Свойства искусственных вариантов белка ортопоксвирусов, связывающего фактор некроза опухоли тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Трегубчак Татьяна Владимировна

• Трегубчак Татьяна Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Трегубчак Татьяна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фактор некроза опухоли и его роль в развитии патологии

1.2. Лабораторные модели патологий, обусловленных гиперпродукцией ФНО

1.3. Препараты, ингибирующие биологическую активность ФНО

1.4. Семейство ФНО-рецепторов ортопоксвирусов

1.5. Заключение

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2. Методы

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Определение иммуногенности белка CrmB ВНО

3.2. Конструирование рекомбинантных плазмид на основе вектора pFastBac1, содержащих гены, кодирующие рекомбинантные и делеционные варианты белка CrmB

3.3. Конструирование рекомбинантных бакуловирусов, содержащих гены, кодирующие рекомбинантные и делеционные варианты белка CrmB

3.4. Анализ продукции рекомбинантных и делеционных вариантов белка CrmB ортопоксвирусов в клетках насекомых Sf-21

3.5. Изучение биологической активности рекомбинантных и делеционных вариантов белка CrmB ортопоксвирусов in vitro

3.6. Изучение ФНО-нейтрализующей биологической активности рекомбинантного белка TNF-BD ВНО в экспериментах in vitro и in vivo

3.7. Получение штамма E.coli, продуцирующего белок TNF-BD ВНО

3.8. Изучение ФНО-нейтрализующей активности белка TNF-BD ВНО, полученного в прокариотической системе экспрессии, в экспериментах in vitro

3.9. Изучение иммуногенных свойств белка TNF-BD ВНО, полученного в прокариотической системе экспрессии

3.10. Исследования эффективности взаимодействия вирусных ФНО-рецепторов с соответствующим лигандом

3.11. Исследования терапевтического потенциала рекомбинантных молекул ДНК, содержащих ген, кодирующий TNF-BD ВНО

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БСА - бычий сывороточный альбумин;

ВНО - вирус натуральной оспы;

ВОВ - вирус осповакцины;

ВОК - вирус оспы коров;

ВОО - вирус оспы обезьян;

ВЭ - вирус оспы мышей (вирус эктромелии);

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор;

ДК - дендритные клетки;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ИЛ - интерлейкин;

ИПТГ - изопропил-Р-О-тиогалактозид;

ИФА - иммуноферментный анализ;

ИФН-у - интерферона-у;

кДа - килодальтон;

ЛПС - липополисахарид;

ЛТ - лимфотоксин;

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота;

ОМф - окислительно-метаболическая функция;

ОРТ - открытая рамка трансляции;

ПААГ - полиакриламидный гель;

ПсА - псориатический артрит;

РА - ревматоидный артрит;

Трис - трисгидроксиметиламинометан;

ФНО - фактор некроза опухоли;

ХЛ - хемилюминесценция;

ЦБД - цистеин богатый домен;

ЭДТА (№2(ЭДТА))- натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты; ЭР - эндоплазматический ретикулум; ЭСК - эмбриональная сыворотка коров;

ACPA - (англ. anti-citrullinated protein antibodies) антитела к цитруллинированному белку; ADCC - (англ. antibody-dependent cellular cytotoxicity) анителозависимая клеточная цитотоксичность;

AICD - (англ. activation-induced cell death) индуцированная активацией клеточная смерть;

ASK - (англ. apoptosis signal-regulating kinase) регулирующая сигнал апоптоза киназа;

3

CD - (англ. cluster of differentiation) кластер дифференцировки;

CDC - (англ. complement-dependent cytotoxicity) комплемент-зависимая цитотоксичность; CHO - (англ. ^inese hamster ovary cells) культура клеток яичников китайского хомячка; cIAP - (англ. cellular inhibitor of apoptosis) клеточный ингибитор апоптоза (ЕЗ-убиквитин-лигаза);

COMP - (англ. cartilage oligomeric matrix protein) олигомерный матричный белок хряща; Crm - (англ. cytokine response modifier) модулятор цитокинового ответа; DMARDs - (англ. disease-modifying antirheumatic drugs) болезнь-модифицирующие антиревматические препараты;

DTHA - (англ. delayed-type hypersensitivity arthritis) артрит, опосредованный гиперчувствительностью замедленного типа;

EMA - (англ. European Medicines Agency) Европейское агентство по лекарственным средствам;

Fab-фрагмент - (англ. fragment antigen binding) участок антитела, связывающий антиген; FADD - (англ. Fas-associated protein with death domain) белок, взаимодействующий с доменом смерти Fas-рецептора;

Fc-фрагмент - (англ. fragment crystallizable region) кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина;

FDA - (англ. Food and Drug Administration) Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами;

HLA - (англ. human leukocyte antigens) человеческий лейкоцитарный антиген; IA - антиген A мышиного главного комплекса гистосовместимости класса II; IE - антиген Е мышиного главного комплекса гистосовместимости класса II; Ig - иммуноглобулин;

IKK - (англ. IkappaB kinase) комплекс ингибитора каппа-В-киназ;

LUBAC - (англ. linear ubiquitin chain assembly complex) белковый комплекс сборки линейной цепи убиквитина;

MHC - (англ. major histocompatibility complex) главный комплекс гистосовместимости; MM-GBSA - (англ. molecular mechanics/Generalized Born surface area) метод непрерывного представления воды;

NF-AT - (англ. nuclear factor of activated T-cells) ядерный фактор активированных Т-клеток;

NFkB - (англ. nuclear factor kappa В) ядерный фактор каппа В;

p55 - рецептор фактора некроза опухоли (рецептор I-ого типа);

p75 - рецептор фактора некроза опухоли (рецептор II-ого типа);

PBS - фосфатный буфер;

PBST - фосфатный буфер с добавлением Tween-20;

PLAD - (англ. pre-ligand assembly domain) субдомен, обеспечивающий олигомеризацию рецептора, предшествующую связыванию с лигандом;

RIPK - (англ. receptor-interacting serine/threonine-protein kinase) взаимодействующая с рецептором серин/треонин-протеинкиназа;

SCP - (англ. SECRET domain-containing proteins) белки, содержащие SECRET-домен; SDS - додецил сульфат натрия;

SECRET - (англ. smallpox virus-encoded chemokine receptor domain) - домен вирусного рецептора, связывающийся с хемокинами;

TAB - (англ. TAK-binding proteins) белок связывающий киназу, активируемую трансформирующим фактором роста в;

TACE - (англ. tumour necrosis factor converting enzyme) - фермент, конвертирующий ФНО; TAK - (англ. transforming growth factor в-activated kinase) киназа, активируемая трансформирующим фактором роста в; Th - (англ. T helper) Т хелпер;

TNF-BD - (англ. TNF-binding domain) ФНО-связывающий домен белка CrmB;

TRADD - (англ. tumor necrosis factor receptor type 1-associated death domain protein) белок

домена смерти, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли I-типа;

TRAF - (англ. tumor necrosis factor receptor-associated factor) фактор, ассоциированный с

рецептором фактора некроза опухоли;

vCCI - (англ. viral CC chemokine-binding protein) вирусный белок, связывающийся с СС-хемокинами;

ZAP70 - (англ. zeta-chain-associated protein kinase 70) протеинкиназа 70, ассоциированная с зета-цепью.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Свойства искусственных вариантов белка ортопоксвирусов, связывающего фактор некроза опухоли»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Фактор некроза опухоли (ФНО) играет центральную роль в регуляции защитных реакций организма -оказывает плейотропное действие на клетки: способствует инфильтрации очага воспаления лейкоцитами, повышая уровень продукции молекул адгезии, активирует макрофаги, увеличивает проницаемость сосудов, способствует активации антигенпредставляющих клеток и др. [Kalliolias and Ivashkiv, 2016; Yao et al., 2024]. Однако часто гиперпродукция этого цитокина может приводить к развитию патологических состояний, сопровождающихся хроническими воспалительными и/или аутоиммунными реакциями, таким как ревматоидный артрит (РА), болезнь Крона, септический шок, кахексия и др. [Непомнящих и др., 2007].

Среди всех заболеваний, обусловленных гиперпродукцией ФНО, наибольшую социальную значимость имеет РА, который поражает 0,5-2 % взрослого населения в наиболее работоспособном возрасте 35-55 лет [Горячев и Эрдес, 2001]. Заболевание характеризуется как синовиальным, так и системным воспалением и при неадекватном лечении приводит к инвалидности, снижению качества жизни, потере трудоспособности и существенному экономическому ущербу [Cooper, 2000]. До начала 21 века треть пациентов с РА прекращали работу из-за заболевания в течение 2 лет с момента его возникновения [Barrett et al., 2000]. Кроме того, у пациентов с тяжелым РА повышена смертность, а продолжительность жизни сократилась в среднем на 10 лет [Kvien, 2004]. В этой связи в настоящее время остается актуальным вопрос разработки эффективных способов лечения данного заболевания.

Лечение РА кардинально изменилось за последние 20-25 лет - от контроля симптомов до изменения прогрессирования заболевания. Такие изменения, прежде всего, обусловлены появлением препаратов модифицирующих заболевание (DMARDs, disease-modifying antirheumatic drugs), существенно улучшивших качество лечения пациентов [Zhao et al., 2018]. Лидирующей подгруппой среди биологических препаратов являются блокаторы ФНО, на них приходится около 75 % от общего объема рынка. Лидерами среди блокаторов ФНО являются три препарата на основе рекомбинантных белков: Ремикейд (Centocor Ortho Biotech/Schering-Plough), Энбрел (Amgen/Wyeth) и Хумира (Abbott). Отдельным группам пациентов, не отвечающим на лечение ингибиторами ФНО, прописывается курс биологических препаратов с альтернативным механизмом действия. В данном подсегменте доминируют препараты Кинерет (Amgen), Ритуксан (Biogen-Idec/Roche), Оренсия (Bristol-Myers-Squibb) [Stoll and Yasothan, 2009].

На российском рынке отсутствуют антиревматоидные препараты отечественного производства, способные блокировать действие ФНО. Потребность в препаратах для лечения РА удовлетворяется дорогостоящими препаратами иностранного производства. Данные препараты не являются доступными для всех групп населения, поскольку средняя стоимость лечения одного больного РА генно-инженерными препаратами достигает 1,2 млн. рублей в год [Баранов и др., 2007]. Кроме того, антиревматоидные препараты, представленные на международном и российском рынке, обладают рядом недостатков: наличие побочных эффектов, ограничивающих переносимость препаратов и длительность курса лечения; повышенный риск развития опухолей. Помимо этого, часто пациенты теряют чувствительность к анти-ФНО препарату за счет формирования иммунного ответа на вводимый препарат, и в таком случае возникает необходимость замены препарата на другой [Непомнящих и др., 2007; Dogra and Khullar, 2013].

Таким образом, сформировалась потребность в новых препаратах против РА, не уступающих по эффективности препаратам, представленным на рынке и превосходящих их по безопасности и экономичности. Важное значение в этом направлении исследований могут иметь ФНО-связывающие белки вирусов. Наибольшее количество генов, кодирующих белки, действующие на различные компоненты защитной системы организма хозяина, представлены в геномах поксвирусов, крупнейших ДНК-содержащих вирусов млекопитающих. Особое внимание привлекают ортопоксвирусы, к которым относятся патогенные для человека вирусы натуральной оспы (ВНО), оспы обезьян (ВОО) и оспы коров (ВОК). Способность связывать разные лиганды (ФНО, хемокины, интерфероны, белки системы комплемента и др.) - важная особенность ортопоксвирусных иммуномодулирующих белков. Именно достигнутая в процессе коэволюции этих вирусов и человека высокая эффективность связывания вирусных белков с белками-мишенями организма человека делает такие вирусные белки перспективными для разработки на их основе терапевтических препаратов нового поколения. Для раскрытия терапевтического потенциала поксвирусных белков требуется детальное изучение широкого ряда гомологов, однако, по всей видимости, наиболее перспективны иммуномодулирующие белки ВНО, эволюционно наиболее адаптированного к защитным системам человеческого организма [Маренникова и Щелкунов, 1998].

Одними из таких иммуномодуляторов являются ФНО-связывающие белки. ВНО кодирует только один белок данного семейства - это двухдоменный белок CrmB, эффективно связывающий ФНО и хемокины [Seet et al., 2003].

Ранее в отделе геномных исследований ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора методами генетической инженерии была получена продукция двухдоменного ФНО-

связывающего белка CrmB ВНО (cytokine response modifier B ВНО) в культуре клеток насекомых. В экспериментах in vitro было показано, что синтезированный в клетках насекомых рекомбинантный вирусный CrmB обладает способностью эффективно связывать ФНО, препятствуя его взаимодействию с рецепторами клеток линии L-929 [Gileva et al., 2006; Непомнящих и др., 2008]. Кроме того, в иных тестах in vitro было показано, что белок CrmB ВНО отменяет эффекты ФНО на функциональную активность клеток крови здоровых доноров и доноров, больных РА, продукцию цитокинов -интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6, а также окислительно-метаболическую активность клеток [Цырендоржиев и др., 2011].

На мышиной модели липополисахарид (ЛПС)-индуированного эндотоксического шока было показано, что введение рекомбинантного белка CrmB ВНО мышам с эндотоксическим шоком приводило к достоверному снижению вызываемого ЛПС летального эффекта, отчетливому снижению гистопатологических изменений внутренних органов по сравнению с животными, не получавшими этого белка [Гилева и др., 2006].

Таким образом, накопленные к началу данной работы результаты экспериментов in vitro и in vivo свидетельствовали о перспективности использования белка CrmB ВНО в качестве основы для создания анти-ФНО препаратов нового поколения.

Цели и задачи. Целью настоящего исследования являлось изучение биологических свойств рекомбинантных вариантов ФНО-связывающего белка CrmB ортопоксвирусов.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить иммуногенные свойства белка CrmB ВНО при многократном введении мышам.

2. Получить в бакуловирусной системе экспрессии рекомбинантные белки на основе функциональных доменов белка CrmB ортопоксвирусов и изучить ФНО-нейтрализующие свойства полученных белков.

3. Получить мутантные формы укороченного варианта белка CrmB (ФНО-связывающего домена, TNF-BD) ортопоксвирусов и изучить эффективность межмолекулярных взаимодействий полученных рекомбинантных белков с соответствующим лигандом.

4. Получить рекомбинантную молекулу ДНК на основе вектора pcDNA3.1, содержащую последовательность, кодирующую TNF-BD ВНО.

5. Изучить иммуногенные свойства TNF-BD ВНО, и изучить иммуногенные свойства рекомбинантной молекулы ДНК на основе вектора pcDNA3.1, содержащей последовательность, кодирующую этот белок.

6. Оценить терапевтический потенциал рекомбинантной молекулы ДНК на основе вектора pcDNA3.1, содержащей последовательность, кодирующую TNF-BD ВНО, на модели коллаген-индуцированного артрита у крыс.

Научная новизна.

Впервые показано, что удаление хемокин-связывающего домена белка CrmB ВНО не приводит к потере укороченным вариантом белка TNF-BD, способности ингибировать биологические эффекты ФНО. TNF-BD с высокой аффинностью взаимодействует с ФНО, превосходя по данным показателям коммерческие анти-ФНО препараты, при этом TNF-BD (17 кДа) обладает сниженной иммуногенностью относительно полноразмерного белка CrmB ВНО (47 кДа).

Впервые показано, что среди всех изученных гомологов TNF-BD ортопоксвирусов, наиболее выраженными ФНО-нейтрализующими свойствами относительно ФНО человека обладает белок TNF-BD ВНО. При этом пролин в 7-ой позиции N-концевого PLAD (pre-ligand assembly domain)-субдомена белка значим для проявления ФНО-нейтрализующей активности относительно ФНО человека.

Впервые на модели коллаген-индуцированного артрита у крыс показана возможность генотерапии такой патологии при двукратном внутримышечном введении рекомбинантной плазмидной ДНК pcDNA/TNF-BD.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные результаты дополняют фундаментальные знания о механизмах взаимодействия вирусного ФНО-связывающего белка ортопоксвирусов CrmB с ФНО, а также свидетельствуют о перспективности использования укороченного варианта белка CrmB ВНО TNF-BD в качестве основы для создания новых ФНО-блокаторов для лечения паталогических состояний, обусловленных гиперпродукцией ФНО. Уникальным преимуществом разрабатываемого продукта по сравнению с конкурентными аналогами является: высокая эффективность взаимодействия с ФНО и низкая себестоимость. При этом препарат может быть разработан как на основе белка TNF-BD, представляющего собой ФНО-связывающий домен CrmB ВНО (при условии оптимизации биотехнологических этапов производства), так и в формате генной терапии, на основе рекомбинантной молекулы ДНК, содержащей ген TNF-BD (при условии подбора оптимального вектора для доставки).

Методология и методы исследования. Дизайн олигонуклеотидных праймеров осуществляли при помощи специализированных компьютерных программ. Биоинформатическое моделирование белок-белковых взаимодействий проводили методом оценки свободной энергии образования молекулярных комплексов, с использованием

непрерывного представления воды. Для количественной оценки эффективности взаимодействия белков использовали метод поверхностно-плазмонного резонанса. В работе также были применены стандартные молекулярно-биологические, иммунологические, электронно-микроскопические и статистические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. ФНО-связывающий домен и входящий в его состав PLAD-субдомен белка CrmB ВНО важны для проявления ФНО-нейтрализующей активности белка. Пролин в 7-ой позиции PLAD-субдомена белка CrmB ВНО значим для проявления ФНО-нейтрализующей активности относительно ФНО человека.

2. Белок TNF-BD ВНО, представляющий собой ФНО-связывающий домен белка CrmB ВНО, полученный как в эукариотической, так и прокариотической системах экспрессии нейтрализует цитотоксическое действие ФНО человека и мыши in vitro. TNF-BD ВНО, полученный в эукариотической системе экспрессии, ингибирует биологические эффекты ФНО in vivo - увеличивает выживаемость животных на фоне ЛПС-индуцированного эндотоксического шока.

3. При многократном введении мышам укороченный вариант белка CrmB ВНО- TNF-BD ВНО, полученный в прокариотической системе экспрессии, обладает сниженными иммуногенными свойствами относительно полноразмерного белка CrmB ВНО.

Степень достоверности и апробация результатов. Все исследования выполнены с использованием современных молекулярно-биологических и биоинформатических методов на современном сертифицированном оборудовании. Результаты исследований обработаны с использованием стандартных статистических методов.

Результаты диссертационной работы были представлены на российских и международных конференциях: Systems Biology and Biomedicine (SBioMed-2018) (Novosibirsk, 2018); XXI International Poxvirus, Asfarvirus, and Iridovirus Conference (Le Bischenberg, France, 2016); XX International Poxvirus, Asfarvirus, and Iridovirus Conference (Victoria, Canada, 2014); II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 300-летию М.В. Ломоносова «Ученые Урала и Сибири - развитию отечественной фармации: от синтеза до инновационных лекарственных средств» (Новосибирск, 2011); Научная конференция «Фундаментальные науки -медицине» (Новосибирск, 2010); XLVIII международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2010); XLVII международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический

прогресс» (Новосибирск, 2009); Научная конференция «Медицинская геномика и протеомика» (Новосибирск, 2009).

По теме диссертационной работы опубликовано 20 работ, включая 5 статей, опубликованных в журналах списка, рекомендованного ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, 1 4 тезисов в сборниках конференций, 1 патент Российской Федерации.

Личный вклад автора. Основная часть экспериментов и анализ результатов выполнены лично автором или при его участии. Конструирование рекомбинантных плазмид, конструирование рекомбинантных бакуловирусов, оптимизацию условий продукции рекомбинантных белков, очистка белков при помощи металл-ионной хроматографии; создание мутантных вариантов белков, изучение ФНО-нейтрализующей активности белков in vitro выполнено автором лично. Изучение иммуногенных свойств полноразмерного ФНО-связывающего белка ВНО, изучение иммуногенных свойств рекомбинантных плазмидных ДНК, изучение ФНО-нейтрализующей активности белков in vivo выполнены автором при участии Т.С. Непомнящих. Изучение иммуногенности укороченного варианта ФНО-связывающего белка ВНО проведено автором лично. Исследование аффинности взаимодействия вирусных белков с лигандом методом поверхностно-плазмонного резонанса выполнено автором лично при участии А.М. Сычевой и С.В. Шеховцова. Изучение эффективности ингибирования рекомбинантными белками ФНО-индуцированной окислительно-метаболической активности лейкоцитов крови мышей выполнено Д.Д. Цырендоржиевым. Очистка белков методом аффинной хроматографии выполнена И.А. Рязанкиным. Биоинформатическое моделирование белок-белковых взаимодействий выполнено Н.В. Иванисенко. Исследования терапевтического потенциала рекомбинантных молекул ДНК выполнено автором лично при участии А.Е. Нестерова, Р.А. Максютова, О.С. Таранова, А.Н. Силкова.

Благодарности.

Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю д.б.н., профессору С.Н. Щелкунову за неоценимую помощь и советы при проведении исследований и оформлении результатов работ, представленных в диссертации. Автор искренне признателен и благодарен всем сотрудникам, ранее осуществлявшим и осуществляющим в настоящее время свою трудовую деятельность в ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, внесшим свой вклад в проведение настоящего исследования: к.б.н. Т.С. Непомнящих, И.А. Рязанкину; д.б.н. И.П. Гилевой, д.б.н. Р.А. Максютову, О.С. Таранову, А.Е. Нестерову, к.б.н. Д.В. Антонцу.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из следующих разделов: списка сокращений и условных обозначений, введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждений, выводов, списка литературы. Работа изложена на 161 странице, включая 17 таблиц и 37 рисунков. Список литературы включает в себя 242 библиографических ссылки, из них 21 на русском языке, 221 - на английском языке. Нумерация таблиц и рисунков приводится отдельно для каждой главы.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фактор некроза опухоли и его роль в развитии патологии

ФНО является провоспалительным многофункциональным цитокином, участвующим в комплексной регуляции воспалительных и иммунных процессов организма, который впервые был описан в середине 1970-ых годов [Gong et al., 2021]. В геноме человека, ген, кодирующий ФНО, локализован на коротком плече шестой хромосомы в кластере генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) [Spies et al., 1986; Spriggs et al., 1992]. Ген состоит из четырех экзонов и трех интронов, при этом более 80 % кодирующей последовательности ФНО закодировано в четвертом экзоне. Экзоны I и II в основном содержат последовательность лидерного пептида. Экспрессия гена, кодирующего ФНО, регулируется несколькими транскрипционными факторами, включая фактор каппа B (NFkB) и фактор активированных Т-клеток (NF-AT). Кроме того, на трансляционном уровне экспрессия ФНО регулируется цис-элементами, содержащимися в 3'-нетранслируемой области мРНК - транс-факторы, связываясь с соответствующими цис-элементами, обеспечивают репрессию/активацию трансляции,

стабилизацию/дестабилизации мРНК, а также определяют локализацию мРНК в клетке [Parameswaran and Patial, 2010].

В основном ФНО продуцируется клетками моноцитарной линии, такими как макрофаги [Baer et al., 1998], но также может продуцироваться другими клетками: фибробластами, эндотелиальными клетками, тучными клетками, дендритными клетками (ДК), остеобластами, астроцитами, Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, клетками гладких мышц и гломерулярными мезангиальными клетками [Harris et al., 2000; Seddik et al., 2004; Parameswaran and Patial, 2010; Coondoo, 2011; Epstein Shochet et al., 2017, Yao et al., 2024].

Свою биологическую функцию белок реализует в виде трансмембранной или растворимой формы. Каскад биохимических реакций в случае трансмембранной формы ФНО запускается в результате непосредственного контакта клеток, продуцирующих лиганд и рецептор, в то время как растворимая форма ФНО действует в местах, удаленных от клеток, продуцирующих ФНО [Perez et al., 1990].

Изначально, в ответ на внешний стимул (воспаление и пр.) происходит активация

клеток, способных продуцировать ФНО, в результате чего запускается синтез полипептида,

молекулярная масса которого составляет 26 кДа. Данный полипептид экспонируется на

поверхности клетки и представляет собой трансмембранную форму ФНО. Растворимая

13

форма ФНО образуется путем ферментативного гидролиза пептидной связи между 76 остатком аланина и 77 остатком валина трансмембранной формы ФНО при помощи металлопротеазы TACE (фермент, конвертирующий ФНО). Продуктами данной реакции является растворимая мономерная форма ФНО, молекулярная масса которой составляет 17 кДа, и остаточный цитоплазматический домен [Domonkos et al., 2001].

Чтобы реализовать свою биологическую функцию и запустить каскад внутриклеточных молекулярных реакций, происходит тримеризация как растворимой формы ФНО, так и трансмембранной формы (только в составе тримера ФНО обладает биологической активностью). После тримеризации лиганда происходит связывание с соответствующим клеточным рецептором - ФНО-рецептором I-ого типа (p55/CD120a, 55 кДа) или II-ого типа (p75/CD120b, 75 кДа) [Grell et al, 1995; Bazzoni and Beutler, 1996; Fesik, 2000].

p55 и p75 относятся к большому суперсемейству рецепторов ФНО, содержащему не менее 29 структурно родственных трансмембранных белков I-ого типа (белки с внеклеточной N-концевой частью и внутриклеточной C-концевой), имеющих свои структурные особенности [Bossen et al., 2006]. Среди структурных особенностей наиболее значимой для проявления биологической активности является наличие цистеин богатых доменов (ЦБД). ЦБД представляет собой псевдоповтор длиной около 40 аминокислотных остатков, содержащий 6 цистеинов. Цистеины вовлечены в образование трех дисульфидных мостиков внутри одной полипептидной цепи. Количество ЦБД у представителей суперсемейства рецепторов ФНО варьирует от 1 до 6. Эти псевдоповторы участвуют в связывании соответствующих лигандов [Naismith and Sprang, 1998]. При этом не все ЦБД могут быть задействованы в связывании с лигандом, так для p55 было показано, что ФНО главным образом контактирует со вторым и третьим ЦБД (отсчет доменов с N-конца) [Locksley et al., 2001], а первый с N-конца ЦБД участвует в олигомеризации мономерных форм белка. Домен был назван PLAD-субдоменом, так как было показано, что молекулы рецептора олигомеризуются на клеточной поверхности перед тем, как связать лиганд. Связывание PLAD-субдоменов высокоспецифичное, что обеспечивает механизм, по которому различные представители суперсемейства рецепторов ФНО могут узнавать друг друга [Chan, 2000; Chan et al., 2000; Chan, 2007].

В настоящее время установлено, что до момента связывания рецептора с лигандом происходит образование димерных форм рецептора, однако, рентгеноструктурные исследования молекулярных комплексов установили стехиометрическое соотношение между рецептором и лигандом 3:3. Такие противоречивые на первый взгляд данные объясняются следующей моделью связывания ФНО с p55 - каждая тримерная форма ФНО

связывается с тремя димерными формами p55, при этом в контакте с ФНО, будут участвовать только одна молекула из каждой димерной формы рецептора (Рисунок 1.1). Таким образом, рецепторы объединяются в кластеры, образуя гексагональную сетевую структуру. Для p55 данная гипотеза была подтверждена экспериментально, а вот на вопрос об экстраполяции данной модели на процесс взаимодействия p75 с ФНО однозначного ответа пока нет, требуется дальнейшее изучение данного вопроса [Lo, 2025].

Рисунок 1.1. Схематическое изображение взаимодействия рецепторов ФНО с лигандом. В отсутствие лиганда рецепторы ФНО существуют в виде димеров и после связывания с лигандом образуют олигомерную сетевую структуру, состоящую из тримерных комплексов рецептор-лиганд. Связывание рецептора с лигандом приводит к активации внутриклеточной передачи сигнала [Lo, 2025].

Дальнейшая передача биологического сигнала после связывания рецептора с лигандом будет в первую очередь зависеть от того, какой тип цитоплазматического домена имеет рецептор. Следует заметить, что цитоплазматические домены представителей суперсемейства рецепторов ФНО небольшие по длине и функционируют как стыковочный сайт для сигнальных молекул [Locksley et al., 2001]. Основываясь на структуре цитоплазматических доменов, рецепторы могут быть подразделены на 3 группы: рецепторы, содержащие домен смерти (домен, служащий «платформой» для сборки молекулярных комплексов, активирующих клеточную смерть), рецепторы, не содержащие домен смерти (передача сигнала происходит посредством факторов, ассоциированных с рецепторами ФНО (TRAF)) и растворимые рецепторы (Рисунок 1.2) [Chan, 2007].

Рисунок 1.2. Схематическое изображение 3-х групп рецепторов ФНО. А - рецептор, содержащий домен смерти, Б - рецептор, не содержащий домен смерти, В - растворимый рецептор [Chan, 2007].

Так, p55 относится к рецепторам первой группы, содержащим домен смерти, в то время как p75 относится к рецепторам второй группы, запускающим внутримолекулярный каскад при помощи TRAF [Dembic et al., 1990]. В то же время p55 и р75 могут находиться и в растворимой форме с сохранением способности связывать лиганд [Van Zee et al., 1992]. Механизм перехода трансмембранной формы рецептора в растворимую аналогичен механизму, который описан для процессинга ФНО, и опосредован активностью металлопротеазы TACE, которая, как позднее было показано, не является ФНО-специфичной [Zheng et al., 2004].

Таким образом, как сам ФНО, так и его рецепторы, могут существовать как в растворимой форме, так и в форме, ассоциированной с клеточной мембраной, что может значительно расширять биологические эффекты, опосредованные лиганд-рецепторным взаимодействием. Кроме того, показано, что p55 и p75 могут связываться не только с ФНО, но и с другим цитокином семейства ФНО, а именно с а-лимфотоксином (аЛТ) [Medvedev et al., 1996], что опять же может вносить свои коррективы в проявляемые биологические активности, например, из-за конкурентного взаимодействия разных, но схожих лигандов с одними и теми же рецепторами. Также показано, что растворимая и трансмембранная форма ФНО с разной эффективностью взаимодействуют с p55 и p75, что опосредует передачу сигнала трансмембранной формой ФНО через p55 и p75, а растворимой формы ФНО преимущественно через p55 [Probert, 2015].

Знания о внутриклеточных сигнальных путях, запускаемых через рецепторы ФНО, постоянно дополняются новыми фактами благодаря активному изучению данной темы

научным сообществом. Накопленные к настоящему времени данные, позволяют выделить несколько основных сигнальных путей.

Первый уровень деления сигнальных путей основывается на типе рецептора, с котором взаимодействовал лиганд - пути, опосредованные активацией p55, и пути, опосредованные активацией p75 (схематическое изображение сигнальных путей отображено на рисунке 1.3). Ранее условно было принято считать, что через p55 реализуются эффекты цитотоксичности, тогда как через p75 - пролиферации [Probert, 2015], однако, к настоящему времени перечень биологических эффектов, реализуемых через p55 и p75, значительно расширен.

Рисунок 1.3. Внутриклеточные сигнальные пути, активируемые связыванием ФНО с p55 и p75. Связывание ФНО с p55 приводит к клеточной смерти или воспалению путем активации классического пути NFkB. Связывание ФНО с p75 активирует классические и неклассические пути NFkB. Сплошные линии зеленого и синего цвета обозначают активирующую сигнализацию, пунктирные линии - ингибирующую сигнализацию. рФНО - растворимая форма ФНО, тмФНО - трансмембранная форма ФНО, pp55 - растворимая форма p55, тмp55 - трансмембранная форма p55, pp75 - растворимая форма p75, тмp75 -трансмембранная форма p75 [Ruiz et al, 2021].

После связывания ФНО с p55 происходит запуск внутримолекулярных реакций c привлечением адаптерных молекул к домену смерти цитоплазматической части рецептора. В результате образуется комплекс I, который состоит из TRADD (белок домена смерти, ассоциированный с p55), RIPK1 (рецептор-связывающая протеинкиназа 1), TRAF2 (ассоциированный с ФНО фактор 2) [Micheau and Tschopp, 2003]. TRAF2 может включаться

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трегубчак Татьяна Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов А.А., Насонов Е.Л., Алексеева Е.И., Эрдес Ш.Ф., Ильин А.Г. Состояние специализированной ревматологической помощи детям и взрослым в Российской Федерации. Проект Федеральной целевой программы «Ревматические болезни 20082012 гг. » (по материалам доклада на заседании Президиума РАМН, 17 января 2007 г. ) // ВСП. 2007. №1.

2. Бедулева Л.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм развития коллаген-индуцированного артрита у крыс // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - № 3. - С. 14-17.

3. Гааль, Э., Медьеши, Г., Верецкий, Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. - М.: Мир, 1982. - 480 с.

4. Гилева И.П., Малкова Е.М., Непомнящих Т.С., Виноградов И.В., Лебедев Л.Р., Кочнева Г.В., Гражданцева А.А., Рябчикова Е.И., Щелкунов С.Н. Изучение действия TNF-связывающего белка вируса натуральной оспы на развитие ЛПС-индуцированного эндотоксического шока // Цитокины и воспаление. - 2006. - T. 5. - C. 44-48.

5. Гилева И.П., Непомнящих Т.С., Рязанкин И.А., Щелкунов С.Н. Рекомбинантный TNF-связывающий белок вируса натуральной оспы как потенциальный TNF-антагонист нового поколения // Биохимия. - 2009. - Т. 74. - С. 1664-1671.

6. Гилева И.П., Рязанкин И.А., Непомнящих Т.С., Тотменин А.В., Максютов З.А., Лебедев Л.Р., Афиногенова Г.Н., Пустошилова Н.М., Щелкунов С.Н. Экспрессия генов TNF-связывающих белков ортопоксвирусов в клетках насекомых и изучение свойств рекомбинантных белков // Молекуляр. биология. - 2005. - Т. 39. - С. 245-254.

7. Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. Стоимость ревматоидного артрита и экономическая целесообразность терапии // Научно-практическая ревматология. - 2001. - Т. 39. - № 5. - С. 58-65.

8. Громыко М.В., Грицук А.И. Экспериментальные модели ревматоидного артрита // Проблемы здоровья и экологии. - 2012. - V. 2. - P.115-118.

9. Ершова И.В., Мохов А.А., Яворский А.Н., Олефир Ю.В., Кошечкин К.А., Меркулов В.А., Романов Б.К., Свистунов А.А., Тарасов В.В. Жизненный цикл лекарственных средств. - Москва, издательство «Медицинское информационное агентство», 2018. -280 с.

10. Максютов Р.А., Гаврилова Е.В., Непомнящих Т.С., Роцкая У.Н., Лощенова П.С., Колосова Н.Г., Синицина О.И., Щелкунов С.Н. Сравнительный анализ полных нуклеотидных последовательностей митохондриальной ДНК крыс линий Wistar и

OXYS питомника лабораторных животных ИЦиГ СО РАН // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2014. - Т. 18. - № 3. - С. 437-445.

11. Маниатис Т., Фритч Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. - М: Мир, 1984. - 480 с.

12. Маренникова С.С., Щелкунов С.Н. Патогенные для человека ортопоксвирусы. - М.: KMK Press Ltd, 1998. - 386 с.

13. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли в ревматологии // РМЖ - 2003. - № 11. - C. 390-394.

14. Непомнящих Т.С., Антонец Д.В., Гилева И.П., Щелкунов С.Н. Болезни, обусловленные нарушением продукции TNF и IFNy, и современные подходы к их терапии // Успехи современной биологии. - 2007. - T. 127. - C. 576-587.

15. Непомнящих Т.С., Гилева И.П., Гражданцева А.А., Лебедев Л.Р., Мурашев Б.В., Щелкунов С.Н. Сравнительное изучение свойств TNF-связывающих ортопоксвирусных белков и их химер с фрагментом тяжелой цепи IgG // Молекуляр. медицина. - 2008. - T. 2. - C. 48-55.

16. Разумов И.А., Гилева И.П., Васильева М.А., Непомнящих Т.С., Мишина М.Н., Беланов Е.Ф., Кочнева Г.В., Коновалов Е.Е., Щелкунов С.Н., Локтев В.Б. Нейтрализующие моноклональные антитела перекрестно реагируют с белками слияния вирусов эктомилии (ген 129) и натуральной оспы (ген A30L) // Молекуляр. биология. - 2005. -Т. 39. - С. 1046-1054.

17. Рязанкина О.И., Туманова О.Ю., Колосова И.В., Сафронов П.Ф., Каблова Г.В., Рязанкин И.А., Щелкунов С.Н. Структурно-функциональная организация генома вируса оспы коров GRI-90 I. Выделение клонов фрагментов ДНК полного генома вируса оспы коров // Молекуляр. биология. - 2000. - Т.34. - С. 160-166.

18. Таранов О.С., Якубицкий С.Н., Непомнящих Т.С., Нестеров А.Е., Щелкунов С.Н. Индуцированный адъювантом артрит у морских свинок // Acta Naturae. - 2016. - Т. 8. - № 4 (31). - C. 119-126.

19. Цырендоржиев Д.Д., Сенников С.В., Орловская И.А., Курилин В.В., Лопатникова Ю.А., Гилева И.П., Щелкунов С.Н., Рязанкин,И.А., Басова А.А., Козлов В.А. Влияние TNF-связывающего белка вируса натуральной оспы на TNF-индуцированную окислительно-метаболическую активность и продукцию IL-1 и IL-6 мононуклеарными клетками здоровых доноров // Иммунология. - 2011. - V. 4. - С. 209-213.

20. Щелкунов С.Н., Блинов В.М., Тотменин А.В., Маренникова С.С., Колыхалов А.А., Фролов И.В., Чижиков В.Е., Гуторов В.В., Гашников П.В., Беланов Е.Ф., Белавин П.А., Ресенчук С.М., Щелучина Е.М., Нетесов С.В., Анжапаридзе О.Г., Сандахчиев Л.С.

Изучение структурно-функциональной организации генома вируса натуральной оспы. I. Клонирование HindIII- and XhoI-фрагментов вирусной ДНК и секвенирование HindIII-M, -L, -I фрагментов // Молекуляр. биология. - 1992. - Т. 26. С. 1099-1115.

21. Щелкунов С.Н., Таранов О.С., Трегубчак Т.В., Максютов Р.А., Силков А.Н., Нестеров А.Е., Сенников С.В. Генотерапия коллагениндуцированного артрита крыс при внутримышечном введении плазмиды, кодирующей TNF-связывающий домен белка CRMB вируса натуральной оспы // Доклады Академии Наук. - 2016. - Т. 469. - № 4. -С. 504-507.

22. Abitbol V., Benkhalifa S., Habauzit C., Marotte H. Navigating adalimumab biosimilars: an expert opinion // J Comp Eff Res. - 2023. - V. 12. - № 11. - P. e230117.

23. Addissouky T.A., El Tantawy El Sayed I., Ali M.M.A., Wang Y., El Baz A., Khalil A.A., Elarabany N. Molecular Pathways in Sepsis Pathogenesis: Recent Advances and Therapeutic Avenues // J Cell Immunol. - 2023. - V. 5. - № 6. - P. 174-183.

24. Alcami A., Koszinowski U.H. Viral mechanismas of immune evasion // Trends Microbiol. -2000. - V. 8. - P. 410-418.

25. Alejo A., Ruiz-Arguello M.B., Ho Y., Smith V.P., Saraiva M., Alcami A. A chemokine-binding domain in the tumor necrosis factor receptor from variola (smallpox) virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - V. 103. - P. 5995-6000.

26. Alvarez-de Miranda F.J., Alonso-Sánchez I., Alcamí A., Hernaez B. TNF Decoy Receptors Encoded by Poxviruses // Pathogens. - 2021. - V. 10. - № 8. - P. 1065.

27. Antonets D.V., Nepomnyashchikh T.S., Shchelkunov S.N. SECRET domain of variola virus CrmB protein can be a member of poxviral type II chemokine-binding proteins family // BMC Res Notes. - 2010. - V. 3. - P. 271.

28. Ardizzone S., Bianchi Porro G. Inflammatory bowel disease: new insights into pathogenesis and therapy // J. Intern. Med. - 2002. - V. 252. - P. 475-496.

29. Arora T., Padaki R., Liu L., Hamburger A.E., Ellison A.R., Stevens S.R., Louie J.S., Kohno T. Differences in binding and effector functions between classes of TNF antagonists // Cytokine. - 2009. - V. 45. - № 2. - P. 124-131.

30. Asquith D.L., Miller A.M., McInnes I.B., Liew F.Y. Animal models of rheumatoid arthritis // Eur J Immunol. - 2009. - V. 39. - № 8. - P. 2040-2044.

31. Azuaga A.B., Ramírez J., Cañete J.D. Psoriatic Arthritis: Pathogenesis and Targeted Therapies // Int J Mol Sci. - 2023. - V. 24. - № 5. - P. 4901.

32. Bac-to-BacR Baculovirus expression System. Instruction manual. www.invitrogen.com.

33. Baer M., Dillner A., Schwartz R. C., Sedon C., Nedospasov S., Johnson, P.F. Tumor necrosis factor alpha transcription in macrophages is attenuated by an autocrine factor that

preferentially induces NF-kappaB p50 // Mol Cell Biol. - 1998. - V. 18. - № 10. - P. 56785689.

34. Bai L.K., Su Y.Z., Ning Z.D., Zhang C.Q., Zhang L.Y., Zhang G.L. Challenges and opportunities in animal models of psoriatic arthritis // Inflamm Res. - 2023. - V. 72. - № 6.

- P. 1291-1301.

35. Barrett E.M., Scott D.G., Wiles N.J., Symmons D.P. The impact of rheumatoid arthritis on employment status in the early years of disease: a UK community-based study // Rheumatology (Oxford). - 2000. - V. 39. - № 12. - P. 1403-1409.

36. Baxby D. Is cowpox misnamed? A review of 10 human cases // Br Med J. - 1977. - V. 1. -№ 6073. - P. 1379-1381.

37. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med.

- 1996. - V. 334. - № 26. - P. 1717-1725.

38. Bertrand M.J., Milutinovic S., Dickson K.M., Ho W.C., Boudreault A., Durkin J., Gillard J.W., Jaquith J.B., Morris S.J., Barker P.A. cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination // Mol Cell. - 2008. - V. 30. - № 6. - P. 689-700.

39. Bevaart L., Vervoordeldonk M.J., Tak P.P. Evaluation of therapeutic targets in animal models of arthritis: how does it relate to rheumatoid arthritis? // Arthritis Rheum. - 2010. - V. 62. -№ 8. - P. 2192-2205.

40. Bolon B., Stolina M., King C., Middleton S., Gasser J., Zack D., Feige U. Rodent preclinical models for developing novel antiarthritic molecules: comparative biology and preferred methods for evaluating efficacy // J Biomed Biotechnol. - 2011. - V. 2011. - P. 569068.

41. Borghi A., Haegman M., Fischer R., Carpentier I., Bertrand M.J.M., Libert C., Afonina I.S., Beyaert R. The E3 ubiquitin ligases HOIP and cIAP1 are recruited to the TNFR2 signaling complex and mediate TNFR2-induced canonical NF-kB signaling // Biochem Pharmacol. -2018. - V. 153. - P. 292-298.

42. Bossen C., Ingold K., Tardivel A., Bodmer J.L., Gaide O., Hertig S., Ambrose C., Tschopp J., Schneider P. Interactions of tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor family members in the mouse and human // J Biol Chem. - 2006. - V. 281. - № 20. - P. 1396413971.

43. Boyle D.L., Nguyen K.H., Zhuang S., Shi Y., McCormack J.E., Chada S., Firestein G.S. Intra-articular IL-4 gene therapy in arthritis: anti-inflammatory effect and enhanced th2activity // Gene Ther. - 1999. - V. 6. - № 12. - P. 1911-1918.

44. Brand D.D., Kang A.H., Rosloniec E.F. Immunopathogenesis of collagen arthritis // Springer Semin Immunopathol. - 2003. - V. 25. - № 1. - P. 3-18.

45. Brenner D., Blaser H., Mak T.W. Regulation of tumour necrosis factor signalling: live or let die // Nat Rev Immunol. - 2015. - V. 15. - № 6. - P. 362-374.

46. Calo-Fernández B., Martínez-Hurtado J.L. Biosimilars: company strategies to capture value from the biologics market // Pharmaceuticals (Basel). - 2012. - V. 5. - № 12. - P. 1393-1408.

47. Caplazi P., Baca M., Barck K., Carano R.A., DeVoss J., Lee W.P., Bolon B., Diehl L. Mouse Models of Rheumatoid Arthritis // Vet Pathol. - 2015. - V. 52. - № 5. - P. 819-826.

48. Cathcart E.S., Hayes K.C., Gonnerman W.A., Lazzari A.A., Franzblau C. Experimental arthritis in a nonhuman primate. I. Induction by bovine type II collagen // Lab Invest. - 1986. - V. 54. - № 1. - P. 26-31.

49. Chamow S.M., Ashkenazi A. Immunoadhesins: principles and applications // Trends Biotechnol. - 1996. - V. 14. - P. 52-60.

50. Chan F. K. Three is better than one: pre-ligand receptor assembly in the regulation of TNF receptor signaling // Cytokine. - 2007. - V. 37. - № 2. - P. 101-107.

51. Chan F.K. The pre-ligand binding assembly domain: a potential target of inhibition of tumour necrosis factor receptor function // Ann Rheum Dis. - 2000. - V. 59. - № Suppl 1. - P. i50-i53.

52. Chan F.K., Chun H.J., Zheng L., Siegel R.M., Bui K.L., Lenardo M.J. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling // Science. -2000. - V. 288. - № 5475. - P. 2351-2354.

53. Chen H., Zheng D., Davids J., Bartee M.Y., Dai E., Liu L., Petrov L., Macaulay C., Thoburn R., Sobel E., Moyer R., McFadden G., Lucas A. Viral serpin therapeutics from concept to clinic // Methods Enzymol. - 2011. - V. 499. - P. 301-329.

54. Cheng Y.C., Zhang X., Lin S.C., Li S., Chang Y.K., Chen H.H., Lin C.C. Echinocystic Acid Ameliorates Arthritis in SKG Mice by Suppressing Th17 Cell Differentiation and Human Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocytes Inflammation // J Agric Food Chem. -2022. - V. 70. - № 51. - P. 16176-16187.

55. Chiabai M.J., Almeida J.F., de Azevedo M.G.D., Fernandes S.S., Pereira V.B., de Castro R.J.A., Jerónimo M.S., Sousa I.G., de Souza Vianna L.M., Miyoshi A., Bocca A.L., Maranhäo A.Q., Brigido M.M. Mucosal delivery of Lactococcus lactis carrying an anti-TNF scFv expression vector ameliorates experimental colitis in mice // BMC Biotechnol. - 2019. - V. 19. - № 1. - P. 38.

56. Choudhary N., Bhatt L.K., Prabhavalkar K.S. Experimental animal models for rheumatoid arthritis // Immunopharmacol Immunotoxicol. - 2018. - V. 40. - № 3. - P. 193-200.

57. Christensen A.D., Haase C., Cook A.D., Hamilton J.A. K/BxN Serum-Transfer Arthritis as a Model for Human Inflammatory Arthritis // Front Immunol. - 2016. - V. 7. - P. 213.

58. Chuang K.C., Lai Y.W., Ko C.H., Yen C.C., Chen H.L., Lan Y.W., Chen C.F., Chen W., Chen C.M. Therapeutic effects of kefir peptides on adjuvant-induced arthritis in rats through anti-inflammation and downregulation of matrix metalloproteinases // Life Sci. - 2023. - V. 317. - P. 121411.

59. Cook A.D., Rowley M.J., Mackay I.R., Gough A., Emery P. Antibodies to type II collagen in early rheumatoid arthritis. Correlation with disease progression // Arthritis Rheum. - 1996. -V. 39. - № 10. - P. 1720-1727.

60. Coondoo A. Cytokines in dermatology - a basic overview // Indian J Dermatol. - 2011. - V. 56. - № 4. - P. 368-374.

61. Cooper N.J. Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review // Rheumatology (Oxford). - 2000. - V. 39. - № 1. - P. 28-33.

62. Corazza N., Brunner T., Buri C., Rihs S., Imboden M.A., Seibold I., Mueller C. Transmembrane tumor necrosis factor is a potent inducer of colitis even in the absence of its secreted form // Gastroenterology. - 2004. - V. 127. - № 3. - P. 816-825.

63. Courtenay J.S., Dallman M.J., Dayan A.D., Martin A., Mosedale B. Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice // Nature. - 1980. - V. 283. - № 5748.

- P. 666-668.

64. Cummings J., Zhou Y., Lee G., Zhong K., Fonseca J., Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024 // Alzheimers Dement (N Y). - 2024. - V. 10. - № 2. - P. e12465.

65. Cunnion K.M. Tumor necrosis factor receptors encoded by poxviruses // Mol. Genet. Metab.

- 1999. - V. 67. - P. 278-282.

66. Dembic Z., Loetscher H., Gubler U., Pan Y.C., Lahm H.W., Gentz R., Brockhaus M., Lesslauer, W. Two human TNF receptors have similar extracellular, but distinct intracellular, domain sequences // Cytokine. - 1990. - V.2. - № 4. - P. 231-237.

67. Deviatkin A.A., Vakulenko Y.A., Akhmadishina L.V., Tarasov V.V., Beloukhova M.I., Zamyatnin A.A. Jr., Lukashev A.N. Emerging Concepts and Challenges in Rheumatoid Arthritis Gene Therapy // Biomedicines. - 2020. - V. 8. - № 1. - P. 9.

68. Dogra S., Khullar G. Tumor necrosis factor-a antagonists: Side effects and their management // J Dermatol Venereol Leprol. - 2013. - V. 79. - № Suppl 7. - P. S35-S46.

69. Domonkos A., Udvardy A., Laszlo L., Nagy T., Duda E. Receptor-like properties of the 26 kDa transmembrane form of TNF // Eur Cytokine Netw. - 2001. - V. 12. - № 3. - P. 411419.

70. Epstein Shochet G., Brook E., Israeli-Shani L., Edelstein E., Shitrit D. Fibroblast paracrine TNF-a signaling elevates integrin A5 expression in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) // Respir Res. - 2017. - V. 18. - № 1. - P. 122.

71. Evangelatos G., Bamias G., Kitas G.D., Kollias G., Sfikakis P.P. The second decade of anti-TNF-a therapy in clinical practice: new lessons and future directions in the COVID-19 era // Rheumatol Int. - 2022. - V. 42. - № 9. - P. 1493-1511.

72. Evans C.H., Ghivizzani S.C., Robbins P.D. Arthritis gene therapy is becoming a reality // Nat Rev Rheumatol. - 2018. - V. 14. - № 7. - P. 381-382.

73. Evans C.H., Ghivizzani S.C., Robbins P.D. The 2024 OREF Clinical Research Award: Progress Toward a Gene Therapy for Arthritis // J Am Acad Orthop Surg. - 2024. - V. 32. -№ 23. - P. 1052-1060.

74. Evans C.H., Robbins P.D. Gene therapy of arthritis // Intern. Med. - 1999. - V. 38. - № 3. -P. 233-239.

75. Farrugia M., Baron B. The role of TNF-a in rheumatoid arthritis: a focus on regulatory T cells // J Clin Transl Res. - 2016. - V. 2. - № 3. - P. 84-90.

76. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned // Annu Rev Immunol. - 2001. - V. 19. - P. 163-196.

77. Fesik S.W. Insights into programmed cell death through structural biology // Cell. - 2000. -V. 103. - № 2. - P. 273-282.

78. Gehr G., Gentz R., Brockhaus M., Loetscher H., Lesslauer W. Both tumor necrosis factor receptor types mediate proliferative signals in human mononuclear cell activation // J Immunol. - 1992. - V. 149. - № 3. - P. 911-917.

79. Gelse K., Pöschl E., Aigner T. Collagens--structure, function, and biosynthesis // Adv Drug Deliv Rev. - 2003. - V. 55. - № 12. - P. 1531-1546.

80. Gileva I.P., Nepomnyashchikh T.S., Antonets D.V., Lebedev L.R., Kochneva G.V., Grazhdantseva A.V., Shchelkunov S.N. Properties of the recombinant TNF-binding proteins from variola, monkeypox, and cowpox viruses are different // Biochim. Biophys. Acta. -2006. - V. 1764. - P. 1710-1718.

81. Gong K., Guo G., Beckley N., Zhang Y., Yang X., Sharma M., Habib A.A. Tumor necrosis factor in lung cancer: Complex roles in biology and resistance to treatment // Neoplasia. -2021. - V. 23. - № 2. - P. 189-196.

82. Gorecki G., Cochior D., Moldovan C., Rusu E. Molecular mechanisms in septic shock (Review) // Exp Ther Med. - 2021. - V. 22. - № 4. - P. 1161.

83. Graham S.C., Bahar M.W., Abrescia N.G., Smith G.L., Stuart D.I., Grimes J.M. Structure of CrmE, a virus-encoded tumour necrosis factor receptor // J. Mol. Biol. - 2007. - V. 372. - P. 660-671.

84. Grell M., Douni E., Wajant H., Löhden M., Clauss M., Maxeiner B., Georgopoulos S., Lesslauer W., Kollias G., Pfizenmaier K., Scheurich P. The transmembrane form of tumor

necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor // Cell. - 1995. - V. 83. - № 5. - P. 793-802.

85. Harriman G., Harper L.K., Schaible T.F. Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNF alpha treatment // Ann. Rheum. Dis. - 1999. - V.58. - P. i61-i64.

86. Harris D P., Haynes L., Sayles P.C., Duso D.K., Eaton S.M., Lepak N.M., Johnson L.L., Swain S.L., Lund F.E. Reciprocal regulation of polarized cytokine production by effector B and T cells // Nat Immunol. - 2000. - V. 1. - № 6. - P. 475-482.

87. Holmdahl R. Primer: comparative genetics of animal models of arthritis-a tool to resolve complexity // Nat Clin Pract Rheumatol. - 2007. - V. 3. - № 2. - P. 104-111.

88. Holmdahl R., Jansson L., Larsson E., Rubin K., Klareskog L. Homologous type II collagen induces chronic and progressive arthritis in mice // Arthritis Rheum. - 1986. - V. 29. - № 1. - P. 106-113.

89. Holmdahl R., Lorentzen J.C., Lu S., Olofsson P., Wester L., Holmberg J., Pettersson U. Arthritis induced in rats with nonimmunogenic adjuvants as models for rheumatoid arthritis // Immunol Rev. - 2001. - V. 184. - P. 184-202.

90. Horai R., Nakajima A., Habiro K., Kotani M., Nakae S., Matsuki T., Nambu A., Saijo S., Kotaki H., Sudo K., Okahara A., Tanioka H., Ikuse T., Ishii N., Schwartzberg P.L., Abe R., Iwakura Y. TNF-alpha is crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice // J Clin Invest. - 2004. - V. 114. - № 11. - P. 1603-1611.

91. Horai R., Saijo S., Tanioka H., Nakae S., Sudo K., Okahara A., Ikuse T., Asano M., Iwakura Y. Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in interleukin 1 receptor antagonist-deficient mice // J Exp Med. - 2000. - V. 191. - № 2. - P. 313-320.

92. Hu F.Q., Smith C.A., Pickup D.J. Cowpox virus contains two copies of an early gene encoding a soluble secreted form of the type II TNF receptor // Virology. - 1994. - V. 204. - № 1. - P. 343-356.

93. Huang J.C., Vestberg M., Minguela A., Holmdahl R., Ward E.S. Analysis of autoreactive T cells associated with murine collagen-induced arthritis using peptide-MHC multimers // Int Immunol. - 2004. - V. 16. - № 2. - P. 283-293.

94. Hutas G. Golimumab, a fully human monoclonal antibody against TNFalpha // Curr Opin Mol Ther. - 2008. - V. 10. - № 4. - P. 393-406.

95. Inglis J.J., Simelyte E., McCann F.E., Criado G., Williams R.O. Protocol for the induction of arthritis in C57BL/6 mice // Nat Protoc. - 2008. - V. 3. - № 4. - P. 612-618.

96. Jahnsen J. Clinical experience with infliximab biosimilar Remsima (CT-P13) in inflammatory bowel disease patients // Therap Adv Gastroenterol. - 2016. - V. 9. - № 3. - P. 322-329.

97. Jang D.I., Lee A.H., Shin H.Y., Song HR., Park JH., Kang T.B., Lee S R., Yang S.H. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-a) in Autoimmune Disease and Current TNF-a Inhibitors in Therapeutics // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 22. - № 5. - P. 2719.

98. Joe B., Griffiths M.M., Remmers E.F., Wilder R.L. Animal models of rheumatoid arthritis and related inflammation //Curr Rheumatol Rep. - 1999. - V. 1. - № 2. - P. 139-148.

99. Kalden J.R., Schulze-Koops H. Immunogenicity and loss of response to TNF inhibitors: implications for rheumatoid arthritis treatment // Nat Rev Rheumatol. - 2017. - V. 13. - № 12. - P. 707-718.

100. Kalliolias G.D., Ivashkiv L.B. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies // Rev Rheumatol. - 2016. - V. 12. - № 1. - P. 49-62.

101. Kannan K., Ortmann R.A., Kimpel D. Animal models of rheumatoid arthritis and their relevance to human disease // Pathophysiology. - 2005. - V. 12. - № 3. - P. 167-181.

102. Kaymakcalan Z., Sakorafas P., Bose S., Scesney S., Xiong L., Hanzatian D. K., Salfeld J., Sasso E.H. Comparisons of affinities, avidities, and complement activation of adalimumab, infliximab, and etanercept in binding to soluble and membrane tumor necrosis factor // Clin Immunol. - 2009. - V. 131. - № 2. - P. 308-316.

103. Keffer J., Probert L., Cazlaris H., Georgopoulos S., Kaslaris E., Kioussis D., Kollias G. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis // EMBO J. - 1991. - V. 10. - № 13. - P. 4025-4031.

104. Kennedy W.P., Simon J.A., Offutt C., Horn P., Herman A., Townsend M.J., Tang M.T., Grogan J.L., Hsieh F., Davis J.C. Efficacy and safety of pateclizumab (anti-lymphotoxin-a) compared to adalimumab in rheumatoid arthritis: a head-to-head phase 2 randomized controlled study (The ALTARA Study) // Arthritis Res Ther. - 2014. - V. 16. - № 5. - P. 467.

105. Keystone E.C., Ware C.F. Tumor necrosis factor and anti-tumor necrosis factor therapies // J Rheumatol Suppl. - 2010. - V. 85. - P. 27-39.

106. Kim E.Y., Moudgil K.D. The determinants of susceptibility/resistance to adjuvant arthritis in rats // Arthritis Res Ther. - 2009. - V. 11. - № 4. - P. 239.

107. Koenders M.I., Devesa I., Marijnissen R.J., Abdollahi-Roodsaz S., Boots A.M., Walgreen B., di Padova F.E., Nicklin M.J., Joosten L.A., van den Berg W.B. Interleukin-1 drives pathogenic Th17 cells during spontaneous arthritis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice // Arthritis Rheum. - 2008. - V. 58. - № 11. - P. 3461-3470.

108. Kohno T., Tam L.T., Stevens S.R., Louie J.S. Binding characteristics of tumor necrosis factor receptor-Fc fusion proteins vs anti-tumor necrosis factor mAbs // J Investig Dermatol Symp Proc. - 2007. - V. 12. - № 1. - P. 5-8.

109. Kontermann R.E., Münkel S., Neumeyer J., Müller D., Branschädel M., Scheurich P., Pfizenmaier K. A humanized tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1)-specific antagonistic antibody for selective inhibition of tumor necrosis factor (TNF) action // J Immunother. -2008. - V. 31. - № 3. - P. 225-234.

110. Korkmaz E., Friedrich E.E., Ramadan M.H., Erdos G., Mathers A.R., Burak Ozdoganlar O., Washburn N.R., Falo L.D. Jr. Therapeutic intradermal delivery of tumor necrosis factor-alpha antibodies using tip-loaded dissolvable microneedle arrays // Acta Biomater. - 2015. - V. 24.

- P. 96-105.

111. Kouskoff V., Korganow A.S., Duchatelle V., Degott C., Benoist C., Mathis D. Organ-specific disease provoked by systemic autoimmunity // Cell. - 1996. - V. 87. - № 5. - P. 811-822.

112. Kvien T.K. Epidemiology and burden of illness of rheumatoid arthritis // PharmacoEconomics. - 2004. - V. 22. - № 2 Suppl 1. - P. 1-12.

113. Larche M.J., Sacre S.M., Foxwell B.M. Pathogenic role of TNFa in rheumatoid arthritis // Drug Discov Today: Disease Mechanisms. - 2005. - V. 2. - № 3. - P. 367-375.

114. Ledebev L.R., Ryazankin I.A., Sizov A.A., Ageenko V.A., Odegov V.N., Afinogenova G.N., Shchelkunov S.N. A method for purifying antagonists of the tumor necrosis factor and analysis of some their properties // Biotekhnologiya (Mosk.). - 2001. - V. 6. - P.14-18.

115. Lee B.W., Moon S.J. Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis: Understanding Pathogenesis and Implications for Treatment // Int J Mol Sci. - 2023. - V. 24. - № 14. - P. 11662.

116. Lee J.U., Shin W., Son J.Y., Yoo K.Y., Heo Y.S. Molecular Basis for the Neutralization of Tumor Necrosis Factor a by Certolizumab Pegol in the Treatment of Inflammatory Autoimmune Diseases // Int J Mol Sci. - 2017. - V. 18. - № 1. - P. 228.

117. Lee Y.K., Choi K.H., Kwak H.S., Chang Y.H. The preventive effects of nanopowdered red ginseng on collagen-induced arthritic mice // Int J Food Sci Nutr. - 2018. - V. 69. - № 3. -P. 308-317.

118. Li J., Zhang Z., Wu X., Zhou J., Meng D., Zhu P. Risk of Adverse Events After Anti-TNF Treatment for Inflammatory Rheumatological Disease. A Meta-Analysis // Front Pharmacol.

- 2021. - V. 12. - P. 746396.

119. Li X., Yu M., Zhu Z., Lu C., Jin M., Rao Y., Zhao Q., Lu X., Yu C. Oral delivery of infliximab using nano-in-microparticles for the treatment of inflammatory bowel disease // Carbohydr Polym. - 2021. - V. 273. - P. 118556.

120. Lis K., Kuzawinska O., Balkowiec-Iskra E. Tumor necrosis factor inhibitors - state of knowledge // Arch Med Sci. - 2014. - V. 10. - № 6. - P. 1175-1185.

121. Lo C.H. TNF receptors: Structure-function relationships and therapeutic targeting strategies // Biochim Biophys Acta Biomembr. - 2025. - V. 1867. - № 1. - P. 184394.

122. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology // Cell. - 2001. - V. 104. - № 4. - P. 487-501.

123. Loparev V.N., Parsons J.M., Knight J.C., Panus J.F., Ray C.A., Buller R.M., Pickup D.J., Esposito J.J. A third distinct tumor necrosis factor receptor of orthopoxviruses // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - V. 95. - №7. - P. 3786-3791.

124. Lu S., Carlsen S., Hansson A.S., Holmdahl R. Immunization of rats with homologous type XI collagen leads to chronic and relapsing arthritis with different genetics and joint pathology than arthritis induced with homologous type II collagen // J Autoimmun. - 2002. - V. 18. -№ 3. - P. 199-211.

125. Luan J., Hu Z., Cheng J., Zhang R., Yang P., Guo H., Nan G., Guo N., Gou X. Applicability and implementation of the collagen-induced arthritis mouse model, including protocols (Review) // Exp Ther Med. - 2021. - V. 22. - № 3. - P. 939.

126. Lukas M. Porcine Model of Anastomotic Stricture in Crohn's Disease // Gastrointest Endosc Clin N Am. - 2022. - V. 32. - № 4. - P. 719-731.

127. Maldonado-Contreras A., Ferrer L., Cawley C., Crain S., Bhattarai S., Toscano J., Ward D.V., Hoffman A. Dysbiosis in a canine model of human fistulizing Crohn's disease // Gut Microbes. - 2020. - V. 12. - № 1. - P. 1785246.

128. Mangialaio S., Ji H., Korganow A.S., Kouskoff V., Benoist C., Mathis D. The arthritogenic T cell receptor and its ligand in a model of spontaneous arthritis // Arthritis Rheum. - 1999. - V. 42. - № 12. - P. 2517-2523.

129. Marshall J.C., Leligdowicz A. Gaps and opportunities in sepsis translational research // eBioMedicine. - 2022. - V. 86. - P. 104387.

130. Matsumoto I., Staub A., Benoist C., Mathis D. Arthritis provoked by linked T and B cell recognition of a glycolytic enzyme // Science. - 1999. - V. 286. - № 5445. - P. 1732-1735.

131. Mc Ardle A., Flatley B., Pennington S.R., FitzGerald O. Early biomarkers ofjoint damage in rheumatoid and psoriatic arthritis // Arthritis Res Ther. - 2015. - V. 17. - P. 141.

132. McCamish M., Woollett G. The state of the art in the development of biosimilars // Clin Pharmacol Ther. - 2012. - V. 91. - № 3. - P. 405-417.

133. Medvedev A.E., Espevik T., Ranges G., Sundan A. Distinct roles of the two tumor necrosis factor (TNF) receptors in modulating TNF and lymphotoxin alpha effects // J Biol Chem. -1996. - V. 271. - № 16. - P. 9778-9784.

134. Melo A.T., Campanilho-Marques R., Fonseca J.E. Golimumab (anti-TNF monoclonal antibody): where we stand today // Hum Vaccin Immunother. - 2021. - V. 17. - № 6. - P. 1586-1598.

135. Micheau O., Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes // Cell. - 2003. - V. 114. - № 2. - P. 181-190.

136. Millan-Martm S., Jakes C., Carillo S., Bones J. Multi-attribute method (MAM) to assess analytical comparability of adalimumab biosimilars // J Pharm Biomed Anal. - 2023. - V. 234. - P. 115543.

137. Mitoma H., Horiuchi T., Hatta N., Tsukamoto H., Harashima S., Kikuchi Y., Otsuka J., Okamura S., Fujita S., Harada M. Infliximab induces potent anti-inflammatory responses by outside-to-inside signals through transmembrane TNF-alpha // Gastroenterology. - 2005. -V. 128. - № 2. - P. 376-392.

138. Mitoma H., Horiuchi T., Tsukamoto H., Tamimoto Y., Kimoto Y., Uchino A., To K., Harashima S., Hatta N., Harada M. Mechanisms for cytotoxic effects of anti-tumor necrosis factor agents on transmembrane tumor necrosis factor alpha-expressing cells: comparison among infliximab, etanercept, and adalimumab // Arthritis Rheum. - 2008. - V. 58. - № 5. -P.1248-1257.

139. Mitoma H., Horiuchi T., Tsukamoto H., Ueda N. Molecular mechanisms of action of anti-TNF-a agents - Comparison among therapeutic TNF-a antagonists // Cytokine. - 2018. - V. 101. - P. 56-63.

140. Mpofu S., Fatima F., Moots R.J. Anti-TNF-alpha therapies: they are all the same (aren't they?) // Rheumatology (Oxford). - 2005. - V. 44. - № 3. - P. 271-273.

141. Myers L.K., Tang B., Rosloniec E.F., Stuart J.M., Chiang T.M., Kang A.H. Characterization of a peptide analog of a determinant of type II collagen that suppresses collagen-induced arthritis // J Immunol. - 1998. - V. 161. - № 7. - P. 3589-3595.

142. Nadkarni S., Mauri C., Ehrenstein M.R. Anti-TNF-alpha therapy induces a distinct regulatory T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-beta // J Exp Med. - 2007. -V. 204. - № 1. - P. 33-39.

143. Naismith J.H., Sprang S.R. Modularity in the TNF-receptor family // Trends Biochem Sci. -1998. - V. 23. - № 2. - P. 74-79.

144. Nandakumar K.S. Pathogenic antibody recognition of cartilage // Cell Tissue Res. - 2010. -V. 339. - № 1. - P. 213-220.

145. Nandakumar K.S., Backlund J., Vestberg M., Holmdahl R. Collagen type II (CII)-specific antibodies induce arthritis in the absence of T or B cells but the arthritis progression is

enhanced by CII-reactive T cells // Arthritis Res Ther. - 2004. - V. 6. - № 6. - P. R544-R550.

146. Nandakumar K.S., Holmdahl R. Collagen antibody induced arthritis // Methods Mol Med. -2007. - V. 136. - P. 215-223.

147. Nandakumar K.S., Holmdahl R. Efficient promotion of collagen antibody induced arthritis (CAIA) using four monoclonal antibodies specific for the major epitopes recognized in both collagen induced arthritis and rheumatoid arthritis // J Immunol Methods. - 2005. - V. 304. -№ 1-2. - P. 126-136.

148. Nandakumar K.S., Svensson L., Holmdahl R. Collagen type II-specific monoclonal antibody-induced arthritis in mice: description of the disease and the influence of age, sex, and genes // World J Gastroenterol. - 2003. - V. 163. - № 5. - P. 1827-1837.

149. Nash P., Barrett J., Cao J.X., Hota-Mitchell S., Lalani A.S., Everett H., Xu X.M., Robichaud J., Hnatiuk S., Ainslie C., Seet B.T., McFadden G. Immunomodulation by viruses: the myxoma virus story // Immunol. Rev. - 1999. - V. 168. - P. 103-120.

150. Nesbitt A., Fossati G., Bergin M., Stephens P., Stephens S., Foulkes R., Brown D., Robinson M., Bourne T. Mechanism of action of certolizumab pegol (CDP870): in vitro comparison with other anti-tumor necrosis factor alpha agents // Inflamm. Bowel Dis. - 2007. - V. 13. -P. 1323-1332.

151. Neurath L., Sticherling M., Schett G., Fagni F. Targeting cytokines in psoriatic arthritis // Cytokine Growth Factor Rev. - 2024. - V. 78. - P. 1-13.

152. Nguyen D.X., Ehrenstein M.R. Anti-TNF drives regulatory T cell expansion by paradoxically promoting membrane TNF-TNF-RII binding in rheumatoid arthritis // J Exp Med. - 2016. -V. 213. - № 7. - P. 1241-1253.

153. Nielsen T.S., Fredborg M., Theil P.K., Yue Y., Bruhn L.V., Andersen V., Purup S. Dietary Red Meat Adversely Affects Disease Severity in a Pig Model of DSS-Induced Colitis Despite Reduction in Colonic Pro-Inflammatory Gene Expression // Nutrients. - 2020. - V. 12. - № 6. - P. 1728.

154. Niki Y., Yamada H., Seki S., Kikuchi T., Takaishi H., Toyama Y., Fujikawa K., Tada N. Macrophage- and neutrophil-dominant arthritis in human IL-1 alpha transgenic mice // J Clin Invest. - 2001. - V. 107. - № 9. - P. 1127-1135.

155. Nishitoh H., Saitoh M., Mochida Y., Takeda K., Nakano H., Rothe M., Miyazono K., Ichijo H. ASK1 is essential for JNK/SAPK activation by TRAF2 // Mol Cell. - 1998. - V. 2. - № 3. - P. 389-395.

156. Owczarczyk-Saczonek A., Owczarek W., Osmola-Mankowska A., Adamski Z., Placek W., Rakowska A. Secondary failure of TNF-a inhibitors in clinical practice // Dermatol Ther. -2019. - V. 32. - № 1. - P. e12760.

157. Paleolog E. Target effector role of vascular endothelium in the inflammatory response: insights from the clinical trial of anti-TNF alpha antibody in rheumatoid arthritis // Mol Pathol. - 1997. - V. 50. - № 5. - P. 225-233.

158. Papadakis C.A., Targan S.A. Tumor necrosis factor: biology and therapeutic inhibitors // Gastroenterology. - 2000 - V. 119. - P. 1148-1157.

159. Parameswaran N., Patial S. Tumor necrosis factor-a signaling in macrophages // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. - 2010. - V. 20. - № 2. - P. 87-103.

160. Pearson C., Wood F. Studies of polyarthritis and other lesions induced in rats by injection of mycobacterial adjuvant. I. General clinical and pathologic characteristics and some modifying factors // Arthritis Rheum. - 1959. - V. 2. - P. 440-459.

161. Pearson C.M. Development of arthritis, periarthritis and periostitis in rats given adjuvants // Proc Soc Exp Biol Med. - 1956. - V. 91. - № 1. - P. 95-101.

162. Pelechas E., Drosos A.A. Etanercept biosimilar SB-4 // Expert Opin Biol Ther. - 2019. - V. 19. - № 3. - P. 173-179.

163. Perez C., Albert I., DeFay K., Zachariades N., Gooding L., Kriegler M. A nonsecretable cell surface mutant of tumor necrosis factor (TNF) kills by cell-to-cell contact // Cell. - 1990. -V. 63. - № 2. - P. 251-258.

164. Perrier C., de Hertogh G., Cremer J., Vermeire S., Rutgeerts P., Van Assche G., Szymkowski D.E., Ceuppens J.L. Neutralization of membrane TNF, but not soluble TNF, is crucial for the treatment of experimental colitis // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - V. 19. - № 2. - P. 246253.

165. Petersen F., Yu X. A novel preclinical model for rheumatoid arthritis research // Arthritis Res Ther. - 2010. - V. 12. - № 6. - P. 148.

166. Plant D., Wilson A.G., Barton A. Genetic and epigenetic predictors of responsiveness to treatment in RA // Nat Rev Rheumatol. - 2014. - V. 10. - № 6. - P. 329-337.

167. Pontejo S.M., Alejo A., Alcami A. Comparative Biochemical and Functional Analysis of Viral and Human Secreted Tumor Necrosis Factor (TNF) Decoy Receptors // J Biol Chem. -2015a. - V. 290. - № 26. - P. 15973-15984.

168. Pontejo S.M., Alejo A., Alcami A. Poxvirus-encoded TNF decoy receptors inhibit the biological activity of transmembrane TNF // J Gen Virol. - 2015b. - V. 96. - № 10. - P. 3118-3123.

169. Pontejo S.M., Sanchez C., Ruiz-Arguello B., Alcami A. Insights into ligand binding by a viral tumor necrosis factor (TNF) decoy receptor yield a selective soluble human type 2 TNF receptor // J Biol Chem. - 2019. - V. 294. - № 13. - P. 5214-5227.

170. Probert L. TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects // Neuroscience. - 2015. - V. 302. - P. 2-22.

171. Reading P.C., Khanna A., Smith G.L. Vaccinia virus CrmE encodes a soluble and cell surface tumor necrosis factor receptor that contributes to virus virulence // Virology. - 2002. - V. 292. - № 2. - P. 285-298.

172. Richardson M., Liu L., Dunphy L., Wong D., Sun Y., Viswanathan K., Singh G., Lucas A. Viral serpin, Serp-1, inhibits endogenous angiogenesis in the chicken chorioallantoic membrane model // Cardiovasc. Pathol. - 2007. - V. 16. - P.191-202.

173. Rivkin A. Certolizumab pegol for the management of Crohn's disease in adults // Clin Ther.

- 2009. - V. 31. - № 6. - P. 1158-1176.

174. Ruiz A., Palacios Y., Garcia I., Chavez-Galan L. Transmembrane TNF and Its Receptors TNFR1 and TNFR2 in Mycobacterial Infections // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 22. - № 11. -P. 5461.

175. Sakaguchi N., Takahashi T., Hata H., Nomura T., Tagami T., Yamazaki S., Sakihama T., Matsutani T., Negishi I., Nakatsuru S., Sakaguchi S. Altered thymic T-cell selection due to a mutation of the ZAP-70 gene causes autoimmune arthritis in mice // Nature. - 2003. - V. 426.

- № 6965. - P. 454-460.

176. Sakhatskyy P., Wang S., Zhang C., Chou T.H., Kishko M., Lu S. Immunogenecity and protection efficacy of subunit-based smallpox vaccines using variola major antigens // Virology. - 2008. - V.371. - P. 98-107.

177. Sambrook, J., Fritsch, E.F., Maniatis, T. Molecular cloning. Laboratory manuals. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

178. Santora K., Rasa C., Visco D., Steinetz B.G., Bagnell C.A. Antiarthritic effects of relaxin, in combination with estrogen, in rat adjuvant-induced arthritis // J Pharmacol Exp Ther. - 2007.

- V. 322. - № 2. - P. 887-893.

179. Saraiva M., Alcami A. CrmE, a novel soluble tumor necrosis factor receptor encoded by poxviruses // J. Virol. - 2001. - V. 75. - P. 226-233.

180. Scallon B., Cai A., Solowski N., Rosenberg A., Song X.Y., Shealy D., Wagner C. Binding and functional comparisons of two types of tumor necrosis factor antagonists // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - V. 301. - P. 418-426.

181. Schett G., McInnes I.B., Neurath M.F. Reframing Immune-Mediated Inflammatory Diseases through Signature Cytokine Hubs // N Engl J Med. - 2021. - V. 385. - № 7. - P. 628-639.

182. Schinnerling K., Rosas C., Soto L., Thomas R., Aguillon J.C. Humanized Mouse Models of Rheumatoid Arthritis for Studies on Immunopathogenesis and Preclinical Testing of Cell-Based Therapies // Front Immunol. - 2019. - V. 10. - P. 203.

183. Schurgers E., Billiau A., Matthys P. Collagen-induced arthritis as an animal model for rheumatoid arthritis: focus on interferon-y // J Interferon Cytokine Res. - 2011. - V. 31. - № 12. - P. 917-926.

184. Seddik M., Meliez H., Seguy D., Viget N., Cortot A., Colombel J.F. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia following initiation of infliximab and azathioprine therapy in a patient with Crohn's disease // Inflamm Bowel Dis. - 2004. - V. 10. - № 4. - P. 436-437.

185. Sedger L.M., McDermott M.F. TNF and TNF-receptors: From mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants - past, present and future // Cytokine Growth Factor Rev.

- 2014. - V. 25. - № 4. - P. 453-472.

186. Seet B.T., Johnston J.B., Brunetti C.R., Barrett J.W., Everett H., Cameron C., Sypula J., Nazarian S.H., Lucas A., McFadden G. Poxviruses and immune evasion // Annu. Rev. Immunol. - 2003. - V. 21. - P. 377-423.

187. Shchelkunov S.N., Safronov P.F., Totmenin A.V., Riazankina O.I., Petrov N.A., Gutorov V.V., Sandakhchiev L.S. Multiple genes of tumor necrosis factor receptor family in cowpox virus // Dokl Akad Nauk. - 1998. - V. 360. - № 5. - P. 702-705.

188. Shealy D.J., Cai A., Staquet K., Baker A., Lacy E.R., Johns L., Vafa O., Gunn G., 3rd Tam S., Sague S., Wang D., Brigham-Burke M., Dalmonte P., Emmell E., Pikounis B., Bugelski P.J., Zhou H., Scallon B.J., Giles-Komar J. Characterization of golimumab, a human monoclonal antibody specific for human tumor necrosis factor a // MAbs. - 2010. - V. 2. -№ 4. - P. 428-439.

189. Shirley M. Subcutaneous Infliximab, CT-P13 SC: A Profile of Its Use in the EU // Clin Drug Investig. - 2021. - V. 41. - № 12. - P. 1099-1107.

190. Sipe K.J., Dantzer R., Kelley K.W., Weyhenmeyer J.A. Expression of the 75 kDA TNF receptor and its role in contact-mediated neuronal cell death // Brain Res Mol Brain Res. -1998. - V. 62. - № 2. - P. 111-121.

191. Sipe K.J., Srisawasdi D., Dantzer R., Kelley K.W., Weyhenmeyer J.A. An endogenous 55 kDa TNF receptor mediates cell death in a neural cell line // Brain Res Mol Brain Res. - 1996.

- V. 38. - № 2. - P. 222-232.

192. Smith C.A., Davis T., Wignall J.M., Din W.S., Farrah T., Upton C., McFadden, G., Goodwin R.G. T2 open reading frame from the Shope fibroma virus encodes a soluble form of the TNF receptor // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1991. - V. 176. - P. 335-342.

193. Smith C.A., Hu F.Q., Smith T.D., Richards C.L., Smolak P., Goodwin R.G., Pickup D.J. Cowpox virus genome encodes a second soluble homologue of cellular TNF receptors, distinct from CrmB, that binds TNF but not LT alpha // Virology. - 1996. - V. 223. - № 1. -P. 132-147.

194. Smolen J.S., Aletaha D., Barton A., Burmester G.R., Emery P., Firestein G. S., Kavanaugh A., McInnes I.B., Solomon D.H., Strand V., Yamamoto K. Rheumatoid arthritis // Nat Rev Dis Primers. - 2018. - V. 4. - P. 18001.

195. Sondermann P., Szymkowski D.E. Harnessing Fc receptor biology in the design of therapeutic antibodies // Curr Opin Immunol. - 2016. - V. 40. - P. 78-87.

196. Song H.P., Li X., Yu R., Zeng G., Yuan Z.Y., Wang W., Huang H.Y., Cai X. Phenotypic characterization of type II collagen-induced arthritis in Wistar rats // Exp Ther Med. - 2015.

- V. 10. - № 4. - P. 1483-1488.

197. Spies T., Morton C.C., Nedospasov S.A., Fiers W., Pious D., Strominger J.L. Genes for the tumor necrosis factors alpha and beta are linked to the human major histocompatibility complex // Proc Natl Acad Sci USA. - 1986. - V. 83. - № 22. - P. 8699-8702.

198. Spriggs D.R., Deutsch S., Kufe D.W. Genomic structure, induction, and production of TNF-alpha // Immunol Ser. - 1992. - V. 56. - P. 3-34.

199. Steed P.M., Tansey M.G., Zalevsky J., Zhukovsky E.A., Desjarlais J.R., Szymkowski D.E., Abbott C., Carmichael D., Chan C., Cherry L., Cheung P., Chirino A.J., Chung H.H., Doberstein S.K., Eivazi A., Filikov A.V., Gao S.X., Hubert R.S., Hwang M., Hyun L., Kashi S., Kim A., Kim E., Kung J., Martinez S.P., Muchhal U.S., Nguyen D.H., O'Brien C., O'Keefe D., Singer K., Vafa O., Vielmetter J., Yoder S.C., Dahiyat B.I. Inactivation of TNF signaling by rationally designed dominant-negative TNF variants // Science. - 2003. - V. 301. - № 5641. - P.1895-1898.

200. Steeland S., Libert C., Vandenbroucke R E. A New Venue of TNF Targeting // Int J Mol Sci.

- 2018. - V. 19. - № 5. - P. 1442.

201. Stoll J G., Yasothan U. Rheumatoid arthritis market // Nat Rev Drug Discov. - 2009. - V. 8.

- № 9. - P. 693-694.

202. Stuart J.M., Dixon F.J. Serum transfer of collagen-induced arthritis in mice // J Exp Med. -1983. - V. 158. - № 2. - P. 378-392.

203. Sundanum S., Orr C., Veale D. Targeted Therapies in Psoriatic Arthritis-An Update // Int J Mol Sci. - 2023. - V. 24. - № 7. - P. 6384.

204. Tak P.P., Hart B.A., Kraan M.C., Jonker M., Smeets T.J., Breedveld F.C. The effects of interferon beta treatment on arthritis // Rheumatology (Oxford). - 1999. - V. 38. - № 4. - P. 362-369.

205. Takeuchi Y., Hirota K., Sakaguchi S. Impaired T cell receptor signaling and development of T cell-mediated autoimmune arthritis // Immunol Rev. - 2020. - V. 294. - № 1. - P. 164176.

206. Tarkowski A., Holmdahl R., Klareskog L. Rheumatoid factors in mice // Monogr Allergy. -1989. - V. 26. - P. 214-229.

207. Thomas S.S., Borazan N., Barroso N., Duan L., Taroumian S., Kretzmann B., Bardales R., Elashoff D., Vangala S., Furst D.E. Comparative Immunogenicity of TNF Inhibitors: Impact on Clinical Efficacy and Tolerability in the Management of Autoimmune Diseases. A Systematic Review and Meta-Analysis // BioDrugs. - 2015. - V. 29. - № 4. - P. 241-258.

208. Tracey D., Klareskog L., Sasso E.H., Salfeld J.G., Tak P.P. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review // Pharmacol Ther. - 2008. - V. 117. - № 2.

- P. 244-279.

209. Trentham D.E., Townes A.S., Kang A.H. Autoimmunity to type II collagen an experimental model of arthritis // J Exp Med. - 1977. - V. 146. - № 3. - P. 857-868.

210. Ueda N., Tsukamoto H., Mitoma H., Ayano M., Tanaka A., Ohta S., Inoue Y., Arinobu Y., Niiro H., Akashi K., Horiuchi T. The cytotoxic effects of certolizumab pegol and golimumab mediated by transmembrane tumor necrosis factor a // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - V. 19.

- № 6. - P. 1224-1231.

211. Van den Brande J.M., Braat H., van den Brink G.R., Versteeg H.H., Bauer C.A., Hoedemaeker I., van Montfrans C., Hommes D.W., Peppelenbosch M.P., van Deventer S.J. Infliximab but not etanercept induces apoptosis in lamina propria T-lymphocytes from patients with Crohn's disease // Gastroenterology. - 2003. - V. 124. - № 7. - P. 1774-1785.

212. van Eden W., Thole J.E., van der Zee R., Noordzij A., van Embden J.D., Hensen E.J., Cohen I.R. Cloning of the mycobacterial epitope recognized by T lymphocytes in adjuvant arthritis // Nature. - 1988. - V. 331. - № 6152. - P. 171-173.

213. Van Zee K.J., Kohno T., Fischer E., Rock C.S., Moldawer L.L., Lowry S.F. Tumor necrosis factor soluble receptors circulate during experimental and clinical inflammation and can protect against excessive tumor necrosis factor alpha in vitro and in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - V. 89. - № 11. - P. 4845-4849.

214. Vidal B., Cascäo R., Finnilä M.A.J., Lopes I.P., da Gloria V.G., Saarakkala S., Zioupos P., Canhäo H., Fonseca J.E. Effects of tofacitinib in early arthritis-induced bone loss in an adjuvant-induced arthritis rat model // Rheumatology (Oxford). - 2018. - V. 57. - № 8. - P. 1461-1471.

215. Vierboom M., Breedveld E., Kondova I., 't Hart B.A. The significance of non-human primates as preclinical models of human arthritic disease // Expert Opin Drug Discov. - 2008. - V. 3.

- № 3. - P. 299-310.

216. Vierboom M.P., Jonker M., Bontrop R.E., 't Hart B. Modeling human arthritic diseases in nonhuman primates // Arthritis Res Ther. - 2005. - V. 7. - № 4. - P. 145-154.

217. Vierboom M.P., Jonker M., Tak P.P., 't Hart B.A. Preclinical models of arthritic disease in non-human primates // Drug Discov Today. - 2007. - V. 12. - № 7-8. - P. 327-335.

218. Vos A.C., Wildenberg M.E., Arijs I., Duijvestein M., Verhaar A.P., de Hertogh G., Vermeire S., Rutgeerts P., van den Brink G.R., Hommes D.W. Regulatory macrophages induced by infliximab are involved in healing in vivo and in vitro // Inflamm Bowel Dis. - 2012. - V. 18.

- № 3. - P. 401-408.

219. Vos A.C., Wildenberg M.E., Duijvestein M., Verhaar A.P., van den Brink G.R., Hommes D.W. Anti-tumor necrosis factor-a antibodies induce regulatory macrophages in an Fc region-dependent manner // Gastroenterology. - 2011. - V. 140. - № 1. - P. 221-230.

220. Wajant H., Scheurich P. TNFR1-induced activation of the classical NF-kB pathway // FEBS J. - 2011. - V. 278. - № 6. - P. 862-876.

221. Wajant H., Siegmund D. TNFR1 and TNFR2 in the Control of the Life and Death Balance of Macrophages // Front Cell Dev Biol. - 2019. - V. 7. - P. 91.

222. Waksman B.H. Immune regulation in adjuvant disease and other arthritis models: relevance to pathogenesis of chronic arthritis // Scand J Immunol. - 2002. - V. 56. - № 1. - P. 12-34.

223. Wang Z., Zhuo F., Chu P., Yang X., Zhao G. Germacrone alleviates collagen-induced arthritis via regulating Th1/Th2 balance and NF-kB activation // Biochem Biophys Res Commun. -2019. - V. 518. - № 3. - P. 560-564.

224. Watts A.D., Hunt N.H., Wanigasekara Y., Bloomfield G., Wallach D., Roufogalis B.D., Chaudhri G. A casein kinase I motif present in the cytoplasmic domain of members of the tumour necrosis factor ligand family is implicated in 'reverse signalling' // EMBO J. - 1999.

- V. 18. - № 8. - P. 2119-2126.

225. Wen C., Chen D., Zhong R., Peng X. Animal models of inflammatory bowel disease: category and evaluation indexes // Gastroenterol Rep (Oxf). - 2024. - V. 12. - P. goae021.

226. Williams R.O. Collagen-induced arthritis in mice // Methods Mol Med. - 2007. - V.136. - P. 191-199.

227. Wojtal K.A., Rogler G., Scharl M., Biedermann L., Frei P., Fried M., Weber A., Eloranta J.J., Kullak-Ublick G.A., Vavricka S.R. Fc gamma receptor CD64 modulates the inhibitory activity of infliximab // PLoS One. - 2012. - V. 7. - № 8. - P. e43361.

228. Wong M., Ziring D., Korin Y., Desai S., Kim S., Lin J., Gjertson D., Braun J., Reed E., Singh R.R. TNFalpha blockade in human diseases: mechanisms and future directions // Clin. Immunol. - 2008. - V. 126. - P. 121-136.

229. Wooley P.H., Luthra H.S., Singh S.K., Huse A.R., Stuart J.M., David C.S. Passive transfer of arthritis to mice by injection of human anti-type II collagen antibody // Mayo Clin Proc. -1984. - V. 59. - № 11. - P. 737-743.

230. Wooley P.H., Luthra H.S., Stuart J.M., David C.S. Type II collagen-induced arthritis in mice. I. Major histocompatibility complex (I region) linkage and antibody correlates // J Exp Med. - 1981. - V. 154. - № 3. - P. 688-700.

231. Wu J.F. Therapeutic Drug Monitoring of Biologics for Patients with Inflammatory Bowel Diseases: How, When, and for Whom? // Gut Liver. - 2022. - V. 16. - № 4. - P. 515-524.

232. Xue X., Lu Q., Wei H., Wang D., Chen D., He G., Huang L., Wang H., Wang, X. Structural basis of chemokine sequestration by CrmD, a poxvirus-encoded tumor necrosis factor receptor // PLoS Pathog. - V. 2011. - V. 7. - № 7. - P. e1002162.

233. Yao Q., He L., Bao C., Yan X., Ao J. The role of TNF-a in osteoporosis, bone repair and inflammatory bone diseases: A review // Tissue Cell. - 2024. - V. 89. - P. 102422.

234. Zhao J., Guo S., Schrodi S.J., He D. Molecular and Cellular Heterogeneity in Rheumatoid Arthritis: Mechanisms and Clinical Implications // Front Immunol. - 2021. - V. 12. - P. 790122.

235. Zhao S., Mysler E., Moots R.J. Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis // Immunotherapy. - 2018. - V. 10. - № 6. - P. 433-445.

236. Zhao T., Xie Z., Xi Y., Liu L., Li Z., Qin D. How to Model Rheumatoid Arthritis in Animals: From Rodents to Non-Human Primates // Front Immunol. - 2022. - V. 13. - P. 887460.

237. Zheng Y., Saftig P., Hartmann D., Blobel C. Evaluation of the contribution of different ADAMs to tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) shedding and of the function of the TNFalpha ectodomain in ensuring selective stimulated shedding by the TNFalpha convertase (TACE/ADAM17) // J Biol Chem. - 2004. - V. 279. - № 41. - P. 42898-42906.

238. Zhou X., Zhao X., Tang L., Zhang Y., Ruan H., Pi H., Qiu J., Wu J. Immunomodulatory activity of the rhizomes of Impatiens pritzellii var. hupehensis on collagen-induced arthritis mice // J Ethnopharmacol. - 2007. - V. 109. - № 3. - P. 505-509.

239. https://gabionline.net/biosimilars/general/biosimilars-of-etanercept.

240. https://gabionline.net/biosimilars/general/Biosimilars-of-infliximab.

241. https://gabionline.net/biosimilars/research/topline-results-from-clinical-development-programme-for-candidate-biosimilar-avt05-golimumab.

242. https://www.gabionline.net/biosimilars/general/Biosimilars-of-certolizumab-pegol.