Прогностическое значение, механизмы развития и возможные способы преодоления резистентности к антиагрегантным препаратам (аспирин и клопидогрел)у больных с острым коронарным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Фролова, Наталья Сергеевна

• Фролова, Наталья Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фролова, Наталья Сергеевна

Список сокращений.

Содержание.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1.Тромбоцит ы.

1.1.1 .Морфология тромбоцитов.

1.1.2.Рецепторы мембраны тромбоцитов.

1.1.3. Функции mpoM6oijumoe.

1.2. Роль тромбоза в патогенезе ОКС.

1.3. Аспирин и клопидогрел.

1.3.1. Ацетилсалициловая кислота.

1.3.2. Клопидогрела бисульфат.

1.4. Резистентность к аспирину и клопидогрелу.

1.4.1. Определение «резистентности»к антиагрегантам.

1.4.2. Распространенность резистентности к антиагрегантам и ее клиническая 34 значимость.

1.5. Механизмы развития резистентности к антиагрегантам.

1.5.1. Механизмы развития резистентности к аспирину.

1.5.2. Механизмы развития резистентности к клопидогрелу.

1.6. Резистентность к дезагрегантам и генетические факторы.

1.7. Методы изучения резистентности к антиагрегантам.

1.8. Преодоление резистентности к антиагрегантам.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение, механизмы развития и возможные способы преодоления резистентности к антиагрегантным препаратам (аспирин и клопидогрел)у больных с острым коронарным синдромом»

Актуальность исследования

В патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС) ведущую роль играет тромбоз коронарных артерий, развитие которого начинается с адгезии и агрегации тромбоцитов в области повреждения эндотелия. Применение аспирина и клопидогрела, ингибирующих агрегацию тромбоцитов, сегодня является основой терапии ОКС. Эти препараты назначаются в дозах, эффективность которых доказана в многочисленных исследованиях. Вместе с тем, известно, что у ряда больных, несмотря на проводимую терапию, происходят тромботические осложнения. Одной из причин этого может быть резистентность к антитромбоцитарным препаратам или недостаточная эффективность назначенной дозы.

В настоящее время резистентность к антитромбоцитарным препаратам, ее причины и механизмы развития, а также возможность преодоления, активно изучаются. Важное место занимает исследование генетических аспектов резистентности.

Вместе с тем, ряд основополагающих моментов остается неясным. Данные литературы о прогностическом значении резистентности к антитромбоцитарным препаратам противоречивы. Достаточно указать на то, что до настоящего времени нет единой точки зрения о том, что считать резистентностью к антиагрегантным препаратам, по клиническим или биологическим критериям ее диагностировать, что принять за норму, и какие тесты оптимальны для распознавания и количественной характеристики этого состояния. Нам представлялось важным оценить динамику агрегации тромбоцитов на фоне терапии антиагрегантами у больных ОКС, выявить частоту резистентности к антиагрегантам в российской популяции больных, проанализировать влияние этого феномена на прогноз заболевания и попытаться найти практически значимые методы ее преодоления.

Цель исследования.

Изучить частоту резистентности к аспирину и клопидогрелу при ОКС, возможные причины и механизмы ее развития, клиническое значение и способы преодоления, оценить влияние этого явления на прогноз заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту развития резистентности к аспирину, определить ее варианты, возможные способы преодоления.

2. Выявить частоту развития резистентности к клопидогрелу.

3. Оценить влияние резистентности к антиагрегантам на прогноз у больных с ОКС по данным однолетнего проспективного наблюдения.

4. Проанализировать влияние полиморфизмов генов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) (A-842G), гликопротеина (ГП) Ша (Leu33Pro), Р2У12-рецептора (С18Т и G36T) и фермента CYP3A4 (A293G) семейства цитохромов Р450 на развитие резистентности к антиагрегантам.

5. Оценить уровень маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин 6 (ИЛ6), интерлейкин 10 (ИЛ 10)) у резистентных и чувствительных к антиагрегантам больных и проанализировать их влияние на развитие резистентности к аспирину и клопидогрелу.

Научная новизна.

Показано, что резистентность к аспирину выявляется в первую неделю терапии, наблюдается значительно чаще у больных с ОКС с подъемом сегмента ST (OKCnST), чем у больных с ОКС без подъема сегмена ST (OKC6nST) и связана с активацией воспалительного ответа. У резистентных больных, продолжающих прием стандартной дозы аспирина, уровень агрегации тромбоцитов значительно снижается через месяц терапии. 8

Повышение дозы аспирина до 300 мг не влияет на динамику агрегации тромбоцитов. У большинства больных, резистентных к аспирину, выявлено повышение уровня 11-дегидротромбоксана В2 в моче, что свидетельствует о преобладании истинного типа резистентности. Уровень 11-ДГТХВ2 исходно значительно выше в группе OKCnST по сравнению с группой OKC6nST, затем достоверно снижается в обеих группах. Высокий уровень 11-ДГТХВ2 на терапии аспирином связан с неблагоприятным прогнозом.

У больных ОКС, получающих терапию клопидогрелом, снижение АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов зависит от ее исходного значения и дозы препарата. Связи резистентности к клопидогрелу с вариантом течения ОКС и исходами за период наблюдения не выявлено. У резистентных к клопидогрелу больных отмечена тенденция к большей частоте встречаемости гетерозиготного варианта A293G гена цитохрома CYP ЗА4 и гомозиготного варианта С18Т гена рецептора P2Yi2.

Практическая значимость.

Определение уровня агрегации тромбоцитов на фоне терапии антиагрегантными препаратами может быть полезно для оценки эффективности терапии у больных ОКС. Степень адекватности терапии проводилась на 7 сутки лечения препаратами.

Увеличение дозы аспирина до 300 мг резистентным больным не рекомендуется, так как не оказывает существенного влияния на динамику агрегации тромбоцитов и прогноз.

Резистентные к аспирину имеют более высокий уровень маркеров воспаления, чем чувствительные, что может быть использовано для выявления группы больных с повышенным риском развития резистентности к препарату.

Использование высоких нагрузочных доз клопидогрела (600 мг вместо 300 мг) может быть рекомендовано для уменьшения частоты резистентности к клопидогрелу.

Рутинное определение агрегации тромбоцитов всем больным, находящимся на терапии аспирином и клопидогрелом, в настоящее время не показано.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Фролова, Наталья Сергеевна

Выводы:

1. Резистентность к аспирину, определяемая по уровню агрегации тромбоцитов индуцируемой АК, чаще выявляется у больных OKCnST, чем у больных ОКСбп ST: 22% против 4%.

2. Резистентность к аспирину связана с активацией воспалительного процесса.

3. У большинства резистентных к аспирину больных отмечается истинный тип резистентности к аспирину, о чем свидетельствует повышенный уровень 11-ДГТХВ2.

4. К концу 1-го месяца приема аспирина у большинства резистентных больных наблюдалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов. Увеличение дозы препарата до 300 мг не оказывало существенного влияния на динамику агрегации тромбоцитов. Достоверных связей величины агрегации тромбоцитов с прогнозом у больных ОКС в течение 1 года наблюдения не выявлено.

5. У больных ОКС с высоким уровнем 11-ДГ ТХВ2 отмечался достоверно худший прогноз.

6. Резистентность к клопидогрелу, определяемая по величине снижения индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов, отмечалась у 28% больных с ОКС и зависит от исходного уровня агрегации и величины нагрузочной дозы препарата. Больные в группах OKCnST и OKC6nST по частоте выявления резистентности к клопидогрелу не различаются.

7. При выборе в качестве критерия резистентности к клопидогрелу дельта агрегации связи данного критерия с неблагоприятными исходами не

115 выявлено. Разделив больных по квартилям агрегации, мы выявили тенденцию к большей частоте осложнений в верхнем квартиле.

8. У резистентных к клопидогрелу больных отмечена несколько большая частота встречаемости гомозиготного варианта ТТ полиморфизма С18Т рецептора P2Y12 и гетерозиготного полиморфизма A293G цитохрома CYP3A4.

Практические рекомендации.

1. Увеличение суточной дозы аспирина со 100 до 300 мг не влияет на уровень агрегации тромбоцитов и прогноз. Этот способ не рекомендуется для преодоления повышенной остаточной реактивности тромбоцитов.

2. Повышение нагрузочной дозы клопидогрела с 300 до 600 мг обеспечивает большее снижение АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов и может быть рекомендовано для уменьшения количества случаев резистентности к клопидогрелу.

3. В качестве дополнительного метода диагностики резистентности к аспирину может быть рекомендовано исследование метаболита тромбоксана А2 в моче, повышенный уровень которого на седьмые сутки терапии аспирином является предиктором неблагоприятного прогноза у больных с ОКС.

4. Данных, свидетельствующих о целесообразности рутинного использования теста агрегации тромбоцитов для контроля терапии антиагрегантами, не получено.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фролова, Наталья Сергеевна, 2010 год

1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008; т 4; №2: 23 29.

2. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руда. Москва, 1998

3. Б. Льюин. Гены. Москва «Мир», 1987.

4. Диагностика и лечение больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. Москва, 2007.

5. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST. Российские рекомендации. Москва, 2006.

6. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, 1999.

7. М. Ферстрате, Ж. Фермилен. «Тромбозы». Москва, «Медицина», 1986.

8. Anand BS, Sanduja SK, Lichtenberger LM. Effect of omeprazol on the bioavailability of aspirin: a randomized controlled study on healthy volunteers. Gastroenterology. 1999; 116: A371.

9. Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, et al. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease. Thromb Research.2002; 108: 37 42.

10. Angiolillo DJ et al. High clopidogrel loading dose during coronary stenting: effects on drug response and interindividual variability. European Heart Journal (2004) 25, 1903-1910.

11. Angiolillo D., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. et al. Contribution of gene sequence variations of the hepatic cytochrome P450 3A4 enzyme to variability in individual responsiveness to clopidogrel. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006;26:1895-1900.

12. Angiolillo DJ, Bates ER, Bass ТА. Clinical profile of prasugrel, a novel thienopirine. Am Heart J 2008; 156: S16-S22.

13. Angiolillo DJ, Capranzano P. Pharmacology of emerging novel platelet inhibitors. Am Heart J 2008; 156: S10-S15.

14. Antiplatelet and antithrombotic prescribing guide. Thomson Medical Economics, 2003: 56 57.

15. Antiplatelet Trialist' Collaborative meta-analyze of randomized trials of antiplatelet therapy: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in high risk patients. BMJ. 2002; 324: 71 -86.

16. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 184960.

17. Awtry EH, Lescalzo J. Aspirin. Circulation. 2000; 101: 1206 1218.

18. Barragan P, Bouvier J-L, Roquebert P-O, et al. Resistance to Thienopyridines: Clinical Detection of Coronary Stent Thrombosis by

19. Monitoring of Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Phosphorylation. Cathet Cardiovasc Intervent 2003;59: 295-302.

20. Bates ER, Wei LC. Controversies in antiplatelet therapy for patients with coronary artery disease. Circulation. 2005; 111: 267 271.

21. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature reviews. 2003; 2: 15 28.

22. Borna C, Lazarowski E, Heusden С et al. Resistance to aspirin is increased by ST-elevation myocardial infarction and correlates with adenosine diphosphate levels. Thrombosis Journal 2005, 3:10

23. Braunwald E, et al. «Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine», W. B. Saunders Company, 1997.

24. Brophy J, Costa V, Babapulle M. A pharmacoepidemiological study of the interaction between atorvastatin and clopidogrel following PCI. JACC. 2004; 43: 50A.

25. Buchanan MR, Brister SJ. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implication for use asa clinically. Can J Cardiol. 1995; 11 (3): 221-227.

26. Cairns JA, Gent M, Singer J. Aspirin, sulfinpyrazone or both in unstable angina: results of Canadian Multicentre Trial. N Engl J Med, 1985; 313: 1369.

27. CAPRIE Steering Committee a randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348: 1329- 1339.

28. Cambria Kiely JA, Gandhi PJ. Aspirin resistance and geneticpolymorphisms. О Thromb Thrombolysis. 2002; 14 (1): 51-58.119

29. Cattaneo M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 230-7.

30. Chen Z, Jiang L, Chen Y, Xie J, Pan H, Peto R, Collins R, Liu L. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607 -1621.

31. Chen W-H, Lee P-Y, William Ng, Tse H-F, Lau C-P. Aspirin resistance is associated with high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1122 1126.

32. Chen YG et al. Effect of aspirin plus clopidogrel on inflammatory markers in patients with non-STEMI ACS. Chin Med J. 2006; 119 (1):32 -36.

33. Cooke G, Liu-Stratton Y, Ferketich AK et al. Effect of Platelet Antigen Polymorphism on Platelet Inhibition by Aspirin, Clopidogrel, or Their Combination. J AmColl Cardiol 2006;47:541- 6.

34. Cooke GE, Bray PF, Hamlington JD, Pham DM, Goldschmidt-Clermont PJ. P1A2 polymorphism and efficacy of aspirin. Lancet 1998; 351: 1253.

35. Cotter G, Shemesh E, Zehav M et al. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? Am Heart Journal. 2004; 147: 293 -300.

36. Cuisset T, Frere C, Quilici J et al. Benefit of a 600-mg Loading Dose of Clopidogrel on Platelet Reactivity and Clinical Outcomes in Patients With

37. Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome Undergoing Coronary Stenting. JACC Vol. 48, No. 7, October 3, 2006:1339-45

38. CURE study investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345: 494 502.

39. DiMinno, Silver MJ, Cerbone AM et al. Trial repeated low dose aspirin in diabetic angiopathy. Blood, 1986; 68: 886 891.

40. Englyst NA et al. Aspirin resistance is more common in lacunar strokes than embolic strokes and is related to stroke severity. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2008) 28, 1196-1203.

41. Fateh-Mokhadam S, Plokinger U, Cabeza N et al. Prevalence of aspirin resistance in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol 2005; 42 (2): 99- 103.

42. Feldman', Ishwarlal J, Devaraj S et al. Effects of low-dose aspirin on serum C-reactive protein and thromboxan B2 concentrations: a placebo-controlled study using a highly sensitive C-reactive protein assay. J Am Coll Cardiol, 2001; 37:2036-2041.

43. Frere C, Cuisset T, Morange PE, et al. Effect of cytochrome P450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2008;101:1088-93.

44. Friend M, Vucenik I, Miller M. Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidemia. BMJ.2003; 326: 82-83.

45. Fontana P, Dupont A, Gandrill S, Bachelot-Loza C, Reny JL, Riach M, Gaussen P. ADP induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in health subjects. Circulation. 2003; 108: 989 -995.

46. Fontana P., Hulot J., De Moerloose P., Gaussem P. Influence of CYP2C19 and CYP3A4 gene polymorphisms on clopidogrel responsiveness in healthy subjects. J Thromb Haemost 2007;5:2153-2155.

47. Gaettano G, Cerletti C. Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? О Thromb Haemost. 2003; 1: 2048 1050.

48. Gachet C, Aleil B. Testing antiplatelet therapy. Eur H Jour Supplements (2008), 10 (Suppl A), A28-A34.

49. Garrett A. Smoking weakens anticlotting effect of aspirin. Pharmacology Times. December 2006.

50. George JN. Platelets. Lancet, 2000; 355: 1531-39.

51. Goodman T, Sharman P, Ferro A. The genetics of aspirin resistance. ClinPract, May2007, 61;5: 826-834.

52. Grech EB, Ramsdale DK. Acute coronary syndrome: unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. BMJ 2003; 326: 12591261.

53. Gregory GP, Bhatt DL. The CURE trial: using clopidogrel in acute coronary syndromes without ST segment elevation. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2002; 69: 377 385.

54. Grossman R, Sokolova O, Schnurr A, Bonz A, Prsche C? Obergfell, Lengfelder B, Walter U, Eigethaler M. Variable extent of clopidogrel responsiveness in patients after coronary stenting. Thromb Haemost. 2004; 92: 1 6.

55. Grundmann K, Jaschonek K, Kleine В et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol.2003;250:63-6.

56. Gum PA et al. Prospective, blinded determination of the natural history of the aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 961 965.

57. Gurbel PA, Blinder XP, Bonnie LH, O' Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting. Response variability, drug Resistance and effect of pretreatment platelet reactivity. Circul. 2003, 107: 2908-2913.

58. Gurbel PA, Tantry US. Clopidogrel resistance? Thromb Research (2007) 120:311 -321.

59. Gurbel PA, Bliden KP, Guyer K, Cho PW, Zaman KA, Kreutz RP, et al. Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting: results of the PREPARE POST-STENTING Study. J Am Coll Cardiol 2005;46:1820-6.

60. Gurbel PA, Bliden KP, SamaraW, Yoho JA, Hayes K, Fissha MZ, et al. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis: results of the CREST Study. J Am Coll Cardiol 2005;46:1827-32.

61. Gurbel PA, Bliden KP, Tantry US. The effect of clopidogrel with and without eptifibatide on tumor necrosis factor-alpha and C-reactive protein release after elective stenting: Results of the CLEAR PLATELETS-Ib study. J Am Coll Cardiol in press.

62. Halushka MR, Halushka PV. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effect of aspirin? Could it be thromboxan All Circulation. 2002; 105: 1620- 1622.

63. Halushka MK, Walker LP, Halushka PV. Genetic variation in cyclooxygenase 1: effects on response to aspirin. Clin Pharmacol Ther. 2003; 73 (1): 122- 130.

64. Hankey GL, Eikelboom J. Aspirin resistance. Lancet.2006; 367: 606 -617.

65. Helgason CM, Tortorice KL, Winkler SR, Penney DW, Schuler JJ, McClelland TJ, Brace LD. Aspirin response and failure in cerebral infarction. Stroke. 1993; 24: 345 350.

66. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Tortorice KL, Brace LD. Development of aspirin resistance in persons with previous stroke. Stroke. 1994; 25: 2331 2336.

67. Hennekens CH, Shlor K, Weisman S, FitzGerald GA. Terms and conditions, semantic complexity and aspirin resistance. Circulation. 2004; 110: 1706-1708.

68. Hobikoglu GF, Norgaz N, Aksu H, et al. High Frequency of Aspirin Resistance in Patients with Acute Coronary Syndrome. The Tohoku Journal of experimental medicine. Vol. 207; 2005, No.l: 59-64.

69. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-50.

70. Hung J, Lam JY, Lacoste L, Letchkovsky G. Cigarette smoking acutely increases platelet thrombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin. Circulation. 1995; 92:2432 2436.

71. ISIS 2 (Second international Study of Infarct survival) collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS -2. Lancet. 1988; 2: 349-360.

72. Jimenez AH, Stubbs ME, Tofler GH, Mullv JE. Rapidity and duration of platelet suppression by enteric coated aspirin in healthy young men. Am. J. Cardiol. 1992; 69: 258 - 262.

73. Juurlink DN, Gomes T, Ко DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ, 2009, 180 (7): 713-718.

74. Kanath S, Blann AD, Lip GY. Platelet activation: assessment and quantification. European Heart Journal, 2001; 22: 1561-71.

75. Kahraman G, Sanin T, Killic T et al. The frequency of aspirin resistance and its risk factors in patients with metabolic syndrome. International journal of cardiology. 2007, vol. 115, n3, pp. 391-396.

76. Kawasaki T, Ozeki Y, Igawa T, Kambayashi J. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose asa. Stroke. 2000; 31: 591 -595.

77. Kuliczkowski W, Witkowski A, Polonski L, et al. Interindividualvariability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of

78. Working Group on antiplatelet drugs resistanse appointed by the Section of

79. Cardovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the125

80. Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur H Journal (2009) 30, 426-435.

81. L'Allier PL, Ducrocq G, Pranno N et al. Clopidogrel 600-mg double loading dose achieves stronger platelet inhibition than conventional regimens: results from the PREP AIR randomized study. J Am Coll Cardiol. 2008 Mar 18;51(11):1066-72

82. Lau WC, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003; 107: 32-37.

83. Lau WC, Grubel PA, Watkins PB, Neer CJ, Hopp AS, Carville DGM, Guyer KE, Tait AR, Bates ER. Contribution of hepatic cytochrome P 450 3 A4 metabolic activity to phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation.2004; 109: 166-171.

84. Lefkovits J, Plow EF, Topol EJ. Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. Mechanisms of disease, 1995, Vol.332, No. 23, 1553- 1559.

85. Lepantalo A, Mikkelsson J, Resendiz JC et al. Polymorphisms of COX-1 and GPVI associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery disease patients. Thromb Haemost 2006; 95: 253-9.

86. Lewis HD; Davis JW; Archibald DG et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1983 Aug 18;309(7):396-403.

87. Macchi L, Christaens L, Brabant S, Sorel N, Allal J, Manco G, Brizard A. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased plateletsensitivity to ADP. Thromb Research.2002; 107: 45 49.126

88. Maree AO, Curtin RJ, Chubb A et al. Cyclooxygenase-1 haplotype modulates platelet response to aspirin. J Thromb Haemost 2005; 3: 2340-5.

89. Martin CP, Talbert RL. Aspirin resistance: an evaluation of current evidence and measurement methods. Pharmacotherapy 2005;25: 942-953.

90. Mason PJ, Freedman JE, Jacobs AK. Aspirin resistance: current concepts. Rev Cardiovasc Med 2004;5:156-163.

91. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk if recurrent events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 1 5.

92. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med, 2009;360:354-62.

93. Mega JL, Thakuria JV, Cannon CP, Sabatine MS. Sequence variations in CYP metabolism genes and cardiovascular outcomes following treatment with clopidogrel: insights from the CLARITY-TIMI 28 genomic study abstract. J Am Coll Cardiol 2008;51:A206.

94. Mehta SR, Yusef J, Peters RJ et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin following by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI CURE study. Lancet; 2001: 358: 527 - 533.

95. Michelson AD. Platelet function testing in cardiovascular diseases. Circulation. 2004; 110: e489 e493.

96. Michelson AD. Platelet GP Ilia P1A polymorphism displays different sensitivity to agonists. Circulation.2000; 101: 1013 1018.

97. Mitsios JV, et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administrated concommitant for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2001; 109: 1335 1338.

98. Momary KM, Dorsch MP, Bates ER. Genetic Causes of Clopidogrel Nonresponsiveness: Which Ones Really Count? Pharmacotherapy 2010;30(3):265-274.

99. Montalescot G. Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation, and Ongoing Necrosis (ALBION ) study.In: EuroPCR Paris. France: 2005.

100. Muller I, Besta F, Shultz S, Massberg S. Effect of statins on platelet inhibition by high loading doses of clopidogrel. Circulation. 2003; 108: 3195 -3197.

101. Muller I, Besta F, Schulz C. Massberg S, Schonig A, Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost; 2004; 89: 783 787.

102. Mueller MR, Salat A, Stangl P, et al. Variable platelet response to low-dose ASA and risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral artery angioplasty. Thromb Haemost 1997; 78: 1003 1007.

103. Navarro JC, Lao AY, Yumul MP et al. Aspirin resistance among patients with recurrent non-cardioembolic stroke detected by rapid platelet function analyzer. Neurology Asia 2007; 12 : 89-95.

104. Nicholson NS et al. Assessment of platelet function assays. American Heart Journal, 1998, Vol. 135, No 5, S171-S178.

105. Papp E, Havasi V, Bene J. Glycoprotein IIIA Gene {PIA) Polymorphism and Aspirin Resistance: Is There Any Correlation? Ann Pharmacother.2005; 39: 1013-1018.

106. Patrono C, Collar B, Dalen O, Fuster V, Roth G. Platelet-active drugs: the relationship among dose, effectiveness, and side effects. Chest. 1998; 114: 470 S -488S.

107. Patrono С et all. Clinical pharmacology of platelet COG inhibition. Circulation. 1985; 72: 177- 184.

108. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical readouts. Thromb Haemost. 2003; 1: 1710- 1713.

109. Payne DA, Jones CI, Hayes PD, et al. Platelet inhibition by aspirin is diminished in patients during carotid surgery: a form of transient aspirin resistance? Thromb Haemost 2004;92:89-96.

110. Peter Libby et all. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk strategies assessment. Part I. Circulation 2003;108:1664-1672.

111. Peto R et all. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British mail doctors. BMJ. 1988; 926: 313-316.

112. Quick AJ. Salycilates and bleeding: the aspirin tolerance test. Am О Sci 1966; 252: 265-269.

113. Quinn MJ; Bhatt DL; Zidar F; Vivekananthan D; Chew DP; Ellis SG; Plow E; Topol EJ. Effect of clopidogrel pretreatment on inflammatory marker expression in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2004; 93(6):679-84.

114. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon P, Gaziano JM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. A randomized trial of low-dose aspirin in primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2005; 352: 1293- 1304.

115. Ridker PM, Hennekens CH, Schmitz C, et al. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis. Lancet 1997; 349: 385-8.

116. Roller RE, Dorr A, Ulrich S, Pilger E. Effect of aspirin treatment in patients with peripheral arterial disease monitored with the platelet function analyzer PFA-100. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002;13:277-81.

117. Rozalsky M, Nocun M, Watala C. ADP receptors on blood platelets -potential new target for antiplatelet therapy. Acta Bioghimica Polonica. Vol. 52, No. 2/2005,411-415.

118. Sabatine MS. Novel antiplatelet strategies in acute coronary syndromes. Cleveland clinic journal of medicine. April, 2009; Vol. 76, Suppl. 1: S8-S15.

119. Sabatine MS, Cannon CP, Gifon CM, Braunwald E et al, the CLARITY TIMI - 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST - segment elevation. N Engl J Med. 2005; 352: 1179- 1189.

120. Sane DC, McKee SA, Malinin Al, Serebruany VL. Frequency of aspirin resistance in patients with CHF treated with antecedent aspirin. The Am J Cardiol. 2002; 90: 893 895.

121. Savi P, Combalbert J, Bachmann F, et al. The antiaggregating activity of clopidogrel is due to a metabolic activity by the hepatic cytochrome P450-1A. Thromb Haemost, 1994; 72: 313-317.

122. Savi P, Pereillo J, Uzabiaga M, et al. Identefication and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost, 2000; 84: 891-896.

123. Savcic M, Hauert Об Bachman F, et al. Clopidogrel loading dose regimens: kinetic profile of pharmacodynamic response in healthy subjects. Semin Thromb Haemost, 1999; 25 (suppl 2): 15-19.

124. Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K, Reeves MJ, Barber K, DeFranco A. Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction. Am J Cardiol 2005; 95: 973-5.

125. Szczeklik A, Undas A, Sanak M, Froow M, Wojciech W. Short report relationship between bleeding time, asa, and PI Al/A2polymorphism of platelet GP Ilb/IIIa. BJ of Haematol. 2000; 110: 965.

126. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin Al, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 346 251.

127. Sirotkina O., Novikova A., Vavilova T. The new single nucleotide polymorphisms of ADP receptor P2Y12 gene affected platelet aggregation and myocardial infarction development were found in Russia. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl 1):P0980.

128. Sibbing D, Stegherr J, Latz W, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2009;30:916-22.

129. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med2009;360:363-75.

130. Smith WL. Prostanoid biosynthesis and mechanism of action. Am. J. Physiol. 1992; 263: F118-F191.

131. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a high risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2007; 167: 1593-1599.

132. Steering Committee of the Physician' Health Study Research Group. Final report of the aspirin component of the ongoing Physician' Health Study. N. Engl. J. Med. 1989; 321: 129 135.

133. Steinhubl SR, Berger PB, Mann III JT, Fry ETA, Delago A, Wilmer C, Topol EJ, for the CREDO investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following PCI: a randomized control trial. JAMA. 2002; 288:2411 -2420.

134. Steinhubl S, Roe MT. Optimizing platelet P2Yi2 inhibition for patients undergoing PCI. Cardiovascular drug reviews, 2007, Vol.25, No. 2, 188203.

135. Steinhubl SR, Charnigo R, Moliterno DJ. Resistance to antiplatelet resistance is it justified? J Am Coll Cardiol 2005;45:1757-1758.

136. Tarjan J et al. The rate of ASA non responders among patients hospitalized for acute coronary disease, previously undergoing secondary ASA prophylaxis. Orv Hetil.1999; 240 (42): 2334 - 2343.

137. Taubert D, Kastrati A, Gorchakova O, Lazar A, Beckerath N, Shomig A, Shomig E. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thromb Haemost. 2004; 92: 311 316.

138. Taubert D, vonBeckerath N, Grimberg G, et al. Impact of Pglycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther 2006;80:486-501.

139. Tohgi H, Konno S, Tamura K, Kimura B, Katsumi K. Effects of low -to high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of Tx A2 and prostacyclin. Stroke. 1992; 23: 1400- 1403.

140. Topol EJ et all. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke. 2004; 35: 528 532.

141. Topol EJ. Common variations in platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications. Pharmacogenomics. 2001; 2 (4): 341 352.

142. Topol EJ, Easton D, Harrington RA, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, international trial of the oral Ilb/IIIa antagonist lotrafiban in coronary and cerebrovascular disease. Circulation 2003;108:399-406.

143. Wang JC, Aucoin-Barry D, Manuelian D, et al. Incidence of aspirin nonresponsiveness using the Ultegra rapid platelet function assay-ASA. Am J Cardiol. 2003; 92: 1492 1494.

144. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. European Heart Journal. 2006; 27: 647 654.

145. Watala C, Golansky J, Pluto J et al. Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to aspirin its relation to metabolic control. Thromb Res 2004;113: 101 - 113.

146. Weber AA, Przytulski B, Schanz A, Hohlfeld T, Schror K. Towards definition of aspirin resistance: a typologycal approach. Platelets. 2002; 13: 37-40.

147. Weinbergen H et al. Comparision of clinical benefits of clopidogrel therapy in patients with acute coronary syndromes taking atorvastatin versusother statin therapies. Am. J. Cardiol.2003; 92: 285 288.134

148. Wiess HJ, Aledort LM. Impaired platelet-connective tissue reaction, in man after aspirin ingestion. Lancet. 1967; 2: 495 497.

149. Weiss EJ, Bray PF, Tayback M et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 1090-4.

150. Williams MS, Bray PF. Genetic of arterial prothrombotic state. Exp Biol Med Vol. 226(5):409^tl9, 2001.

151. Woodward M, Lowe GDO, Francis LMA et al. A randomized comparison of the effects of aspirin and clopidogrel on thrombotic risk factors and C-reactive protein following myocardial infarction: the CADET trial. J Thromb Haemost 2004; 2: 1934-40.

152. Wong S, Appelberg M, Ward C, et al. Aspirin resistance in cardiovascular disease: A review. Eur J Vase Endovasc Surg; 27: 456 465.

153. Ziegler S., Schillinger M., Funk M. et al. Association of a functional polymorphism in the clopidogrel target receptor gene, P2Y12, and the risk for cerebrovascular events in patients with peripheral artery disease. Stroke 2005;36:1394-1399.

154. Zimmermann N, Wenk A, Kim U, t al. Functional and biochemical evolution of platelet aspirin resistance after coronary bypass surgery. Circulation. 2003; 108: 542 547.