Прогностическая роль клеток воспаления опухолевого микроокружения при раннем люминальном HER2-негативном раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лорие Зоя Викторовна

• Лорие Зоя Викторовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Лорие Зоя Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака молочной железы

1.2. Клинико-морфологическая характеристика люминального рака молочной железы

1.3. Роль клеток воспаления в составе опухолевого микроокружения рака молочной железы

1.3.1. Опухоль-ассоциированные макрофаги

1.3.2. Опухоль-ассоциированные нейтрофилы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Методы патоморфологического исследования

2.2.1. Стандартное патоморфологическое исследование

2.2.2. Иммуногистохимическое исследование

2.3. Патоморфологическая характеристика раннего рака молочной железы у исследуемых пациентов

2.4. Методы хирургического лечения пациентов

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Макрофаги в опухолевом микроокружении люминального НЕЯ2-негативного рака молочной железы 1-ПА стадии

3.2. Нейтрофилы в микроокружении опухоли при раннем люминальном НЕЯ2-негативном раке молочной железы

3.3. Взаимосвязь клинико-морфологических параметров с клетками воспаления опухолевого микроокружения раннего люминального HER2-негативного рака молочной железы

3.3.1. Взаимосвязь клинико-морфологических параметров с макрофагами опухолевого микроокружения раннего люминального HER2-негативного рака молочной железы

3.3.2. Взаимосвязь клинико-морфологических параметров с нейтрофилами опухолевого микроокружения раннего люминального HER2-негативного рака молочной железы

3.4. Исходы пациентов с ранним люминальным HER2-негативным раком молочной железы

3.5. Прогностическая роль клеток воспаления опухолевого микроокружения при раннем люминальном HER2-негативном раке молочной железы

3.5.1. Влияние макрофагов и нейтрофилов опухолевого микроокружения на безрецидивную выживаемость у пациентов с ранним люминальным HER2-негативным раком молочной железы

3.5.2. Влияние макрофагов и нейтрофилов опухолевого микроокружения на общую выживаемость пациентов с ранним люминальным HER2-негативным раком молочной железы

3.6. Клинические примеры

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическая роль клеток воспаления опухолевого микроокружения при раннем люминальном HER2-негативном раке молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний и ведущей причиной летальных исходов у онкологических пациентов. Согласно данным Международного агентства по изучению рака GLOBOCAN (Cancer Today), РМЖ занимает 1-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний среди женщин. Абсолютное количество выявленного РМЖ во всем мире в 2023 году достигло 2,5 миллионов с количеством летальных исходов более 600 тысяч [30]. Учитывая неуклонный рост заболеваемости РМЖ, ожидается, что к 2040 году количество летальных исходов превысит 1 миллион [24].

По данным на 2023 год, в России было выявлено более 80 тысяч новых случаев РМЖ, а смертность составила более 20 тысяч человек [30]. Прирост стандартизованного показателя заболеваемости РМЖ в Российской Федерации за последние 10 лет составил 19,9 % [18], тем самым проблема ранней диагностики и точного прогноза заболевания становится особенно актуальной как в России, так и во многих странах мира.

Лечение РМЖ регулярно совершенствуется, переходя от стандартных оперативных вмешательств к внедрению мультидисциплинарного подхода, включающего лекарственную и лучевую терапию. Тем не менее, несмотря на постоянное улучшение подходов к лечению РМЖ, более чем у 20 % пациенток начальных стадий отмечается рецидив и прогрессия заболевания [103].

В качестве факторов риска прогрессии рассматривают целый ряд показателей, среди которых молодой возраст, ожирение, различные генетические, гормональные, репродуктивные особенности, образ жизни, психоэмоциональный статус [19, 25, 57, 115]. Помимо этого, в последние годы особое место отводится опухолевому микроокружению, которое рассматривается как один из главных факторов, определяющих поведение опухолей. В рутинной клинической практике РМЖ классифицируется на 4

основных молекулярных подтипа в зависимости от наличия 4-х прогностических и предиктивных биомаркёров, среди которых рецепторы к эстрогенам, рецепторы к прогестерону, маркёр пролиферации И-67 и человеческий рецептор эпидермального фактора роста HER2. На основании различного сочетания данных биомаркёров выделяют люминальный А, люминальный В, HER2-позитивный и трижды негативный молекулярные подтипы РМЖ, для каждого из которых характерно собственное опухолевое микроокружение, что тем самым позволяет говорить о выраженной гетерогенности последнего [60].

Опухолевое микроокружение включает в себя широкий спектр как иммунных, так и неиммунных клеток, среди которых фибробласты, естественные киллеры, макрофаги, различные субпопуляции лимфоцитов [67]. Как показывают исследования, клетки иммунной системы в составе опухолевого микроокружения РМЖ играют ключевую роль в прогнозе заболевания [65]. При этом при стандартном морфологическом исследовании рутинно оценивается только наличие лимфоцитарной инфильтрации, в то время как наличие опухоль-ассоциированных макрофагов и клеток миелоидного листка гемопоэза, к которым относятся опухоль-ассоциированные нейтрофилы, отходит на второй план и активно не исследуется. Однако ряд российских и зарубежных работ указывают на необходимость изучения данного вопроса, уделяя большое внимание воспалительным клеткам (макрофагам и нейтрофилам) в составе опухолевого микроокружения [1, 13, 28].

Опухоль-ассоциированные макрофаги представляют собой гетерогенную популяцию клеток, которые претерпевают значительные изменения внутриклеточного метаболизма в ответ на воздействие окружающей среды и различные паракринные стимулы [47, 48, 63]. Опухолевые макрофаги M1 активируются цитокинами CD4 ^хелперов типа и оказывают противоопухолевую активность. Макрофаги M2 зависят от цитокинов ^2 клеток и имеют проопухолевую природу — подавляют

противоопухолевые иммунные ответы, индуцируют ангиогенез, стимулируют рост и метастазирование опухоли [101].

По аналогии с опухоль-ассоциированными макрофагами опухоль-ассоциированные CD15+ нейтрофилы изменяют свой фенотип под влиянием паракринной стимуляции [49]. Так, N1 клетки оказывают противоопухолевый противовоспалительный эффект, в то время как N2 клетки — проопухолевый провоспалительный [131, 143]. Традиционно считалось, что наличие нейтрофилов в составе опухолевого микроокружения обладает защитным эффектом, являясь частью иммунного ответа. Однако ряд проведенных экспериментальных работ показал, что определенная паракринная модуляция нейтрофилов может приводить к усилению локального опухолевого роста. Так, в эксперименте на мышах с моделированием РМЖ доказана роль нейтрофилов в подавлении пролиферации цитотоксических CD8+ Т-клеток и активации иммуносупрессивных клеток [27]. В результате постепенно накапливались данные относительно неблагоприятной роли нейтрофилов в отношении опухолевой прогрессии и метастазирования.

Тем не менее подавляющее большинство работ посвящено изучению опухоль-ассоциированных макрофагов и нейтрофилов при трижды негативном РМЖ [64, 141], в то время как благоприятные люминальные подтипы недостаточно попадают в фокус исследователей. При этом в некоторых клинических ситуациях люминальный НЕЯ2-негативный РМЖ III стадий может проявлять достаточно агрессивное течение с ранним метастазированием, но при этом опухолевое микроокружение при данном молекулярном подтипе на сегодняшний день изучено недостаточно, что и определяет актуальность настоящего диссертационного исследования.

Степень разработанности темы исследования

В последние годы особое место в мировой онкологии отводится опухолевому микроокружению, которое рассматривается как один из основных факторов, определяющих биологическое поведение, ответ на лечение и прогноз при злокачественных опухолях.

Также большинство научных работ посвящено изучению опухоль-ассоциированных макрофагов и нейтрофилов при агрессивных подтипах РМЖ, таких как НЕR2-гиперэкспессированный и трижды негативный фенотипы опухоли (Zeindler J.et al. 2019, Kwantwi L.B. et al. 2021). Однако наиболее часто встречаемые и прогностически благоприятные люминальные подтипы раннего РМЖ гораздо реже попадают в зону интереса зарубежных и российских научных исследователей.

Тем не менее большинству онкологов хорошо известно, что в некоторых клинических случаях люминальный HER2-негативный РМЖ, несмотря даже на ранние I—II стадии, может проявлять себя агрессивным течением с прогрессированием в течение 1-2 лет от начала лечения, при этом состав и выраженность опухолевого микроокружения данного молекулярного подтипа на сегодняшний день изучена недостаточно полно и нет указаний на то, что опухоль-ассоциированные клетки воспаления являются прогностически неблагоприятным факторами для пациентов с ранним люминальным HER2-негативным РМЖ.

Таким образом, вышеперечисленные нерешенные вопросы являются основанием для проведения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования

Повысить точность прогноза люминального НЕЯ2-негативного рака молочной железы ранних стадий за счет выявления роли клеток воспаления опухолевого микроокружения в прогрессии заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить наличие и выраженность макрофагов в опухолевом микроокружении раннего люминального НЕЯ2-негативного рака молочной железы.

2. Определить частоту встречаемости опухоль-ассоциированных нейтрофилов в микроокружении опухоли у пациентов с люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы 1—11А стадий.

3. Проанализировать взаимосвязь клинических характеристик раннего люминального рака молочной железы с клетками воспаления опухолевого микроокружения.

4. Исследовать взаимосвязь патоморфологических параметров раннего люминального рака молочной железы с макрофагами и нейтрофилами опухолевого микроокружения.

5. Определить влияние опухоль-ассоциированных клеток воспаления на прогноз заболевания у пациентов с ранним люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы.

Объект и предмет исследования

Объектом исследования являются пациенты с ненаследственным люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы 1—11А стадий после радикальных операций на первом этапе комплексного лечения в ММНКЦ им. С.П. Боткина ДЗМ. Предметом исследования являются клинические и патоморфологические данные о люминальном НЕЯ2-негативном подтипе, уточняющие прогноз данного варианта рака молочной железы.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием современных методов статистической обработки данных. Теоретическая часть основана на работах отечественных и зарубежных авторов, посвященных взаимосвязи клеток воспаления опухолевого микроокружения с особенностями течения рака молочной железы. В рамках диссертационного исследования проведен ретроспективный анализ 60 амбулаторных карт и историй болезни с дополнительным изучением анамнеза и катанамнеза, а также пересмотр готовых гистологических препаратов первичного операционного материала пациентов с люминальным HER2-негативным раком молочной железы 1-11 стадий (рТ1-2К0М0), которые находились на обследовании, лечении и наблюдении в ГБУЗ ММНКЦ им. С.П. Боткина ДЗМ в период с 1 января 2021 года по 31 декабря 2021 года. На первом этапе, наряду с данными анамнеза, была собрана информация об основных морфологических особенностях опухолей. На втором этапе проводилось иммуногистохимическое исследование (ИГХ) опухолевых макрофагов и нейтрофилов. Статистический анализ данных выполнялся с использованием программных обеспечений STATISTICA12 и RStudio. На основании анализа полученных данных были сформулированы выводы и практические рекомендации.

Научная новизна исследования

Впервые определена встречаемость и выраженность опухоль-ассоциированных макрофагов М2 и наличие нейтрофилов при люминальном HER2-негативном раке молочной железы 1—11А стадий.

Впервые установлена дополнительная неблагоприятная прогностическая роль выраженной инфильтрации макрофагами М2 опухолевого микроокружения при раннем люминальном HER2-негативном раке молочной железы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость выполненного диссертационного исследования заключается в расширение фундаментальных знаний о встречаемости и фенотипе клеток воспаления опухолевого микроокружения при ранних стадиях люминального рака молочной железы, что имеет важное значение для основ канцерогенеза и более глубокого понимания механизмов прогрессии гормонозависимых опухолей. Практическая значимость заключается в повышение точности прогноза для пациентов с люминальным HER2-негативным раком молочной железы с учетом опухоль-ассоциированных макрофагов и нейтрофилов вместе со стандартными факторами прогноза, что позволит корректировать динамическое наблюдение и более точно определять тактику лечения. Внедрение результатов в практику может привести к оптимизации лечения путем его индивидуализации с предупреждением прогрессирования данного варианта заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У всех пациентов с люминальным НЕК2-негативным раком молочной железы 1—11А стадий встречались опухоль-ассоциированные макрофаги М2. Нейтрофилы выявлялись у 51,7 % пациентов, из них наиболее часто при люминальном А молекулярном подтипе (р = 0,008).

2. Наиболее значимыми клиническими и патоморфологическими факторами, ассоциированными с нейтрофилами и макрофагами опухолевого микроокружения, являются: молодой возраст, 11А стадия заболевания, а также низкая степень дифференцировки и лимфоваскулярная инвазия опухоли.

3. Выраженная макрофагальная инфильтрация в опухолевом микроокружении обладает неблагоприятной прогностической ролью, увеличивая риски прогрессии раннего люминального НЕЯ2-негативного рака молочной железы в 19,9 раз, а наличие опухоль-ассоциированных нейтрофилов не влияет на прогноз данного заболевания.

Личный вклад автора

Соискателем разработан дизайн диссертационного исследования, определены цель и задачи. Самостоятельно проведены: сбор, формирование базы данных, статистическая обработка и анализ полученных результатов, а также написание и оформление научных статей по теме исследования.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных данных определяется достаточным объемом выборки, использованием современных методов инструментального, патогистологического, иммуногистохимического исследований и статистического анализа. По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 6 статей в журналах из перечня ВАК Министерства образования и науки РФ. Так же одна статья

представлена в Международном сборнике научной конференции Scientific research of the SCO countries: synergy and integration. Апробация диссертации состоялась 09 сентября 2025 года на совместном заседании онкологических подразделений и отделения патологической анатомии ГБУЗ ММНКЦ им. С.П. Боткина ДЗМ, а также сотрудников кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. акад. В.П. Харченко Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы и кафедры хирургии, трансплантологии и прикладной онкологии хирургического факультета РМАНПО Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Научная работа проведена по классической схеме и состоит из глав: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список сокращений и список литературы. Диссертация изложена на 142 страницах, проиллюстрирована 33 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 147 источников: 19 российских и 128 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний во всем мире. По данным Международного агентства по изучению рака GLOBOCAN (Cancer Today), в 2023 году зарегистрировало почти 2,5 миллиона новых случаев рака РМЖ, что составило 11,7 % от общего числа зарегистрированных случаев рака и 24,5 % случаев рака среди женского населения [30]. У женщин РМЖ занимает первое место в структуре онкологических заболеваний и встречается в 2,9 раз чаще, чем рак легких и в 3,8 раз чаще, чем рак шейки матки [30, 33]. При этом распространенность РМЖ во всем мире неуклонно растет. Среднегодовой темп прироста составляет 1,3 %, а с 2010 года частота выявления данного заболевания увеличилась на 22 % [30].

В Российской Федерации так же, как и во многих странах мира, за последние 10 лет наблюдалась устойчивая тенденция к росту заболеваемости РМЖ. В 2023 году абсолютное число зафиксированных случаев РМЖ в нашей стране превысило 82.499 случаев, что составило 22,5 % в структуре онкологических заболеваний. Как и предполагалось, подавляющее количество наблюдений отмечалось среди женщин, в то время как среди мужчин было зарегистрировано только 612 случаев. Средний возраст пациентов составил 63,6 лет. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости РМЖ на 2023 год оказался на уровне 47,4 на 100 тысяч населения, что сопоставимо с мировыми данными, составляющими 47,8 случаев на 100 тысяч населения [16]. При этом в России в течение последних 10 лет отмечается заметный рост выявления РМЖ на ранних стадиях. Так, удельный вес выявленного впервые РМЖ I—II стадии в 2023 году составил 74 %, в то время как в 2011 году — 65 %. I стадия определялась в 26,9 % случаев, а II стадия — в 47,1 % [5].

Согласно общероссийским данным, РМЖ в структуре смертности женщин имеет наибольший удельный вес, составляющий 15,5 %. Абсолютное число зарегистрированных летальных исходов от РМЖ в России в 2023 году превысило 20 608 человек со средним возрастом 67,2 года. «Грубый» показатель смертности женщин нашей страны от РМЖ в 2023 году составил 26,32 на 100 тысяч населения, что практически в 2 раза превышает аналогичный мировой показатель. Среднегодовой темп прироста в 2023 году составил 1,34 %, а прирост с 2010 года — 12,5 % [5].

Следует отметить, что показатели заболеваемости РМЖ в 1,9 раза выше в странах с рыночной экономикой по сравнению со странами с переходной экономикой. Так, частота заболеваемости в данных странах составляет 55,9 и 29,7 случаев на 100 тысяч населения соответственно. Однако уровень заболеваемости РМЖ в странах с переходной экономикой, таких как страны Южной Америки, Африки и Азии, а также в странах с высоким уровнем доходов (Япония, Южная Корея) продолжает неуклонно расти. Рост заболеваемости РМЖ в данных странах связывают с изменениями образа жизни, социальной, культурной и производственной среды, в том числе с увеличением доли работающих женщин. Указанные изменения повлияли на распространенность факторов риска развития РМЖ, характерных для развитых западных стран, и тем самым привели к сокращению международного разрыва в заболеваемости. Такими факторами риска являются меньшая рождаемость и увеличение возраста женщин на момент первой беременности, а также классические факторы — гиподинамия, снижение физической активности, ожирение [30, 125].

Самые высокие показатели заболеваемости РМЖ (выше 80 на 100 тысяч населения) зарегистрированы в Австралии/Новой Зеландии (95,5 на 100 тысяч населения), Северной Америке (89,4 на 100 тысяч населения) и Северной Европе (86,4 на 100 тысяч населения). Самые низкие показатели заболеваемости (ниже 40 на 100 тысяч населения) отмечены в Центральной Америке (39,5 на 100 тысяч населения), Восточной и Центральной Африке

(33,0 и 32,7 на 100 тысяч населения соответственно) и Центральной Азии (26,2 на 100 тысяч населения) [125]. Среди населения развивающихся стран частота летальных исходов от РМЖ на 17 % выше, чем среди населения развитых стран. Так, стандартизованные по возрасту показатели смертности в сравниваемых странах составляют 12,0 и 12,8 на 100 тысяч населения соответственно. Самые высокие показатели смертности от РМЖ наблюдаются в Меланезии (27,5 на 100 тысяч населения), странах Западной Африки (22,3 на 100 тысяч населения), Микронезии/Полинезии (19,6 на 100 тысяч населения), странах Карибского бассейна (18,9 на 100 тыс. населения). Самые низкие показатели смертности от РМЖ характерны для стран Центральной Америки (10,4 на 100 тысяч населения) и Восточной Азии (9,8 на 100 тысяч населения) [125].

Показатели заболеваемости и смертности от рака, в том числе и от РМЖ, в конкретном регионе зависят от его социально-экономического положения, доступности медицинских учреждений, ранней диагностики и лечения эффективными дорогостоящими препаратами, состояния экологии (ненадлежащее использование пестицидов, практика удаления промышленных отходов и политика контроля загрязнения), условий труда населения, пропаганды здорового образа жизни, образования населения. Популяционные различия онкологических эпидемиологических показателей могут быть связаны с этнической принадлежностью пациентов и наследственным влиянием (для относительной заболеваемости определенным типом рака в соответствующих регионах) [23, 33].

Кроме того, при анализе эпидемиологических показателей заболеваемости раком в различных странах мира нужно учитывать, что представление данных странами запаздывает на 2-4 года из-за времени, которое необходимо для сбора данных, обобщения и формирования окончательной отчетности, а также из-за возможных задержек в сборе и анализе данных о случаях смерти [33]. В России также статистические показатели здравоохранения публикуются с задержкой в 1-2 года.

1.2. Клинико-морфологическая характеристика люминального рака

молочной железы

Длительное время РМЖ классифицировали по клинико-морфологическим параметрам, таким как размер образования, распространенность опухоли, степень злокачественности, морфологическая форма опухоли. В конце XX века для характеристики РМЖ начали использовать молекулярные маркеры, такие как рецепторы эстрогенов (ER), рецепторы прогестерона (RP) и HER2neu (мембранный белок-рецептор эпидермального фактора роста). В 1982 году группа исследователей R. Moll и др. впервые выделили два молекулярных подтипа РМЖ — люминальный и базальный, названные в соответствии с названием слоев нормального эпителия молочной железы и в зависимости от экспрессии цитокератинов в клетках опухоли [78].

В 1987 году Dairkee S. H. и др. показали, что экспрессия базальных цитокератинов связана с быстрым рецидивом РМЖ [34]. Позднее, в 1998 году, К. Malzahn и др. установили, что «базальный» РМЖ представлен преимущественно эстроген-негативными опухолями с низкой степенью дифференцировки и плохим прогнозом [73].

В 2000 году C. M. Perou и др. впервые опубликовали сообщение об индивидуальных экспрессионных профилях опухолей, которые определили с помощью микрочипов с гибридизационными пробами к 8102 мРНК [95]. На основании анализа 465 генов все опухоли были разделены на молекулярные подтипы с различными мишенями для терапии и различным прогнозом. Подтипы А и В имели положительный ER-статус и были отнесены к люминальным. Третий подтип отличался гиперэкспрессией рецепторов HER2, а четвертый подтип имел нормальную экспрессию генов молочной железы. Пятый подтип был представлен базальными или трижды-негативными опухолями [95]. В 2001 году на основании анализа экспрессии 1753 генов опухолевых клеток были представлены 4 основных подтипа

РМЖ: люминальный А, люминальный В, гиперэкспрессирующий HER2neu (не люминальный), трижды-негативный [120].

В 2009 году была предложена упрощенная (суррогатная) модель молекулярной классификации РМЖ по иммуногистохимическим маркерам: включающим экспрессию эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER2 и уровня пролиферативной активности Ki-67. Уровень Ki-67, или пролиферативный индекс, показывает, какой процент опухолевых клеток активно делится. Проведенные исследования по оценке прогностической значимости показателя Ki-67 у пациентов с РМЖ показали противоречивые результаты. С одной стороны, Joyce O'Shaughnessy и др. (2011) установили наличие взаимосвязи Ki-67 с Т и N стадиями РМЖ. Противоположные результаты были получены A. M. Billgren и др. (2001), где взаимосвязи между метастатическим поражением лимфатических узлов, размером опухоли и экспрессией Ki-67 обнаружено не было. Параллельно с этим при проведении многофакторного анализа выживаемости было установлено, что безрецидивная выживаемость пациентов с РМЖ уменьшается параллельно с увеличением значения пролиферативного индекса [26], что подтверждалось также и данными других более поздних исследований [72, 107, 146], указывая тем самым на неблагоприятную роль более высоких значений Ki-67. Тем самым при низких значениях индекса опухоль считается менее агрессивной, при высоких — высокоагрессивной. Также по индексу пролиферативной активности можно судить о возможном ответе опухолевого процесса на терапию и оценить эффективность уже проведенного лечения [37, 110]. Однако при интерпретации результатов необходимо учитывать, что оценка уровня Ki-67 проводится на основании местных лабораторных показателей [10].

В последние годы активно изучается роль гормональных рецепторов в развитии опухолевого процесса и прогнозе течения заболевания по интенсивности экспрессии их генов [3, 4]. Как указывалось выше, критериями выделения люминального РМЖ является наличие в опухолевой

ткани ER и РR. Ядерные рецепторы эстрогенов подразделяется на два основных типа ядерных рецепторов — альфа (ERa) и бета (ERP). Оба типа ER присутствуют в молочной железе. ER экспрессируется в люминальных клетках, а ERP — в люминальных, базальных, жировых, эндотелиальных клетках, фибробластах и лимфоцитах [130, 139]. Группа исследователей под руководством S. А. Fuquа и др. еще в 2020 году показала, что в большинстве опухолей отмечается коэкспрессия двух видов рецепторов эстрогенов, однако они выполняют различную биологическую функцию. Так, повышенная экспрессия ERa связана с высоким уровнем PR, диплоидией и начальными Т-стадиями РМЖ, а повышенная экспрессия ERP — только с анеуплоидией

[41].

В экспериментальных работах показано, что ERa оказывает пролиферативное действие как в нормальных клеточных линиях молочной железы, так и в клеточных линиях РМЖ, а ERP обычно оказывает антипролиферативное действие в тех же клеточных линиях. Однако ERP оказывает пролиферативное действие на некоторые другие линии клеток молочной железы [127]. Согласно экспериментальным данным, ERP высоко экспрессируется в нормальном эпителии молочной железы, но его экспрессия снижается при прогрессировании рака [105]. ERP экспрессируется при всех подтипах РМЖ [50]. Исследования относительно прогностической роли ERP продолжаются, в связи с чем однозначного ответа по поводу его функции при РМЖ на сегодняшний день нет. Дополнительно исследователями применяются разные и нестандартизованные методы, что затрудняет сопоставление результатов различных работ [50, 127].

На сегодняшний день для определения молекулярного подтипа РМЖ необходимо исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов, маркера пролиферативной активности Кь67 и человеческого рецептора эпидермального фактора роста HER2neu.

На основании совокупности описанных признаков выделяют 4 основных молекулярных подтипа РМЖ, включенных в суррогатную модель молекулярно-генетической классификации РМЖ [2, 8, 98]:

1) Люминальный А молекулярный подтип — высокодифференцированный эстроген-зависимый (ЕЯ + РЯ + НЕЯ2 - К>67 < 20 %).

2) Люминальный В молекулярный подтип — низкодифференцированный эстроген-зависимый рак:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лорие Зоя Викторовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Голубцова А.К., Кантышева Е.Б., Новоселова А.В., Попугайло М.В. Нейтрофилы как факторы, которые способны стимулировать и тормозить развитие рака. Роль нейтрофилов в метастазировании, прогнозе и возможные точки для терапевтических вмешательств. // Научное обозрение. Медицинские науки. — 2022. — № 4. — C. 10-15.

2. Гришина К.А., Музаффарова Т.А., Хайленко В.А., Карпухин А.В. Молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы. // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2016. — T. 12, № 3. — C. 36-42.

3. Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы): Часть 1 // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2019.

— № 72. — C. 120-127.

4. Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы): Часть 2 // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2019.

— № 73. — C. 120-127.

5. Злокачественные новообразования в России в 2023 г. (заболеваемость и смертность). / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой.

— М.: МНИОИ им. П.А. Герцена; филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. — 2024. — 146 с. — ISBN 978-5-8550.

6. Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А. и др. Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение. // Злокачественные опухоли. — 2015. — № 1. — C. 35-45.

7. Литвяков Н.В., Цыганов М.М., Ибрагимова М.К. и др. Экспрессия макрофаг-ассоциированных генов в опухоли молочной железы: связь с опухолевой прогрессией // Сибирский онкологический журнал. — 2017. — T. 16, № 6. — C. 47-56.

8. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). // Под ред. В.М. Моисеенко. — М.: Российское общество клинической онкологии. — 2023. — 456 с. — ISBN 978-5-9903154-

9. Рак молочной железы. / Клинические рекомендации АОР, 2022.

10. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В. и др. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы. // St. Gallen-2022, Российское общество онкомаммологов. // Опухоли женской репродуктивной системы, 2022. — Т. 14, № 4. — С. 37-51.

11. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. // Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. — М.: Медицинское информационное агенство, 2018. — 288 с.

12. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия. // Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. — М.: МЕДпресс-информ, 2022. — 301 с.

13. Титов К.С., Греков Д.Н., Закурдаев Е.И. и др. Значение клеток воспаления опухолевого микроокружения при раке молочной железы. // Злокачественные опухоли. — 2024. — Т. 14, № 1. — С. 67-73.

14. Титов К.С., Оганесян А.П., Ротин Д.Л. и др. Опухолевые стволовые клетки при раке молочной железы. Роль в патогенезе и подходы к терапии. // Злокачественные опухоли. — 2016. — № 2. — С. 22-27.

15. Торосян М.Х., Шевченко Т.В., Родионов В.В. и др. Прогностическая модель возникновения рецидива у пациенток с люминальным HER2 негативным раком молочной железы // Ульяновский медико-биологический журнал. — 2020. — № 4. — С. 61-73.

16. Федеральная служба государственной статистики: Здравоохранение в России. — 2021 г. // Статистический сборник: БГД — Здравоохранение в России, 2021.

17. Ходорович О.С., Снигерева Г.П., Чхоквадзе В.Д., Оксанчук Е.А. и др. BRCA-ассоциированный рак молочной железы. Случай из практики. // Трудный пациент. — 2016. — Т. 14, № 10-11. — С. 46-49.

18. Шахзадова А.О., Старинский В.В. Злокачественные новообразования

молочной железы в России в 2000-2020 гг. // Онкология: Журнал им. П.А. Герцена. — 2022. — T. 11, № 4. — C. 46-50.

19. Шертаева А.Б., Оспанова Д.А., Гржибовский А.М. Факторы риска развития рака молочной железы. // Наука и здравоохранение. — 2022. — T. 24, № 2. — C. 167-174.

20. Ковалева О.В., Подлесная П.А., Мочальникова В.В., Кушлинский Н.Е., Хромых Л.М., Калинина А.А., Казанский Д.Б., Грачев А.Н. Прогностическая значимость опухоль-ассоциированного воспаления при почечно-клеточном раке. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2023. — Т. 176, № 9. — С. 365-269.

21. Ковалева О.В., Подлесная П.А., Петренко А.А., Грачев А.Н. Состав и фенотип опухолевой стромы как маркер прогноза заболевания. // Злокачественные опухоли. — 2022, #3s1. — С. 5-10.

22. Заботина Т.Н., Панчук И.О., Табаков Д.В. Миелоидные супрессорные клетки: происхождение, фенотип, функции, механизмы взаимодействия с иммунными клетками при опухолевом росте. // Практическая онкология, 2020. — Т. 21, № 3. — C. 249-261.

23. Albrengues J., Shields M.A., Ng D. et al. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. // Science (New York, N.Y.). — 2018. — Vol. 361, № 6409.

24. Allison E., Edirimanne S., Matthews J., Fuller S.J. Breast Cancer Survival Outcomes and Tumor-Associated Macrophage Markers: A Systematic Review and Meta-Analysis. // Oncology and therapy. — 2023. — Vol. 11, № 1. — P. 27-48.

25. Amer H.T., Stein U., Tayebi H.M. El. The Monocyte, a Maestro in the Tumor Microenvironment (TME) of Breast Cancer. // Cancers. — 2022. — Vol. 14, № 21.

26. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2019-2020. Atlanta: American Cancer Society, Inc. 2019. — 2019. — P. 44.

27. Arnold M., Morgan E., Rumgay H. et al. Current and future burden of breast cancer: Global statistics for 2020 and 2040. // Breast (Edinburgh, Scotland). —

2022. — Vol. 66. — P. 15-23.

28. Bhatt R., Hout A. van den, Antoniou A.C. et al. Estimation of age of onset and progression of breast cancer by absolute risk dependent on polygenic risk score and other risk factors. // Cancer. — 2024. — Vol. 130, № 9. — P. 1590-1599.

29. Burugu S., Asleh-Aburaya K., Nielsen T.O. Immune infiltrates in the breast cancer microenvironment: detection, characterization and clinical implication. // Breast cancer (Tokyo, Japan). — 2017. — Vol. 24, № 1. — P. 3-15.

30. Calanca N., Faldoni F.L.C., Souza C.P. et al. Inflammatory breast cancer microenvironment repertoire based on DNA methylation data deconvolution reveals actionable targets to enhance the treatment efficacy. // Journal of translational medicine. — 2024. — Vol. 22, № 1. — P. 735.

31. Campbell M.J., Tonlaar N.Y., Garwood E.R. et al. Proliferating macrophages associated with high grade, hormone receptor negative breast cancer and poor clinical outcome. // Breast cancer research and treatment. — 2011. — Vol. 128, № 3. — P. 703-711.

32. Chen J., Yao Y., Gong C. et al. CCL18 from tumor-associated macrophages promotes breast cancer metastasis via PITPNM3. // Cancer cell. — 2011. — Vol. 19, № 4. — P. 541-555.

33. Chen W., Li B., Jia F. et al. High PANX1 Expression Leads to Neutrophil Recruitment and the Formation of a High Adenosine Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Basal-like Breast Cancer. // Cancers. — 2022. — Vol. 14, № 14.

34. Chhikara B., Parang K. Global Cancer Statistics 2022: The Trends Projection Analysis // Chemical Biology Letters. — 2022. — Vol. 10. — P. 451.

35. Dawoud M.M., Abd El Samie Aiad H., Kasem N.S. et al. Is overexpression of CD163 and CD47 in tumour cells of breast carcinoma implicated in the recruitment of tumour-associated macrophages (TAMs) in tumour microenvironment? immunohistochemical prognostic study. // Journal of immunoassay & immunochemistry. — 2024. — Vol. 45, № 4. — P. 342-261.

36. Denkert C., Minckwitz G. von, Darb-Esfahani S. et al. Tumour-infiltrating

lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. // The Lancet. Oncology. — 2018. — Vol. 19, № 1. — P. 40-50.

37. Du R., Zhang H., Shu W. et al. Correlation between Ki-67 Expression and Hemodynamics of Contrast-Enhanced Ultrasound in Patients with Breast Infiltrative Ductal Carcinoma. // The American surgeon. — 2018. — Vol. 84, № 6. — P. 856-861.

38. Fan C., Prat A., Parker J.S. et al. Building prognostic models for breast cancer patients using clinical variables and hundreds of gene expression signatures. // BMC medical genomics. — 2011. — Vol. 4. — P. 3.

39. Fares J., Kanojia D., Rashidi A. et al. Diagnostic Clinical Trials in Breast Cancer Brain Metastases: Barriers and Innovations. // Clinical breast cancer. — 2019. — Vol. 19, № 6. — P. 383-391.

40. Favaretto G., Rossi M.N., Cuollo L. et al. Neutrophil-activating secretome characterizes palbociclib-induced senescence of breast cancer cells. // Cancer immunology, immunotherapy: CII. — 2024. — Vol. 73, № 6. — P. 113.

41. Fuqua S.A., Wiltschke C., Zhang Q.X. et al. A hypersensitive estrogen receptor-alpha mutation in premalignant breast lesions. // Cancer research. — 2000. — Vol. 60, № 15. — P. 4026-4029.

42. Galmbacher K., Heisig M., Hotz C. et al. Shigella mediated depletion of macrophages in a murine breast cancer model is associated with tumor regression. // PloS one. — 2010. — Vol. 5, № 3. — P. 9572.

43. Ganguly D., Schmidt M.O., Coleman M. et al. Pleiotrophin drives a prometastatic immune niche in breast cancer. // The Journal of experimental medicine. — 2023. — Vol. 220, № 5.

44. Garvin S., Vikhe Patil E., Arnesson L.-G. et al. Differences in intra-tumoral macrophage infiltration and radiotherapy response among intrinsic subtypes in pT1-T2 breast cancers treated with breast-conserving surgery. // Virchows Archiv: an international journal of pathology. — 2019. — Vol. 475, № 2. — P. 151-162.

45. Gluz O., Hofmann D., Würstlein R. et al. Genomic profiling in luminal breast

cancer. // Breast care (Basel, Switzerland). — 2013. — Vol. 8, № 6. — P. 414— 422.

46. Gong Z., Li Q., Shi J. et al. Immunosuppressive reprogramming of neutrophils by lung mesenchymal cells promotes breast cancer metastasis. // Science immunology. — 2023. — Vol. 8, № 80. — P. 5204.

47. Habanjar O., Diab-Assaf M., Caldefie-Chezet F., Delort L. The Impact of Obesity, Adipose Tissue, and Tumor Microenvironment on Macrophage Polarization and Metastasis. // Biology. — 2022. — Vol. 11, № 2.

48. Habanjar O., Nehme R., Goncalves-Mendes N. et al. The obese inflammatory microenvironment may promote breast DCIS progression. // Frontiers in immunology. — 2024. — Vol. 15. — P. 1384354.

49. Hajizadeh F., Aghebati Maleki L., Alexander M. et al. Tumor-associated neutrophils as new players in immunosuppressive process of the tumor microenvironment in breast cancer. // Life sciences. — 2021. — Vol. 264. — P. 118699.

50. Hawse J.R., Carter J.M., Aspros K.G.M. et al. Optimized immunohistochemical detection of estrogen receptor beta using two validated monoclonal antibodies confirms its expression in normal and malignant breast tissues. // Breast cancer research and treatment. — 2020. — Vol. 179, № 1. — P. 241-249.

51. He G., Zhang H., Zhou J. et al. Peritumoural neutrophils negatively regulate adaptive immunity via the PD-L1/PD-1 signalling pathway in hepatocellular carcinoma. // Journal of experimental & clinical cancer research: CR. — 2015. — Vol. 34. — P. 141.

52. Huang S., Mills L., Mian B. et al. Fully humanized neutralizing antibodies to interleukin-8 (ABX-IL8) inhibit angiogenesis, tumor growth, and metastasis of human melanoma. // The American journal of pathology. — 2002. — Vol. 161, № 1. — P. 125-134.

53. Jaaskelainen M.M., Tiainen S., Siiskonen H. et al. The prognostic and predictive role of tumor-infiltrating lymphocytes (FoxP3 + and CD8 +) and tumor-

associated macrophages in early HER2 + breast cancer. // Breast cancer research and treatment. — 2023. — Vol. 201, № 2. — P. 183-192.

54. Jeibouei S., Monfared A.K., Hojat A. et al. Human-derived Tumor-On-Chip model to study the heterogeneity of breast cancer tissue. // Biomaterials advances.

— 2024. — Vol. 162. — P. 213915.

55. Joyce J.A., Pollard J.W. Microenvironmental regulation of metastasis. // Nature reviews. Cancer. — 2009. — Vol. 9, № 4. — P. 239-252.

56. Junankar S., Shay G., Jurczyluk J. et al. Real-time intravital imaging establishes tumor-associated macrophages as the extraskeletal target of bisphosphonate action in cancer. // Cancer discovery. — 2015. — Vol. 5, № 1. — P. 35-42.

57. Kakkat S., Suman P. , Turbat-Herrera E.A. et al. Exploring the multifaceted role of obesity in breast cancer progression. // Frontiers in cell and developmental biology. — 2024. — Vol. 12. — P. 1408844.

58. Kakumoto A., Jamiyan T., Kuroda H. et al. Prognostic impact of tumor-associated neutrophils in breast cancer. // International journal of clinical and experimental pathology. — 2024. — Vol. 17, № 3. — P. 51-62.

59. Kâllberg E., Mehmeti-Ajradini M., Bjork Gunnarsdottir F. et al. AIRE is expressed in breast cancer TANs and TAMs to regulate the extrinsic apoptotic pathway and inflammation. // Journal of leukocyte biology. — 2024. — Vol. 115, № 4. — P. 664-678.

60. Kashyap D., Bal A., Irinike S. et al. Heterogeneity of the Tumor Microenvironment Across Molecular Subtypes of Breast Cancer. // Applied immunohistochemistry & molecular morphology: AIMM. — 2023. — Vol. 31, № 8. — P. 533-543.

61. Kim H.-S., Park I., Cho H.J. et al. Analysis of the potent prognostic factors in luminal-type breast cancer. // Journal of breast cancer. — 2012. — Vol. 15, № 4.

— P. 401-406.

62. Kim H.M., Koo J.S. Clinicopathologic Characteristics of Breast Cancer According to the Infiltrating Immune Cell Subtypes. // International journal of

molecular sciences. — 2020. — Vol. 21, № 12.

63. Komohara Y., Kurotaki D., Tsukamoto H. et al. Involvement of protumor macrophages in breast cancer progression and characterization of macrophage phenotypes. // Cancer science. — 2023. — Vol. 114, № 6. — P. 2220-2229.

64. Kwantwi L.B., Wang S., Zhang W. et al. Tumor-associated neutrophils activated by tumor-derived CCL20 (C-C motif chemokine ligand 20) promote T-cell immunosuppression via programmed death-ligand 1 (PD-L1) in breast cancer. // Bioengineered. — 2021. — Vol. 12, № 1. — P. 6996-7006.

65. Lan H.-R., Du W.-L., Liu Y. et al. Role of immune regulatory cells in breast cancer: Foe or friend? // International immunopharmacology. — 2021. — Vol. 96. — P. 107627.

66. Laoui D., Movahedi K., Overmeire E. Van et al. Tumor-associated macrophages in breast cancer: distinct subsets, distinct functions. // The International journal of developmental biology. — 2011. — Vol. 55, № 7-9. — P. 861-867.

67. Li H.-X., Wang S.-Q., Lian Z.-X. et al. Relationship between Tumor Infiltrating Immune Cells and Tumor Metastasis and Its Prognostic Value in Cancer. // Cells. — 2022. — Vol. 12, № 1.

68. Li M., Yang B. Prognostic Value of NUSAP1 and Its Correlation with Immune Infiltrates in Human Breast Cancer. // Critical reviews in eukaryotic gene expression. — 2022. — Vol. 32, № 3. — P. 45-60.

69. Li Y., Cao X., Liu Y. et al. Neutrophil Extracellular Traps Formation and Aggregation Orchestrate Induction and Resolution of Sterile Crystal-Mediated Inflammation. // Frontiers in immunology. — 2018. — Vol. 9. — P. 1559.

70. Liang B., Yuan Y., Jiang Q. et al. How neutrophils shape the immune response of triple-negative breast cancer: Novel therapeutic strategies targeting neutrophil extracellular traps. // Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. — 2024. — Vol. 178. — P. 117211.

71. Luo Y., Zhou H., Krueger J. et al. Targeting tumor-associated macrophages as a novel strategy against breast cancer. // The Journal of clinical investigation. —

2006. — Vol. 116, № 8. — P. 2132-2141.

72. Ma Q., Liu Y.-B., She T., Liu X.-L. The Role of Ki-67 in HR+/HER2. Breast Cancer: A Real-World Study of 956 Patients. // Breast cancer (Dove Medical Press). — 2024. — Vol. 16. — P. 117-126.

73. Malzahn K., Mitze M., Thoenes M., Moll R. Biological and prognostic significance of stratified epithelial cytokeratins in infiltrating ductal breast carcinomas. // Virchows Archiv: an international journal of pathology. — 1998. — Vol. 433, № 2. — P. 119-129.

74. Medrek C., Pontén F., Jirström K., Leandersson K. The presence of tumor associated macrophages in tumor stroma as a prognostic marker for breast cancer patients. // BMC cancer. — 2012. — Vol. 12. — P. 306.

75. Mishalian I., Bayuh R., Eruslanov E. et al. Neutrophils recruit regulatory T-cells into tumors via secretion of CCL17 — new mechanism of impaired antitumor immunity. // International journal of cancer. — 2014. — Vol. 135, № 5. — P. 1178-1186.

76. Miyasato Y., Shiota T., Ohnishi K. et al. High density of CD204-positive macrophages predicts worse clinical prognosis in patients with breast cancer. // Cancer science. — 2017. — Vol. 108, № 8. — P. 1693-1700.

77. Mohammed Z.M.A., Going J.J., Edwards J. et al. The relationship between components of tumour inflammatory cell infiltrate and clinicopathological factors and survival in patients with primary operable invasive ductal breast cancer. // British journal of cancer. — 2012. — Vol. 107, № 5. — P. 864-873.

78. Moll R., Franke W.W., Schiller D.L. et al. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. // Cell. — 1982. — Vol. 31, № 1. — P. 11-24.

79. Muthuswamy R., Okada N.J., Jenkins F.J. et al. Epinephrine promotes COX-2-dependent immune suppression in myeloid cells and cancer tissues. // Brain, behavior, and immunity. — 2017. — Vol. 62. — P. 78-86.

80. Myers R.E., Johnston M., Pritchard K. et al. Baseline staging tests in primary breast cancer: a practice guideline. // CMAJ: Canadian Medical Association

journal; Journal de l'Association medícale canadienne. — 2001. — Vol. 164, № 10. — P. 1439-1444.

81. Najafi B., Anvari S., Roshan Z.A. Disease free survival among molecular subtypes of early stage breast cancer between 2001 and 2010 in Iran. // Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. — 2023. — Vol. 14, № 10. — P. 5811-5816.

82. Nascimento C., Ferreira F. Tumor microenvironment of human breast cancer, and feline mammary carcinoma as a potential study model. // Biochimica et biophysica acta. Reviews on cancer. — 2021. — Vol. 1876, № 1. — P. 188587.

83. Nelson D.J., Clark B., Munyard K. et al. A review of the importance of immune responses in luminal B breast cancer. // Oncoimmunology. — 2017. — Vol. 6, № 3. — P. 1282590.

84. Ntostoglou K., Theodorou S.D.P., Proctor T. et al. Distinct profiles of proliferating CD8+/TCF1+ T cells and CD163+/PD-L1+ macrophages predict risk of relapse differently among treatment-naïve breast cancer subtypes. // Cancer immunology, immunotherapy: CII. — 2024. — Vol. 73, № 3. — P. 46.

85. Ocana A., Nieto-Jiménez C., Pandiella A., Templeton A.J. Neutrophils in cancer: prognostic role and therapeutic strategies. // Molecular cancer. — 2017. — Vol. 16, № 1. — P. 137.

86. Oda H., Hedayati E., Lindstrom A., Shabo I. GATA-3 expression in breast cancer is related to intratumoral M2 macrophage infiltration and tumor differentiation. // PloS one. — 2023. — Vol. 18, № 3. — P. 283003.

87. Okabe M., Toh U., Iwakuma N. et al. Predictive factors of the tumor immunological microenvironment for long-term follow-up in early stage breast cancer. // Cancer science. — 2017. — Vol. 108, № 1. — P. 81-90.

88. Omilian A.R., Cannioto R., Mendicino L. et al. CD163(+) macrophages in the triple-negative breast tumor microenvironment are associated with improved survival in the Women's Circle of Health Study and the Women's Circle of Health Follow-Up Study. // Breast cancer research: BCR. — 2024. — Vol. 26, № 1. — P. 75.

89. Papadaki M.A., Aggouraki D., Vetsika E.-K. et al. Epithelial-to-mesenchymal Transition Heterogeneity of Circulating Tumor Cells and Their Correlation With MDSCs and Tregs in HER2-negative Metastatic Breast Cancer Patients. // Anticancer research. — 2021. — Vol. 41, № 2. — P. 661-670.

90. Parise C.A., Bauer K.R., Brown M.M., Caggiano V. Breast cancer subtypes as defined by the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) among women with invasive breast cancer in California, 1999-2004. // The breast journal. — 2009. — Vol. 15, № 6.

— P. 593-602.

91. Park S.M., Chen C.-J.J., Verdon D.J. et al. Proliferating macrophages in human tumours show characteristics of monocytes responding to myelopoietic growth factors. // Frontiers in immunology. — 2024. — Vol. 15. — P. 1412076.

92. Parker J.S., Mullins M., Cheang M.C.U. et al. Supervised Risk Predictor of Breast Cancer Based on Intrinsic Subtypes. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2023. — Vol. 41, № 26.

— P. 4192-4199.

93. Pelekanou V., Villarroel-Espindola F., Schalper K.A. et al. CD68, CD163, and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) co-localization in breast tumor microenvironment predicts survival differently in ER-positive and -negative cancers. // Breast cancer research: BCR. — 2018. — Vol. 20, № 1. — P. 154.

94. Pellegrino B., Hlavata Z., Migali C. et al. Luminal Breast Cancer: Risk of Recurrence and Tumor-Associated Immune Suppression. // Molecular diagnosis & therapy. — 2021. — Vol. 25, № 4. — P. 409-424.

95. Perou C.M., S0rlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumours. // Nature. — 2000. — Vol. 406, № 6797. — P. 747-752.

96. Pracella D., Bonin S., Barbazza R. et al. Are breast cancer molecular classes predictive of survival in patients with long follow-up? // Disease markers. — 2013.

— Vol. 35, № 6. — P. 595-605.

97. Prat A., Pineda E., Adamo B. et al. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer. // Breast (Edinburgh, Scotland). — 2015. —

Vol. 24, Suppl 2. — P. S26-25.

98. Prat A., Cheang M.C.U., Martin M. et al. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2013. — Vol. 31, № 2. — P. 203-209.

99. Qian B.-Z., Zhang H., Li J. et al. FLT1 signaling in metastasis-associated macrophages activates an inflammatory signature that promotes breast cancer metastasis. // The Journal of experimental medicine. — 2015. — Vol. 212, № 9. — P. 1433-1448.

100. Qian B.-Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. // Cell. — 2010. — Vol. 141, № 1. — P. 39-51.

101. Qiu S.-Q., Waaijer S.J.H., Zwager M.C. et al. Tumor-associated macrophages in breast cancer: Innocent bystander or important player? // Cancer treatment reviews. — 2018. — Vol. 70. — P. 178-189.

102. Queen M.M., Ryan R.E., Holzer R.G. et al. Breast cancer cells stimulate neutrophils to produce oncostatin M: potential implications for tumor progression. // Cancer research. — 2005. — Vol. 65, № 19. — P. 8896-8904.

103. Ramadan M., Alsiary R., Alsaadoun N. et al. Risk of Breast Cancer Progression after Treatment in the Western Region of Saudi Arabia. // Breast cancer: basic and clinical research. — 2023. — Vol. 17. — P. 11782234231158270.

104. Ramos R.N., Rodriguez C., Hubert M. et al. CD163(+) tumor-associated macrophage accumulation in breast cancer patients reflects both local differentiation signals and systemic skewing of monocytes. // Clinical & translational immunology. — 2020. — Vol. 9, № 2. — P. 1108.

105. Reese J.M., Suman V.J., Subramaniam M. et al. ER01: characterization, prognosis, and evaluation of treatment strategies in ERa-positive and -negative breast cancer. // BMC cancer. — 2014. — Vol. 14. — P. 749.

106. Ren X., Song Y., Pang J. et al. Prognostic value of various immune cells and Immunoscore in triple-negative breast cancer. // Frontiers in immunology. —

2023. — Vol. 14. — P. 1137561.

107. Rewcastle E., Skaland I., Gudlaugsson E. et al. The Ki-67 dilemma: investigating prognostic cut-offs and reproducibility for automated Ki-67 scoring in breast cancer. // Breast cancer research and treatment. — 2024. — Vol. 207, № 1. — P. 1-12.

108. Roh-Johnson M., Bravo-Cordero J.J., Patsialou A. et al. Macrophage contact induces RhoA GTPase signaling to trigger tumor cell intravasation. // Oncogene.

— 2014. — Vol. 33, № 33. — P. 4203-4212.

109. Russnes H.G., Lingj^rde O.C., B0rresen-Dale A.-L., Caldas C. Breast Cancer Molecular Stratification: From Intrinsic Subtypes to Integrative Clusters. // The American journal of pathology. — 2017. — Vol. 187, № 10. — P. 2152-2162.

110. Sales Gil R., Vagnarelli P. Ki-67: More Hidden behind a "Classic Proliferation Marker". // Trends in biochemical sciences. — 2018. — Vol. 43, № 10. — P. 747-748.

111. Sangaletti S., Carlo E. Di, Gariboldi S. et al. Macrophage-derived SPARC bridges tumor cell-extracellular matrix interactions toward metastasis. // Cancer research. — 2008. — Vol. 68, № 21. — P. 9050-9059.

112. Sari S., Özdemir £., Qilekar M. The relationship of tumour-associated macrophages (CD68, CD163, CD11c) and cancer stem cell (CD44) markers with prognostic parameters in breast carcinomas. // Polish journal of pathology: official journal of the Polish Society of Pathologists. — 2022. — Vol. 73, № 4. — P. 299209.

113. Schnellhardt S., Erber R., Büttner-Herold M. et al. Accelerated Partial Breast Irradiation: Macrophage Polarisation Shift Classification Identifies High-Risk Tumours in Early Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. // Cancers. — 2020.

— Vol. 12, № 2.

114. SenGupta S., Hein L.E., Xu Y. et al. Triple-Negative Breast Cancer Cells Recruit Neutrophils by Secreting TGF-ß and CXCR2 Ligands. // Frontiers in immunology. — 2021. — Vol. 12. — P. 659996.

115. Shen J., Zhou D., Wang M. et al. Development and validation of a nomogram

model of depression and sleep disorders and the risk of disease progression in patients with breast cancer. // BMC women's health. — 2024. — Vol. 24, № 1. — P. 385.

116. Shen M., Hu P. , Donskov F. et al. Tumor-associated neutrophils as a new prognostic factor in cancer: a systematic review and meta-analysis. // PloS one. — 2014. — Vol. 9, № 6. — P. 98259.

117. Sheng Y., Peng W., Huang Y. et al. Tumor-activated neutrophils promote metastasis in breast cancer via the G-CSF-RLN2-MMP-9 axis. // Journal of leukocyte biology. — 2023. — Vol. 113, № 4. — P. 383-399.

118. Shiao S.L., Ruffell B., DeNardo D.G. et al. TH2-Polarized CD4(+) T-cells and Macrophages Limit Efficacy of Radiotherapy. // Cancer immunology research. — 2015. — Vol. 3, № 5. — P. 518-525.

119. Singh S., Sadanandam A. et al. Small-molecule antagonists for CXCR2 and CXCR1 inhibit human melanoma growth by decreasing tumor cell proliferation, survival, and angiogenesis. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. — 2009. — Vol. 15, № 7. — P. 23802386.

120. S0rlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2001. — Vol. 98, № 19. — P. 10869-10874.

121. Soto-Perez-de-Celis E., Chavarri-Guerra Y., Leon-Rodriguez E. Tumor-Associated Neutrophils in Breast Cancer Subtypes. // Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. — 2017. — Vol. 18, № 10. — P. 2689-2693.

122. Speigl L., Grieb A., Janssen N. et al. Low levels of intra-tumoural T cells in breast cancer identify clinically frail patients with shorter disease-specific survival. // Journal of geriatric oncology. — 2018. — Vol. 9, № 6. — P. 606-612.

123. Stockmann C., Doedens A., Weidemann A. et al. Deletion of vascular endothelial growth factor in myeloid cells accelerates tumorigenesis. // Nature. — 2008. — Vol. 456, № 7223. — P. 814-818.

124. Sun Z., Prat A., Cheang M.C.U. et al. Chemotherapy benefit for "ERpositive" breast cancer and contamination of nonluminal subtypes — waiting for TAILORx and RxPONDER. // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. — 2015. — Vol. 26, № 1. — P. 70-74.

125. Sung H., Ferlay J. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. // CA: a cancer journal for clinicians. — 2021. — Vol. 71, № 3. — P. 209-249.

126. Szlasa W., Wilk K., Knecht-Gurwin K. et al. Prognostic and Therapeutic Role of CD15 and CD15s in Cancer. // Cancers. — 2022. — Vol. 14, № 9.

127. Thomas C., Gustafsson J.-A. Estrogen Receptor P and Breast Cancer BT -Estrogen Receptor and Breast Cancer: Celebrating the 60th Anniversary of the Discovery of ER / Thomas, C., Gustafsson, J.-A. // ed. Zhang, X. — Cham: Springer International Publishing, 2019. — P. 309-242.

128. Tiainen S., Tumelius R. et al. High numbers of macrophages, especially M2-like (CD163-positive), correlate with hyaluronan accumulation and poor outcome in breast cancer. // Histopathology. — 2015. — Vol. 66, № 6. — P. 873-883.

129. Timaxian C., Vogel C.F.A., Orcel C. et al. Pivotal Role for Cxcr2 in Regulating Tumor-Associated Neutrophil in Breast Cancer. // Cancers. — 2021. — Vol. 13, № 11.

130. Wang D., Tang M., Zhang P. et al. Activation of ERP hijacks the splicing machinery to trigger R-loop formation in triple-negative breast cancer. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2024. — Vol. 121, № 13. — P. e2306814121.

131. Wang Q., Sun K., Liu R. et al. Single-cell transcriptome sequencing of B-cell heterogeneity and tertiary lymphoid structure predicts breast cancer prognosis and neoadjuvant therapy efficacy. // Clinical and translational medicine. — 2023. — Vol. 13, № 8. — P. 1346.

132. Wang X. et al. NQO1 Triggers Neutrophil Recruitment and NET formation to Drive Lung Metastasis of Invasive Breast Cancer // Cancer research. — 2024.

133. Willingham S.B., Volkmer J.-P., Gentles A.J. et al. The CD47-signal

regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2012. — Vol. 109, № 17. — P. 6662-6667.

134. Woodman N., Pinder S.E., Tajadura V. et al. Two E-selectin ligands, BST-2 and LGALS3BP, predict metastasis and poor survival of ER-negative breast cancer. // International journal of oncology. — 2016. — Vol. 49, № 1. — P. 265275.

135. Wu L., Saxena S., Goel P. et al. Breast Cancer Cell-Neutrophil Interactions Enhance Neutrophil Survival and Pro-Tumorigenic Activities. // Cancers. — 2020. — Vol. 12, № 10.

136. Wu Y., Liu H., Sun Z. et al. The adhesion-GPCR ADGRF5 fuels breast cancer progression by suppressing the MMP8-mediated antitumorigenic effects. // Cell death & disease. — 2024. — Vol. 15, № 6. — P. 455.

137. Xu M., Liu M., Du X. et al. Intratumoral Delivery of IL-21 Overcomes Anti-Her2/Neu Resistance through Shifting Tumor-Associated Macrophages from M2 to M1 Phenotype. // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). — 2015. — Vol. 194, № 10. — P. 4997-5006.

138. Xu X., Wang X., Zheng Z. et al. Neutrophil Extracellular Traps in Breast Cancer: Roles in Metastasis and Beyond. // Journal of Cancer. — 2024. — Vol. 15, № 11. — P. 3272-2283.

139. Yan S., Wang J., Chen H. et al. Divergent features of ERP isoforms in triple negative breast cancer: progress and implications for further research. // Frontiers in cell and developmental biology. — 2023. — Vol. 11. — P. 1240386.

140. Yang C. et al. Mechanisms underlying neutrophils adhesion to triple-negative breast cancer cells via CD11b-ICAM1 in promoting breast cancer progression // Cell communication and signaling: CCS. — 2024. — Vol. 22, № 1. — P. 340.

141. Zeindler J., Angehrn F., Droeser R. et al. Infiltration by myeloperoxidase-positive neutrophils is an independent prognostic factor in breast cancer. // Breast cancer research and treatment. — 2019. — Vol. 177, № 3. — P. 581-589.

142. Zhang D., Fang J., Shan J. et al. SCARB2 associates with tumor-infiltrating

neutrophils and predicts poor prognosis in breast cancer. // Breast cancer research and treatment. — 2024. — Vol. 207, № 1. — P. 15-24.

143. Zhang J., Wang X. et al. A novel tumor-associated neutrophil gene signature for predicting prognosis, tumor immune microenvironment, and therapeutic response in breast cancer. // Scientific reports. — 2024. — Vol. 14, № 1. — P. 5339.

144. Zhang X.-H. Diagnostic Value of Nineteen Different Imaging Methods for Patients with Breast Cancer: a Network Meta-Analysis. // Cellular physiology and biochemistry: international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology. — 2018. — Vol. 46, № 5. — P. 2041-2055.

145. Zhao X., Qu J., Sun Y. et al. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in breast cancer: a meta-analysis of the literature. // Oncotarget. — 2017. — Vol. 8, № 18. — P. 30576-20586.

146. Zwager M.C., Yu S., Buikema H.J. et al. Advancing Ki-67 hotspot detection in breast cancer: a comparative analysis of automated digital image analysis algorithms. // Histopathology. — 2024.

147. Zwager M.C., Bense R. et al. Assessing the role of tumour-associated macrophage subsets in breast cancer subtypes using digital image analysis. // Breast cancer research and treatment. — 2023. — Vol. 198, № 1. — P. 11-22.