Стратификация пациентов с медуллобластомой стандартной группы риска на основании молекулярно-генетических характеристик опухоли тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Флегонтов Андрей Николаевич

• Флегонтов Андрей Николаевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Флегонтов Андрей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и клинические характеристики МБ

1.2. Принципы и ограничения актуальной стратификации пациентов с МБ на группы риска

1.3. Выделение и клинико-биологическое значение конвенциональных молекулярно-генетических подгрупп МБ

1.4. Гистогенез медуллобластомы

1.5. Внутригрупповая молекулярно-генетическая гетерогенность МБ

1.6. Актуальные стандарты терапии пациентов с МБ стандартной группы риска и возможности оптимизации лечения

1.7. Отдаленные токсические эффекты терапии пациентов с МБ стандартной группы риска

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов. Критерии включения

2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.3. Методы лечения

2.4. Анализ отдаленных токсических эффектов терапии

2.5. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая и экспрессионная гетерогенность медуллобластомы в рамках конвенциональных молекулярных подгрупп

3.2. Анализ клинического значения внутригрупповой экспрессионной гетерогенности у пациентов с МБ стандартной группы риска

3.3. Идентификация опухолей, не соответствующих молекулярно-генетическому профилю медуллобластомы

3.3.1. Характеристика опухолей ЦНС с внутренней тандемной дупликацией гена

BCOR

3.3.2. Другие опухоли, с нетипичным для МБ экспрессионным профилем

3.4.1. Спектр генетических аберраций в подгруппах WNT и SHH

3.4.2. Результаты эпигенетического профилирования образцов без вывяленных аберраций в сигнальных путях WNT и SHH

3.4.3. Сравнительный анализ молекулярно-генетического и иммуногистохимического определения статуса ТР53

3.4.4. Внутригрупповая стратификация пациентов подгрупп WNT и SHH по статусу ТР53 и её клиническое значение

3.5. Алгоритм молекулярно-генетической стратификации пациентов и его клиническое значение

3.6. Отдаленные эффекты химиолучевой терапии

3.6.1. Нарушения психической деятельности

3.6.2. Эндокринные нарушения

3.6.3. Другие отдаленные эффекты химиолучевой терапии

3.6.4. Вторичные опухоли

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратификация пациентов с медуллобластомой стандартной группы риска на основании молекулярно-генетических характеристик опухоли»

Актуальность темы исследования

Медуллобластома (МБ) - одна из наиболее распространённых злокачественных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, составляющая до 20 % среди всех нейроонкологических заболеваний в педиатрической популяции [97, 125, 140]. Для нее характерно агрессивное течение с высоким риском метастазирования и рецидива [142, 3]. Внедрение современных мультимодальных подходов, включающих нейрохирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию, позволило достичь значительного улучшения показателей выживаемости [128, 91].

Наиболее благоприятный прогноз отмечается у пациентов стандартной группы риска, к которой, согласно актуальной версии протокола ШT-MED v5.1 (2020 г.), относят детей старше 3 лет (или 5 лет для десмопластического/нодулярного варианта и варианта с экстенсивной нодулярностью в молекулярной подгруппе SHH), при объёме остаточной опухоли < 1,5 см3, отсутствии метастатического распространения, признаков анаплазии при гистологическом исследовании и амплификации генов ЫХС или MYCN по данным цитогенетики [109]. Согласно литературным данным, эта группа охватывает около 50-60 % всех пациентов с МБ, при этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) достигает 75-85 % [61, 55].

Стандартное лечение пациентов данной группы включает краниоспинальное облучение (КСО) в дозе 23,4 Гр с бустом на заднюю черепную ямку (ЗЧЯ) или ложе опухоли до 54 Гр и последующую поддерживающую химиотерапию (винкристин, цисплатин, ломустин) [109]. Однако даже при отсутствии клинико-морфологических признаков высокого риска до 25 % пациентов имеют рецидив заболевания, причём прогноз после рецидива остаётся крайне неблагоприятным [128, 70, 53, 3, 124]. Это может свидетельствовать о недостаточной точности текущей стратификации, основанной преимущественно на клинических и морфологических параметрах. В условиях однородности клинико-

морфологических критериев и терапевтических подходов выявляемые различия в исходах лечения среди пациентов стандартной группы риска указывают на потенциальную роль молекулярно-генетических характеристик в определении прогноза заболевания. Изучение этих маркеров становится необходимым для уточнения риска рецидива, выявления неблагоприятных биологических вариантов опухоли и, в перспективе, обоснованной модификации терапии.

В то же время у пациентов, не столкнувшихся с рецидивом, часто развиваются клинически значимые отдалённые токсические эффекты, включающие нарушения высших психических функций (ВПФ), эндокринные нарушения, ототоксичность, деформации позвоночника и, в редких случаях, вторичные злокачественные новообразования [76, 110, 100, 12, 24, 134]. Данные осложнения существенно снижают качество жизни пациентов и обуславливают необходимость длительного мультидисциплинарного наблюдения.

В 2012 году в рамках международного консенсуса на основании данных экспрессионного профилирования были выделены четыре молекулярно-генетические подгруппы МБ - WNT, SHH, подгруппа 3 и подгруппа 4. Они отличаются по демографическим, клинико-морфологическим характеристикам и спектру молекулярно-генетических аберраций, что обусловливает принципиальные различия в клиническом течении и прогнозе заболевания [87, 118, 169, 190]. Определение молекулярной подгруппы МБ может быть выполнено до начала лечения с помощью экспрессионного профилирования NanoStrmg, который является технически простым, быстрым, воспроизводимым и доступным в условиях рутинной лабораторной практики [119, 2].

Данные о клинико-биологических различиях между молекулярными подгруппами были получены преимущественно в рамках популяционных исследований, включающих пациентов различных групп риска и получавших неоднородное лечение [87, 142, 169]. В этих условиях вклад молекулярных факторов в прогноз может быть частично нивелирован влиянием клинико-морфологических критериев риска. Таким образом, прогностическая значимость

молекулярной стратификации в пределах строго определённой группы стандартного риска в настоящее время остаётся недостаточно изученной.

На сегодняшний день в ряде клинических исследований рассматриваются стратегии деэскалации терапии у пациентов с благоприятными молекулярными характеристиками, прежде всего в подгруппе WNT [107, 167, 166]. Однако указанные подходы остаются предметом клинических исследований и не применяются в рутинной клинической практике. Для большинства пациентов стандартной группы риска молекулярная стратификация в настоящее время не используется при определении объёма терапии, что свидетельствует о необходимости её клинической валидации и разработки обоснованных алгоритмов риск-адаптированной терапии.

Несмотря на активное развитие молекулярных методов диагностики и появление различных подходов к уточнению прогноза внутри молекулярных подгрупп МБ, до настоящего времени не сформировано унифицированной системы внутригрупповой стратификации, пригодной для широкого клинического применения. Предложенные алгоритмы стратификации различаются по методам молекулярного анализа, используемым маркерам и принципам их клинической интерпретации, что ограничивает практическую применимость полученных результатов [55, 59, 61, 108, 163]. В настоящее время описано значительное количество молекулярно-генетических маркеров, потенциально ассоциированных с прогнозом заболевания, и их перечень продолжает расширяться. Однако клиническая значимость большинства из них и воспроизводимость в независимых когортах остаются недостаточно подтверждёнными. Накапливающиеся данные свидетельствуют о подгрупп-специфичном характере прогностически значимых молекулярных событий, отражающем фундаментальные различия в биологии опухолей [72, 157]. В этих условиях разработка дифференцированной стратегии внутригрупповой стратификации, учитывающей особенности каждой молекулярной подгруппы и уровень её молекулярной гетерогенности, представляется актуальной задачей.

В последние годы активно развивается эпигенетическая классификация МБ на основе анализа профиля метилирования ДНК, позволяющая выделять дополнительные подтипы внутри конвенциональных молекулярных подгрупп [156, 72]. Несмотря на продемонстрированные биологические и клинические различия между подтипами, широкое внедрение данной классификации в клиническую практику ограничено высокой стоимостью, длительным сроком и необходимостью централизованного выполнения анализа. Кроме того, неблагоприятные эпигенетические подтипы, как правило, обогащены опухолями с уже известными неблагоприятными прогностическими признаками (например, амплификацией гена MYC), которые как правило, не относится к стандартной группе риска, тогда как подтипы с относительно благоприятным течением характеризуются отсутствием указанных факторов и наличием благоприятных цитогенетических профилей. Это ограничивает клиническую значимость анализа профиля метилирования ДНК как независимого инструмента стратификации пациентов с МБ, особенно в пределах стандартной группы риска.

В совокупности представленные данные указывают на необходимость разработки клинически ориентированной многоуровневой модели молекулярной стратификации у пациентов с МБ стандартной группы риска, позволяющей учитывать подгрупп-специфичные биологические особенности опухоли и выявлять скрытую прогностическую неоднородность внутри формально однородной когорты. Такая модель должна обеспечивать обоснованное выделение прогностических групп как для потенциальной деэскалации терапии у пациентов с благоприятным прогнозом, так и для своевременной интенсификации лечения у пациентов с высоким риском рецидива.

Таким образом, проведение исследования, направленного на оценку молекулярно-генетических характеристик МБ у пациентов стандартной группы риска и их влияние на прогноз, а также на разработку алгоритма молекулярной стратификации, применимого в клинической практике, является актуальной задачей современной детской онкологии и клинической лабораторной диагностики.

Степень разработанности темы исследования

МБ на сегодняшний день является одной из наиболее изученных опухолей ЦНС у детей с точки зрения молекулярной биологии. В ряде крупных международных исследований, включая работы Taylor и соавт. (2012), Northcott и соавт. (2017), Cavalli и соавт. (2017), была подтверждена прогностическая роль молекулярной классификации МБ, включающая четыре конвенциональные подгруппы, отличающиеся по генетическим, клинико-демографическим и прогностическим характеристикам [32, 113, 169].

Проведённые исследования позволили выявить спектр рекуррентных аберраций в ключевых генах сигнальных путей WNT (CTNNB1, APC) и SHH (PTCH1, SUFU, SMO), характерных для соответствующих молекулярных подгрупп, установить ассоциации между отдельными цитогенетическими нарушениями (амплификации генов MYC, MYCN, GLI2, изохромосома 17q, моносомия 6) и прогнозом заболевания, а также охарактеризовать демографические и клинические внутригрупповые особенности. Дополнительно было предложено расширенное субтипирование внутри подгрупп SHH и non-WNT/non-SHH на основе анализа профиля метилирования ДНК, отражающее биологическую и клиническую гетерогенность МБ [156, 72].

Однако большинство указанных исследований включали разнородные когорты пациентов без учёта клинической группы риска, что ограничивает интерпретацию полученных результатов с позиции их применения при принятии терапевтических решений. Данные о прогностической значимости молекулярных подгрупп и отдельных генетических нарушений в пределах однородной клинической когорты пациентов стандартной группы риска недостаточно изучены. В наибольшей степени это относится к подгруппе non-WNT/non-SHH, характеризующейся выраженной молекулярной гетерогенностью, при этом число прогностически значимых маркеров у пациентов без амплификаций генов MYC и MYCN остаётся ограниченным.

Отдаленные осложнения химиолучевой терапии при МБ активно изучаются на протяжении последних десятилетий. В литературе представлены

многочисленные исследования, посвящённые отдельным аспектам поздней токсичности КСО, включая когнитивные и эндокринные нарушения, нарушения слуха, а также влияние дозы лучевой терапии на выраженность указанных осложнений [37, 100, 132]. Отдельные работы анализируют ототоксичность цисплатина и её зависимость от кумулятивной дозы препарата [120, 173]. Вместе с тем большинство исследований рассматривает отдельные виды осложнений изолированно либо включает разнородные по диагнозу, объёму терапии и возрасту когорты пациентов. Комплексная оценка спектра отдаленных эффектов химиолучевой терапии у пациентов с МБ стандартной группы риска, получивших сопоставимый объём лечения, представлена ограниченно. При этом поздние осложнения характеризуются высокой частотой, многофакторной природой, а также тенденцией к сочетанному развитию, что требует их комплексной оценки в рамках однородной клинической когорты.

Цель исследования

Оценить молекулярно-генетические характеристики МБ у пациентов стандартной группы риска и на их основе разработать диагностический алгоритм, позволяющий улучшить стратификацию пациентов.

Задачи исследования

1. Оценить показатели выживаемости пациентов с МБ стандартной группы риска с учетом молекулярно-генетической подгруппы.

2. Выделить прогностически значимые подтипы МБ внутри молекулярных подгрупп на основании экспрессионного профилирования.

3. Определить диагностическую значимость нетипичного экспрессионного профиля для выявления опухолей, имеющих гистологическое сходство с МБ.

4. Идентифицировать повторяющиеся молекулярно-генетические аберрации, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом у пациентов с МБ стандартной группы риска.

5. Разработать алгоритм стратификации пациентов с МБ стандартной группы риска на основе молекулярно-генетических маркеров, обладающих прогностическим значением.

6. Оценить частоту и характер отдаленных токсических эффектов терапии у пациентов с МБ стандартной группы риска.

Научная новизна

• Впервые на платформе NanoStrmg проанализирована внутригрупповая экспрессионная гетерогенность МБ подгруппы non-WNT/non-SHH, что позволило выделить три устойчивых кластера, различающихся по экспрессионному профилю и прогнозу. Показано, что часть опухолей, отнесённых к подгруппе 4, имеет экспрессионные признаки подгруппы 3 и сопоставимый прогноз. Это позволило выделить две прогностические группы: экспрессионно однородную подгруппу 4 с благоприятными показателями выживаемости и группу опухолей с выраженной экспрессией генов подгруппы 3, характеризующуюся худшим прогнозом.

• Впервые в Российской Федерации (РФ) охарактеризованы опухоли ЦНС с внутренней тандемной дупликацией гена (ITD) гена BCOR (опухоли ЦНС с BCOR ITD), имеющие гистологические сходство с МБ. Представлен один из наиболее крупных на сегодняшний день клинико-морфологических и молекулярных анализов данных опухолей (п = 9). Впервые в мировой литературе описан случай опухоли ЦНС с BCOR ITD с глиальной дифференцировкой, что расширяет представления о спектре морфологической вариабельности этой нозологической формы.

• Впервые в РФ среди пациентов с МБ подгрупп WNT и SHH продемонстрирована низкая чувствительность иммуногистохимического (ИГХ) анализа для диагностики мутаций в гене ТР53.

• На основании молекулярно-генетических характеристик опухоли, разработан доступный алгоритм стратификации пациентов с МБ стандартной группы риска на две прогностические группы, достоверно различающиеся по показателям выживаемости.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты диссертационной работы дополняют современные представления о биологической гетерогенности МБ у пациентов стандартной группы риска. Установлено, что молекулярная подгруппа опухоли ассоциирована с различиями в показателях выживаемости, что обосновывает необходимость включения молекулярно-генетических характеристик в алгоритмы стратификации. Кроме того, выделенные экспрессионные кластеры в пределах подгруппы non-WNT/non-SHH могут расширить существующую клиническую классификацию. Выявление опухолей, не соответствующих молекулярному профилю МБ, подчёркивает значимость генетической верификации диагноза даже при наличии типичных гистологических признаков.

На основании результатов настоящего исследования разработан алгоритм молекулярно-генетической стратификации пациентов стандартной группы риска, основанный на экспрессионном профилировании с применением технологии NanoString и таргетном секвенировании ДНК. Алгоритм позволяет выявить биологически и клинически значимую внутригрупповую гетерогенность, что может быть в дальнейшем использовано при проектировании клинических исследований, направленных на модификацию терапии. Представлен надёжный и доступный диагностический алгоритм верификации опухолей ЦНС с BCOR ITD, пригодный для практического использования.

Анализ структуры и сроков развития отдалённых токсических эффектов химиолучевой терапии пациентов с МБ продемонстрировал высокую частоту когнитивных и эндокринных нарушений, а также выявил проблемы их своевременной диагностики, что подчёркивает необходимость совершенствования алгоритмов длительного мультидисциплинарного наблюдения пациентов после завершения лечения.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе отделения нейроонкологии и лаборатории молекулярной онкологии Федерального государственного бюджетного

учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России), генеральный директор - д.м.н., профессор Грачев Н.С. Исследование носит ретроспективно-проспективный характер и основано на многоуровневом подходе к молекулярной стратификации пациентов с МБ стандартной группы риска.

На первом этапе был проведён анализ актуальной научной литературы с использованием международных и отечественных баз данных (PubMed, Scopus, Google Scholar, eLibrary).

На втором этапе среди пациентов с гистологически подтверждённой МБ были выделены пациенты, соответствующие согласно современным критериям стратификации группе стандартного риска.

На третьем этапе осуществлялась молекулярная классификация опухолей с использованием технологии экспрессионного профилирования NanoString. Пациенты были отнесены к одной из четырёх молекулярно-генетических подгрупп: WNT, SHH, группа 3 или группа 4. Проанализированы клинико-морфологические характеристики и результаты лечения в каждой подгруппе.

На четвёртом этапе исследовалась внутригрупповая экспрессионная гетерогенность. На основе кластерного анализа в подгруппе non-WNT/non-SHH были выделены подтипы с различным прогнозом. В подгруппах WNT и SHH выполнялось таргетное секвенирование ДНК для выявления мутаций, ассоциированных с клиническим течением заболевания. Также были проанализированы случаи опухолей, гистологически трактуемых как МБ, но не соответствующих экспрессионному профилю одной из конвенциональных подгрупп МБ, с применением методов ИГХ, полимеразной цепной реакции (ПЦР) и анализа профиля метилирования ДНК.

На заключительном этапе проведён комплексный анализ отдаленных токсических эффектов терапии, включающий оценку ВПФ, эндокринных нарушений, ототоксичности, ортопедических осложнений и вторичных опухолей.

Полученные данные обрабатывались с использованием методов биомедицинской статистики и биоинформатического анализа, систематизированы и сопоставлены с литературными данными. На основании результатов исследования сформулированы выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Молекулярно-генетическая подгруппа ассоциирована с различиями в показателях выживаемости, а также с частотой развития рецидива у пациентов с МБ стандартной группы риска.

2. Применение технологии экспрессионного профилирования (NanoStrmg) позволяет выявить внутригрупповую молекулярную гетерогенность в подгруппе non-WNT/non-SHH и выделить прогностически различающиеся подтипы среди пациентов с МБ стандартной группы риска.

3. Применение технологии экспрессионного профилирования позволяет выявлять опухоли с нетипичным для МБ профилем, что требует проведения дополнительной молекулярной верификации для уточнения нозологической принадлежности и прогноза.

4. Таргетное высокопроизводительное секвенирование ДНК позволяет выявить повторяющиеся генетические аберрации в подгруппах WNT и SHH, среди которых мутации в гене ТР53 демонстрирует выраженную ассоциацию с неблагоприятным клиническим течением заболевания.

5. Разработанный интегративный алгоритм молекулярно-генетической стратификации, основанный на результатах экспрессионного профилирования и анализе прогностически значимых генетических аберраций, позволяет выделить среди пациентов с МБ стандартной группы риска две прогностические группы, различающиеся по показателям выживаемости.

6. Отдалённые токсические эффекты химиолучевой терапии развиваются у большинства пациентов с МБ стандартной группы риска, имеют сочетанный и кумулятивный характер и демонстрируют высокую частоту развития при использовании стандартной дозы КСО.

Внедрение результатов работы в клиническую практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения нейроонкологии и лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Разработанный алгоритм молекулярно-генетической стратификации пациентов с МБ стандартной группы риска используется при проведении молекулярно-генетических исследований и интерпретации их результатов. Полученные в работе данные применяются при комплексной оценке биологических особенностей МБ и прогнозирования течения заболевания, а также при формировании программ наблюдения пациентов после завершения лечения.

Материалы исследования используются в образовательной работе с врачами и ординаторами по направлению детской онкологии и клинической лабораторной диагностики.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов обеспечена включением в исследование репрезентативной выборки из 140 пациентов с гистологически верифицированной МБ, соответствующих критериям группы стандартного риска, а также применением современных и валидированных методов морфологической, ИГХ и молекулярно-генетической диагностики. В рамках работы использовалось экспрессионное профилирование (платформа NanoString) для молекулярной классификации опухолей на конвенциональные подгруппы, таргетное секвенирование ДНК у пациентов с МБ подгрупп WNT и SHH с целью выявления повторяющихся соматических мутаций. ПЦР использовалась для подтверждения ITD в гене BCOR у пациентов с подозрением на опухоль ЦНС с BCOR ITD. Анализ профиля метилирования ДНК применялся в ограниченном числе случаев, когда экспрессионный профиль не позволял достоверно отнести опухоль к МБ и требовалась дополнительная молекулярная верификация диагноза. Использованные методы соответствовали целям и задачам исследования.

Статистическая обработка выполнена с применением современных биомедицинских и биоинформатических подходов. Аргументированные выводы и практические рекомендации логически следуют из полученных данных и соответствуют положениям, выносимым на защиту.

Результаты работы были представлены на следующих научно-практических конференциях: Всероссийский конгресс с международным участием «Инновации детской гематологии, онкологии и иммунологии: от науки к практике» (Москва, 0103.06.2023); Школа по детской нейроонкологии и нейрохирургии с международным участием (г. Москва, 28-29.03.2024); Российский конгресс «Актуальные вопросы детской онкологии и детской онкохирургии» (г. Москва, 26-28.09.2024); XXVIII Российский онкологический конгресс (г. Москва, 12-14.11.2024); Школа по детской нейроонкологии и нейрохирургии с международным участием» (г. Москва, 18.04.2025); Российская конференция с международным участием «Часто встречаемые злокачественные новообразования у детей: лейкозы, нейробластома, опухоли ЦНС. Все ли проблемы решены?» (г. Екатеринбург, 22-23.08.2025); 3-я ассамблея "Детская хирургия головы и шеи" (г. Светлогорск, 18-19.09.2025); II Российский конгресс "Актуальные вопросы онкологии и хирургии в педиатрии" с международным участием (г. Москва, 02-04.10.2025); 57th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP 2025, Амстердам, 20-23.10.2025); II научно-практической конференции «Редкие онкологические и онкогематологические заболевания. Кооперированные исследования» (г. Москва, 25-26.11.2025).

Результаты работы апробированы на совместном заседании экспертной комиссии по онкологии, лучевой терапии и клинической лабораторной диагностики ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Публикации по теме исследования

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, включая 3 статьи в научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ по специальностям 3.1.6

«Онкология, лучевая терапия» и 3.3.8 «Клиническая лабораторная диагностика», а также 2 публикации в изданиях, индексируемых в международных базах данных.

Личный вклад автора

Автором проведён анализ современной литературы по проблеме молекулярно-генетической стратификации МБ и отдалённых эффектов химиолучевой терапии. Диссертант принимал непосредственное участие в обследовании и лечении части пациентов, включённых в исследование, а также осуществлял катамнестическое сопровождение пациентов на различных этапах после завершения терапии.

Автором разработан дизайн исследования, сформулированы цель и задачи диссертационной работы. Осуществлён отбор пациентов, соответствующих критериям стандартной группы риска; в составе мультидисциплинарной команды проведена верификация клинико-рентгенологических, морфологических и молекулярно-генетических данных с целью подтверждения соответствия критериям включения. Выполнена подготовка массива клинических и лабораторных данных для последующего анализа, включая их структурирование и категоризацию по ключевым параметрам.

Автор принимал участие в интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований, включая экспрессионное профилирование опухолей и высокопроизводительное секвенирование ДНК, в рамках совместной работы с научными руководителями и сотрудниками лаборатории молекулярной онкологии. Проведено сопоставление молекулярно-генетических данных с клиническими характеристиками пациентов.

Статистическая обработка данных выполнена автором совместно с сотрудниками отдела биоинформационной статистики. Все разделы диссертации и автореферата подготовлены диссертантом самостоятельно.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа выполнена по специальностям 3.1.6. «Онкология, лучевая терапия» и 3.3.8. «Клиническая лабораторная диагностика» и соответствует паспорту специальностей.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Список литературы представлен 192 публикациями, включая 11 отечественных и 181 зарубежных источника. Работа содержит 18 таблиц и иллюстрирована 36 рисунками.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Флегонтов Андрей Николаевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Девятерикова, А.А. Индивидуальные различия в функции планирования у детей, переживших онкологические заболевания, и контрольной группы / А.А. Девятерикова, В.Н. Касаткин, С.Б. Малых // Теоретическая и экспериментальная психология. - 2021 - №3.

2. Друй, А.Е. Определение молекулярно-генетических подгрупп медуллобластомы на основании анализа уровня экспрессии генов / А.Е. Друй, Л.А. Ясько, Д.М. Коновалов, А.П. Эктова, Э.Ф. Валиахметова, Ю.В. Ольшанская, А.А. Масчан, Г.А. Новичкова, Л.И. Папуша // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017. - Т. 16 - №4 - С. 85-89.

3. Сысоев, А.Е. Эпидемиология, клинические особенности и прогноз рецидивов медуллобластомы разных молекулярно-генетических групп у детей и подростков / А.Е. Сысоев, Л.И. Папуша, А.И. Карачунский, А.В. Процветкина, Н.Б. Юдина, Л.Г. Фечина, Г.Р. Казарян, О.Е. Никонова, А.А. Меришавян, И.Г. Вилесова, Е.А. Сальникова,, А.В. Нечеснюк, А.В. Артемов, А.Е. Друй, Г.А. Новичкова // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2024. - Т. 23 -№3 - С. 24-35.

4. Сысоев, А.Е. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении рецидивов медуллобластомы у детей / А.Е. Сысоев, Л.И. Папуша, Е.А. Сальникова, А.В. Процветкина, А.А. Меришавян, И.Г. Вилесова, Г.В. Терещенко, А.И. Карачунский // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2024. - Т. 23 - №2 - С. 40-46.

5. Буклина, С.Б. Клинико-нейропсихологическое исследование больных с гематомами, каверномами и артериовенозными мальформациями ствола головного мозга / С.Б. Буклина, А.В. Гаврюшин, Д.Н. Окишев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - №3 - С. 35-40.

6. Бурдукова, Ю.А. Когнитивное развитие детей с опухолями головного мозга / Ю.А. Бурдукова, О.С. Алексеева // Клиническая медицина. - 2015. - Т. 93 -№2 - С. 45-49.

7. Папуша, Л.И. Прогностическое значение молекулярно-генетических и клинических характеристик медуллобластом группы SHH / Л.И. Папуша, А.Е. Друй, Л.А. Ясько, Ж.С. Супик, Л.В. Земцова, А.П. Эктова, Д.М. Коновалов, К.А. Воронин, А.А. Меришавян, И.Д. Бородина, А.П. Шапочник, М.Б. Белогурова, В.Б. Махонин, А.Н. Зайчиков, Г.Р. Шарапова, Ю.А. Нестерова, Е.М. Тарасова, Г.А. Новичкова, А.И. Карачунский // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2018. - Т. 17 - №3 - С. 43-49.

8. Мерабишвили, В.М. Состояние онкологической помощи в России: возраст и рак. Особенности локализационной структуры, качества учета и выживаемости больных ЗНО (популяционное исследование). Часть 5. / В.М. Мерабишвили, А.О. Шахзадова, В. Перелыгин // Pharmacy Formulas. - 2024. - С. 16-32.

9. Желудкова, О.Г. Результаты мультицентрового исследования лечения медуллобластомы молекулярной группы WNT у детей / О.Г. Желудкова, Л.В. Ольхова, М.В. Рыжова, Л.В. Шишкина, Ю.В. Кушель, А.Г. Меликян, С.К. Горелышев и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2023. - Т. 10 - №3 - С. 22-40.

10. Диникина, Ю.В. Возможности персонификации терапии рефрактерных и рецидивирующих форм медуллобластомы у детей: обзор литературы / Ю.В. Диникина, О.Г. Желудкова, М.Б. Белогурова, Д.М. Спельников, Н.Н. Осипов, И.Л. Никитина // Современная онкология. - 2023. - Т. 25 - №4 - С. 454-465.

11. Трунин, Ю.Ю. Повторное краниоспинальное облучение у пациентов с рецидивами медуллобластом / Ю.Ю. Трунин, А.В. Голанов, А.Н. Антипина, М.В. Рыжова, О.В. Абсалямова, Р.И. Загиров, И.В. Черкесов // Вопросы онкологии. -2020. - Т. 66 - №2 - С. 181-186.

12. Abu-Arj a, M.H. The cochlear dose and the age at radiotherapy predict severe hearing loss after passive scattering proton therapy and cisplatin in children with medulloblastoma / M.H. Abu-Arja, A.L. Brown, J.M. Su, M.F. Okcu, H.B. Lindsay, et al. // Neuro-Oncology. - 2024. - Vol. 26 - №10 - P. 1912-1920.

13. Ahuja, S. BCOR Positive Central Nervous System Neuroepithelial Tumor Masquerading as a Meningioma / S. Ahuja, A.A. Khan, S. Zaheer // Indian Journal of Surgical Oncology. - 2024. - Vol. 15 - №2 - P. 359-363.

14. Albright, A.L. Effects of Medulloblastoma Resections on Outcome in Children: A Report from the Children's Cancer Group / A.L. Albright, J.H. Wisoff, P.M. Zeltzer, J.M. Boyett, L.B. Rorke, et al. // Neurosurgery. - 1996. - Vol. 38 - №2 - P. 265271.

15. Bai, R.-Y OTX2 Represses Myogenic and Neuronal Differentiation in Medulloblastoma Cells / R.-Y. Bai, V. Staedtke, H.G. Lidov, C.G. Eberhart, G.J. Riggins // Cancer Research. - 2012. - Vol. 72 - №22 - P. 5988-6001.

16. Bailey, P. Medulloblastoma cerebelli: a common type of midcerebellar glioma of childhood / P. Bailey // Archives of Neurology & Psychiatry. - 1925. - Vol. 14 - №2 - P. 192.

17. Bailey, S. Medulloblastoma therapy: Consensus treatment recommendations from SIOP-Europe and the European Reference Network / S. Bailey, S. Jacobs, M. Kourti, M. Massimino, N. Andre, et al. // EJC Paediatric Oncology. - 2025. - Vol. 5.

18. Bailey, S. Clinical Trials in High-Risk Medulloblastoma: Evolution of the SIOP-Europe HR-MB Trial / S. Bailey, N. André, L. Gandola, M. Massimino, K. Wheatley, et al. // Cancers. - 2022. - Vol. 14 - №2 - P. 374.

19. Bakkar, M. Central Nervous System Tumor With BCL6 Corepressor Internal Tandem Duplication: Treatment Course of a Long-term Survivor / M. Bakkar, D. Altinok, W.J. Kupsky, N.I. Marupudi, J. Chiang, et al. // Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2023. - Vol. 45 - №6 - P. 352-355.

20. Baliga, S. Prolongation of radiotherapy duration is associated with inferior overall survival in patients with pediatric medulloblastoma and central nervous system primitive neuroectodermal tumors / S. Baliga, B.V.M. Bajaj, R. Kabarriti, C. Grassberger, B. Patteson, et al. // Pediatric Blood & Cancer. - 2020. - Vol. 67 - №10 - P. e28558.

21. Baqai, M.W.S.. Quality of life in survivors of pediatric medulloblastoma: a systematic review and meta-analysis / M.W.S. Baqai, R. Tariq, Z. Shah, M.H. Bajwa, M.S. Shamim // Child's Nervous System. - 2023. - Vol. 39 - №5 - P. 1159-1171.

22. Baram, T.Z. Survival and neurologic outcome of infants with medulloblastoma treated with surgery and MOPP chemotherapy. A preliminary report / T.Z. Baram, J. Van Eys, R.E. Dowell, A. Cangir, B. Pack, et al. // Cancer. - 1987. - Vol. 60 - №2 - P. 173-177.

23. Barets, D. Specific and Sensitive Diagnosis of BCOR-ITD in Various Cancers by Digital PCR / D. Barets, R. Appay, M. Heinisch, M. Battistella, C. Bouvier, et al. // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11 - P. 645512.

24. Bavle, A. Meta-analysis of the incidence and patterns of second neoplasms after photon craniospinal irradiation in children with medulloblastoma / A. Bavle, S. Tewari, A. Sisson, M. Chintagumpala, M. Anderson, et al. // Pediatric Blood & Cancer. -2018. - Vol. 65 - №8 - P. e27095.

25. Beijer, J.G.M. Adverse late health outcomes among children treated with 3D radiotherapy techniques: Study design of the DUTCH pediatric 3D-RT study / J.G.M. Beijer, J.L. Kok, G.O. Janssens, N. Streefkerk, A.C.H. De Vries, et al. // Cancer Reports. - 2023. - Vol. 6 - №2 - P. e1620.

26. Beuriat, P.-A. The shifting role of the cerebellum in executive, emotional and social processing across the lifespan / P.-A. Beuriat, I. Cristofori, B. Gordon, J. Grafman // Behavioral and Brain Functions. - 2022. - Vol. 18 - №1 - P. 6.

27. Boguszewski, M.C.S. Safety of growth hormone replacement in survivors of cancer and intracranial and pituitary tumours: a consensus statement / M.C.S. Boguszewski, C.L. Boguszewski, W. Chemaitilly, L.E. Cohen, J. Gebauer, et al. // European Journal of Endocrinology. - 2022. - Vol. 186 - №6 - P. 35-52.

28. Bouchoucha, Y. Intra- and extra-cranial BCOR-ITD tumours are separate entities within the BCOR -rearranged family / Y. Bouchoucha, A. Tauziede-Espariat, A. Gauthier, D. Guillemot, D. Bochaton, et al. // The Journal of Pathology: Clinical Research. - 2022. - Vol. 8 - №3 - P. 217-232.

29. Bremer, J. A single supratentorial high-grade neuroepithelial tumor with two distinct BCOR mutations, exceptionally long complete remission and survival / J. Bremer, R. Kottke, P.D. Johann, K. Von Hoff, P. Brazzola, et al. // Pediatric Blood & Cancer. -2020. - Vol. 67 - №7 - P. e28384.

30. Brown, H.G. «Large Cell/Anaplastic» Medulloblastomas: A Pediatric Oncology Group Study / H.G. Brown, J.L. Kepner, E.J. Perlman, H.S. Friedman, D.R. Strother, et al. // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2000. - Vol. 59 - №10 - P. 857-865.

31. Cardoen, L. Imaging Features with Histopathologic Correlation of CNS High-Grade Neuroepithelial Tumors with a BCOR Internal Tandem Duplication / L. Cardoen, A. Tauziede-Espariat, V. Dangouloff-Ros, S. Moalla, N. Nicolas, et al. // American Journal of Neuroradiology. - 2022. - Vol. 43 - №1 - P. 151-156.

32. Cavalli, F.M.G. Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups / F.M.G. Cavalli, M. Remke, L. Rampasek, J. Peacock, D.J.H. Shih, et al. // Cancer Cell. - 2017. - Vol. 31 - №6 - P. 737-754.

33. Chang, C.H. An Operative Staging System and a Megavoltage Radiotherapeutic Technic for Cerebellar Medulloblastomas / C.H. Chang, E.M. Housepian, C. Herbert // Radiology. - 1969. - Vol. 93 - №6 - P. 1351-1359.

34. Chin, A.L. Survival impact of postoperative radiotherapy timing in pediatric and adolescent medulloblastoma / A.L. Chin, E.J. Moding, S.S. Donaldson, I.C. Gibbs, S.G. Soltys, et al. // Neuro-Oncology. - 2018. - Vol. 20 - №8 - P. 1133-1141.

35. Cho, Y.-J. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome / Y.-J. Cho, A. Tsherniak, P. Tamayo, S. Santagata, A. Ligon, et al. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29 - №11 - P. 1424-1430.

36. Clifford, S.C. Wnt/Wingless Pathway Activation and Chromosome 6 Loss Characterise a Distinct Molecular Sub-Group of Medulloblastomas Associated with a Favourable Prognosis / S.C. Clifford, M.E. Lusher, J.C. Lindsey, J.A. Langdon, R.J. Gilbertson, et al. // Cell Cycle. - 2006. - Vol. 5 - №22 - P. 2666-2670.

37. Coltin, H. Approaches to Reduce Toxicity in Pediatric Brain Tumors / H. Coltin, C. Coleman, C. Cacciotti // Current Oncology. - 2025. - Vol. 32 - №5 - P. 281.

38. Coltin, H. The Burden of Surviving Childhood Medulloblastoma: A Population-Based, Matched Cohort Study in Ontario, Canada / H. Coltin, P. Pequeno, N.

Liu, D.S. Tsang, S. Gupta, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41 - №13

- P. 2372-2381.

39. De, B., Florez. Late Effects of Craniospinal Irradiation Using Electron Spinal Fields for Pediatric Patients With Cancer / B. De, M.A. Florez, E.B. Ludmir, M.H. Maor, S.L. McGovern, et al. // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics.

- 2023. - Vol. 115 - №1 - P. 164-173.

40. De Lima, L. Central nervous system high-grade neuroepithelial tumor with BCOR alteration (CNS HGNET-BCOR) - case-based reviews / L. De Lima, M.B. Sürme, M. Gessi, A. Mastronuzzi, E. Miele, et al. // Child's Nervous System. - 2020. - Vol. 36 -№8 - P. 1589-1599.

41. DeNunzio, N.J. Modern Radiotherapy for Pediatric Brain Tumors / N.J. DeNunzio, T.I. Yock // Cancers. - 2020. - Vol. 12 - №6 - P. 1533.

42. Yavas Abali, Z. Long-Term Endocrinologic Follow-Up of Children with Brain Tumors and Comparison of Growth Hormone Therapy Outcomes: A SingleCenter Experience / Z. Yavas Abali, A.P. Ozturk, F. Bas, et al. // Turkish Archives of Pediatrics.

- 2023. - Vol. 58 - №3 - P. 308-313.

43. Duffner, P.K. Survival of children with brain tumors: SEER Program, 19731980 / P.K. Duffner, M.E. Cohen, M.H. Myers, H.W. Heise // Neurology. - 1986. - Vol. 36 - №5 - P. 597-597.

44. Duffner, P.K. The treatment of malignant brain tumors in infants and very youngchildren: An update of the Pediatric Oncology Group experience / P.K. Duffner, M.E. Horowitz, J.P. Krischer, P.C. Burger, M.E. Cohen, et al. // Neuro-Oncology. - 1999.

- Vol. 1 - №2 - P. 152-161.

45. Duffner, P.K. Postoperative Chemotherapy and Delayed Radiation in Children Less Than Three Years of Age with Malignant Brain Tumors / P.K. Duffner, M.E. Horowitz, J.P. Krischer, H.S. Friedman, P.C. Burger, et al. // New England Journal of Medicine. - 1993. - Vol. 328 - №24 - P. 1725-1731.

46. Ellenberg, L. Factors Affecting Intellectual Outcome in Pediatric Brain Tumor Patients: / L. Ellenberg, G.J. McComb, S.E. Siegel, S. Stowe // Neurosurgery. -1987. - Vol. 21 - №5 - P. 638-644.

47. Ellison, D.W. P-Catenin Status Predicts a Favorable Outcome in Childhood Medulloblastoma: The United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee / D.W. Ellison, O.E. Onilude, J.C. Lindsey, M.E. Lusher, C.L. Weston, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23 - №31 - P. 7951-7957.

48. Esbenshade, A.J. A Phase II feasibility study of oral etoposide given concurrently with radiotherapy followed by dose intensive adjuvant chemotherapy for children with newly diagnosed high-risk medulloblastoma (protocol POG 9631): A report from the Children's Oncology Group / A.J. Esbenshade, M. Kocak, L. Hershon, P. Rousseau, J. Decarie, et al. // Pediatric Blood & Cancer. - 2017. - Vol. 64 - №6 - P. e26373.

49. Ferris, S.P. High-grade neuroepithelial tumor with BCOR exon 15 internal tandem duplication - a comprehensive clinical, radiographic, pathologic, and genomic analysis / S.P. Ferris, J. Velazquez Vega, M. Aboian, J.C. Lee, J. Van Ziffle, et al. // Brain Pathology. - 2020. - Vol. 30 - №1 - P. 46-62.

50. Forget, A. Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling / A. Forget, L. Martignetti, S. Puget, L. Calzone, S. Brabetz, et al. // Cancer Cell. - 2018. - Vol. 34 - №3 - P. 379-395.e7.

51. Fraser, O. Correlating measured radiotherapy dose with patterns of endocrinopathy: The importance of minimizing pituitary dose / O. Fraser, E. Crowne, M. Tacey, R. Cramer, A. Cameron // Pediatric Blood & Cancer. - 2022. - Vol. 69 - №11 - P. e29847.

52. Funakoshi, Y. Recent advances in the molecular understanding of medulloblastoma / Y. Funakoshi, Y. Sugihara, A. Uneda, T. Nakashima, H. Suzuki // Cancer Science. - 2023. - Vol. 114 - №3 - P. 741-749.

53. Gaab, C. Local and Systemic Therapy of Recurrent Medulloblastomas in Children and Adolescents: Results of the P-HIT-REZ 2005 Study / C. Gaab, J.E. Adolph, S. Tippelt, R. Mikasch, D. Obrecht, et al. // Cancers. - 2022. - Vol. 14 - №3 - P. 471.

54. Gajjar, A. Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma

(St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial / A. Gajjar, M. Chintagumpala, D. Ashley, S. Kellie, L.E. Kun, et al. // The Lancet Oncology. - 2006. - Vol. 7 - №10 - P. 813-820.

55. Gajjar, A. Outcomes by Clinical and Molecular Features in Children With Medulloblastoma Treated With Risk-Adapted Therapy: Results of an International Phase III Trial (SJMB03) / A. Gajjar, G.W. Robinson, K.S. Smith, T. Lin, T.E. Merchant, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39 - №7 - P. 822-835.

56. Giangaspero, F. Medulloblastoma with extensive nodularity: a variant with favorable prognosis / F. Giangaspero, G. Perilongo, M.P. Fondelli, M. Brisigotti, C. Carollo, et al. // Journal of Neurosurgery. - 1999. - Vol. 91 - №6 - P. 971-977.

57. Giangaspero, F. Stratification of medulloblastoma on the basis of histopathological grading / F. Giangaspero, S. Wellek, J. Masuoka, M. Gessi, P. Kleihues, et al. // Acta Neuropathologica. - 2006. - Vol. 112 - №1 - P. 5-12.

58. Gibson, P. Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins / P. Gibson, Y. Tong, G. Robinson, M.C. Thompson, D.S. Currle, et al. // Nature. - 2010. - Vol. 468 - №7327 - P. 1095-1099.

59. Goddard, J. Molecular characterisation defines clinically-actionable heterogeneity within Group 4 medulloblastoma and improves disease risk-stratification / J. Goddard, J. Castle, E. Southworth, A. Fletcher, S. Crosier, et al. // Acta Neuropathologica. - 2023. - Vol. 145 - №5 - P. 651-666.

60. Goschzik, T. Genetic alterations of TP53 and OTX2 indicate increased risk of relapse in WNT medulloblastomas / T. Goschzik, M. Mynarek, E. Doerner, A. Schenk, I. Spier, et al. // Acta Neuropathologica. - 2022. - Vol. 144 - №6 - P. 1143-1156.

61. Goschzik, T. Prognostic effect of whole chromosomal aberration signatures in standard-risk, non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a retrospective, molecular analysis of the HIT-SIOP PNET 4 trial / T. Goschzik, E.C. Schwalbe, D. Hicks, A. Smith, A. Zur Muehlen, et al. // The Lancet Oncology. - 2018. - Vol. 19 - №12 - P. 1602-1616.

62. Grill, J. Phase II study of irinotecan in combination with temozolomide (TEMIRI) in children with recurrent or refractory medulloblastoma: a joint ITCC and

SIOPE brain tumor study / J. Grill, B. Geoerger, L. Gesner, D. Perek, P. Leblond, et al. // Neuro-Oncology. - 2013. - Vol. 15 - №9 - P. 1236-1243.

63. Gupta, T. Neurocognitive function and survival in children with average-risk medulloblastoma treated with hyperfractionated radiation therapy alone: Long-term mature outcomes of a prospective study / T. Gupta, B. Kalra, S. Goswami, J. Deodhar, P. Rane, et al. // Neuro-Oncology Practice. - 2022. - Vol. 9 - №3 - P. 236-245.

64. Gupta, T. Omission of Upfront Craniospinal Irradiation in Patients with Low-Risk WNT-Pathway Medulloblastoma Is Associated with Unacceptably High Risk of Neuraxial Failure / T. Gupta, S. Pervez, A. Dasgupta, A. Chatterjee, S. Epari, et al. // Clinical Cancer Research. - 2022. - Vol. 28 - №19 - P. 4180-4185.

65. Haberler, C. Case of the month 1-2019: CNS high-grade neuroepithelial tumor with BCOR alteration / C. Haberler, L. Reiniger, H. Rajnai, O. Kalev, E. Gelpi, et al. // Clinical Neuropathology. - 2019. - Vol. 38 - №01 - P. 4-7.

66. Haldipur, P. Spatiotemporal expansion of primary progenitor zones in the developing human cerebellum / P. Haldipur, K.A. Aldinger, S. Bernardo, M. Deng, A.E. Timms, et al. // Science. - 2019. - Vol. 366 - №6464 - P. 454-460.

67. Harisiadis, L. Medulloblastoma in children: A correlation between staging and results of treatment / L. Harisiadis, C.H. Chang // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 1977. - Vol. 2 - №9-10 - P. 833-841.

68. Hendrikse, L.D. Failure of human rhombic lip differentiation underlies medulloblastoma formation / L.D. Hendrikse, P. Haldipur, O. Saulnier, J. Millman, A.H. Sjoboen, et al. // Nature. - 2022. - Vol. 609 - №7929 - P. 1021-1028.

69. Hidalgo Santos, A.D. Endocrinological late effects of oncologic treatment on survivors of medulloblastoma / A.D. Hidalgo Santos, M.D.C. de Mingo Alemany, F. Moreno Macián, S. León Cariñena, E. Collado Ballesteros, et al. // Revista Chilena De Pediatria. - 2019. - Vol. 90 - №6 - P. 598-605.

70. Hill, R.M. Time, pattern, and outcome of medulloblastoma relapse and their association with tumour biology at diagnosis and therapy: a multicentre cohort study / R.M. Hill, S. Richardson, E.C. Schwalbe, D. Hicks, J.C. Lindsey, et al. // The Lancet Child & Adolescent Health. - 2020. - Vol. 4 - №12 - P. 865-874.

71. Hoff, K.V. Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomised multicentre trial HIT'91 / K.V. Hoff, B. Hinkes, N.U. Gerber, F. Deinlein, U. Mittler, et al. // European Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 45 - №7 - P. 1209-1217.

72. Hovestadt, V. Medulloblastomics revisited: biological and clinical insights from thousands of patients / V. Hovestadt, O. Ayrault, F.J. Swartling, G.W. Robinson, S.M. Pfister, et al. // Nature Reviews. Cancer. - 2020. - Vol. 20 - №1 - P. 42-56.

73. Hovestadt, V. Resolving medulloblastoma cellular architecture by single-cell genomics / V. Hovestadt, K.S. Smith, L. Bihannic, M.G. Filbin, M.L. Shaw, et al. // Nature. - 2019. - Vol. 572 - №7767 - P. 74-79.

74. Huang, P.-I. Large cell/anaplastic medulloblastoma is associated with poor prognosis - a retrospective analysis at a single institute / P.-I. Huang, S.-C. Lin, Y.-Y. Lee, D.M.-T. Ho, W.-Y. Guo, et al. // Child's Nervous System. - 2017. - Vol. 33 - №8 - P. 1285-1294.

75. Isik Bedir, S. Radiation-induced Desmoid Tumor Development in the Radiotherapy Field in a Child With Pineoblastoma: A Case Report / S. Isik Bedir, P. Karabagli, A. Batur, M. Ozturk, H. Karabagli, et al. // Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2023. - Vol. 45 - №5 - P. e639-e642.

76. Izurieta-Pacheco, A.C. Late Effects in Survivors of Pediatric Medulloblastoma: A Comprehensive Review / A.C. Izurieta-Pacheco, V. Ramaswamy, D.S. Tsang, J. Rutka, J. Wasserman, et al. // Pediatric Blood & Cancer. - 2025. - P. e32132.

77. Jallo G.I. Medulloblastoma: Clinical presentation [Электронный ресурс] / G.I. Jallo. - Medscape. - Обновлено: 26.09.2022. - URL: https://emedicine.medscape.com/article/1181219-clinical.

78. Jessa, S. Stalled developmental programs at the root of pediatric brain tumors / S. Jessa, A. Blanchet-Cohen, B. Krug, M. Vladoiu, M. Coutelier, et al. // Nature Genetics. - 2019. - Vol. 51 - №12 - P. 1702-1713.

79. Jozefacka, N.M. Cognitive performance of medulloblastoma tumour survivors related to the area of cerebellum damage / N.M. Jozefacka, M.D.

Machnikowska-Sokolowska, M.F. Kolek, K.J. Gruszczynska, K. Musiol // Reports of Practical Oncology and Radiotherapy. - 2022. - Vol. 27 - №6 - P. 1037-1044.

80. Kandula, T. Pediatric chemotherapy induced peripheral neuropathy: A systematic review of current knowledge / T. Kandula, S.B. Park, R.J. Cohn, A.V. Krishnan, M.A. Farrar // Cancer Treatment Reviews. - 2016. - Vol. 50 - P. 118-128.

81. Kasatkin, V.N. Effects of cognitive-motor intervention for pediatric posterior fossa tumor survivors: results of a pilot study / V.N. Kasatkin, E.N. Romanova, E.V. Glebova, A.A. Deviaterikova, V.V. Tolchennikova, et al. // Journal of Neuro-Oncology. -2024. - Vol. 168 - №1 - P. 57-67.

82. Kawauchi, D. Novel MFC-driven medulloblastoma models from multiple embryonic cerebellar cells / D. Kawauchi, R.J. Ogg, L. Liu, D.J.H. Shih, D. Finkelstein, et al. // Oncogene. - 2017. - Vol. 36 - №37 - P. 5231-5242.

83. Kawauchi, D. A Mouse Model of the Most Aggressive Subgroup of Human Medulloblastoma / D. Kawauchi, G. Robinson, T. Uziel, P. Gibson, J. Rehg, et al. // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 21 - №2 - P. 168-180.

84. Kijima, N. Molecular Classification of Medulloblastoma / N. Kijima, Y. Kanemura // Neurologia Medico-Chirurgica. - 2016. - Vol. 56 - №11 - P. 687-697.

85. Köbel, M. Interpretation of P53 Immunohistochemistry in Endometrial Carcinomas: Toward Increased Reproducibility / M. Köbel, B.M. Ronnett, N. Singh, R.A. Soslow, C.B. Gilks, et al. // International Journal of Gynecological Pathology. - 2019. -Vol. 38 -Supplement 1 - P. S123-S131.

86. Kool, M. Genome Sequencing of SHH Medulloblastoma Predicts Genotype-Related Response to Smoothened Inhibition / M. Kool, D.T.W. Jones, N. Jäger, P.A. Northcott, T.J. Pugh, et al. // Cancer Cell. - 2014. - Vol. 25 - №3 - P. 393-405.

87. Kool, M. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international metaanalysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas / M. Kool, A. Korshunov, M. Remke, D.T.W. Jones, M. Schlanstein, et al. // Acta Neuropathologica. - 2012. - Vol. 123 - №4 - P. 473-484.

88. Kool, M. Integrated Genomics Identifies Five Medulloblastoma Subtypes with Distinct Genetic Profiles, Pathway Signatures and Clinicopathological Features / M.

Kool, J. Koster, J. Bunt, N.E. Hasselt, A. Lakeman, et al. // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3

- №8 - P. e3088.

89. Kortmann, R.-D. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the german prospective randomized trial hit '91 / R.-D. Kortmann, J. Kühl, B. Timmermann, U. Mittler, C. Urban, et al. // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics.

- 2000. - Vol. 46 - №2 - P. 269-279.

90. Lannering, B. Hyperfractionated Versus Conventional Radiotherapy Followed by Chemotherapy in Standard-Risk Medulloblastoma: Results From the Randomized Multicenter HIT-SIOP PNET 4 Trial / B. Lannering, S. Rutkowski, F. Doz, B. Pizer, G. Gustafsson, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30 - №26 -P. 3187-3193.

91. Lazow, M.A. Medulloblastoma in the Modern Era: Review of Contemporary Trials, Molecular Advances, and Updates in Management / M.A. Lazow, J.D. Palmer, M. Fouladi, R. Salloum // Neurotherapeutics. - 2022. - Vol. 19 - №6 - P. 1733-1751.

92. Leary, S.E.S. Efficacy of Carboplatin and Isotretinoin in Children With High-risk Medulloblastoma: A Randomized Clinical Trial From the Children's Oncology Group / S.E.S. Leary, R.J. Packer, Y. Li, C.A. Billups, K.S. Smith, et al. // JAMA Oncology. - 2021. - Vol. 7 - №9 - P. 1313.

93. Leary, S.E.S. Histology predicts a favorable outcome in young children with desmoplastic medulloblastoma: a report from the children's oncology group / S.E.S. Leary, T. Zhou, E. Holmes, J.R. Geyer, D.C. Miller // Cancer. - 2011. - Vol. 117 - №14

- P. 3262-3267.

94. Li, P. A population of Nestin-expressing progenitors in the cerebellum exhibits increased tumorigenicity / P. Li, F. Du, L.W. Yuelling, T. Lin, R.E. Muradimova, et al. // Nature Neuroscience. - 2013. - Vol. 16 - №12 - P. 1737-1744.

95. Lindsey, J.C. TERT promoter mutation and aberrant hypermethylation are associated with elevated expression in medulloblastoma and characterise the majority of

non-infant SHH subgroup tumours / J.C. Lindsey, Ed.C. Schwalbe, S. Potluri, S. Bailey, D. Williamson, et al. // Acta Neuropathologica. - 2014. - Vol. 127 - №2 - P. 307-309.

96. Liu, A.P.Y. Molecular classification and outcome of children with rare CNS embryonal tumors: results from St. Jude Children's Research Hospital including the multi-center SJYC07 and SJMB03 clinical trials / A.P.Y. Liu, S.K. Dhanda, T. Lin, E. Sioson, A. Vasilyeva, et al. // Acta Neuropathologica. - 2022. - Vol. 144 - №4 - P. 733746.

97. Louis, D.N. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D.N. Louis, A. Perry, P. Wesseling, D.J. Brat, I.A. Cree, et al. // Neuro-Oncology. - 2021. - Vol. 23 - №8 - P. 1231-1251.

98. MacEwan, I. Effects of vertebral-body-sparing proton craniospinal irradiation on the spine of young pediatric patients with medulloblastoma / I. MacEwan, B. Chou, J. Moretz, L. Loredo, D. Bush, et al. // Advances in Radiation Oncology. - 2017. - Vol. 2 - №2 - P. 220-227.

99. Massimino, M. Histological variants of medulloblastoma are the most powerful clinical prognostic indicators / M. Massimino, M. Antonelli, L. Gandola, R. Miceli, B. Pollo, et al. // Pediatric Blood & Cancer. - 2013. - Vol. 60 - №2 - P. 210-216.

100. Merchant, T.E. Endocrinopathy After Treatment for Medulloblastoma: Results From the SJMB03 Trial of Risk-Adapted Radiation Therapy / T.E. Merchant, S. Wu, A. Onar-Thomas, A. Delaney, A. Gajjar // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 2023. - Vol. 116 - №3 - P. 560-568.

101. Merchant, T.E. Hypogonadism After Treatment for Medulloblastoma: Results From the SJMB03 Trial of Risk-Adapted Radiation Therapy / T.E. Merchant, S. Wu, A. Onar-Thomas, A. Gajjar, A. Delaney // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 2023. - Vol. 116 - №3 - P. 569-578.

102. Michalski, J.M. Children's Oncology Group Phase III Trial of Reduced-Dose and Reduced-Volume Radiotherapy With Chemotherapy for Newly Diagnosed Average-Risk Medulloblastoma / J.M. Michalski, A.J. Janss, L.G. Vezina, K.S. Smith, C.A. Billups, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39 - №24 - P. 2685-2697.

103. Mizuno, R. Successful Treatment of a CNS Tumor with BCOR Internal Tandem Duplication: A Case Report / R. Mizuno, A. Sasaki, T. Suzuki, J. Adachi, M. Shirahata, et al. // NMC Case Report Journal. - 2023. - Vol. 10 - P. 343-348.

104. Moore, R.J. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Pediatric Cancer Patients / R.J. Moore, H. Groninger // Cureus. - 2013. - Vol. 5 - №6 - P. e124.

105. Mulhern, R.K. Late neurocognitive sequelae in survivors of brain tumours in childhood / R.K. Mulhern, T.E. Merchant, A. Gajjar, W.E. Reddick, L.E. Kun // The Lancet Oncology. - 2004. - Vol. 5 - №7 - P. 399-408.

106. Muzumdar, D. Medulloblastoma in childhood-King Edward Memorial hospital surgical experience and review: Comparative analysis of the case series of 365 patients / D. Muzumdar, A. Deshpande, R. Kumar, A. Sharma, N. Goel, et al. // Journal of Pediatric Neurosciences. - 2011. - Vol. 6 - Suppl 1 - P. S78-85.

107. Mynarek, M. SIOP PNET5 MB Trial: History and Concept of a Molecularly Stratified Clinical Trial of Risk-Adapted Therapies for Standard-Risk Medulloblastoma / M. Mynarek, T. Milde, L. Padovani, G.O. Janssens, R. Kwiecien, et al. // Cancers. - 2021. - Vol. 13 - №23 - P. 6077.

108. Mynarek, M. Identification of low and very high-risk patients with non-WNT/non-SHH medulloblastoma by improved clinico-molecular stratification of the HIT2000 and I-HIT-MED cohorts / M. Mynarek, D. Obrecht, M. Sill, D. Sturm, K. Kloth-Stachnau, et al. // Acta Neuropathologica. - 2023. - Vol. 145 - №1 - P. 97-112.

109. Mynarek, M. HIT-MED Guidance for Patients with Newly Diagnosed Medulloblastoma, Ependymoma and Pineoblastoma / M. Mynarek, D. Obrecht, B. Timmermann, R. Schwarz, R. Kortmann, et al. // 2020.

110. Mynarek, M. Risk factors for domain-specific neurocognitive outcome in pediatric survivors of a brain tumor in the posterior fossa - Results of the HIT 2000 trial / M. Mynarek, A. Rossius, A. Guiard, H. Ottensmeier, K. Von Hoff, et al. // Neuro-Oncology. - 2024. - Vol. 26 - №11 - P. 2113-2124.

111. National Cancer Institute. National Childhood Cancer Registry Explorer (Childhood Cancer Data Initiative) [Электронный ресурс]. - URL: https://nccrexplorer.ccdi.cancer.gov/.

112. Nobre, L. Pattern of Relapse and Treatment Response in WNT-Activated Medulloblastoma / L. Nobre, M. Zapotocky, S. Khan, K. Fukuoka, A. Fonseca, et al. // Cell Reports Medicine. - 2020. - Vol. 1 - №3 - P. 100038.

113. Northcott, P.A. The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes / P.A. Northcott, I. Buchhalter, A.S. Morrissy, V. Hovestadt, J. Weischenfeldt, et al. // Nature. - 2017. - Vol. 547 - №7663 - P. 311-317.

114. Northcott, P.A. Medulloblastomics: the end of the beginning / P.A. Northcott, D.T.W. Jones, M. Kool, G.W. Robinson, R.J. Gilbertson, et al. // Nature Reviews Cancer. - 2012. - Vol. 12 - №12 - P. 818-834.

115. Northcott, P.A. Medulloblastoma Comprises Four Distinct Molecular Variants / PA. Northcott, A. Korshunov, H. Witt, T. Hielscher, C.G. Eberhart, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29 - №11 - P. 1408-1414.

116. Northcott, P.A. Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma / P.A. Northcott, C. Lee, T. Zichner, A.M. Stütz, S. Erkek, et al. // Nature. - 2014. - Vol. 511 - №7510 - P. 428-434.

117. Northcott, P.A. Medulloblastoma / P.A. Northcott, G.W. Robinson, C.P. Kratz, D.J. Mabbott, S.L. Pomeroy, et al. // Nature Reviews Disease Primers. - 2019. -Vol. 5 - №1 - P. 11.

118. Northcott, P.A. Subgroup-specific structural variation across 1,000 medulloblastoma genomes / P.A. Northcott, D.J.H. Shih, J. Peacock, L. Garzia, A. Sorana Morrissy, et al. // Nature. - 2012. - Vol. 488 - №7409 - P. 49-56.

119. Northcott, P.A. Rapid, reliable, and reproducible molecular sub-grouping of clinical medulloblastoma samples / P.A. Northcott, D.J.H. Shih, M. Remke, Y.-J. Cho, M. Kool, et al. // Acta Neuropathologica. - 2012. - Vol. 123 - №4 - P. 615-626.

120. Ohlsen, T.J.D. Otoprotective Effects of Sodium Thiosulfate by Demographic and Clinical Characteristics: A Report From Children's Oncology Group Study ACCL0431 / T.J.D. Ohlsen, W.H. Collier, J. Ramdas, L. Sung, D.R. Freyer // Pediatric Blood & Cancer. - 2025. - Vol. 72 - №3 - P. e31479.

121. Okonechnikov, K. Oncogene aberrations drive medulloblastoma progression, not initiation / K. Okonechnikov, P. Joshi, V. Körber, A. Rademacher, M. Bortolomeazzi, et al. // Nature. - 2025. - Vol. 642 - №8069 - P. 1062-1072.

122. Okonechnikov, K. Mapping pediatric brain tumors to their origins in the developing cerebellum / K. Okonechnikov, P. Joshi, M. Sepp, K. Leiss, I. Sarropoulos, et al. // Neuro-Oncology. - 2023. - Vol. 25 - №10 - P. 1895-1909.

123. Olivier, M. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use / M. Olivier, M. Hollstein, P. Hainaut // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2010. - Vol. 2 - №1 - P. a001008.

124. Sabel, M. Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma: a report from the HIT-SIOP-PNET4 study / On behalf of the SIOP-E Brain Tumour Group, M. Sabel, G. Fleischhack, S. Tippelt, G. Gustafsson, et al. // Journal of Neuro-Oncology. - 2016. - Vol. 129 - №3 - P. 515-524.

125. Ostrom, Q.T. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2015-2019 / Q.T. Ostrom, M. Price, C. Neff, G. Cioffi, K.A. Waite, et al. // Neuro-Oncology. - 2022. - Vol. 24 -Supplement_5 - P. v1-v95.

126. Ozer, E. Prognostic significance of anaplasia and angiogenesis in childhood medulloblastoma: a pediatric oncology group study / E. Ozer, F. Sarialioglu, R. Cetingoz, N. Yüceer, H. Cakmakci, et al. // Pathology - Research and Practice. - 2004. - Vol. 200 -№7-8 - P. 501-509.

127. Packer, R.J. Craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma / R.J. Packer // Current Neurology and Neuroscience Reports. - 2007. - Vol. 7 - №2 - P. 130-132.

128. Packer, R.J. Phase III Study of Craniospinal Radiation Therapy Followed by Adjuvant Chemotherapy for Newly Diagnosed Average-Risk Medulloblastoma / R.J. Packer, A. Gajjar, G. Vezina, L. Rorke-Adams, P.C. Burger, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24 - №25 - P. 4202-4208.

129. Packer, R.J. Treatment of Children With Medulloblastomas With Reduced-Dose Craniospinal Radiation Therapy and Adjuvant Chemotherapy: A Children's Cancer

Group Study / R.J. Packer, J. Goldwein, H.S. Nicholson, L.G. Vezina, J.C. Allen, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17 - №7 - P. 2127-2127.

130. Packer, R.J. Survival and secondary tumors in children with medulloblastoma receiving radiotherapy and adjuvant chemotherapy: results of Children's Oncology Group trial A9961 / R.J. Packer, T. Zhou, E. Holmes, G. Vezina, A. Gajjar // Neuro-Oncology. - 2013. - Vol. 15 - №1 - P. 97-103.

131. Papini, C. Neurocognitive outcomes and functional independence in adult survivors of childhood medulloblastoma diagnosed over 3 decades / C. Papini, S. Mirzaei, M. Xing, I. Tonning Olsson, R. Salloum, et al. // Neuro-Oncology. - 2025. - Vol. 27 -№1 - P. 254-266.

132. Patel, T. Long-term neurocognitive and behavioral outcomes in survivors of pediatric brain tumors: a systematic review / T. Patel, P. Johar, V. Kanisetti, S. Talacheru, V. Avinash, et al. // Frontiers in Neuroscience. - 2025. - Vol. 19 - P. 1587059.

133. Paulino, A.C. Overall survival and secondary malignant neoplasms in children receiving passively scattered proton or photon craniospinal irradiation for medulloblastoma / A.C. Paulino, E.B. Ludmir, D.R. Grosshans, J.M. Su, S.L. McGovern, et al. // Cancer. - 2021. - Vol. 127 - №20 - P. 3865-3871.

134. Paulino, A.C. Scoliosis in Children Treated With Photon Craniospinal Irradiation for Medulloblastoma / A.C. Paulino, H.S. Suzawa, Z.E. Dreyer, A.N. Hanania, M. Chintagumpala, et al. // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 2021. - Vol. 109 - №3 - P. 712-717.

135. Pei, Y. An Animal Model of MYC-Driven Medulloblastoma / Y. Pei, C.E. Moore, J. Wang, A.K. Tewari, A. Eroshkin, et al. // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 21 - №2

- P. 155-167.

136. Peyrl, A. MB-70 MEMMAT - a phase II study of metronomic and targeted anti-angiogenesis therapy for children with recurrent/progressive medulloblastoma / A. Peyrl, M. Chocholous, A. Azizi, M. Kieran, K. Nysom, et al. // Neuro-Oncology. - 2016.

- Vol. 18 - Suppl. 3.

137. Pfaff, E. TP53 Mutation Is Frequently Associated With CTNNB1 Mutation or MYCN Amplification and Is Compatible With Long-Term Survival in

Medulloblastoma / E. Pfaff, M. Remke, D. Sturm, A. Benner, H. Witt, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28 - №35 - P. 5188-5196.

138. Pfister, S. Outcome Prediction in Pediatric Medulloblastoma Based on DNA Copy-Number Aberrations of Chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN Loci / S. Pfister, M. Remke, A. Benner, F. Mendrzyk, G. Toedt, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27 - №10 - P. 1627-1636.

139. Pietsch, T. Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort / T. Pietsch, R. Schmidt, M. Remke, A. Korshunov, V. Hovestadt, et al. // Acta Neuropathologica. - 2014. - Vol. 128 - №1 - P. 137-149.

140. Pizer, B.L. The potential impact of tumour biology on improved clinical practice for medulloblastoma: progress towards biologically driven clinical trials / B.L. Pizer, S.C. Clifford // British Journal of Neurosurgery. - 2009. - Vol. 23 - №4 - P. 364375.

141. Raghubar, K.P. Adaptive, behavioral, and emotional outcomes following postoperative pediatric cerebellar mutism syndrome in survivors treated for medulloblastoma / K.P. Raghubar, A.M. Heitzer, F. Malbari, J. Gill, R.V. Sillitoe, et al. // Journal of Neurosurgery: Pediatrics. - 2024. - Vol. 33 - №6 - P. 516-523.

142. Ramaswamy, V. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus / V. Ramaswamy, M. Remke, E. Bouffet, S. Bailey, S.C. Clifford, et al. // Acta Neuropathologica. - 2016. - Vol. 131 - №6 - P. 821-831.

143. Ramaswamy, V. Duration of the pre-diagnostic interval in medulloblastoma is subgroup dependent / V. Ramaswamy, M. Remke, D. Shih, X. Wang, P.A. Northcott, et al. // Pediatric Blood & Cancer. - 2014. - Vol. 61 - №7 - P. 1190-1194.

144. Ramaswamy, V. Medulloblastoma: From Myth to Molecular / V. Ramaswamy, M.D. Taylor // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 35 - №21 - P. 2355-2363.

145. Rausch, T. Genome Sequencing of Pediatric Medulloblastoma Links Catastrophic DNA Rearrangements with TP53 Mutations / T. Rausch, D.T.W. Jones, M. Zapatka, A.M. Stütz, T. Zichner, et al. // Cell. - 2012. - Vol. 148 - №1-2 - P. 59-71.

146. Ray, R.S. Rautenlippe Redux - toward a unified view of the precerebellar rhombic lip / R.S. Ray, S.M. Dymecki // Current Opinion in Cell Biology. - 2009. - Vol. 21 - №6 - P. 741-747.

147. Remke, M. TERT promoter mutations are highly recurrent in SHH subgroup medulloblastoma / M. Remke, V. Ramaswamy, J. Peacock, D.J.H. Shih, C. Koelsche, et al. // Acta Neuropathology. - 2013. - Vol. 126 - №6 - P. 917-929.

148. Robinson, G.W. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic Hedgehog-Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032 / G.W. Robinson, B.A. Orr, G. Wu, S. Gururangan, T. Lin, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33 - №24

- P. 2646-2654.

149. Ronsley, R. CAR-T cell therapy for pediatric central nervous system tumors: a review of the literature and current North American trials / R. Ronsley, K.C. Bertrand, E.Z. Song, A. Timpanaro, M. Choe, et al. // Cancer Metastasis Reviews. - 2024. - Vol. 43 - №4 - P. 1205-1216.

150. Rosimont, M. Assessment of Puberty and Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis Function After Childhood Brain Tumor Treatment / M. Rosimont, D. Kariyawasam, D. Samara-Boustani, E. Giani, J. Beltrand, et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2023. - Vol. 108 - №9 - P. e823-e831.

151. Rutkowski, S. Treatment of Early Childhood Medulloblastoma by Postoperative Chemotherapy Alone / S. Rutkowski, U. Bode, F. Deinlein, H. Ottensmeier, M. Warmuth-Metz, et al. // New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 352 - №10

- P. 978-986.

152. Rutkowski, S. Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy and deferred radiotherapy / S. Rutkowski, N.U. Gerber, K. Von Hoff, A. Gnekow, U. Bode, et al. // Neuro-Oncology. - 2009. - Vol. 11 - №2 - P. 201-210.

153. Schüller, U. Acquisition of Granule Neuron Precursor Identity Is a Critical Determinant of Progenitor Cell Competence to Form Shh-Induced Medulloblastoma / U.

Schüller, V.M. Heine, J. Mao, A.T. Kho, A.K. Dillon, et al. // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 14 - №2 - P. 123-134.

154. Schwalbe, E.C. Molecular and clinical heterogeneity within MFC-family amplified medulloblastoma is associated with survival outcomes: A multicenter cohort study / E.C. Schwalbe, J.C. Lindsey, M. Danilenko, R.M. Hill, S. Crosier, et al. // Neuro-Oncology. - 2025. - Vol. 27 - №1 - P. 222-236.

155. Schwalbe, E.C. Novel molecular subgroups for clinical classification and outcome prediction in childhood medulloblastoma: a cohort study / E.C. Schwalbe, J.C. Lindsey, S. Nakjang, S. Crosier, A.J. Smith, et al. // The Lancet. Oncology. - 2017. - Vol. 18 - №7 - P. 958-971.

156. Sharma, T. Second-generation molecular subgrouping of medulloblastoma: an international meta-analysis of Group 3 and Group 4 subtypes / T. Sharma, E.C. Schwalbe, D. Williamson, M. Sill, V. Hovestadt, et al. // Acta Neuropathologica. - 2019. - Vol. 138 - №2 - P. 309-326.

157. Sheng, H. Heterogeneity and tumoral origin of medulloblastoma in the single-cell era / H. Sheng, H. Li, H. Zeng, B. Zhang, Y. Lu, et al. // Oncogene. - 2024. -Vol. 43 - №12 - P. 839-850.

158. Shiba, Y. Efficacy and safety of bevacizumab, irinotecan, and temozolomide combination for relapsed or refractory pediatric central nervous system embryonal tumor: a single-institution study / Y. Shiba, K. Motomura, R. Taniguchi, M. Kurimoto, K. Mizutani, et al. // Journal of Neurosurgery: Pediatrics. - 2023. - Vol. 31 - №6 - P. 624632.

159. Shih, D.J.H. Cytogenetic Prognostication Within Medulloblastoma Subgroups / D.J.H. Shih, P.A. Northcott, M. Remke, A. Korshunov, V. Ramaswamy, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 32 - №9 - P. 886-896.

160. Sienna, J. Proton Therapy Mediates Dose Reductions to Brain Structures Associated With Cognition in Children With Medulloblastoma / J. Sienna, L.S. Kahalley, D. Mabbott, D. Grosshans, A.T. Santiago, et al. // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 2024. - Vol. 119 - №1 - P. 200-207.

161. Sklar, C.A. Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline / C.A. Sklar, Z. Antal, W. Chemaitilly, L.E. Cohen, C. Follin, et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2018. - Vol. 103 - №8 - P. 2761-2784.

162. Smith, K.S. Unified rhombic lip origins of group 3 and group 4 medulloblastoma / K.S. Smith, L. Bihannic, B.L. Gudenas, P. Haldipur, R. Tao, et al. // Nature. - 2022. - Vol. 609 - №7929 - P. 1012-1020.

163. Smith, K.S. An integrated analysis of three medulloblastoma clinical trials refines risk-stratification approaches for reducing toxicity and improving survival / K.S. Smith, S.K. Dhanda, C.A. Billups, E. Sioson, C. Lu, et al. // Neuro-Oncology. - 2026. -Vol. 28 - №1 - P. 268-281.

164. Sriyapai, T. Ototoxicity and long-term hearing outcome in pediatric patients receiving cisplatin / T. Sriyapai, K. Thongyai, K. Phuakpet, N. Vathana, J. Buaboonnam, et al. // The Turkish Journal of Pediatrics. - 2022. - Vol. 64 - №3 - P. 531-541.

165. Stern, E. Hypothalamic-pituitary-gonadal function, pubertal development, and fertility outcomes in male and female medulloblastoma survivors: a single-center experience / E. Stern, M. Ben-Ami, N. Gruber, A. Toren, S. Caspi, et al. // Neuro-Oncology. - 2023. - Vol. 25 - №7 - P. 1345-1354.

166. U.S. National Library of Medicine. A Clinical and Molecular Risk-Directed Therapy for Newly Diagnosed Medulloblastoma (NCT01878617) [Электронный ресурс]. - ClinicalTrials.gov. - URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01878617.

167. U.S. National Library of Medicine. Reduced Craniospinal Radiation Therapy and Chemotherapy in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed WNT-Driven Medulloblastoma (NCT02724579) [Электронный ресурс]. - ClinicalTrials.gov. - URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02724579.

168. Sturm, D. New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs / D. Sturm, B.A. Orr, U.H. Toprak, V. Hovestadt, D.T.W. Jones, et al. // Cell. - 2016. - Vol. 164 - №5 - P. 1060-1072.

169. Taylor, M.D. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus / M.D. Taylor, P.A. Northcott, A. Korshunov, M. Remke, Y.-J. Cho, et al. // Acta Neuropathologica. - 2012. - Vol. 123 - №4 - P. 465-472.

170. Thompson, E.M. Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for molecular subgroup: a retrospective integrated clinical and molecular analysis / E.M. Thompson, T. Hielscher, E. Bouffet, M. Remke, B. Luu, et al. // The Lancet Oncology. - 2016. - Vol. 17 - №4 - P. 484-495.

171. Thompson, M.C. Genomics Identifies Medulloblastoma Subgroups That Are Enriched for Specific Genetic Alterations / M.C. Thompson, C. Fuller, T.L. Hogg, J. Dalton, D. Finkelstein, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24 - №12 -P. 1924-1931.

172. Torre, M. Recurrent EP300-BCOR Fusions in Pediatric Gliomas With Distinct Clinicopathologic Features / M. Torre, D.M. Meredith, A. Dubuc, D.A. Solomon, A. Perry, et al. // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2019. - Vol. 78 - №4 - P. 305-314.

173. Troschel, F.M. Risk factors for treatment-related sensorineural hearing loss and hearing aid use in medulloblastoma patients: an observational cohort study / F.M. Troschel, D.R. Steike, J. Roers, C. Kittel, J. Siats, et al. // Strahlentherapie und Onkologie. - 2025. - Vol. 201 - №4 - P. 438-451.

174. Van Kalsbeek, R.J. European PanCareFollowUp Recommendations for surveillance of late effects of childhood, adolescent, and young adult cancer / R.J. Van Kalsbeek, H.J.H. Van Der Pal, L.C.M. Kremer, E. Bardi, M.C. Brown, et al. // European Journal of Cancer. - 2021. - Vol. 154 - P. 316-328.

175. Vanner, R.J. Quiescent Sox2+ Cells Drive Hierarchical Growth and Relapse in Sonic Hedgehog Subgroup Medulloblastoma / R.J. Vanner, M. Remke, M. Gallo, H.J. Selvadurai, F. Coutinho, et al. // Cancer Cell. - 2014. - Vol. 26 - №1 - P. 33-47.

176. Veo, B. Single-cell multi-omics identifies metabolism-linked epigenetic reprogramming as a driver of therapy-resistant medulloblastoma / B. Veo, D. Wang, J. DeSisto, A. Pierce, B. Brunt, et al. // Nature Communications. - 2025. - Vol. 16 - №1 -P. 10470.

177. Vladoiu, M.C. Childhood cerebellar tumours mirror conserved fetal transcriptional programs / M.C. Vladoiu, I. El-Hamamy, L.K. Donovan, H. Farooq, B.L. Holgado, et al. // Nature. - 2019. - Vol. 572 - №7767 - P. 67-73.

178. Von Bueren. Treatment of young children with localized medulloblastoma by chemotherapy alone: Results of the prospective, multicenter trial HIT 2000 confirming the prognostic impact of histology / A.O. Von Bueren, K. Von Hoff, T. Pietsch, N.U. Gerber, M. Warmuth-Metz, et al. // Neuro-Oncology. - 2011. - Vol. 13 - №6 - P. 669679.

179. Von Bueren. Treatment of Children and Adolescents With Metastatic Medulloblastoma and Prognostic Relevance of Clinical and Biologic Parameters / A.O. Von Bueren, R.-D. Kortmann, K. Von Hoff, C. Friedrich, M. Mynarek, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34 - №34 - P. 4151-4160.

180. Von Hoff, K. Large cell/anaplastic medulloblastoma: Outcome according to myc status, histopathological, and clinical risk factors / K. Von Hoff, W. Hartmann, A.O. Von Bueren, N.U. Gerber, M.A. Grotzer, et al. // Pediatric Blood & Cancer. - 2010. - Vol. 54 - №3 - P. 369-376.

181. Ward, E. Nutritional problems in children treated for medulloblastoma: Implications for enteral nutrition support / E. Ward, M. Hopkins, L. Arbuckle, N. Williams, L. Forsythe, et al. // Pediatric Blood & Cancer. - 2009. - Vol. 53 - №4 - P. 570-575.

182. Waszak, S.M. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort / S.M. Waszak, P.A. Northcott, I. Buchhalter, G.W. Robinson, C. Sutter, et al. // The Lancet Oncology. - 2018. - Vol. 19 - №6 - P. 785-798.

183. Waszak, S.M. Germline Elongator mutations in Sonic Hedgehog medulloblastoma / S.M. Waszak, G.W. Robinson, B.L. Gudenas, K.S. Smith, A. Forget, et al. // Nature. - 2020. - Vol. 580 - №7803 - P. 396-401.

184. Wu, Z. Molecular and clinicopathologic characteristics of gliomas with EP300::BCOR fusions / Z. Wu, S. Rajan, H.-J. Chung, M. Raffeld, P. Panneer Selvam, et al. // Acta Neuropathologica. - 2022. - Vol. 144 - №6 - P. 1175-1178.

185. Yang, Z.-J. Medulloblastoma Can Be Initiated by Deletion of Patched in Lineage-Restricted Progenitors or Stem Cells / Z.-J. Yang, T. Ellis, S.L. Markant, T.-A. Read, J.D. Kessler, et al. // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 14 - №2 - P. 135-145.

186. Yemelyanova, A. Immunohistochemical staining patterns of p53 can serve as a surrogate marker for TP53 mutations in ovarian carcinoma: an immunohistochemical and nucleotide sequencing analysis / A. Yemelyanova, R. Vang, M. Kshirsagar, D. Lu, M.A. Marks, et al. // Modern Pathology. - 2011. - Vol. 24 - №9 - P. 1248-1253.

187. Yock, T.I. Long-term toxic effects of proton radiotherapy for paediatric medulloblastoma: a phase 2 single-arm study / T.I. Yock, B.Y. Yeap, D.H. Ebb, E. Weyman, B.R. Eaton, et al. // The Lancet Oncology. - 2016. - Vol. 17 - №3 - P. 287298.

188. Yoshida, Y. CNS high-grade neuroepithelial tumor with BCOR internal tandem duplication: a comparison with its counterparts in the kidney and soft tissue / Y. Yoshida, S. Nobusawa, S. Nakata, M. Nakada, Y. Arakawa, et al. // Brain Pathology. -2018. - Vol. 28 - №5 - P. 710-720.

189. Zeltzer, P.M. Metastasis Stage, Adjuvant Treatment, and Residual Tumor Are Prognostic Factors for Medulloblastoma in Children: Conclusions From the Children's Cancer Group 921 Randomized Phase III Study / P.M. Zeltzer, J.M. Boyett, J.L. Finlay, A.L. Albright, L.B. Rorke, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17 - №3 - P. 832-832.

190. Zhao, X. Global gene expression profiling confirms the molecular fidelity of primary tumor-based orthotopic xenograft mouse models of medulloblastoma / X. Zhao, Z. Liu, L. Yu, Y. Zhang, P. Baxter, et al. // Neuro-Oncology. - 2012. - Vol. 14 - №5 - P. 574-583.

191. Zhukova, N. Subgroup-Specific Prognostic Implications of TP53 Mutation in Medulloblastoma / N. Zhukova, V. Ramaswamy, M. Remke, E. Pfaff, D.J.H. Shih, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31 - №23 - P. 2927-2935.

192. Zomerman, W.W. Identification of Two Protein-Signaling States Delineating Transcriptionally Heterogeneous Human Medulloblastoma / W.W. Zomerman, S.L.A.

Plasschaert, S. Conroy, F.J. Scherpen, T.G.J. Meeuwsen-de Boer, et al. // Cell Reports. -2018. - Vol. 22 - №12 - P. 3206-3216.

179

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А.1 - Соматические мутации у пациентов с МБ подгруппы WNT

№ Исход Ген Вариант Частота альтернативного аллеля, %

WNT, 7Р53-дикий тип

1 Без событий стж1 c.98C>T (p.Ser33Phe) 40

2 Без событий ст№1 c.95A>C ^^32^) 31

3 Без событий ст№1 c.94G>A (p.Asp32Asn) 44

4 Без событий ст№1 с.ШШ^ ^.^34^) 45

5 Без событий ст№1 с.98C>G (p.Ser33Cys) 41

6 Рецидив ст№1 с.97T>C (p.Ser33Pro) 53

7 Без событий ст№1 c.95A>T (p.Asp32Val) 44

8 Без событий ст№1 с.98C>G (p.Ser33Cys) 48

9 Без событий ст№1 с.94G>T (p.Asp32Tyr) 46

10 Без событий ст№1 с.94G>T (p.Asp32Tyr) 49

11 Без событий ст№1 c.96_98del (p.Ser33del) 43

12 Без событий ст№1 c.110C>T (p.Ser37Phe) 44

13 Без событий ст№1 c.98C>G (p.Ser33Cys) 44

14 Без событий ст№1 c.109T>G (p.Ser37Ala) 39

15 Без событий ст№1 c.97T>G (Ser33Ala) 49

16 Без событий ст№1 с.98C>T (p.Ser33Phe) 49

РТСН1 c.1138G>T (p.Glu380Ter) 96

17 Без событий ст№1 c.98C>G (p.Ser33Cys) 40

18 Без событий ст№1 c.101G>A (p.Gly34Glu) 46

19 Без событий ст№1 c.109T>G (p.Ser37Ala) 48

20 Без событий ст№1 c.95A>G (p.Asp32Gly) 53

21 Без событий ст№1 c.94G>A (p.Asp32Asn) 46

22 Рецидив ст№1 c.98C>G (p.Ser33Cys) 32

23 Без событий ст№1 c.94G>A (p.Asp32Asn) 47

24 Без событий Нет вариантов - -

25 Без событий Нет вариантов - -

WNT, ТР53+

26 Рецидив стж1 c98C>T (p.Ser33Phe) 46

ТР53+ c.541C>T (p.Arg181Cys) 52

c.1021_1024del (p.Phe341Glu fsTer3) 14

27 Рецидив стыв1 c.98C>G (p.Ser33Arg) 49

ТР53+ 818G>A (p.Arg273His) 43

28 Без событий стыв1 c.94G>A (p.Asp32Asn) 47

ТР53+ c.524G>A (p.Arg175His) 20

29 Без событий стыв1 c.100G>A (p.Gly34Arg) 42

ТР53+ c.742C>T (p.Arg248Trp) 18

Продолжение таблицы А.1

№ Исход Ген Вариант Частота альтернативного аллеля, %

30 Без событий С7ЖВ1 с.1от>л (р.ау34аи) 52

ТР53+ c.524G>A (р.Л^175Ш) 62

31 Без событий С7ЖВ1 c.94G>A (p.Asp32Asn) 18

РТСН1 c.1196G>Л (р.Тгр399Тег) 13

ТР53+ c.733G>A (p.Gly245Ser) 11

32 Рецидив С7ЖВ1 с.10Ш>Т (p.Gly34Val) 51

ТР53+ с.742С>Т (p.Лrg248Trp) 99

33 Без событий С7ЖВ1 c.94G>Л (p.Лsp32Лsn) 33

ТР53+ c.97-2Л>C 8

с.993+2Т>С 17

SMO с.1234С>Т (р. Leu412Phe) 21

WNT с неопределенным мутационным статусом гена ТР53

34 Без событий С7ЖВ1* с.98С>Т (p.Ser33Phe) -

35 Без событий С7ЖВ1* c.94G>Л (p.Лsp32Лsn) -

36 Без событий н/д - -

37 Без событий н/д - -

38 Рецидив н/д - -

39 Без событий н/д - -

40 Без событий н/д - -

41 Без событий н/д - -

Примечание: * Мутация в гене С7ЖМВ1 идентифицирована методом секвенирования по Сэнгеру

Таблица А.2 - Соматические мутации у пациентов с МБ подгруппы SHH

№ Исход Ген Вариант Частота альтернативного аллеля, %

SHH, ТР53-дикий тип

1 Без событий РТСН1 c.1034_1035del (p.Thr345Ser fsTer90) 92

ELP1 с.2688_269Ые1 (p.Thr897Met fsTer9) 93

2 Без событий РТСН1 c.258_259del (рХеи8711е fsTer2) 67

ELP1 с.385+Ш>Л 95

3 Без событий РТСН1 с.2561-Ш>Л 74

ELP1 с.2283+Ш>Л 95

4 Без событий РТСН1 с.3256del (p.Leu1086Ter) 89

TERT с.1-124С>Г 36

5 Без событий РТСН1 c.2228_2229insЛT (p.Phe743Leu fsTer4) 94

TERT c.1-124C>T 52

6 Рецидив РТСН1 c.3060C>G (p.Tyr1020Ter) 92

7 Без событий SUFU c.440_dupЛ (p.Tyr147Ter) 42

SUFU c.1023-1G>Л 41

8 Без событий ELP1 c.467_470dup (p.Phe158Gln fsTer9) 76

9 Без событий ELP1 c.1269dup (p.Val424Cys fsTer14) 63

ELP1 c.1268dup (p.Val424Cys fsTer14) 26

10 Без событий TERT c.1-124C>T 44

11 Рецидив - - -

SHH, ТР53+

12 Без событий ELP1 c.3945del (p.Phe1166Ser fsTer8) 74

SMO с.874G>T (p.Glu294Ter) 15

ТР53 c.963del (p.Lys321Лsn fsTer24) 17

13 Рецидив ТР53 c.637C>T (p.Лrg213Ter) 95

14 Рецидив ТР53 c.702C>G (p.Tyr234Ter) 92

15 Рецидив ТР53 c.733G>A (p.Gly245Ser) 93

16 Рецидив ТР53 c.713G>Л (p.Cys238Tyr) 50

SHH с неопределенным мутационным статусом гена ТР53

17 Рецидив н/д - -

18 Без событий н/д - -

19 Без событий н/д - -

20 Без событий н/д - -