пациентов,

не проживающих на территории РФ (Rocatcher А, 2023, Li JK, 2021, Lam BL, 2014;

Ханакова Н.А., 2013; Повалко Н.Б., 2006). Существуют работы, посвященные

клиническому, молекулярно-генетическому анализу НОНЛ среди пациентов в РФ,

7

однако в работах основное внимание уделялось генетическим аспектам НОНЛ, с недостаточно полным представлением клинической картины заболевания (Повалко Н.Б, 2006) или описаны только некоторые варианты мутаций при НОНЛ, (Yu-Wai-Man P, 2021; Невиницына Т.А.,2017; Ханакова Н.А., 2013). Определение потенциального спектра генетических вариантов НОНЛ, проживающих на территории РФ позволит детально оценить клинико-генетические особенности c часто и редко встречающимися, кандидатными мутациями мтДНК.

Выраженность клинических проявлений зависит от генетического варианта оптической нейропатии. В настоящее время существует ряд работ, посвященных описанию клинического течения различных мутаций (Rocatcher А, 2023, Li JK, 2021; Yu-Wai-Man P, 2021; Lam BL, 2014; Ханакова Н.А., 2013; Невиницына Т.А.,2015; Жданов С.И., 2001). Как правило, представлен детальный анализ единичных клинических случаев или небольших выборок пациентов с основными мутациями. НОНЛ и АРОН имеют схожую клиническую картину, возникают внезапно, как правило у лиц молодого возраста, развиваются по стадиям (Carelli V et al., 2017). В течение подострой стадии, т.е. в первые полгода от начала заболевания, развиваются двустороннее снижение остроты зрения, дисхроматопсия, появляется центральная или цекоцентральная скотома, первично истончается комплекс ГКС. Динамическая стадия характеризуется прогрессирующим истончением ГКС и слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) с относительной стабилизацией показателей зрительных функций. В хронической стадии, т.е. через 12 месяцев от начала заболевания, наблюдается выраженное истончение слоев СНВС и ГКС. В некоторых случаях может развиваться частичное спонтанное восстановление зрения, которое во многом зависит от генетического варианта. Как правило считается, что при мутации m.11778G>A, являющаяся самой распространенной причиной НОНЛ, прогноз по зрительным функциям наиболее низкий, а частичное восстановление зрения наблюдается крайне редко (Yu-Wai-Man P , 2021; Newman NJ, 2020; Guo DY, 2016; Lam BL, 2014), хотя некоторые авторы отмечают более низкий прогноз по зрительным

функциям при мутации m.3460G>A (Yang HK, 2024). Предметом особого интереса

8

является оценка долгосрочной динамики зрительных функций при АРОН и НОНЛ на большой выборке пациентов, проживающих на территории РФ. Подобное исследование позволяет более детально понять естественное течение НОН при различных мутациях для возможности качественного мониторинга и лечения заболевания.

Важную роль в диагностике и ведении НОН играют дополнительные методы обследования, такие как оптическая когерентная томография (ОКТ) диска зрительного нерва (ДЗН) и сетчатки и компьютерная периметрия (КП). Проведение ОКТ и КП на разных стадиях заболевания при различных мутациях имеет важное значение для оценки структурных и функциональных показателей, что позволяет на раннем этапе заподозрить наследственную природу оптической нейропатии, а в дальнейшем оценивать течение заболевания и прогноз по зрительным функциям (La Morgia C, 2024). Морфофункциональные характеристики в подострый и хронический периоды заболевания различаются в зависимости от генетического варианта НОН. В настоящее время в литературе описаны морфологические и функциональные особенности течения НОН для отдельных мутаций (Miao Q, 2023) или приведены обобщенные данные (La Morgia C, 2024; Wang D, 2021), поэтому в настоящее время актуально сравнение морфофункциональных характеристик НОН при различных мутациях в долгосрочном периоде с использованием современных высокотехнологичных методов диагностики.

Мутации мтДНК и яДНК влияют на работу дыхательной цепи митохондрий, нарушая процессы окислительного фосфорилирования в ГКС и их аксонах, вызывая впоследствии частичную атрофию зрительных нервов (ЧАЗН). Дисфункция дыхательной цепи была подтверждена на фибробластах кожи пациентов с НОНЛ и АРОН методом респирометрии, позволяющем оценить характер клеточного дыхания и установить изменения на уровне отдельных дыхательных комплексов. Описаны показатели респирометрии для мутаций m.11778G>A, m.3460G>A, m.14484T>C, m.4171C>A , m.3635G>A, m.3472T>C, m.13379A>G (Невиницына Т.А., 2017). Несмотря на то, что мутация мтДНК

9

m.13513G>A является одной из наиболее часто встречающихся среди кандидатных митохондриальных вариантов, комплексное исследование функционального состояния митохондрий на кожных фибробластах пациентов с данной мутацией ранее не выполнялось. Проведение такого анализа является актуальным для оценки уровня клеточного дыхания и подтверждения митохондриальной природы заболевания, связанного с данной мутацией.

Таким образом, описание клинических, морфофункциональных особенностей течения заболевания при длительном наблюдении, оценка частоты митохондриальных и ядерных мутаций ДНК при НОН в исследуемой выборке, выявление клинико-генетических корреляций у пациентов, проживающих на территории РФ, является актуальным вопросом, нуждающемся в комплексном изучении.

Целью настоящей работы является оценка потенциального спектра молекулярно-генетических вариантов и клинического течения НОН.

Задачи исследования:

1. Оценить доли наследственных оптических нейропатий (НОН) с мутациями митохондриального и ядерного генома (мтДНК и яДНК) в выборке пациентов, проживающих в Российской Федерации (РФ).

2. Проанализировать потенциальный спектр генетических вариантов у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера (НОНЛ) и провести их детальный клинико-генетический.

3. Оценить долгосрочную динамику зрительных функций у пациентов с НОНЛ и аутосомно-рецессивной оптической нейропатией (АРОН), выявить особенности клинического течения заболевания при различных мутациях яДНК и мтДНК.

4. Дать сравнительную морфофункциональную характеристику НОН при

различных мутациях яДНК и мтДНК с использованием современных высокотехнологичных методов диагностики.

5. Изучить функциональное состояние митохондрий на фибробластах кожи пациентов с часто встречающейся кандидатной мутацией мтДНК ш.13513а>Л.

Научная новизна

На достаточном клиническом материале, выборке из 175 пациентов, проживающих на территории РФ, был проведен мониторинг потенциального спектра молекулярно-генетических вариантов НОН. Оценены доли отдельных групп НОН, в том числе АРОН, ассоциированной с мутациями яДНК с.152Л>0 в гене БЫ^СЗО.

Продемонстрирована высокая генетическая гетерогенность НОНЛ, выявлены редкие и кандидатные мутации мтДНК и яДНК при НОН, что меняет представление о вкладе мутаций в развитие НОН в РФ.

Проведен анализ динамики функциональных показателей НОНЛ и АРОН при длительном течении заболевания, выявлены клинико-генетические и морфофункциональные особенности при различных мутациях яДНК и мтДНК на большой выборке пациентов из РФ в т.ч. с использованием современных высокотехнологичных методов диагностики.

Впервые определены структурные изменения слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), позволяющие прогнозировать более благоприятное течение НОН и более высокую конечную остроту зрения (ОЗ) от 0,13 и выше (Патент на изобретение № RU 2785859 С1 от 14.12.2022).

Разработан подход к диагностике и мониторингу НОНЛ и АРОН.

Выявлено, что уровень работы системы окислительного фосфорилирования в митохондриях фибробластов кожи пациентов с кандидатной мутации мтДНК ш.135130>Л со степенью гетероплазмии 10-23% не отличался от показателей контрольной группы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные исследования показали высокую теоретическую и практическую информативность, позволили систематизировать потенциальный спектр мутаций мтДНК и яДНК при НОН, тем самым переоценить вклад различных мутаций в развитие НОН в РФ.

Показана высокая генетическая гетерогенность НОН в выборке российских пациентов, включая оценку роли редких и кандидатных мутаций в развитие НОН в РФ.

Полученные результаты позволяют расширить показания к молекулярно-генетическому обследованию пациентов с подозрением на НОН.

Установленные клинико-генетические и морфофункциональные корреляции при различных генетических вариантах НОНЛ и АРОН, позволяют более точно прогнозировать восстановление зрительных функций и индивидуализировать тактику динамического ведения заболевания.

Обоснована прогностическая значимость проведения ОКТ на сроке 18 месяцев от начала заболевания для определения прогноза течения НОН: оценка толщины СНВС, ГКС, площади ДЗН позволяют прогнозировать более высокие конечные показатели ОЗ от 0,13 и выше.

Полученные данные также могут быть использованы при планировании клинических исследований и оценке эффективности патогенетической терапии у пациентов с различными генетическими вариантами НОН.

Разработан комплексный подход к диагностике и динамическому наблюдению НОНЛ и АРОН.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне разнонаправленного, обсервационного продольного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В изучаемой выборке пациентов с НОН, проживающих на территории РФ, наиболее частым клиническим вариантом является наследственная НОНЛ, на долю которой приходится 70,9%. На долю АРОН - 21,1%, АД ОН - 8,6%.

2. Выявлены редкие и кандидатные мутации мтДНК, мутации яДНК, что демонстрирует высокую генетическую гетерогенность НОН.

a) мутация с. 152А^ в гене DNAJC30 выявлена в 22,9% случаев среди всех случаев НОНЛ и АРОН;

b) редкие и кандидатные мутации мтДНК выявлены в 18,5% случаев НОНЛ;

c) выявлено, что часто встречающаяся в РФ кандидатная мутация m.13513G>A составила 26% от редких и кандидатных мутаций в исследуемой выборке.

3. Установлено, что НОН, развивающиеся при мутациях с.152 А^ в гене DNAJC30 и т.14484Т>С имеют прогностически более благоприятное течение по сравнению с НОНЛ, вызванными мутациями m.11778G>A и m.3460G>A. Более благоприятный прогноз по зрительным функциям отмечен при некоторых кандидатных мутациях: т.13513 G>A , ш.3472Т>С, ш.13379Л>0, ш.14597 Л>0, m.14477A>G,m.14459G>A. Восстановление зрения более характерно для АРОН, при мутациях в гене DNAJC30.

4. Выявлены морфофункциональные корреляции при различных мутациях мтДНК и яДНК. Определены структурные и функциональные особенности в группах пациентов с высокими и низкими конечными показателями ОЗ. Пациенты с суммарно высокими зрительными функциями (ОЗ, световой чувствительностью - MS, цветовым зрением - ЦЗ) статистически значимо отличаются от пациентов с относительно высокими показателями ОЗ (О3>0,13), но с низкими показателями ЦЗ и MS по структурным показателям ОКТ: СНВС и ГКС.

5. Определены структурные изменения СНВС, позволяющие прогнозировать более благоприятное течение НОН и более высокую конечную ОЗ от 0,13 и выше.

6. Респирометрия высокого разрешения не позволила подтвердить нарушение клеточного дыхания у пациентов с НОНЛ с кандидатной мутацией мтДНК т.13513 G>A и степенью гетероплазмии 10-23%, статистически достоверных различий между когортой пациентов и группой контроля не выявлено.

7. Разработан подход к мониторингу НОНЛ и АРОН.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется достаточным количеством клинических наблюдений (п = 175, где п - количество пациентов) и стандартизацией условий исследования, а также использованием современных высокоточных объективных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Анализ и статистическая обработка данных проведены с применением современных методов.

Сформулированные в диссертации научные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и инструментальных исследований. Результаты диссертационной работы освещены и доложены на XXII Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2023); Научно-практической конференции аспирантов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы офтальмологии» (с международным участием) (Москва, 2020). Опубликованы тезисы: Генетическая гетерогенность наследственных оптических нейропатий в РФ. - «Офтальмогеронтология 2024» Москва.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в непосредственном проведении всех клинических исследований, апробации результатов, подготовке всех публикаций, тезисов и докладов. Анализ и интерпретация результатов, статистическая обработка данных выполнены лично автором.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней им. М.М. Краснова».

Публикации по теме исследования

По теме диссертации опубликовано 1 3 печатных работ, в том числе 9 работ в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук. Получен 1 патент на изобретение «Способ прогнозирования повышения остроты зрения при наследственных оптических нейропатий» № RU 2785859 С1 от 14.12.2022.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 206 источника, из них 22 отечественных и 187 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицей и 20 рисунками.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Наследственные оптические нейропатии. Общая характеристика и патогенетические особенности заболевания

НОН, такие как НОНЛ, АДОН и АРОН представляют собой генетически гетерогенную группу митохондриальных заболеваний зрительного нерва, характеризующихся первичной потерей структуры и функции ГКС с последующей гибелью их аксонов, развитием частичной атрофии зрительных нервов (ЧАЗН), что в дальнейшем в большинстве случаев приводит к практически необратимой потере зрительных функций.

Частота встречаемости НОН в зависимости от региона колеблется в пределах 1:15 000 - 50 000 населения [164 ,179, 175, 109]. Согласно данным ретроспективного обсервационного исследования, проведённого в 2021 году на выборке из 4919 слабовидящих (острота зрения <0,1 на лучше видящем глазу или сужение поля зрения <20° на обоих глазах) пациентов, проживающих на территории Австралии, НОНЛ входит в число 20 офтальмологических заболеваний, приводящих к слабовидению, что составляет 0,2% всех зарегистрированных случаев слабовидения [89]. Заболевание оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов и представляет серьёзные социальные и психологические трудности как для самих пациентов, так и для их семей [29, 107].

В литературе можно встретить термин «митохондриальные оптические нейропатии», отражающий основы патогенеза заболевания [58]. НОН развиваются в результате мутаций в митохондриальной ДНК или в ядерной ДНК (мтДНК, яДНК). Эти мутации приводят к структурным и функциональным изменениям в митохондриях крайне энергозависимых ГКС и их аксонов. Митохондрии представляют собой специализированные клеточные структуры эукариотической клетки. Эти органеллы играют важнейшую роль в

жизнедеятельности клетки и характеризуются уникальным строением: наличием наружной и внутренней мембран. Подобное строение необходимо для формирования трансмембранного потенциала, отвечающего практически за все митохондриальные функции: окислительное фосфорилирование и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) - основного источника энергии клетки, бета-окисление жирных кислот, метаболизм аминокислот, синтез мочевины, гема и других важных веществ [146,152]. Изменение ряда биохимических процессов в митохондриях ведут к нарушению митохондриального биогенеза, напрямую влияя на продукцию АТФ, нарушая процессы окислительного фосфорилирования [144,2]. Дисфункция дыхательной цепи была подтверждена на фибробластах кожи пациентов с НОНЛ методом респирометрии, позволяющем оценить характер клеточного дыхания и установить изменения на уровне отдельных дыхательных комплексов при митохондриальных цитопатиях [10].

Снижение содержания АТФ и увеличение количества активных форм

кислорода (АФК) в первую очередь ведут к гибели ГКС и их аксонов, т.е.

развитию оптической нейропатии [10,101,57]. ГКС расположены во внутренних

слоях сетчатки, а их аксоны служат связующим звеном между нейронами

сетчатки и центральными отделами зрительного пути [106, 16]. Около 1 - 1,2

миллионов аксонов ГКС выходят из глазного яблока через решетчатую

пластинку, формируя зрительный нерв, хиазму и зрительный тракт. На всем

протяжении зрительного пути, в т.ч. в латеральных коленчатых телах и в

корковом зрительном поле в области шпорной борозды, нервные волокна

сохраняют строгую ретинотопическую организацию. До решетчатой пластинки

аксоны ГКС лишены миелиновой оболочки, но окружены глиальной мембраной

из астроцитов. Особенности строения объясняют высокую энергетическою

зависимость этого участка зрительного нерва [ 104,203, 71]. В ретроламинарной

части зрительного нерва нервные волокна окружены олигодендроцитами, т.е.

миелинизированы и покрыты менингеальной оболочкой [4, 11]. Уникальная

структура этой части зрительного нерва играет важную роль в этиологии

некоторых оптических нейропатий, в т.ч. НОН. Как уже было сказано, ГКС крайне

17

энергозависимы и содержат большое количество митохондрий [166]. Подобное распределение митохондрий вероятнее всего связано с различными энергетическими потребностями немиелинизированных и миелинизированных нервных волокон и/или с задержкой аксоплазматического тока через решетчатую пластинку, однако до сих пор нет окончательного объяснения этой структурной особенности [35].

При дегенерации ГКС развивается ЧАЗН с преимущественным повреждением и истончением волокон папилломакулярного пучка СНВС, клинически проявляющаяся безболезненной билатеральной потерей зрительных функций: снижением остроты зрения (ОЗ), появлением центральной или центроцекальной скотомы, дисхроматопсией. Первичное поражение зрительного нерва, точнее ГКС, считается одним из основных маркеров митохондриального заболевания и может наблюдаться как в качестве единственного симптома, так и в сочетании с другими неврологическими признаками в рамках более обширного патологического процесса [49, 53, 68]. Выраженность клинических проявлений, характер потери зрения, выраженность ЧАЗН, прогноз по зрительным функциям весьма неоднородны и зависят преимущественно от генетического варианта ОН.

Ранее считалось, что НОНЛ и АДОН - два основных генетических варианта изолированных НОН, в то время как упоминание об АРОН в литературе встречалось редко, преимущественно в контексте тяжелой синдромальной патологии среди близкородственных браков. В последние годы благодаря значительному развитию молекулярной генетики, список мутаций, отвечающих за развитие митохондриальных оптических нейропатий с каждым годом пополняется, что меняет представление и о вкладе мутаций в развитие НОН.

В 2020 году было проведено исследование с участием 418 пациентов из Китая

с подозрением на НОН, которым проводили секвенирование нового поколения на

основе персонализированной панели и полногеномное секвенирование мтДНК

для выявление мутаций, ассоциированных с НОНЛ и АДОН. Патогенные

варианты были выявлены у 168 пациентов, при этом 132 из 168 пациентов (78,6%)

имели одну из первичных мутаций мтДНК, характерных для НОНЛ: в 72,7%

18

случаев была выявлена одна из трех первичных мутаций (84 пациента с мутацией m.11778G>A, 7 пациентов с мутацией m.3460G>A, 5 пациентов с мутацией m.14484T>C), у 52 пациентов были выявлены 11 кандидатных мутаций, ассоциированных с НОНЛ (т. 3394Т>С, т. 3635G>A, т. 4136А^, т. 10197G>A, m. 10680G>A, m.11253T>C, m.11696G>A, m.12338T>C, m. 14502T>C, m. 9438G>A, т. 15951A>G) , у 40 из них были выявлены не описанные ранее кандидатные мутации мутаций (т. 4216Т>С, т. 4917А^, т. 12811Т>С, т. 13708G>A, m. 9804G>A. У 16 пациентов из описанных редкие/кандидатные мутации мтДНК сопутствовали первичным основным генетическим вариантам, наиболее распространенными были такие комбинации как m.11778G>A+m.14502T>C, m.11778G>A+ т.3394Т>С и

m.14484T>C+m.3394T>C. У 36 из 168 (21,4%) была выявлена мутация гена OPA1, у 4х мутация в гене OPA3, у 2х гомозиготные мутации гена TMEM126A [125].

В 2023 Rocatcher А. с соавторами провели анализ на большой выборке из 2186 пациентов из Франции с подозрением на НОН. После проведения полного секвенирования мтДНК у 1126 пациентов, НОНЛ была генетически подтверждена у 199: из них 92% имели одну из трех основных мутаций, ассоциированных с НОНЛ, 8% - редкий или кандидатный патогенный вариант. Среди 1680 пациентов, которым было проведено панельное секвенирование 87 ядерных генов, у 451 пациента (27%) был выявлен один из 87 патогенных вариантов, ассоциированных с развитием АДОН или АРОН. В 21% случаев речь шла о синдромальной патологии помимо НОН. Авторы отмечают, что исследование было ограничено отсутствием секвенирования яДНК на наличие гена DNAJC30, ассоциированного с АРОН и встречающегося с довольно высокой частотой в различных популяциях [69, 162]. Оценка потенциального спектра молекулярно-генетических вариантов и клинического течения НОН, выявление клинико-генетических корреляций при НОН является актуальным вопросом, нуждающемся в комплексном изучении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мураховская Юлия Константиновна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов С.Э., Шеремет Н.Л., Фомин А.В., Галоян Н.С., Ханакова Н.А., Жоржоладзе Н.В., Логинова А.Н., Чухрова А.Л., Поляков А.В. Структурные изменения сетчатки и зрительного нерва у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера // Вестник офтальмологии. - 2014. - Т. 130, № 1. - С. 4-11.

2. Андреева Н.А., Мураховская Ю.К., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г., Шеремет Н.Л.Редкие патогенные нуклеотидные варианты митохондриальной ДНК, ассоциированные с наследственной оптической нейропатией Лебера // Вестник офтальмологии. - 2023. - Т. 139, № 6. - С. 166-174. - DOI: 10.17116/ойа1та2023139061166.

3. Андреева Н.А., Шеремет Н.Л., Мураховская Ю.К., Даял А.А., Минин А.А. Роль митофагии при наследственных оптических нейропатиях // Офтальмология. - 2021. - Т. 18, № 3S. - С. 646-653. - DOI: 10.18008/1816-5095-2021^-646-653.

4. Вит В.В. Строение зрительной системы человека. - Одесса: Астропринт, 2003. - 664 с.

5. Дианов О.А., Лаврова Е.А., Мальцев В.В., Олейник Д.А. Синдром Вольфрама, неполная форма: клинический случай // Проблемы эндокринологии. - 2019. - Т. 65, № 1. - С. 46-49. - DOI: 10.14341/ргоЫ8626.

6. Елисеева Д.Д., Калашникова А.К., Брюхов В.В., Андреева Н.А., Жоржоладзе Н.В., Мураховская Ю.К., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г., Захарова М.Н., Шеремет Н.Л.Наследственная оптическая нейропатия в сочетании с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2023. - Т. 123, № 7, вып. 2. - С. 122-132. -DOI: 10.17116/^ш2023123072122.

7. Котов С. В., Сидорова О. П., Бороздатая Е. В., Василенко И. А., Бородин А. В.

Клинические наблюдения наследственной оптической нейропатии Лебера с

неврологическими симптомами и без них // Анналы клинической и

122

экспериментальной неврологии. - 2022. - Т. 16, № 1. - С. 59-63.

8. Мазунин И. О., Володько Н. В.Наследственная оптическая нейропатия Лебера // Вестник офтальмологии. — 2018. — Т. 134, № 2. — С. 92-97.

9. Мураховская Ю.К., Шеремет Н.Л., Андреева Н.А., Крылова Т.Д. Генетическая гетерогенность наследственных оптических нейропатий в РФ // Современные технологии в медицине. - 2024. - № 2. - С. 101-102.

10. Невиницына Т.А.Молекулярные механизмы наследственных заболеваний зрительного нерва и патогенетическое обоснование терапевтического подхода к их лечению: дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2017. - 150 с.

11. Никифоров А.С., Гусева М.Р.Нейроофтальмология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 624 с.

12. Попова Е. В., Брюхов В. В., Кротенкова М. В. Harding-синдром — наследственная оптическая нейропатия Лебера и рассеянный склероз: клинический случай и обзор литературы // International Neurological Journal.

- 2022. — Т. 7, № 93. — С. 99-104.

13. Рабкин Е.Б.Полихроматические таблицы для исследования цветоощущения.

- 9-е изд. - М.: Медицина, 1971.

14. Симакова И.Л., Куликов А.Н., Тихоновская И.А. Особенности изменений поля зрения у пациентов с дегенеративными оптиконейропатиями // Офтальмологические ведомости. 2024;17(4).

15. Сломинский П.А., Шадрина М.И., Алиева А.Х. Анализ экспрессии генов CLN3, GABBR1 и WFS1 у пациентов с болезнью Паркинсона // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2020.

- Т. 38, № 2. - С. 76-81.

16. Сомов Е.Е.Нейроофтальмология. - 4-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2016.

- 136 с. - ISBN 978-5-00030-366-5.

17. Тихоновская И.А., Симакова И.Л.Нестандартная компьютерная периметрия в диагностике некоторых оптических нейропатий // Офтальмологический журнал. — 2021. — Т. 14, № 1. — С. 75-87.

18. Ханакова Н.А.Клинический, молекулярно-генетический и цитологический

123

анализ наследственных оптических нейропатий: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2014. - 25 с.

19. Чупров А.Д., Пидодний Е.А. Аутосомно-рецессивная форма наследственной оптической нейропатии Лебера (мутация в гене DNAJC30): клиническое наблюдение // Российский медицинский журнал. - 2025. - Т. 25, спецвыпуск. - С. 104-109.

20. Шеремет Н.Л., Андреева Н.А., Жоржоладзе Н.В., Шмелькова М.С., Иткис Ю.С., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г. Клинические особенности восстановления зрения у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера // Точка зрения. Восток — Запад. - 2020. - № 2. - С. 47-49

21. Шеремет Н.Л., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г. Новые возможности диагностики наследственных оптических нейропатий // Вестник офтальмологии. - 2021. - Т. 137, № 5-2. - С. 361-366.

22. Шмелькова М.С. Клинико-генетические и биохимические аспекты наследственных оптических нейропатий: дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2019. - (объём по оригиналу).

23. Ahn Y.J., Park Y, Shin S.Y, Chae H., Kim M., Park S.H. Genotypic and phenotypic characteristics of Korean children with childhood-onset Leber's hereditary optic neuropathy // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2020. - Vol. 258, No. 10. - P. 2283-2290.

24. Akiyama H., Kashima T., Li D., Shimoda Y, Mukai R., Kishi S. Retinal ganglion cell analysis in Leber's hereditary optic neuropathy // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120, No. 9. - P. 1943-1944.e5.

25. Amore G., Romagnoli M., Carbonelli M. [и др.]. Therapeutic options in hereditary optic neuropathies // Drugs. - 2021. - Vol. 81, № 1. - P. 57-86.

26. Angebault C., Guichet P.O., Talmat-Amar Y, et al. Recessive mutations in RTN4IP1 cause isolated and syndromic optic neuropathies // American Journal of Human Genetics. - 2015. - Vol. 97, No. 5. - P. 754-760.

124

27. Asanad S., Meer E., Fantini M., Borrelli E., Sadun A.A. Leber's hereditary optic neuropathy: shifting our attention to the macula // American Journal of Ophthalmology Case Reports. - 2018. - Vol. 13. - P. 13-15.

28. Asanad S., Tian J.J., Frousiakis S., et al. Optical coherence tomography of the retinal ganglion cell complex in LHON and dominant optic atrophy // Current Eye Research. - 2019. - Vol. 44, No. 6. - P. 638644.

29. Bailie M., Votruba M., Griffiths P.G., et al. Visual and psychological morbidity among patients with autosomal dominant optic atrophy // Acta Ophthalmologica. - 2013. - Vol. 91. - P. e413-e414.

30. Balducci N., Savini G., Cascavilla M.L., et al. Macular nerve fibre and ganglion cell layer changes in acute LHON // British Journal of Ophthalmology. - 2016. - Vol. 100, No. 9. - P. 1232-1237.

31. Barbet F., Gerber S., Hakiki S., et al. A first locus for isolated autosomal recessive optic atrophy maps to chromosome 8q // European Journal of Human Genetics. - 2003. - Vol. 11. - P. 966-971.

32. Barboni P., Carbonelli M., Savini G., et al. Natural history of LHON: longitudinal OCT analysis // Ophthalmology. - 2010. -Vol. 117. - P. 623-627.

33. Barboni P., Savini G., Valentino M.L., et al. Leber's hereditary optic neuropathy with childhood onset // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2006. - Vol. 47. - P. 5303-5309.

34. Barone V., La Morgia C., Caporali L., et al. Optic atrophy and nephropathy with m.13513G>A/MT-ND5 mtDNA pathogenic variant // Frontiers in Genetics. - 2022. - Vol. 13.

35. Barron M.J., Griffiths P., Turnbull D.M., Bates D., Nichols P. Distributions of mitochondria and sodium channels in the human optic nerve head // British Journal of Ophthalmology. - 2004. - Vol. 88, No. 2. - P. 286-290.

36. Batten B. A family suffering from hereditary optic atrophy // Transactions of the Ophthalmological Society. - 1896. - Vol. 16. - P. 125.

37. Bengtsson B., Heijl A. SITA Fast, a new rapid perimetric threshold test: description of methods and evaluation in patients with manifest and suspect glaucoma // Acta Ophthalmologica Scandinavica. - 1998. - Vol. 76. - P. 431-437.

38. Bianco A, Bisceglia L, Trerotoli P, et al. Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) in an Apulian cohort of subjects. Acta Myol. 2017;36(3): 163-177. Published 2017 Sep 1.

39. Birch-Machin M.A., Swalwell H. How mitochondria record the effects of UV exposure and oxidative stress using human skin as a model tissue // Mutagenesis.

- 2010. - Vol. 25, № 2. - P. 101-107.

40. Black G.C., Morten K., Laborde A., Poulton J. Leber's hereditary optic neuropathy: heteroplasmy is likely to be significant in the expression of LHON in families with the 3460 ND1 mutation // British Journal of Ophthalmology. - 1996. - Vol. 80, № 10. - P. 915-917.

41. Blakely E.L., de Silva R., King A. [et al.]. LHON/MELAS overlap syndrome associated with a mitochondrial MTND1 gene mutation // European Journal of Human Genetics. - 2005. - Vol. 13, № 5. - P. 623-627.

42. Bose S., Dhillon N., Ross-Cisneros F.N. [et al.]. Relative post-mortem sparing of afferent pupil fibers in a patient with 3460 Leber's hereditary optic neuropathy // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2005. - Vol. 243.

- P. 1175-1179.

43. Botelho G.I.S., Salomao S.R., Tengan C.H. [et al.]. Impaired ganglion cell function objectively assessed by the photopic negative response in affected and asymptomatic members from Brazilian families with Leber's hereditary optic neuropathy // Frontiers in Neurology. - 2021. - Vol. 11. - Art. 628014.

44. Brecht M., Richardson M., Taranath A. [et al.]. Leigh syndrome caused by the MT-ND5 m.13513G>A mutation: a case presenting with WPW-like conduction defect,

cardiomyopathy, hypertension and hyponatraemia // JIMD Reports. - 2015. - Vol. 19. - P. 95-100.

45. Bremner F.D., Shallo-Hoffmann J., Riordan-Eva P. [et al.]. Comparing pupil function with visual function in patients with Leber's hereditary optic neuropathy

// Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1999. - Vol. 40. - P. 25282534.

46. Caporali L., Maresca A., Capristo M. [et al.]. Incomplete penetrance in mitochondrial optic neuropathies // Mitochondrion. - 2017. - Vol. 36. - P. 130137.

47. Carbonelli M., La Morgia C., Romagnoli M. Capturing the pattern of transition from carrier to affected in Leber hereditary optic neuropathy // American Journal of Ophthalmology. - 2022. - Vol. 241. - P. 79.

48. Carelli V., Carbonelli M., de Coo I.F. [h gp.]. International consensus statement on the clinical and therapeutic management of Leber hereditary optic neuropathy // Journal of Neuro-Ophthalmology. - 2017. - Vol. 37, № 4. - P. 371-381.

49. Carelli V., La Morgia C., Ross-Cisneros F.N., Sadun A.A. Optic neuropathies: the tip of the neurodegeneration iceberg // Human Molecular Genetics. - 2017. - Vol. 26 (R2). - P. 139-150.

50. Carelli V., La Morgia C., Valentino M.L. [h gp.]. Idebenone treatment in Leber's hereditary optic neuropathy // Brain. - 2011. - Vol. 134, № 9. - P. 188.

51. Carelli V., Newman N.J., Yu-Wai-Man P. [h gp.]. Indirect comparison of lenadogene nolparvovec gene therapy versus natural history in patients with Leber hereditary optic neuropathy carrying the m.11778G>A MT-ND4 mutation // Ophthalmology and Therapy. - 2023. - Vol. 12, № 1. - P. 401-429.

52. Carelli V., Ross-Cisneros F.N., Sadun A.A. Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies // Progress in Retinal and Eye Research. - 2004. - Vol. 23. -P. 53-89.

53. Charif M., Bris C., Goudenege D. [h gp.]. Use of next-generation sequencing for the molecular diagnosis of 1,102 patients with autosomal optic neuropathy // Frontiers in Neurology. - 2021. - Vol. 12. - Art. 602979.

54. Charif M., Chevrollier A., Gueguen N. [и др.]. Mutations in the m-AAA proteases AFG3L2 and SPG7 are causing isolated dominant optic atrophy // Neurology Genetics. - 2020. - Vol. 6. - Art. e428.

55. Charif M., Gueguen N., Ferré M. [и др.]. Dominant ACO2 mutations are a frequent cause of isolated optic atrophy // Brain Communications. - 2021. - Vol. 3, № 2. - Art. fcab063.

56. Chen B.S., Newman N.J. Clinical trials in Leber hereditary optic neuropathy: outcomes and opportunities // Current Opinion in Neurology. - 2025. - Vol. 38, № 1. - P. 79-86.

57. Chevrollier A., Guillet V., Loiseau D. [и др.]. Hereditary optic neuropathies share a common mitochondrial coupling defect // Annals of Neurology. - 2008. - Vol. 63, № 6. - P. 794-798.

58. Chun BY, Rizzo JF 3rd. Dominant optic atrophy: updates on the pathophysiology and clinical manifestations of the optic atrophy 1 mutation. Curr Opin Ophthalmol. 2016;27(6):475-480.

59. ClinicalTrials.gov. AREA study. - URL: AREA study. - URL: https://www. clinicaltrials.gov/study/NCT05820152?term=AREA%5BConditionS earch%5D(%220ptic%20Atrophies,%20Hereditary%22)&rank=10 (дата обращения: 03.01.2026.

60. Corajevic N., Larsen M., Ronnback C. Thickness mapping of individual retinal layers and sectors by Spectralis SD-OCT in autosomal dominant optic atrophy // Acta Ophthalmologica. - 2018. - Vol. 96. - P. 251-256.

61. Dagi L.R., Rizzo J.F., Cestari D.M. Leber hereditary optic neuropathy in an octogenarian // Journal of Neuro-Ophthalmology. - 2008. - Vol. 28. - P. 156.

62. De Rojas J.O., Rasool N., Chen R.W. [и др.]. Optical coherence tomography angiography in Leber hereditary optic neuropathy // Neurology. - 2016. - Vol. 87, № 19. - P. 2065-2066.

63. Del Dotto V., Ullah F., Di Meo I. [и др.]. SSBP1 mutations cause mtDNA depletion underlying a complex optic atrophy disorder // Journal of Clinical Investigation. -2020. - Vol. 130. - P. 108-125.

64. Désir J., Coppieters F., van Regemorter N. [h gp.]. TMEM126A mutation in a Moroccan family with autosomal recessive optic atrophy // Molecular Vision. -2012. - Vol. 18. - P. 1849-1857.

65. Ferré M., Bonneau D., Milea D. [h gp.]. Molecular screening of 980 cases of suspected hereditary optic neuropathy with a report on 77 novel OPA1 mutations // Human Mutation. - 2009. - Vol. 30, № 7. - P. E692-E705.

66. Finsterer J. Commentary: Case report: optic atrophy and nephropathy with m.13513G>A/MT-ND5 mtDNA pathogenic variant // Frontiers in Genetics. -2022. - Vol. 13. - Art. 988122.

67. Finsterer J. Phenotypic heterogeneity of the mitochondrial DNA variant m.13513G>A // Journal of Pediatric Genetics. - 2023. - Vol. 13, № 4. - P. 253257.

68. Finsterer J., Mancuso M., Pareyson D. [h gp.]. Mitochondrial disorders of the retinal ganglion cells and the optic nerve // Mitochondrion. - 2018. - Vol. 42. - P. 1-10.

69. Fiorini C., Ormanbekova D., Palombo F. [h gp.]. The Italian reappraisal of the most frequent genetic defects in hereditary optic neuropathies and the global top 10 // Brain. - 2023. - Vol. 146, № 9. - P. e67-e70

70. Formosa L.E., Reljic B., Sharpe A.J. [h gp.]. Optic atrophy-associated TMEM126A is an assembly factor for the ND4-module of mitochondrial complex I // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 2021. - Vol. 118, № 17. - Art. e2019665118.

71. Fraser J.A., Biousse V., Newman N.J. The neuro-ophthalmology of mitochondrial disease // Survey of Ophthalmology. - 2010. - Vol. 55. - P. 299-334.

72. Fuhrmann N., Alavi M.V., Bitoun P. [h gp.]. Genomic rearrangements in OPA 1 are frequent in patients with autosomal dominant optic atrophy // Journal of Medical Genetics. - 2009. - Vol. 46, № 2. - P. 136-144.

73. Gaier E.D., Gittinger J.W., Cestari D.M., Miller J.B. Peripapillary capillary dilation in Leber hereditary optic neuropathy revealed by optical coherence

tomographic angiography // JAMA Ophthalmology. - 2016. - Vol. 134, № 11. - P. 1332-1334.

74. Gerber S., Ding M.G., Gérard X. [и др.]. Compound heterozygosity for severe and hypomorphic NDUFS2 mutations cause non-syndromic LHON-like optic neuropathy // Journal of Medical Genetics. - 2017. - Vol. 54, № 5. - P. 346-356.

75. Gerber S., Orssaud C., Kaplan J., Johansson C., Rozet J.M. MCAT mutations cause nuclear LHON-like optic neuropathy // Genes. - 2021. - Vol. 12, № 4. - Art. 521.

76. Gibson S., Azamian M.S., Lalani S.R. [и др.]. Recessive ACO2 variants as a cause of isolated ophthalmologic phenotypes // American Journal of Medical Genetics. -2020. - Vol. 182, № 8. - P. 1960-1966.

77. Giraudet S., Lamirel C., Amati-Bonneau P. [и др.]. Never too old to harbour a youngman's disease? // British Journal of Ophthalmology. - 2011. - Vol. 95. - P. 896-897.

78. Gnaiger E. Mitochondrial pathways and respiratory control. An introduction to OXPHOS analysis. - 4th ed. - Innsbruck: Mitochondrial Physiology Network, 2014.

79. Gnaiger E. Oxygraph-2k: Oxygen calibration by DatLab : электронный документ. Innsbruck : Oroboros Instruments, 2014. URL: https://wiki.oroboros.at/images/8/8b/MiPNet 19.01 D_O2k-Calibration. pdf (дата обращения: 27.12.2025).

80. Gorman G.S., Lax N.Z., Maddison P. [и др.]. MT-ND5 mutation exhibits highly variable neurological manifestations at low mutant load // EBioMedicine. - 2018.

- Vol. 30. - P. 86-93.

81. Gowri P., Sathish P., Mahesh Kumar S., Sundaresan P. Mutation profile of neurodegenerative mitochondriopathy - LHON in Southern India // Gene. - 2022.

- Vol. 819. - Art. 146202.

82. Grenier J., Meunier I., Daien V., Baudoin C., Halloy F., Bocquet B., Blanchet C., Delettre C., Esmenjaud E., Roubertie A., Lenaers G., Hamel C.P. WFS1 in optic neuropathies: mutation findings in nonsyndromic optic atrophy and assessment of clinical severity // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123, No. 9. - P. 1989-1998.

83. Gueven N., Faldu D. Idebenone treatment in Leber's hereditary optic neuropathy: rationale and efficacy // Expert Opin. Orphan Drugs. - 2013. - Vol. 1. - P. 331339.

84. Guo D.Y, Wang X.W., Hong N., Gu YS. A meta-analysis of the association between different genotypes (G11778A, T14484C and G3460A) of Leber hereditary optic neuropathy and visual prognosis // Int. J. Ophthalmol. - 2016. -Vol. 9, No. 10. - P. 1493-1498.

85. Haefeli R.H., Erb M., Gemperli A.C., Robay D., Courdier Fruh I., Anklin C., Dallmann R., Gueven N. NQO1-dependent redox cycling of idebenone: effects on cellular redox potential and energy levels // PLoS One. - 2011. - Vol. 6.

86. Ham M., Han J., Osann K., Smith M., Kimonis V. Meta-analysis of genotype-phenotype analysis of OPA1 mutations in autosomal dominant optic atrophy // Mitochondrion. - 2019. - Vol. 46. - P. 262-269.

87. Hanein S., Perrault I., Roche O., Gerber S., Khadom N., Rio M., Boddaert N., Jean-Pierre M., Brahimi N., Serre V., Chretien D., Delphin N., Fares-Taie L., Lachheb S., Rotig A., Meire F., Munnich A., Dufier J.L., Kaplan J., Rozet J.M. TMEM126A, encoding a mitochondrial protein, is mutated in autosomal-recessive nonsyndromic optic atrophy // Am. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 84, No. 4. - P. 493-498.

88. Hayashi T. et al. Heterozygous deletion of the OPA1 gene in patients with dominant optic atrophy // Jpn. J. Ophthalmol. - 2017.

89. Heath J.R.C., Mukhtar S.A., McAllister I.L., Morgan W.H., Mackey D.A., Chen F.K. Inherited retinal diseases are the most common cause of blindness in the working-age population in Australia [published correction appears in Ophthalmic Genet. 2021 Sep 7;:1] // Ophthalmic Genet. - 2021. - Vol. 42, No. 4. - P. 431-439.

90. Hedström J., Nilsson M., Engvall M., Williams P.A., Venkataraman A.P. Ganglion cell complex thickness and visual function in chronic Leber hereditary optic neuropathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2024. - Vol. 65, No. 12. - P. 4

91. Himori N., Kunikata H., Inoue M., Takeshita T., Nishiguchi K.M., Nakazawa T. Optic nerve head microcirculation in autosomal dominant optic atrophy and normal-tension glaucoma // Acta Ophthalmol. - 2017. - Vol. 95. - P. e799-e800.

92. Hogewind B.F., Pennings R.J., Hol F.A., Kunst H.P., Hoefsloot E.H., Cruysberg J.R., Cremers C.W. Autosomal dominant optic neuropathy and sensorineural hearing loss associated with a novel mutation of WFS1 // Mol. Vis. - 2010. - Vol. 16. - P. 26.

93. Howell N., Bindoff L.A., McCullough D.A. et al. Leber hereditary optic neuropathy: identification of the same mitochondrial ND1 mutation in six pedigrees // Am. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol. 49. - P. 939-950.

94. Howell N., Kubacka I., Xu M. et al. Leber hereditary optic neuropathy: involvement of the mitochondrial ND1 gene and evidence for an intragenic suppressor mutation // Am. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol. 48. - P. 935-942.

95. Hsieh Y.T., Yang M.T., Peng Y.J., Hsu W.C. Central retinal vein occlusion as the initial manifestation of LHON/MELAS overlap syndrome with mitochondrial DNA G13513A mutation: case report and literature review // Ophthalm. Genet. -2011. - Vol. 32, No. 1. - P. 31-38.

96. Hudson G., Carelli V., Spruijt L., Gerards M., Mowbray C., Achilli A. et al. Clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy is affected by the mitochondrial DNA-haplogroup background // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 81. - P. 228-233.

97. Huoponen K., Vilkki J., Aula P. et al. A new mtDNA mutation associated with Leber hereditary optic neuroretinopathy // Am. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol. 48. -P. 1147-1153.

98. Jacobson D.M., Stone E.M. Difficulty differentiating Leber's from dominant optic neuropathy in a patient with remote visual loss // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1991. - Vol. 11. - P. 152-157.

99. Jaeger W. Hereditary optic atrophy with dominant transmission; with special reference to the associated color-sense disorder // Albrecht von Graefe's Arch. Ophthalmol. - 1954. - Vol. 155. - P. 457-484.

100. Jancic J., Dejanovic I., Samardzic J. Leber hereditary optic neuropathy in the population of Serbia // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2014. - Vol. 18. - P. 354-359.

101. Jarrett S.G., Lewin A.S., Boulton M.E. The importance of mitochondria in age-related and inherited eye disorders // Ophthalmic Res. - 2010. - Vol. 44, No. 3. -P. 179-190.

102. Johns D.R., Heher K.L., Miller N.R., Smith K.H. Leber's hereditary optic neuropathy. Clinical manifestations of the 14484 mutation // Arch. Ophthalmol. -1993. - Vol. 111, No. 4. - P. 495-498.

103. Jurkute N., Brennenstuhl H., Kustermann M. et al. Biallelic NSUN3 variants cause diverse phenotypic spectrum disease: from isolated optic atrophy to severe early-onset mitochondrial disorder // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2025. - Vol. 66, No. 6. - P. 17.

104. Kamel K., Farrell M., O'Brien C. Mitochondrial dysfunction in ocular disease: focus on glaucoma // Mitochondrion. - 2017. - Vol. 35. - P. 44-53.

105. Kidere D. et al. Impact of the m.13513G>A variant on the functions of the OXPHOS system and cell retrograde signaling // CIMB. - 2023. - Vol. 45, No. 3. - P. 1794-1809.

106. Kim U.S., Mahroo O.A., Mollon J.D., Yu-Wai-Man P. Retinal ganglion cells— diversity of cell types and clinical relevance // Front. Neurol. - 2021. - Vol. 12. -P. 661938.

107. Kirkman M.A., Korsten A., Leonhardt M. et al. Quality of life in patients with Leber hereditary optic neuropathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50. - P. 3112-3115.

108. Kishi M., Ueda K., Kurimoto T., Nakamura M. Correlation between residual sensitivity in the central inferior nasal visual field and visual function in chronic Leber hereditary optic neuropathy patients // Ophthalmic Res. - 2024. - Vol. 67, No. 1. - P. 1-8.

109. Kjer B., Eiberg H., Kjer P., Rosenberg T. Dominant optic atrophy mapped to chromosome 3q region. II. Clinical and epidemiological aspects // Acta Ophthalmol. Scand. - 1996. - Vol. 74, No. 1. - P. 3-7.

110. Kjer P. Hereditary infantile optic atrophy with dominant transmission // Acta Genet. Statist. Med. - 1957. - Vol. 7. - P. 290-291.

111. Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance: a clinical and genetic study of 19 Danish families // Acta Ophthalmol. Suppl. - 1959. - Vol. 164.

- P. 1-147.

112. Kloth K., Synofzik M., Kernstock C., Schimpf-Linzenbold S., Schuettauf F., Neu A., Wissinger B., Weisschuh N. Novel likely pathogenic variants in TMEM126A identified in non-syndromic autosomal recessive optic atrophy: two case reports // BMC Med. Genet. - 2019. - Vol. 0, No. 1. - P. 62.

113. Kogachi K., Ter-Zakarian A., Asanad S., Sadun A., Karanjia R. Toxic medications in Leber's hereditary optic neuropathy // Mitochondrion. - 2019. - Vol. 46. - P. 270-277.

114. Krylova T.D., Sheremet N.L., Tabakov V.Y et al. Three rare pathogenic mtDNA substitutions in LHON patients with low heteroplasmy // Mitochondrion. - 2020.

- Vol. 50. - P. 139-144.

115. La Morgia C., Achilli A., Iommarini L. et al. Rare mtDNA variants in Leber hereditary optic neuropathy families with recurrence of myoclonus // Neurology. -2008. - Vol. 70. - P. 762-770.

116. La Morgia C., Ross-Cisneros F.N., Sadun A.A. et al. Melanopsin retinal ganglion cells are resistant to neurodegeneration in mitochondrial optic neuropathies // Brain. - 2010. - Vol. 133, Pt. 8. - P. 2426-2438.

117. Lam B.L., Burke S.P., Wang M.X. et al. Macular retinal sublayer thicknesses in G11778A Leber hereditary optic neuropathy // Ophthalmic Surg. Lasers Imaging Retina. - 2016. - Vol. 47, No. 9. - P. 802-810/

118. Lam B.L., Feuer W.J., Schiffman J.C. et al. Trial end points and natural history in patients with G11778A Leber hereditary optic neuropathy: preparation for gene therapy clinical trial // JAMA Ophthalmol. - 2014. - Vol. 132, No. 4. - P. 428-436.

134

119. Le Roux B., Lenaers G., Zanlonghi X. et al. OPA1: 516 unique variants and 831 patients registered in an updated centralized Variomedatabase // Orphanet J. Rare Dis. - 2019. - Vol. 14. - P. 214.

120. Leber T. Uber hereditare und congenital-angelegte Sehnervenleiden // Arch. Ophthalmol. - 1871. - Vol. 17. - P. 249-291.

121. Lenaers G., Hamel C., Delettre C., Amati-Bonneau P., Procaccio V., Bonneau D. et al. Dominant optic atrophy // Orphanet J. Rare Dis. - 2012. - Vol. 7. - P. 46.

122. Lenaers G., Neutzner A., Le Dantec Y. et al. Dominant optic atrophy: culprit mitochondria in the optic nerve // Prog. Retin. Eye Res. - 2021. - Vol. 83. - P. 100935.

123. Leruez S., Amati-Bonneau P., Verny B., Reynier P., Procaccio V., Bonneau D., Milea D. Dysfonctionnement mitochondrial et atteinte des voies visuelles // Rev. Neurol. - 2014. - Vol. 170, No. 5. - P. 344-354.

124. Li H., Yuan S., Minegishi Y, Suga A., Yoshitake K., Sheng X., Ye J., Smith S., Bunkoczi G., Yamamoto M., Iwata T. Novel mutations in malonyl-CoA-acyl carrier protein transacylase provoke autosomal recessive optic neuropathy // Hum. Mol. Genet. - 2020. - Vol. 29, No. 3. - P. 444-458.

125. Li J.K., Li W., Gao F.J. et al. Mutation screening of mtDNA combined targeted exon sequencing in a cohort with suspected hereditary optic neuropathy // Transl. Vis. Sci. Technol. - 2020. - Vol. 9, No. 8. - P. 11.

126. Liang J.M., Xin C.J., Wang G.L., Wu X.M. Case report: m.13513 G>A mutation in a Chinese patient with both Leigh syndrome and Wolff-Parkinson-White syndrome // Front. Pediatr. - 2021. - Vol. 9. - P. 700898.

127. LOVD. OPA1 database. - URL: https : //www.lovd.nl/OPA 1 (дата обращения: 03.01.2026).

128. Machado T., Cortinhal T., Carvalho A.L., Teixeira-Marques F., Silva R., Murta J., Marques J.P. Unraveling the genetic spectrum of inherited deaf-blindness in Portugal // Orphanet J. Rare Dis. - 2025. - Vol. 20. - P. 22.

129. Mackey D., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 1218-1228.

130. Mackey D.A., Fingert J.H., Luzhansky J.Z., McCluskey P.J., Howell N., Hall A.J., Pierce A.B., Hoy J.F. Leber's hereditary optic neuropathy triggered by antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus // Eye. - 2003. - Vol. 17, No. 3. - P. 312-317.

131. Man P.YW., Griffiths P.G., Brown D.T., Howell N., Turnbull D.M., Chinnery P.F. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the north east of England // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72. - P. 333-339.

132. Mashima Y., Kigasawa K., Shinoda K., Wakakura M., Oguchi Y Visual prognosis better in eyes with less severe reduction of visual acuity one year after onset of Leber hereditary optic neuropathy caused by the G11778 mutation // BMC Ophthalmol. - 2017. - Vol. 17, No. 1. - P. 192.

133. Mashima Y, Saga M., Hiida Y., Oguchi Y., Wakakura M., Kudoh J., Shimizu N. Quantitative determination of heteroplasmy in Leber's hereditary optic neuropathy by single-strand conformation polymorphism // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1995. - Vol. 36, No. 8. - P. 1714-1720.

134. Mashima Y, Yamada K., Wakakura M., Kigasawa K., Kudoh J., Shimizu N. et al. Spectrum of pathogenic mitochondrial DNA mutations and clinical features in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy // Curr. Eye Res. - 1998. - Vol. 17. - P. 403-408.

135. Mejia-Vergara A.J., Sadun A.A., Chen A.F., Smith M.F., Wall M., Karanjia R. Benefit of Stimulus Size V perimetry for patients with a dense central scotoma from Leber's hereditary optic neuropathy // Transl. Vis. Sci. Technol. - 2021. - Vol. 10, No. 12. - P. 31.

136. Metodiev M.D., Gerber S., Hubert L., Delahodde A., Chretien D., Gérard X., Amati-Bonneau P., Giacomotto M.C., Boddaert N., Kaminska A., Desguerre I., Amiel J., Rio M., Kaplan J., Munnich A., Rötig A., Rozet J.M., Besmond C.

Mutations in the tricarboxylic acid cycle enzyme, aconitase 2, cause either isolated or syndromic optic neuropathy with encephalopathy and cerebellar atrophy // J. Med. Genet. - 2014. - Vol. 51, No. 12. - P. 834-838..

137. Meyer E., Michaelides M., Tee L.J., Robson A.G., Rahman F., Pasha S., Luxon L.M., Moore A.T., Maher E.R. Nonsense mutation in TMEM126A causing autosomal recessive optic atrophy and auditory neuropathy // Mol. Vis. - 2010. -Vol. 13, No. 16. - P. 650-664.

138. Meyerson C., Van Stavern G., McClelland C. Leber hereditary optic neuropathy: current perspectives // Clin. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 9. - P. 1165-1176.

139. MITOMAP. Mutations in LHON. - URL: http: //www.mitomap. org/bin/view. pl/MITOMAP/MutationsLHON (дата обращения: 03.01.2026)

140. Moon Y., Kim U.S., Han J., Ahn H., Lim H.T. Clinical and optic disc characteristics of patients showing visual recovery in Leber hereditary optic neuropathy // J. Neuroophthalmol. - 2020. - Vol. 40, No. 1. - P. 15-21.

141. Moster S.J., Moster M.L., Scannell B.M., Sergott R.C. Retinal ganglion cell and inner plexiform layer loss correlate with visual acuity loss in LHON: a longitudinal, segmentation OCT analysis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2016. - Vol. 57, No. 8. - P. 3872-3883

142. Na J.-H., Lee Y.-M. Heteroplasmic mutant load differences in mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome // Pediatr. Neurol. - 2023. - Vol. 138. - P. 27-32.

143. Newman N.J., Biousse V., Newman S.A., Bhatti M.T., Hamilton S.R., Farris B.K., Lesser R.L., Turbin R.E. Progression of visual field defects in Leber hereditary optic neuropathy: experience of the LHON treatment trial // Am. J. Ophthalmol. -2006. - Vol. 141. - P. 1061-1067.

144. Newman N.J., Carelli V., Taiel M., Yu-Wai-Man P. Visual outcomes in Leber hereditary optic neuropathy patients with the m.11778G>A (MTND4) mitochondrial DNA mutation // J. Neuroophthalmol. - 2020. - Vol. 0, No. 4. - P. 547-557. - DOI: 10.1097/WNO.0000000000001045.

145. Newman N.J., Yu-Wai-Man P., Biousse V., Carelli V. Understanding the molecular basis and pathogenesis of hereditary optic neuropathies: towards improved diagnosis and management // Lancet Neurol. - 2023. - Vol. 22. - P. 172-188.

146. Nicholls D.G., Budd S.L. Mitochondria and neuronal survival // Physiol. Rev. -2000. - Vol. 80, No. 1. - P. 315-360.

147. Nikoskelainen E., Hoyt W.F., Nummelin K. Ophthalmoscopic findings in Leber's hereditary optic neuropathy. II. The fundus findings in the affected family members // Arch. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 101. - P. 1059-1068.

148. Nikoskelainen E., Hoyt W.F., Nummelin K. Ophthalmoscopic findings in Leber's hereditary optic neuropathy. I. Fundus findings in asymptomatic family members // Arch. Ophthalmol. - 1982. - Vol. 100, No. 10. - P. 1059-1068.

149. Nikoskelainen E.K., Huoponen K., Juvonen V., Lamminen T., Nummelin K., Savontaus M.L. Ophthalmologic findings in Leber hereditary optic neuropathy, with special reference to mtDNA mutations // Ophthalmology. - 1996. - Vol. 103.

- P. 504-514.

150. Nikoskelainen E.K., Marttila R.J., Huoponen K. et al. Leber's "plus": neurological abnormalities in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1995. - Vol. 59. - P. 160-164.

151. Nowomiejska K., Kiszka A., Koman-Wierdak E. et al. Analysis of visual field defects obtained with semiautomated kinetic perimetry in patients with Leber hereditary optic neuropathy // J. Ophthalmol. - 2018. - 2018:5985702. - DOI: 10.1155/2018/5985702.

152. Nunnari J., Suomalainen A. Mitochondria: in sickness and in health // Cell. - 2012.

- Vol. 148, No. 6. - P. 1145-1159.

153. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Wijburg F.A., Zorn-Ende G., Bleeker-Wagemakers E.M. Leber's hereditary optic neuropathy: correlations between mitochondrial genotype and visual outcome // J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31. - P. 280-286.

154. Pagniez-Mammeri H., Loublier S., Legrand A., Bénit P., Rustin P., Slama A. Mitochondrial complex I deficiency of nuclear origin. Structural genes // Mol. Genet. Metabol. - 2012. - Vol. 105. - P. 163-172

155. Petrovic Pajic S., Jarc-Vidmar M., Fakin A. et al. Case report: long-term follow-up of two patients with LHON caused by DNAJC30:c.152G>A pathogenic variant

- case series // Front. Neurol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1003046

156. Piro-Megy C., Sarzi E., Tarres-Sole A. et al. Dominant mutations in mtDNA maintenance gene SSBP1 cause optic atrophy and foveopathy // J. Clin. Invest. -2020. - Vol. 130. - P. 143-15.

157. Puomila A., Hamalainen P., Kivioja S., Savontaus M.L., Koivumaki S., Huoponen K., Nikoskelainen E. Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland // Eur. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 15, No. 10. - P.

158. Quigley C., Stephenson K.A.J., Kenna P.F., Cassidy L. Peripapillary retinal nerve fibre layer thinning, perfusion changes and optic neuropathy in carriers of Leber hereditary optic neuropathy-associated mitochondrial variants // BMJ Open Ophthalmol. - 2024. - Vol. 9, No. 1. - P. e001295

159. Ramos C.do V., Bellusci C., Savini G. et al. Association of optic disc size with development and prognosis of Leber's hereditary optic neuropathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, No. 4. - P. 1666-1674

160. Ran R., Yang S., He H., Ma S., Chen Z., Li B. A retrospective analysis of characteristics of visual field damage in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // SpringerPlus. - 2016. - Vol. 5, No. 1. - P. 843

161. Riordan-Eva P., Sanders M.D., Govan G.G., Sweeney M.G., Da Costa J., Harding A.E. The clinical features of Leber's hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation // Brain. - 1995. - Vol. 118.

- P. 319-337.

162. Rocatcher A., Desquiret-Dumas V., Charif M., et al. The top 10 most frequently involved genes in hereditary optic neuropathies in 2186 probands // Brain. - 2023. - Vol. 146, No. 2. - P. 455-460.

163. Ronnback C., Milea D., Larsen M. Imaging of the macula indicates early completion of structural deficit in autosomal dominant optic atrophy // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120. - P. 2672-2677.

164. Rosenberg T., N0rby S., Schwartz M., Saillard J., Magalhaes P.J., Leroy D., Kann E.C., Duno M. Prevalence and genetics of Leber hereditary optic neuropathy in the Danish population // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2016. - Vol. 57, No. 3. - P. 1370-1375.

165. Sadun A.A., La Morgia C., Carelli V. Leber's hereditary optic neuropathy // Curr. Treat. Opt. Neurol. - 2011. - Vol. 13, No. 1. - P. 109-117.

166. Salomao S.R., Moraes-Filho M.N. et al. Mathematically modeling the involvement of axons in Leber's hereditary optic neuropathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53. - P. 7608-7617.

167. Santarelli R. et al. OPA1-related auditory neuropathy: site of lesion and outcome of cochlear implantation // Brain. - 2015. - Vol. 138, Pt. 3. - P. 563-576.

168. Savini G., Barboni P., Valentino M.L. et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in unaffected carriers with Leber's hereditary optic neuropathy mutations // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112, No. 1. - P. 127-131.

169. Seo J.H., Hwang J.M., Park S.S. Antituberculosis medication as a possible epigenetic factor of Leber's hereditary optic neuropathy // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 38, No. 4. - P. 363-366.

170. Smith J.L., Hoyt W.F., Susac J.O. Ocular fundus in acute Leber optic neuropathy // Arch. Ophthalmol. - 1973. - Vol. 90. - P. 349-354.

171. Spruijt L., Kolbach D.N., de Coo R.F. et al. Influence of mutation type on clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Ophthalmol. - 2006. -Vol. 141. - P. 676-682.

172. Srivastava S., Gubbels C.S., Dies K., Fulton A., Yu T., Sahin M. Increased survival and partly preserved cognition in a patient with ACO2-related disease secondary to a novel variant // J. Child Neurol. - 2017. - Vol. 32, No. 9. - P. 840-845.

173. Stenton S., Sheremet N., Catarino C., Andreeva N., Assouline Z., Barboni P. et al. Impaired complex I repair causes recessive Leber's hereditary optic neuropathy // J. Clin. Invest. - 2021. - Vol. 131, No. 6. - P. e138267.

174. Stephenson K.A.J., McAndrew J., Kenna P.F., Cassidy L. The natural history of Leber's hereditary optic neuropathy in an Irish population and assessment for

140

prognostic biomarkers // Neurophthalmology. - 2022. - Vol. 46, No. 3. - P. 159170

175. Stone E.M. Genetic testing for inherited eye disease // Arch. Ophthalmol. - 2007.

- Vol. 125, No. 2. - P. 205-212.

176. Stone E.M., Newman N.J., Miller N.R., Johns D.R., Lott M.T., Wallace D.C. Visual recovery in patients with Leber's hereditary optic neuropathy and the 11778 mutation // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1992. - Vol. 12, No. 1. - P. 10-14.

177. Sugisaka E., Ohde H., Shinoda K. et al. Woman with atypical unilateral Leber's hereditary optic neuropathy with visual improvement // Clin. Exp. Ophthalmol. -2007. - Vol. 35. - P. 868-870.

178. Sun C.B., Bai H.X., Xu D.N., Xiao Q., Liu Z. Mitochondrial 13513G>A mutation with low mutant load presenting as isolated Leber's hereditary optic neuropathy assessed by next generation sequencing // Front. Neurol. - 2021. - Vol. 12. - P. 601307.

179. Sundaramurthy S., SelvaKumar A., Ching J. et al. Leber hereditary optic neuropathy—new insights and old challenges // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2021. - Vol. 259, No. 9. - P. 2461-2472.

180. Swart G., Fraser C.L., Shingde M. et al. Mitochondrial DNA 13513G>A mutation causing Leber hereditary optic neuropathy associated with adult-onset renal failure // J. Neuroophthalmol. - 2024. - Vol. 44, No. 2. - P. 190-194.

181. Takai Y., Yamagami A., Iwasa M. et al. Remarkable visual improvement in Leber hereditary optic neuropathy // Jpn. J. Ophthalmol. - 2025. - Vol. 69, No. 3. - P. 417-424.

182. Thouin A., Griffiths P.G., Hudson G. et al. Raised intraocular pressure as a potential risk factor for visual loss in Leber hereditary optic neuropathy // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - P. e63446..

183. Toomes C., Marchbank N.J., Mackey D.A., Craig J.E., Newbury-Ecob R.A., Bennett C.P., Vize C.J., Desai S.P., Black G.C., Patel N. et al. Spectrum, frequency and penetrance of OPA1 mutations in dominant optic atrophy // Hum. Mol. Genet.

- 2001. - Vol. 10, No. 13. - P. 1369-1378.

184. Ueda K., Morizane Y., Shiraga F. et al. Nationwide epidemiological survey of Leber hereditary optic neuropathy in Japan // J. Epidemiol. - 2017. - Vol. 27, No. 9. - P. 447-450..

185. Van Bergen N.J., Crowston J.G., Kearns L.S., Staffieri S.E., Hewitt A.W., Cohn A.C., Mackey D.A., Trounce L.A. Mitochondrial oxidative phosphorylation compensation may preserve vision in patients with OPAl-linked autosomal dominant optic atrophy // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - P. 21347.

186. Vázquez-Justes D., Carreño-Gago L., García-Arumi E. et al. Mitochondrial m.13513G>A point mutation in ND5 in a 16-year-old man with Leber hereditary optic neuropathy detected by next-generation sequencing // J. Pediatr. Genet. -2019. - Vol. 8, No. 4. - P. 231-234.

187. Vital C., Julien J., Martin-Negrier M.L. et al. Parkinsonism in a patient with Leber hereditary optic neuropathy (LHON) // Rev. Neurol. (Paris). - 2015. - Vol. 171. -P. 679-680.

188. Wakakura M., Yokoe J. Evidence for preserved direct pupillary light response in Leber's hereditary optic neuropathy // Br. J. Ophthalmol. - 1995. - Vol. 79. - P. 442-446..

189. Wallace D., Singh G., Lott M., Hodge J., Schurr T., Lezza E.L., Nikoskelainen E. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Science. - 1988. - Vol. 242. - P. 1427-1430

190. Walsh T.J. Visual fields - examination and interpretation. 3rd ed. New York: Oxford University Press, American Academy of Ophthalmology; 2011.

191. Wang S.B., Weng W.C., Lee N.C., Hwu W.L., Fan P.C., Lee W.T. Mutation of mitochondrial DNA G13513A presenting with Leigh syndrome, Wolff-Parkinson-White syndrome and cardiomyopathy // Pediatr. Neonatol. - 2008. - Vol. 49, No. 4. - P. 145-149.

192. Watson E.C., Davis R.L., Ravishankar S., Copty J., Kummerfeld S., Sue C.M. Low disease risk and penetrance in Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Hum. Genet. - 2023. - Vol. 110, No. 1. - P. 166-169.

193. Wong D.C.S., Harvey J.P., Jurkute N., Thomas S.M., Moosajee M., Yu-Wai-Man P., Gilhooley M.J. OPA1 dominant optic atrophy: pathogenesis and therapeutic targets // J. Neuroophthalmol. - 2023. - Vol. 43. - P. 464-474.

194. Yang H.K., Seong M.W., Kim J.Y., Park S.S., Hwang J.M. Poor visual prognosis of Asian patients with 3460 mitochondrial DNA mutation in Leber's hereditary optic neuropathy // Can. J. Ophthalmol. - 2024. - Vol. 59, No. 6. - P. e742-e748.

195. Yang S., Yang H., Ma S.Q. et al. Evaluation of Leber's hereditary optic neuropathy patients prior to a gene therapy clinical trial // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95, No. 40. - P. 5110.

196. Young T.L., Ives E., Lynch E., Person R., Snook S., MacLaren L., Cater T., Griffin A., Fernandez B., Lee M.K., King M.C. Non-syndromic progressive hearing loss DFNA38 is caused by heterozygous missense mutation in the Wolfram syndrome gene WFS1 // Hum. Mol. Genet. - 2001. - Vol. 10, No. 22. - P. 2509-2514.

197. Yu-Wai-Man P., Bailie M., Atawan A. et al. Pattern of retinal ganglion cell loss in dominant optic atrophy due to OPA1 mutations // Eye (Lond). - 2011. - Vol. 25. -P. 596-602.

198. Yu-Wai-Man P., Carelli V., Newman N.J. et al. Therapeutic benefit of idebenone in patients with Leber hereditary optic neuropathy: the LEROS nonrandomized controlled trial // Cell Rep. Med. - 2024. - Vol. 5, No. 3. - P. 101437.

199. Yu-Wai-Man P., Chinnery P.F. Dominant optic atrophy: novel OPA1 mutations and revised prevalence estimates // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120. - P. 1712-1712.e.

200. Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Burke A., Sellar P.W., Clarke M.P., Gnanaraj L., Ah-Kine D., Hudson G., Czermin B. et al. The prevalence and natural history of dominant optic atrophy due to OPA1 mutations // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117, No. 8. - P. 1531-1546.

201. Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Chinnery P.F. Mitochondrial optic neuropathies -disease mechanisms and therapeutic strategies // Prog. Retin. Eye Res. - 2011. -Vol. 30. - P. 81-114.

202. Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Hudson G., Chinnery P.F. Inherited mitochondrial optic neuropathies // J. Med. Genet. - 2009. - Vol. 46, No. 3. - P. 145-158.

203. Yu-Wai-Man P., Newman N.J. Inherited eye-related disorders due to mitochondrial dysfunction // Hum. Mol. Genet. - 2017. - Vol. 26. - P. R12-R20.

204. Yu-Wai-Man P., Newman N.J., Carelli V. et al. Natural history of patients with Leber hereditary optic neuropathy - results from the REALITY study // Eye (Lond). - 2022. - Vol. 36, No. 4. - P. 818-826.

205. Zeppieri M., Gagliano C., Di Maita M. et al. Isolated and syndromic genetic optic neuropathies: a review of genetic and phenotypic heterogeneity // Int. J. Mol. Sci. - 2025. - Vol. 26, No. 8. - P. 3892.

206. Zhu D., Economou E.P., Antonarakis S.E., Maumenee I.H. Mitochondrial DNA mutation and heteroplasmy in type I Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Med. Genet. - 1992. - Vol. 42. - P. 173-179