Трансформация функционализованных карбоароматических соединений в модельных и природных системах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Лебедев, Антон Сергеевич

• Лебедев, Антон Сергеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедев, Антон Сергеевич

Содержание

Введение

1. Обзор литературных источников

1.1. Возможные пути трансформации ФКАС в природных средах и продуктах промышленного производства

1.1.1. Неферментативная трансформация

1.1.1.1. Гидролиз

1.1.1.2. Образование металлорганических комплексов

1.1.1.3. Окисление

1.1.1.4. Реакции альдегидов с аминогруппами

1.1.1.5. Декарбоксилирование

1.1.2. Ферментативная трансформация ФКАС

1.1.2.1. Реакции, идущие по карбоксильной группе

1.1.2.2. Дегалогенирование

1.1.2.3. Окисление

1.1.2.4. Ферментативный гидролиз

1.2. Современные подходы к идентификации и количественной оценке ФКАС

1.3. Применение методов квантовой химии для прогнозирования процессов трансформации

2. Экспериментальная часть

2.1. Оборудование и реактивы

2.1.1. Реактивы

2.1.2. Методика синтеза и очистки протокатеховой кислоты

2.1.3. Используемое оборудование

2.2. Общий алгоритм проведения лабораторных экспериментов по исследованию

путей трансформации ФКАС

2.2.1. Состав модельных полиреагентных сред

2.2.1.1. Приготовление модельных сред для изучения процессов трансформации бензойной, 4-гидроксибензойной, 2-гидроксибензойной, ацетилсалициловой,

хлорбензойной, протокатеховой, галловой кислот, метилового, этилового, пропилового эфиров 4-гидроксибензойной кислоты, фенола, пирокатехина и амида 2-гидроксибензойной кислоты

2.2.1.2. Приготовление модельных сред для изучения трансформации левомицетина и левомицетина сукцината натрия

2.2.1.3. Приготовление модельных сред для изучения трансформации фенилового эфира 2-гидроксибензойной кислоты

2.2.1.4. Приготовление модельных сред для изучения трансформации 2-гидроксинафталина

2.2.1.5. Приготовление модельных сред для изучения трансформации фенилбензола

2.2.2. Методики количественного определения ФКАС в модельных средах методом ВЭЖХ-УФ

2.2.2.1. Получение электронных спектров ФКАС

2.2.2.2. Подготовка модельных сред перед ВЭЖХ анализом

2.2.2.3. Условия хроматографического разделения

2.2.2.4. Определение величин отношений сигналов абсорбции

2.2.2.5. Калибровка методик идентификации и количественного анализа ФКАС в модельных средах

2.2.2.6. Расчет концентраций ФКАС в модельных водно-органических средах

2.2.3. Методики идентификации продуктов трансформации ФКАС

2.2.3.1. Анализ методом ВЭЖХ-УФ

2.2.3.2. Анализ методом ГХ-МС

2.2.3.2.1. Подготовка образцов

2.2.3.2.2. Условия ГХ-МС анализа

2.3. Проведение квантово-химических расчетов

2.3.1. Поиск оптимальной геометрической конфигурации, расчет полной энергии соединения

2.3.2. Верификация оптимизированных геометрических конфигураций моделей

2.3.3. Изучение процесса сближения субстратов с каталитическим центром до стадии отрыва воды и тирозинового фрагмента (Тир2) и оптимизация геометрической конфигурации модели субстрат-каталитический центр после отделения тирозинового фрагмента и воды от каталитического центра

2.3.4. Определение потенциальных реакционных центров микроцистинов

2.4. Расчет показателей валидации хроматографических методик

3. Результаты и их обсуждение

3.1. Объекты исследования

3.2. Синтез протокатеховой кислоты из 4-гидрокси-З-метоксибензальдегида

3.3. Отработка методов идентификации и количественной оценки ФКАС и продуктов их трансформации

3.3.1. Оптимизация методик количественного определения ФКАС в модельных средах методом ВЭЖХ-УФ

3.3.1.1. Характеристики электронных спектров

3.3.1.2. Определение состава модельных водно-органических сред и процедуры их пробоподготовки для ВЭЖХ

3.3.1.3. Подбор условий ВЭЖХ-разделения

3.3.2. Выбор условий идентификации продуктов трансформации ФКАС

3.4. Направления процессов трансформации ФКАС в модельных системах

3.5. Поведение силильных производных продуктов трансформации ФКАС при электронном ударе

3.6. Исследование динамики изменения концентрации ФКАС в модельных водно-органических средах

3.7. Оценка пути протекания процессов интрадиольной окислительной дециклизации ароматического кольца пирокатехина и протокатеховой кислоты

3.7.2. Выбор рабочей модели каталитического центра ИДДГ

3.7.3. Изучение стадии сближения субстратов с каталитическим центром ИДДГ

3.7.4. Выявление реакционных центров микроцистинов

3.8. Разработка практических методик количественного определения ряда ФКАС в

сложных аналитических матрицах

3.8.1. Методика определения остаточных количеств левомицетина в коровьем молоке методом ВЭЖХ-УФ

3.8.2. Методики количественного анализа эфиров 4-гидроксибензойной кислоты (парабенов) в образцах пищевых продуктов, фармацевтических препаратов и косметических изделий методом ВЭЖХ-УФ

4. ВЫВОДЫ

Список литературы

Приложение 1. Список сокращений

Приложение 2. Калибровочные кривые, уравнения регрессии и коэффициенты достоверности аппроксимации полученные для количественной оценки ФКАС в

модельных системах

Приложение 3. Типичные хроматограммы ФКАС, полученные при ВЭЖХ-УФ анализе водно-органических модельных сред

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансформация функционализованных карбоароматических соединений в модельных и природных системах»

Введение

Актуальность работы

На сегодняшннй день функционализованные карбоароматическне соединения (ФКАС, список используемых сокращений представлен в приложении 1), содержащие полярные гетероатомные функциональные группы: карбоксильные, гидроксильные, карбоксамидные, сложноэфирные фрагменты, - находят применение в различных производственных сферах. Прежде всего, следует отметить пищевую, косметическую, фармацевтическую отрасли промышленности. Широкое распространение получило внесение ФКАС в продукцию в качестве добавок -консервантов, обеспечивающих более длительные сроки хранения [1-13]. Многие из них используются как основные действующие компоненты в производстве фармацевтических препаратов [12-15]. Также ФКАС активно применяются в химической промышленности, лабораторной практике как исходные вещества для синтеза новых органических веществ, красителей, пластификаторов, лекарств, биологически активных добавок, в аналитической химии как реагенты, хромофоры, стандарты в калориметрическом анализе [16-20].

В виду широкого распространения подобных соединений происходит их

эмиссия в окружающую среду с отходами и стоками производства [1-3], а также прн

утилизации бракованной и просроченной продукции. Немаловажным моментом

является факт присутствия в природных средах и продуктах промышленного

производства огромного числа компонентов, выступающих потенциальными

реагентами для ФКАС [18, 21]. В связи с этим данные соединения подвергаются

разнообразным процессам трансформации, которые могут приводить, в том числе, к

образованию более токсичных продуктов, чем исходные структуры [7]. Следует

отметить, что химическое поведение функционализованных карбоароматических

соединений в лабораторно-контролируемых условиях в присутствии ограниченного

количества реагентов достаточно хорошо изучено. Однако при их попадании в

сложные по составу среды (природные системы, пищевые продукты, косметические

изделия и др.), содержащие множество реакционноспособных компонентов, их

превращения, а также динамика трансформации становятся малопредсказуемыми и,

6

соответственно, нуждаются в детальном изучении. Именно поэтому в данной работе рассматривается поведение функционализованных карбоароматических соединений в модельных полиреагентных водно-органических системах, в том числе и в присутствии ферментов эстеразного и оксидазного действия, что еще более расширяет многообразие конкурирующих преобразований.

Другим немаловажным аспектом выступают вопросы идентификации и количественного определения ФКАС, а также продуктов их трансформации в различных сложных матрицах, что является базисом аналитического контроля. Возникают ситуации, когда полученное в ходе количественного анализа значение не соотносится с реальной величиной, что может вызываться множеством причин, одни из которых - взаимодействие соединений с матрицей образца, трансформация, деструкция вызванная факторами технологического процесса. Эти факты, несомненно, нужно учитывать при идентификации и количественном определении содержания ФКАС в продуктах промышленного производства и природных объектах.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры органической и биологической химии ЯрГУ, с ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы: НИР «Синтетические возможности функционализации молекулярных карбо-, гетероароматических систем и углеродных наноструктур в жидкой и твердой фазах» (ГК П841), НИР «Разработка методов определения карбоцикличесюгх ароматических соединений и продуктов их деструкции в сложных природных матрицах» (ГК № 14.132.21.1452), программой «УМНИК» НИР «Разработка и оптимизация эффективных методик количественного анализа функционализованных аренов в продуктах питания, косметике, фармацевтических препаратах и природных матрицах» (ГК № 14/17150-2013), а также с проектом № 178 «Процессы формирования и структурные характеристики макро- и наноразмерных полифункциональных органически систем, моделирующих биологические и фармацевтические объекты: роль гомо- и гетеролитических

реакций» в рамках базовой части государственного задания НИР ЯрГУ на 2014-2016 годы.

Цель и задачи работы

На основе теоретических и экспериментальных данных выявить основные пути и особенности трансформации ФКАС следующих групп соединений: ароматических карбоновых кислот, фенолов и полифенолов, сложных эфиров, амидов и нитро- производных, а также полиядерных ФКАС, в водно-органических системах.

Для достижения указанной цели в работе решались следующие задачи:

1) Установление приоритетных путей трансформации ФКАС и продуктов их преобразования в сложных матрицах на основе экспериментальных данных;

2) Оценка динамики трансформации изучаемых соединений;

3) Изучение особенностей взаимодействия ФКАС и продуктов их трансформации с компонентами водно-органических сред, в том числе в присутствии ферментов эстеразного и оксидазного действия;

4) Изучение протекания ключевых стадий трансформации ФКАС на основе экспериментальных данных и результатов квантово-химического моделирования.

Научная новизна

На основании полученных данных о структуре продуктов трансформации, а также о динамике изменения концентрации ФКАС в модельных водно-органических средах сделаны заключения о путях превращения ФКАС, в том числе с оценкой роли ферментативных факторов.

Показано влияние структуры реакционного центра и заместителей на характер превращения ФКАС: в рассмотренной системе при наличии сложноэфирной группировки в первую очередь происходит ее трансформация. Впервые, установлено, что в зависимости от локализации сложноэфирного фрагмента в структуре молекул ацетилсалициловой кислоты, метилового и этилового эфиров 4-гидроксибензойной кислоты, а также фенилового эфира 2-гидроксибензойной кислоты реализация процесса гидролиза осуществлялась по

различным путям (ферментативному и неферментативному), что определяется разными траекториями образования ключевого интермедиата.

Показано, что ключевую роль в трансформации бензойной, 4-гидроксибензойной, 2-гидроксибензойной, ацетилсалициловой, протокатеховой кислот, метилового и этилового эфиров 4-гидроксибензойной кислоты, фенола, 2-гидроксинафталина, фенилового эфира 2-гидроксибензойной кислоты, пирокатехина играет процесс окислительной дециклизации ароматического кольца, который приводил к интрадиольному разрыву цикла.

Методами квантово-химического моделирования установлена пространственная структура каталитического центра ферментов пирокатехин-1,2-диоксигеназы и протокатехат-3,4-диоксигеназы. Выявлены наиболее существенные пространственные параметры комплексов субстрат-каталитический центр у соответствующих ферментов. Впервые проведено моделирование стадии сближения пирокатехина и протокатеховой кислоты с каталитическим центром интрадиолдиоксигеназ. Установлено, что сближение субстрата с каталитическим центром возможно только после депротонирования гидроксильных групп соответствующих субстратов, отщепления воды и разрыва связи тирозин-Ре(Ш).

Практическая значимость

Полученные результаты являются базисом для разработки дизайна и создания биомиметических систем — комплексов тридентатных лигандов с ионами переходных металлов, способных катализировать окислительную дециклизацию ароматического кольца, а также математических моделей прогнозирования сроков естественного очищения почв и водоемов.

Результаты проведенных исследований служат теоретической основой методических комплексов количественного анализа эфиров 4-гидроксибензойной кислоты и продуктов их трансформации в пищевых продуктах, косметических изделиях и фармацевтических препаратах методом ВЭЖХ-УФ; левомицетина в образцах сырого и пастеризованного молока методом ВЭЖХ-УФ.

Положения, выносимые на защиту

- Пути и закономерности преобразования ФКАС и продуктов их трансформации в водно-органических модельных средах;

- Структурные, энергетические и электронные параметры каталитического центра ферментов пирокатехин-1,2-диоксигеназы и протокатехат-3,4-диоксигеназы, а также их комплексов с соответствующими субстратами;

- Особенности протекания стадии сближения субстрата с каталитическим центром фермента.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были доложены на: II Международной научной конференции «Молодежная наука - пищевой промышленности» (Ставрополь, 2011), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы биологин, экологии, химии» (Ярославль, 2011), VI Международной молодежной научной конференции «Научный потенциал XXI века» (Ставрополь, 2012), VII Всероссийской конференции «Научный потенциал - XXI» (Обнинск, 2012), Конкурсном отборе инновационных проектов УМНИК-2012 (Ярославль, 2012), Научной школе-конференции на английском языке «Science Drive-2012» (Ярославль, 2012), Научно-практическом семинаре «Творчество молодых и охрана интеллектуальной собственности» (Ярославль, 2013), Летней научной школе «Инструменты развития молодого ученого» (Ярославль, 2013), XX Международной молодежной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2013» (Москва, 2013), 66-й научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль, 2013), V Международной Научно-практической конференции «Научно-техническое творчество молодежи - путь к обществу, основанному на знаниях» (Москва, 2013), XIII Всероссийской выставке научно-технического творчества молодежи (Москва, 2013).

Публикации

Материалы диссертационной работы опубликованы в 5 статьях в рецензируемых журналах рекомендованных ВАК, в 5 материалах докладов и 2 тезисах докладов конференций различных уровней, получен 1 патент РФ.

Структура работы

Работа изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов и основных результатов и выводов, приложения. Работа содержит 30 схем, 45 рисунков, 22 таблицы, 10 формул, 3 приложения, список литературы, включающий 196 наименований.

1. Обзор литературных источников

1.1. Возможные пути трансформации ФКАС в природных средах и продуктах промышленного производства

Природные среды, а также продукция, производимая пищевой, косметической, фармацевтической и другими отраслями промышленности, преимущественно представлена сложными по составу матрицами, включающими обширную органическую и неорганическую составляющие. Это предопределяет возможность протекания широкого круга химических преобразований как абиотического (неферментативного), так и ферментативного характера. Особенно актуальным становится исследование путей и закономерностей трансформации ФКАС в виду широкого их применения в различных отраслях промышленности [119] и необходимости разработки в связи с этим адекватных методик их идентификации и количественной оценки.

Саморегуляция - важнейшее свойство открытых систем, обеспечивающее динамическое постоянство определенных ее параметров. Одними из ключевых механизмов саморегуляции природных экосистем являются процессы трансформации ксенобиотиков (схема 1.1 на примере метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты).

К числу основных реакций трансформации ФКАС неферментативной природы можно отнести: гидролиз, комплексообразование, окисление, реакции альдегидов с аминогруппами, декарбоксилирование [1, 3, 16, 20-49]. Зачастую неферментативные реакции являются подготовительным этапом для дальнейших преобразований [21].

Ферментативная трансформация ароматических соединений представлена следующими основными типами реакций: реакции, идущие по карбоксильной группе [21, 23, 46-69], дегалогенирование [21, 46-49, 70-83], дециклизация ароматического кольца [21, 46-49, 84-118], гидролиз [21, 47-49], восстановление [21, 46-49], дезалкилирование [21, 23], дезаминирование [21, 23], десульфирование [21, 23] и рядом других преобразований.

Процессы ферментативной трансформации крайне разнообразны и могут проходить в аэробных и в анаэробных условиях [21, 23, 47-49]. Анаэробные процессы преимущественно локализованы в местах ограниченного доступа кислорода (болота, донные отложения, глубинные слои почв и водоемов) и, как правило, сопровождаются восстановлением органических субстратов [21]. Аэробная трансформация ФКАС протекает намного быстрее анаэробной и вносит основной вклад в естественную очистку природных водоемов от загрязнителей [21]. Обычно в аэробных преобразованиях выделяют два основных этапа: подготовительный и основной. Подготовительный этап направлен на преобразование веществ до ключевых промежуточных продуктов, которые претерпевают дальнейшие превращения в ходе основного этапа.

V он он

Ч I

Благодаря присутствию в составе сложных многокомпонентных сред огромного количества химических веществ круг возможных превращений ФКАС потенциально расширяется. Частью такой многокомпонентной среды являются микроцистины. Это сильнейшие циклические пептидные токсины, продуцентами которых выступают живущие в естественных и антропогенных водоемах цианобактерии [119-125]. Основной мишенью микроцистинов являются сериновые фосфатазы клеток печени - гепатоцитов. Также они оказывают общее цитотоксическое действие, что выражается в нарушении структуры ДНК [119-123]. Их связи азот-углеродные связи медленно подвергаются гидролитическому расщеплению, в связи, с чем они обладают тенденцией к биоаккумуляции [120]. Микроцистины и продукты их трансформации могут реагировать, в том числе и с исследуемыми ФКАС, при этом образующиеся вещества, возможно, будут заметно превосходить по токсичности исходные соединения.

1.1.1. Неферментативная трансформация

1.1.1.1. Гидролиз

Гидролитическое расщепление показано для сложных эфиров, тиоэфиров, амидов, нитрилов [21]. Интенсивность протекания реакций гидролиза во многим зависит от величины рН среды [21, 23]. В целом высокий рН морской воды (рН ~ 8,2) обуславливает существенную роль гидролитических реакций в данной среде, делая их необратимыми, в противоположность этому очень мало природных сред характеризуется низкими значениями рН, достаточными для протекания кислотного гидролиза [21]. К средам с низкими значениями рН можно отнести подзолистые (рН ~ 3,5-4,0), дерново-подзолистые почвы хвойных лесов (рН ~ 5,5), болота, свалки, места сброса органических отходов [21]. В случае вышеуказанных природных сред рН снижается за счет ферментации органических соединений, сопровождающейся образованием органических кислот. Следовательно, необходимо проводить различие между щелочным, нейтральным и кислым гидролитическими механизмами. Следует также учитывать, что и гидролитический, и фотолитический

14

механизмы могут работать одновременно, следовательно, продукты этих реакций не обязательно будут идентичными [21]. Скорость протекания гидролиза может ускоряться на поверхности твердой фазы в присутствии катионов железа, меди, марганца, алюминия, кальция, натрия [21, 23]. Данные процессы могут также катализироваться минералами глин и оксидов металлов. Наиболее существенный вклад вносят реакции на поверхности анатаза (ТЮ2), гематита (Ре203), гоэтита (РеООН), у-оксида алюминия (А1203) [23].

1.1.1.2. Образование металлорганических комплексов

Реакции комплексообразования представлены преимущественно взаимодействием гидроксилированных и карбокслированных карбоароматических соединений с металлами [6, 21]. Наиболее распространены комплексы с железом, которое присутствует в природных средах в виде растворимого Ре(П) и обычно нерастворимого Ре(Ш). Трехвалентное железо чаще всего представлено Ре(ОН)з, который нерастворим в воде и не может напрямую участвовать в реакциях комплексообразования. Также трехвалентное железо координационно связано с гуминовыми и фульвокислотами [6, 21] и при определенных условиях может диссоциировать, образуя комплексы с ФКАС. Строение подобных металлоорганических соединений во многом определяется рН среды. Так в кислой среде при взаимодействии Ре(Ш) с 2-гидроксибензойной кислотой образуется моносалицилат Ре(Ш), в нейтральной и слабощелочной среде дисалицилат Ре(Ш)

(рис. 1.1) [19].

Рис. 1.1. Комплексы моносалицилата и дисалицилата с Ре(Ш)

15

Комплексные соединения салицилата с двухвалентным железом нестойки и под воздействием окислителей преобразуются в салицилаты Ре(Ш). Образование железоорганических комплексов также характерно для различных вин, которые изначально содержат в своем составе 2-гидроксибензойную; 3,4-дигидроксибензойную; 3,4,5-дригидроксибензойную кислоты; 1,2-

дигидроксибензол (рис. 1.2) [10]. Концентрации свободных гидроксилированных субстратов находятся в равновесии с железосодержащими органическими комплексами.

Рис. 1.2. Пример комплекса Fe (III) с 1,2-дигидроксибензолом, образующимся в винах

Немаловажную роль в комплексообразовании играют ионы двухвалентной меди [19]. В нормальных условиях концентрация Си(И) в природных водах и почвах невысока, но применение медного купороса и ряда других медьсодержащих альгицидных и фунгицидных препаратов способствует эмиссии ионов Си(П) в окружающую среду и предопределяет данный тип взаимодействий с ФКАС.

Способность ФКАС образовывать комплексы с соответствующими ионами металлов применяется в аналитической практике. Так, например, реакция фенольных соединений, а также некоторых ароматических карбоновых кислот с хлоридом железа (III) используется для их качественного обнаружения [19], образование комплексов Ре(Ш) с 2-гидроксибензойной и ацетилсалициловой

кислотами применяются при анализе данных соединений в составе плазмы крови человека (рис. 1.3) [16, 17].

тУ х 100

1-

2

0

2

3

4

тт

Рис. 1.3. Пример использования реакции комплексообразования при анализе 2-гидроксибензойной и ацетилсалициловой кислот в плазме крови [17]: 1 -комплекс ацетилсалициловой кислоты с Си (II), 2 - комплекс 2-гидроксибензойной кислоты с Си (И), 3 - свободная ацетилсалициловая кислота, 4 - свободная 2-гидроксибензойная кислота

Прочность комплексов ФКАС с металлами во многом зависит от природы комплексообразователя, от природы лиганда, рН среды, а также температуры.

Следует подчеркнуть тот факт, что образование металлорганических комплексов существенно затрудняет дальнейшую трансформацию как ФКАС, так и ионов тяжелых металлов, что способствует усилению их токсического воздействия и расширяет зону возможного распространения [3, 21].

1.1.1.3. Окисление

Еще одним способом неферментативной трансформации ФКАС является окисление. Чаще всего реакции протекают по радикально-цепному механизму

вызываемые наличием гидроксильных радикалов [21, 25-38, 126]. Интенсивность реакций радикально-цепного окисления во многом определяются факторами внешней среды. Наиболее значимыми условиями образования свободных гидроксильных радикалов выступают:

1) Фотолиз нитратов и нитритов [25];

2) Реакция Фентона (схема 1.2): взаимодействие Н202 с Ре в отсутствии или наличии светового воздействия [26];

3) Фотолиз фульвокислот в анаэробных условиях [27];

4) Реакции комплексов Ре(Ш) или Си(П) гуминовых кислот с Н202 [28].

С1

С1

Ре2*, Н^

,он

V

о

Схема 1.2 [21]

С1

Одними из наиболее актуальных для изучения выступают процессы радикального окисления фенольных соединений. Большой интерес к изучению полифенолов вызван широким распространением данных соединений в природе и продуктах питания, а также их свойством снижать риск развития атеросклероза, онкологических и сердечнососудистых заболеваний [29-35]. Подобные свойства объясняются высокой антиоксидантной активностью полифенолов, в результате чего данные соединения способны ингибировать процессы радикально-цепного окисления в организме, защищая биомолекулы от окислительного разрушения [3338]. Механизм данного окисления представлен ниже (схема 1.3):

I

+СЦ.+1Ш

-» ко/

БЮ2# + БШ (+°-} > ЯООН + БЮ2# Я02Ф + 1Ю2# -> прое кты

яо2# + дн2 яоон + он* яо2# + <зн* яоон + д дн*+он* дн2 + д

Схема 1.3 [30]

В ходе трансформации фенольных соединений могут образовываться соответствующие хиноны, а также различные димерные и конденсированные соединения (схема 1.4) [30].

<Ч/0Н

<Ч/0Н

о^он

о^он

но^о

Схема 1.4

С целью исследования антиоксидантов применяется широкий круг методов. По способам регистрации проявляемой антиокислительной активности можно

разделить методы на волюмометрические [127, 128], фотометрические [127, 129131], хемилюминесцентные [127, 132, 133], флуоресцентные [133], электрохимические [126, 127, 134-138] и ряд более специфических [127, 136, 137].

1.1.1.4. Реакции альдегидов с аминогруппами

Образование оснований Шиффа не является характерной реакцией трансформации ФКАС, т.к. требует соблюдения ряда принципиальных условий: неводная среда, а также нейтральный или щелочной рН. Такого рода реакции возможны при наличии эмульгированных липофильных компонентов, таких как жир или ПАВ. Наиболее интенсивное образование оснований Шиффа наблюдается в пищевых продуктах, а также косметических изделиях, в которых в качестве носителя альдегидной группы выступают различные ароматизаторы (ванилин, бензальдегид) и аминокислоты в качестве носителя аминогруппы (схема 1.5) [21].

Частным случаем образования оснований Шиффа выступает реакция Маяра [39, 40], представляющая собой взаимодействие альдегидной группы редуцирующих Сахаров с аминогруппой аминокислот, проходящая при термическом воздействии [41-45]. Реакция Маяра на сегодняшней день еще недостаточно изучена, в том числе по причине большого разнообразия исходных реагентов,

промежуточных и конечных продуктов. Продукты данной реакции имеют темноватый оттенок; образуются в ряде технологических процессов, таких как стерилизация молока-сырья, получение топленого масла и молока, нарушении условий пастеризации меда, производстве пищевых красителей-колеров [11, 14].

Реакция образования оснований Шиффа лежит в основе количественного определения аминокислот методом формольного титрования (метод Сёренсена) [139].

1.1.1.5. Декарбоксилирование

Для ароматических карбоновых кислот характерной реакцией является декарбоксилирование, протекающее при повышенных температурах. В связи с этим, интенсивность протекания данной реакции в природных условиях очень незначительна. Тем не менее, декарбоксилирование может наблюдаться в ходе производства пищевых продуктов (сухое молоко, яичный меланж; рис. 1.4), косметических изделий, фармацевтических препаратов при очистке и высушивании исходных соединений, различных процессах стерилизации, пастеризации, производстве пищевых красителей [11]. Наличие гидроксильных групп в орто- и пара- положениях, а также электроноацептоных заместителей в мета- положении для ароматических карбоновых кислот облегчает декарбоксилирование [21].

«я «ж ■ж •т м* __~ 1 А 2

« ч <* V ...... " Ф т * , . -Л

Рис. 1.4. Хроматограмма сыворотки сухого обезжиренного восстановленного

молока: 1 - 2-гидроксибензойная кислота, 2 - фенол

21

1.1.2. Ферментативная трансформация ФКАС

1.1.2.1. Реакции, идущие по карбоксильной группе

В литературе показаны реакции с аминокислотами (схема 1.6), сульфатами, ацетатами, глутатионом (схема 1.7), глюкуроновой кислотой (схема 1.8) с образованием сложноэфирной, тиоэфирной связей, а также одинарной связи азот-углерод [21, 23, 46-69]. Реакция протекает в две основные стадии: активационную и синтетическую [54]. Активационная стадия заключается в модификации субстрата с образованием соединения субстрат-Н8-СоА (рис. 1.5) [56]. Далее следует присоединение конъюгата к активированному субстрату. Реакция требует затрат энергии АТФ [56]. При этом первая стадия проходит при непосредственном участии ферментов, в то время как вторая стадия может протекать и некаталитически, и ферментативно [60-63].

Данный тип реакций, прежде всего, направлен на увеличение гидрофильности субстрата, что приводит к облегчению его дальнейших преобразований [49]. Ниже приведены взаимодействия характерные для бензойной кислоты (рис. 1.11-1.13).

№

нн

он он

Рис. 1.5. Структура коэнзима А (Ш - СоА)

.он

АТР

О^МР

Мд

2+

Н5 - СоА

0^ .Б. ^^ СоА

Мд

2+

РР|

АМР

НгИ-

г

НЭ - СоА

НО

3

о^. ,т Л^ ^^ он

Схема 1.6

,он

Оч

СоА

♦ Н5 - СоА -Н20

НО

но

//

ни

ни

Н5 МН

О:

- не - СоА

ИН,

0 =

\ ОН

НО

_к=< -

о

Ас - СоА

НБ - СоА

( О

ИН

\\ //

ын,

0=!

он

- Оу, 61и

+ 2Н20

НО

^—5 N42

)

о^он

-н20

о. xl

^ CgHgOg

/Ч,

Схема 1.8

Взаимодействие карбоксильной группы бензойной кислоты с глутатионом может идти до образования бензоилглутатиона, также возможен вариант, в ходе которого глутатион подвергается гидролизу до цистеина с последующим ацилированием до меркаптуровой кислоты [46-49].

В связи с низкой летучестью продуктов конъюгации для анализа чаще применяют метод ВЭЖХ-МС [61, 64, 65] (рис. 1.6).

,,, w 1

Чда/

1 О

15

20

25

30

Retention time (min) Рис. 1.6. Хроматограмма продуктов конъюгации 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в моче собаки, идентифицированных методом ВЭЖХ-МС [61]

1.1.2.2. Дегалогенирование

Наряду с реакциями окисления важное место в утилизации галогенсодержащих ароматических веществ играют реакции дегалогенирования. Галогенорганические соединения, как правило, характеризуются высокой токсичностью и стабильностью в окружающей среде. В виду широкого применения в промышленности и сельском хозяйстве [21, 76-83] галогенорганические вещества поступают в окружающую среду. Из-за их низкой растворимости в воде и стабильности связей углерод-галоген, многие из этих веществ трудно поддаются трансформации в природе. Существует несколько возможных путей дегалогенирования [21, 33-37, 70-83].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедев, Антон Сергеевич, 2014 год

Список литературы

1. Wibbertmann A., Kielhorn J., Koennecker G., Mangelsdorf I., Melber C. Benzoic acid and sodium benzoate. Concise International Chemical Assessment Document 26. - Geneva: World Health Organization, 2000. - 48 p.

2. Harrison R. M. Principles of Environmental Chemistry / R. M. Harrison. - RSC Publishing, Cambridge, 2007. - 363 p.

3. Sodhi G. S. Fundamental Concepts of Environmental Chemistry / G. S. Sodhi. -SGTB Khalsa College University of Delhi, 2000.-465 p.

4. Baird C. Environmental Chemistry / C. Baird, M. Cann. - W. H. Freeman and Company, New York, 2008. - 847 c.

5. Ganzera M., Aberham A., Stuppner H. Development and Validation of an HPLC/UV/MS Method for Simultaneous Determination of 18 Preservatives in Grapefruit Seed Extract // J. Agric. Food Chem. 2006. Vol. 54. P. 3768-3762

6. СанПиН 2.3.2.1293-03. Продовольственное сырье и пищевые продукты. Гигиенические требования по применению пищевых добавок. [Электронный ресурс] // Официальный сайт компании «КонсультантПлюс»: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=rdoc;base=LAW;n=l 11290 (20.03.2012)

7. Люк Э. Консерванты в пищевой промышленности: монография / Э. Люк, М. Ягер., 3-е изд., пер. с нем. канд. хим. наук Сарафоновой Л. А. - СПб: ГИОРД, 1998.-265 с.

8. Bhat R. Progress in Food Preservation / R. Bhat, A. K. Alias, G. Paliyath. - John Wiley & Sons Ltd., Hoboken, 2012. - 633 p.

9. Theron M. M. Organic Acids and Food Preservation / M. M. Theron, J. F. R. Lues. - CRC Press, Boca Raton, 2011. - 340 p.

10. Smith J. Food Additives Data Book / J. Smith, L. Hong-Shum. Wiley-Blackwell, 2011.-1128 p.

11. Gratzfeld-HUsgen A. HPLC for Food Analysis / A. Gratzfeld-Husgen, R. Schuster. - Agilent Technologies, 2001. - 136 c.

12. Giedraitiene A., Vitkauskiene A., Naginiene R., Pavilonis A. Antibiotic Resistance Mechanisms of Clinically Important Bacteria // Medicina (Kaunas). 2011. Vol. 47(3). P. 137-146

13. Wang J. Chemical analysis of antibiotic residues in food / J. Wang, J. D. MacNeil, J. F. Kay. - John Wiley & Sons Ltd., Hoboken, 2012. - 367 p.

14. Otles S. Handbook of food analysis instruments / S. Otles. - CRC Press, Boca Raton, 2009. - 544 p.

15. Берниковская H. А. Хроматографическое определение фенольных соединений и флавоноидов в лекарственных растениях, автореф. дне. ... канд. хим. наук: 02.00.02 / Берниковская Наталия Андреевна. - Краснодар, 2011. - 24 с.

16. Khetan S. К., Collins Т. J. Human Pharmaceuticals in the Aquatic Environment: A Challenge to Green Chemistry // Chem. Rev. 2007. Vol. 107. P. 23192364

17. Saha U., Baksi K. Spectrophotometric determination of salicylic acid in pharmaceutical formulations using copper (II) acetate as a colour developer // Analyst. 1985. Vol. 110. P. 739-741

18. Mohammad S. I., Muhammad S., Humayun P., Maryiam S. Pharmacokinetic Study of Copper (II) Acetylsalicylate // Biol. Trace Elem. Res. 2008. Vol. 124. P. 283-288

19. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие / В. Г. Беликов. - 4-е изд. перераб. и доп. - М.: Медпресс-информ, 2007. - 634 с.

20. Берцова Ю. В., Попов Н. В., Богачев А. В. Окисление NADH митохондриями термогенного растения Aram orientale // Биохимия. 2004. Т. 69, Вып. 5. С. 712-718

21. Neilson А. Н. Transformation of Organic Chemicals / A. H. Neilson, A-S. Allard. - CRC Press, Boca Raton, 2008. - 711 p.

22. Liu I., Lawton L., Robertson J.. Mechanistic studies of the photocatalytic oxidation of microcystin-LR: an investigation of byproducts of the decomposition process // Environ. Sci. Technol. 2003. Vol. 37, № 14. P. 3214-3219

23. Manahan S. E. Toxicological chemistry and biochemistry / S. E. Manahan, 3rd ed. - CRC Press, Boca Raton, 2003. - 425 p.

147

. 1 ' • г , »

> • ' • , • • • • . V , , 1

24. Venema D. P., Hollmari P. С. H., Janssen K. P. L. Т. M., Katan M. B. Determination of Acetylsalicylic Acid and Salicylic Acid in Foods, Using HPLC with Fluorescence Detection // J. Agric. Food Chem. 1996. Vol. 44. P. 1762-1767

25. Brezonik P. L., Fulkerson-Brekken J. Nitrate-induced photoysis in natural waters: controls on concentrations of hydroxyl radical photo-intermediates by natural scavenging agents // Environ. Sci. Technol. 1998. Vol. 32. P. 3004-3010

26. Fukushima M., Tatsumi K. Degradation pathways of pentachlorophenol by photo-Fenton systems in the presence of iron (III) humic acid and hydrogen peroxide // Environ. Sci. Technol. 2001. Vol. 35. P. 1771-1778

27. Vaughan P. P., Blough N. V. Photochemical formation of hydroxyl radicals by constituents of natural waters // Environ. Sci. Technol. 1998. Vol. 32. P. 2947-2953

28. Paciolla M. D., Davies G., Jansen S. A. Generation of hydroxyl radicals from metal-loaded humic acids // Environ. Sci. Technol. 1999. Vol. 33. P. 1814-1818

29. International Agency for Research on Cancer. Re-evaluation of Some Organic Chemicals, Hydrazine and Hydrogen Peroxide / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. - Lion, 1999. Vol. 71. 1586 p.

30. Тихонов И. В. Антиоксидантная активность полифенолов при окислении стирола и метиллинолеата в растворе, автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.04 / Тихонов Иван Викторович. - Иваново, 2009. - 16 с.

31. Lucarini М., Mugnaini V., Pedulli G. F. Bond Dissociation Enthalpies of Polyphenols: The Importance of Cooperative Effects // J. Org. Chem. 2002. Vol. 67. P. 928-931

32. Foti M. C., Amorati R., Pedulli G. F., Daquino C., Pratt D. A., Ingold K. U. Influence of «Remote» Intramolecular Hydrogen Bonds on the Stabilities of Phenoxyl Radicals and Benzyl Cations // J. Org. Chem. 2010. Vol. 75. P. 4434^1440

33. Litwinienko G., Ingold K. U. Solvent Effects on the Rates and Mechanisms of Reaction of Phenols with Free Radicals //Acc. Chem. Res. 2007. Vol. 40. P. 222-230

34. Amorati R., Lucarini M., Mugnaini V., Pedulli G. F. Antioxidant Activity of o-Bisphenols: the Role of Intramolecular Hydrogen Bonding // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. P. 5198-5204

35. Foti M. С., Johnson Е. R., Vinqvist M. R., Wright J. S., Barclay L. R. C., Ingold K. U. Naphthalene Diols: A New Class of Antioxidants Intramolecular Hydrogen Bonding in Catechols, Naphthalene Diols, and Their Aryloxyl Radicals // J. Org. Chem. 2002. Vol. 67. P. 5190-5196

36. Li D.-D., Han R.-M., Liang R., Chen C.-H., Lai W., Zhang J-P., Skibsted L. H. Hydroxyl Radical Reaction with trans-Resveratrol: Initial Carbon Radical Adduct Formation Followed by Rearrangement to Phenoxyl Radical // J. Phys. Chem. B. 2012. Vol. 116. P. 7154-7161

37. Foti M. C., Daquino C., Mackie I. D., DiLabio G. A., Ingold K. U. Reaction of Phenols with the 2,2-Diphenyl-l-piciylhydrazyl Radical. Kinetics and DFT Calculations Applied To Determine ArO-H Bond Dissociation Enthalpies and Reaction Mechanism // J. Org. Chem. 2008. Vol. 73. P. 9270-9282

38. Gregor W., Grabner G., Adelwohrer Ch., Rosenau Т., Gille L. Antioxidant Properties of Natural and Synthetic Chromanol Derivatives: Study by Fast Kinetics and Electron Spin Resonance Spectroscopy // J. Org. Chem. 2005. Vol. 70. P. 3472-3483

39. Hollnagel A., Kroh L.W. Formation of a-dicarbonyl fragments from mono- and disaccharides under caramelization and Maillard reaction conditions // Lebensm Unters Forsch A. 1998. Vol. 207. P. 50-54

40. Colaco C.A.L.S., Harrington C. R. Inhibitors of the Maillard Reaction Potential in the Treatment of Alzheimer's Disease // CNS Drugs. 1996. Vol. 3, №6. P. 167-177

41. Rosatella A. A., Simeonov S. P., Fradea R. F. M.,. Afonso С. A. M. 5-Hydroxymethylfurfural (HMF. as a building block platform: Biological properties, synthesis and synthetic applications // Green Chem. 2011. Vol. 13. P. 754-793

42. Ubbink J., Burbidgeab A., Mezzenga R. Food structure and functionality: a soft matter perspective // Soft Matter. 2008. Vol. 4. P. 1569-1581

43. Putten R.-J., Waal J. C., Jong E., Rasrendra С. В., Heeres. H. J., Vries J. G. Hydroxymethylfurfural, A Versatile Platform Chemical Made from Renewable Resources. // Chem. Rev. 2013. Vol. 113. P. 1499-1597

44. Adams A., Kimpe N. Chemistry of 2-Acetyl-l-pyrroline, 6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine, 2-Acetyl-2-thiazoline, and 5-Acetyl-2,3-dihydro-4H-thiazine: Extraordinary Maillard Flavor Compounds // Chem. Rev. 2006. Vol. 106. P. 2299-2319

45. Wang T., Kartika R., Spiegel D. A. Exploring Post-translational Arginine Modification Using Chemically Synthesized Methylglyoxal Hydroimidazolones // J. Am. Chem. Soc. 2012. Vol 134. P. 8958-8967

46. Fujisawa T., Matoba Y., Katagi T. Application of Separated Leaf Cells Suspension to Xenobiotic Metabolism in Plant // J. Agric. Food Chem. Vol. 2009. Vol. 57, № 15. P. 6982-6989

47. Stepanova L. I., Glaser V. M., Savinova T. I., et al. Accumulation of Mutagenic Xenobiotics in Fresh Water (lake Baikal) and Marine (Homoya Island) Ecosystems // Ecotoxicol. 1999. Vol. 8. P. 83-96

48. Escartin E., Porte C. Hydroxylated PAHs in Bile of Deep-Sea Fish. Relationship with Xenobiotic Metabolizing Enzymes // Environ. Sci. Technol. 1999. Vol. 33, № 16. P. 2710-2714

49. Castro-Perez J. M., Thomas P. R., Shah V. Attenuation of Slc27a5 Gene Expression Followed by LC-MS Measurement of Bile Acid Reconjugation Using Metabolomics and a Stable Isotope Tracer Strategy // J. Proteome Res. 2011. Vol. 10. P. 4683-4691

50. Knights K. M., Drogemuller C. J. Xenobiotic-CoA Ligases: Kinetic and Molecular Characterization. Curr. Drug Metab. 2000. Vol. 1, № 1. P. 49-66

51. Ravenzwaay B., Hardwick T. D., Needham D., Pethen S., Lappin G. J. Comparative metabolism of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) in rat and dog // Xenobiotica. 2003. Vol. 33, № 8. P. 805-821

52. Zhang Ch., Kenny J. R., Le H., Ford K. A., Lightning L. K., Fan P. W., Driscoll J. P., Halladay J. S., Hop C. E. C. A., Khojasteh S. C. Novel Mechanism for Dehalogenation and Glutathione Conjugation of Dihalogenated Anilines in Human Liver Microsomes: Evidence for ipso Glutathione Addition // Chem. Res. Toxicol. 2011. Vol. 24. P. 1668-1677

53. Field J. A., Thurman E. M. Glutathione conjugation and contaminant transformation//Environ. Sci. Technol. 1996. Vol. 30, № 5. P. 1413-1418

54. Shim J-Y., Boone P. F., Richard A. M. Theoretical Study of the SNV Reaction of Trichloroethylene (TCE) and CH3S- as a Model for Glutathione Conjugation of TCE // Chem. Res. Toxicol. 1999. Vol. 12, №4. P. 308-316

55. Bushma M. I., Legonkova L. F., Zverinskii I. V. Correction of Disfunction of Enzyme Systems of Microsomal Oxidation, Glucuronidation, and Glutathione Conjugation of Xenobiotics in the Liver of Rats with Deoxychlorate Intoxication // Biophysics and Biochemistry. 2000. Vol. 129, №3. P. 253-256

56. Procopio A., Alcaro S., Cundari S., Nino A. D., Ortuso F., Sacchetta P., Pennelli A., Sindona G. Molecular Modeling, Synthesis, and Preliminary Biological Evaluation of Glutathione-S-Transferase Inhibitors as Potential Therapeutic Agents // J. Med. Chem. 2005. Vol. 48, № 19. P. 6089-6084

57. Satoh K. The high non-enzymatic conjugation rates of some glutathione S-transferase (GST) substrates at high glutathione concentrations // J. Carcinog. 1995. Vol. 16, №4. P. 869-874

58. Wu G., Vashishtha S. C., Erve J. C. L. Characterization of Glutathione Conjugates of Duloxetine by Mass Spectrometry and Evaluation of in Silico Approaches to Rationalize the Site of Conjugation for Thiophene Containing Drugs // Chem. Res. Toxicol. 2010. Vol. 23, № 8. P. 1393-1404

59. Rosner E., Klos K., Dekant W. Biotransformation of the Fungicide Chlorthalonil by Glutathione Conjugation // Toxicol. Sci. 1996. Vol. 33. P. 229-234

60. Jernstrom B., Funk M., Frank H., Mannervik B., Seidel A. Glutathione S-transferase Al-l-catalised conjugation of bay and Qord region diol epoxides of poly cyclic aromatic hydrocarbons with glutathione // J. Carcinog. 1996. Vol. 17, №3. P. 1491-1498

61. Farcas M. H., Berry J. O., Aga D. S. Chlortetracycline Detoxification in Maize via Indution Glutathione S-Transferases after Antibiotic Exposure // Environ. Sci. Technol. 2007. Vol. 41, №4. P. 1450-1456

62. Van Eerd L. E., Hoagland R. E., Zablotowicz R. M., Hall J. C. Pesticide metabolism in plants and microorganisms // Weed Sci. 2003. Vol. 51. P. 472-495

151

63. Usarek E., Gajewska B., Kazmierczak B. A Study of Glutatione S-trasferase pi Expression in Central Nervous System of Subjects with Amyotropic Lateral Sclerosis Using RNA Extraction from Formalin-Fixed. Paraffin Embedded Material // Nearochem. Res. 2005. Vol. 30, № 8. P. 1003-1007

64. Piruzyan L. A., Sukhanov V. A., Kalinina E. V., Fedorova T. Yu., Saprin A. N. Enzymatic System of Metabolism and Detoxication of Xenobiotics as a Basis of Metabolic Portraiting during Prognostication of Risk of Pathological Processes // Biol. Bull. 2002. Vol. 29, №2. P. 115-119

65. Plumb R. S., Rainville P. D., Potts W. B., Johnson K. A., Gika E., Wilson I. D. Application of Ultra Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry to Profiling Rat and Dog Bile // J. Proteome Res. 2009. Vol. 8. P. 2495-2500

66. Kubal G., Meyer D. J., Norman R. E. Investigations of Glutathione Conjugation in Vitro by *H NMR Spectroscopy. Uncatalyzed and Glutathione Transferase-Catalyzed Reactions // Chem. Res. Toxicol. 1995. Vol. 8, № 5. P. 780-791

67. Philippa D. Darbre, Philip W. Harvey. Paraben esters: review of recent studies of endocrinetoxicity, absorption, esterase and human exposure, and discussion of potential human health risks // J. Appl. Toxicol. 2008. Vol. 28, № 5. P. 561-578

68. DHI Water and Environment. Study on enhancing the Endocrine Disrupter priority list with a focus on low production volume chemicals. Revised report to DG Environment. - Horsholm: DHI Water and Environment, 2007. - 249 p.

69. Chrikishvili D., Sadunishvili T., Zaalishvili G. Benzoic acid transformation via conjugation with peptides and final fate of conjugates in higher plants // Ecotoxicology and Environmental Safety. 2006. Vol. 64, № 3. P. 390-399

70. Gentry T. J., Newby D. T., Josephson K. L. Soil microbical population dynamics following bioaugmentation with a 3-chlorobenzoate-degrading bacterial culture // Biodegrad. 2001. Vol. 349. P. 349-357

71. Lofiler F., Lingens F., Miiller R. Dehalogenation of 4-chlorobenzoate // Biodegrad. 1995. Vol. 6. P. 203-212

72. Chobchuenchom W., Mongkolsuk S., Bhumiratana A. Biodégradation of 3-chlorobenzoate by Pseudomonasputida 10.2 II World J. Microbiol. Biotechnol. 1996. Vol. 12. P. 607-614

73. Jayachandran V. P., Kunhi A. A. Degradation of 3- chlorobenzoate and phenol singly and in mixture by a mixed culture of two ortho-pathway-following Pseudomonas strains // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2009. Vol. 36. P. 219-227

74. Wyndham R. C., Straus N. A. Chlorobenzoate catabolism and interactions between Alcaligenes and Pseudomonas species from Bloody Run Creek // Arch. Microbiol. 1998. Vol. 150. P. 230-236

75. Stratford J., Wright M. A., Mokross W. R. H. Influence of chlorobenzoates on the utilization of chlorobiphenyls and chlorobenzoate mixtures by chlorobiphenyl/ chlorobenzoate-mineralising hybrid bacterial strains //Arch. Microbiol. 1996. Vol. 165. P. 213-218

76. Gentry T. J., Wang G., Rensing C., Pepper I.L. Chlorobenzoate-Degrading Bacteria in Similar Pristine Soils Exhibit Different Community Structures and Population Dynamics in Response to Anthropogenic 2-, 3-, and 4-Chlorobenzoate Levels // Microbial Ecology. 2004. Vol. 48. P. 90-102

77. Urgun-Demitras M., Pagilla K. R., Stark B. C. Biodégradation of 2-chlorobenzoate by recombinant Burkholderia cepacia expressing Vitreoscilla hemoglobin under variable levels of oxygen availability // Biodegrad. 2003. Vol. 14. P. 357-365

78. Dunaway-Mariano D., Babbitt P. C. On the origins and functions of the enzymes of the 4-chlorobenzoate to 4-hydroxybenzoate converting pathway // Biodegrad. 1994. Vol. 5. P. 259-276

79. Baggi G., Bernasconi S., Zangrossi M. 3-Chloro-, 2,3- and 3,5-dichlorobenzoate co-metabolism in a 2-chlorobenzoate-degrading consortium: role of 3,5-dichlorobenzoate as antagonist of 2-chlorobenzoate degradation // Biodegrad. 2005. Vol. 16. P. 275-282

80. Babu K. S, Ajith-Kumar P. V., Kunhi A. A. M. Simultaneous degradation of 3-chlorobenzoate and phenolic compounds by a defined mixed culture of Pseudomonas sp. II World J. Microbiol. Biotechnol. 1995. Vol. 11, P. 148-152

153

81. Zhou L.,4, Marks T. S., Poh R. P. C. The purification and characterisation of 4-chlorobenzoate:CoA ligase and 4-chlorobenzoyl CoA dehalogenase from Arthrobacter sp. strain TM-1 // Biodegrad. 2004. Vol. 15. P. 97-109

82. Stratford J., Wright M. A., Reineke W., Mokross H., Havel J., Knowles Ch. J., Robinson G. K. Influence of chlorobenzoates on the utilisation of chlorobiphenyls and chlorobenzoate mixtures by chlorobiphenyl/chlorobenzoate-mineralising hybrid bacterial strains //Arch. Microbiol. 1996. Vol. 165. P. 213-218

83. Соляникова И. П. Организация биодегративных путей у родококков. автореф. дис. ... докт. биол. наук: 03.00.04 / Соляникова Инна Петровна. - Пущино, 2007. - 55 с.

84. Nakatani N., Hitomi Y., Sakaki S. Multistate CASPT2 study of native iron (Ill)-dependent catechol dioxygenase and its functional models: electronic structure and ligand-to-metal charge transfer exitation // J. Phys. Chem. B. 2011. Vol. 115. P. 47814789

85. Neibergall M. В., Stubna A., Mekmouche Y., et al. Hydrogen peroxide dependent cis-dihydroxilation of benzoate by fully oxidized benzoate 1,2-dioxigenase // Biochem. 2007. Vol. 46. P. 8004-8016

86. Lin G., Reid G., Bugg T. D. H. Extradiol oxidative cleavage of catechols by ferrous and ferric complexes of 1,4,7-triazacyclononane: insight into the mechanism of the extradiol catechol dioxigenases // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123. P. 5030-5039

87. Wolfe M. D., Altier D. J., Stubna A., Popescu С. V., Munck E., Lipscomb J. D. Benzoate 1,2-dioxygenase from Pseudomonas putida: single turnover kinetics and regulation of two-compounent Rieske dioxygenase //Biochem. 2002. Vol. 41. P. 96119626

88. Tarasev M., Rhames F., Ballow D. P. Rates of the phthalate dioxygenase reaction with oxygen are dramatically increased by interactions with phthalate and phthalate oxygenase reductase // Biochem. 2004. Vol. 43. P. 12799-12808

89. Yang Т. C., Wolfe M. D., Neibergall M. В., Mekmouche Y., Lipscomb J. D., Hoffman В. M. Substrate binding to NO-Ferro-Naphthalene 1,2-dioxygenase studied by

high-resolution Q-band pulsed 2H-ENDOR Spectroscopy // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125. P.7056-7066

90. Mendel S., Arndt A., Bugg T. D. H. Acid - Base catalysis in the extradiol catechol dioxygenase reaction mechanism: site-directed mutagenesis of his-115 and his-179 in Escherichia coli 2,3-dihydroxyphenilpropionate 1,2-d¡oxygenase (MhpB) // Biochem. 2004. Vol. 43. P. 13390-13396

91. Horsman G. P., Jirasek A., Vaillancourt F. H., Barbosa Ch. J., Jarzecki A.A., Xu Ch., Mekmouche Y., Spiro Th. G., Lipscomb J. D., Blades M. W., Turner R. F. B., Eltis L. D. Spectroscopic studies of the anaerobic enzyme - substrate complex of catechol

1.2-dioxygenase // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 127. P. 16882-16891

92. Kovaleva E. G., Neibergall M. B., Chakrabarty S., Lipscomb J. D. Finding the intermediates in the 02 activation pathways of non-heme iron oxygenases // Acc. Chem. Res. 2007. Vol. 40. P. 475-478

93. Jouanneau Y., Meyer C., Jakoncic J., Stojanoff V., Gaillard J. Characterization of a naphthalene dioxygenase endowed with an exceptionally broad substrate specificity toward polycyclic aromatic hydrocarbons // Biochem. 2006. Vol. 45. P. 12380-12391

94. Das P., Que L. Iron catalyzed competitive olefin oxidation and ipso-hydroxylation of benzoic acids: further evidence for an FeV=0 oxidant // Inorg. Chem. 2010. Vol. 49, № 20. P. 9479-9485

95. Tarasev M., Ballou D. P. Chemistry of the Catalytic Conversion of Phthalate into Its cis-Dihydrodiol duringthe Reaction of Oxygen with the Reduced Form of Phthalate Dioxygenase // Biochem. 2005. Vol. 44, № 16. P. 6197-6207

96. Mbughuni M. M., Chakrabarti M., Hayden J. A., Meier K. K., Dalluge J. J., Hendrich M. P., Munck E., Lipscomb J. D. Oxy Intermediates of Homoprotocatechuate

2.3-Dioxygenase: Facile Electron Transfer between Substrates. Biochem. 2011. Vol. 50. P. 10262-10274

97. Orville A. M., Elango N., Lipscomb J. D., Ohlendorf D. H. Structures of Competitive Inhibitor Complexes of Protocatechuate 3,4-Dioxygenase: Multiple Exogenous Ligand Binding Orientations within the Active Site // Biochem. 1997. Vol. 36. P. 10039-10051

98. Hetenyi C., Maran U., Karelson M. Comprehensive Docking Study on the Selectivity of Binding of Aromatic Compounds to Proteins // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 2005. Vol. 43. P. 1576-1583

99. Ruzzini A. C., Ghosh S., Horsman G. P., Foster L. J., Bolin J. T., Eltis L. D. Identification of an Acyl-Enzyme Intermediate in a meta-Cleavage Product Hydrolase Reveals the Versatility of the Catalytic Triad // J. Am. Chem. Soc. 2012. Vol. 134. P. 4615-4624

100. Pinto M. C., Garcia-Barrado J. A., Macias P. Resveratrol Is a Potent Inhibitor of the Dioxygenase Activity of Lipoxygenase // J. Agric. Food. Chem. 1999. Vol. 47. P. 4842-4846

101. Nakatani N., Nakao Y., Sato H., Sakaki Sh. Theoretical Study of Dioxygen Binding Process in Iron(III) Catechol Dioxygenase: «Oxygen Activation» vs «Substrate Activation» // J. Phys. Chem. B. 2009. Vol. 113. P. 4826-4836

102. Bach R. D. Role of the Somersault Rearrangement in the Oxidation Step for Flavin Monooxygenases (FMO). A Comparison between FMO and Conventional Xenobiotic Oxidation with Hydroperoxides // J. Phys. Chem. A. 2011. Vol. 115. P. 1108711100

103. Abu-Omar M. M., Loaiza A., Hontzeas N. Reaction Mechanisms of Mononuclear Non-Heme Iron Oxygenases // Chem. Rev. 2005. Vol. 105, № 6. P. 22272252

104. Pau M. Y. M., Davis M. I., Orville A. M., Lipscomb J. D., Solomon E. I. Spectroscopic and Electronic Structure Study of the Enzyme-Substrate Complex of Intradiol Dioxygenases: Substrate Activation by a High-Spin Ferric Non-heme Iron Site // J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol. 129, № 7. P. 5843-5863

105. Sakai A., Fedorov A. A, Fedorova E. V., Schnoes A. M., Glasner M. E., Brown Sh., Rutter M. E., Bain K., Chang Sh., Gheyi T., Sauder J. M., Burley S. K., Babbitt P. C., Almo S. C., Gerlt J. A. Evolution of Enzymatic Activities in the Enolase Superfamily: Stereochemical Distinct Mechanisms in Two Families of cis,cis-Muconate Lactonizing Enzymes // Biochem. 2009. Vol. 48. P. 1445-1453

106. Williams S. E., Woolridge E. M., Ransom S. C. 3-Carboxy-cis, cis-muconate Lactonizing Enzyme from Pseudomonas putida Is Homologous to the Class II Fumarase Family: A New Reaction in the Evolution of a Mechanistic Motif // Biochem. 1992. Vol. 31, №40. P. 9768-9776

107. Seo J.-S., Keum Y.-S., Li Q. X. Comparative Protein and Metabolite Profiling Revealed a Metabolic Network in Response to Multiple Environmental Contaminants in Mycobacterium aromativorans JS19blT H J. Agric. Food. Chem. 2011. Vol. 59. P. 28762882

108. Pegg S. C.-H., Brown S. D., Ojha S., Seffernick J., Meng E. C., Morris J. H., Chang P. J., Huang C. C., Ferrin Th. E., Babbitt P. C. Leveraging Enzyme Structure -Function Relationships for Functional Inference and Experimental Design: The Structure -Function Linkage Database // Biochem. 2006. Vol. 45. P. 2545-2555

109. Parthasarathy A., Pierik A. J., Kahnt J. Substrate Specificity of 2-Hydroxyglutaryl-CoA Dehydratase from Clostridium symbiosum: Toward a Bio-Based Production of Adipic Acid // Biochem. 2011. Vol. 501. P. 3540-3550

110. Kaschabek S. R., Reineke W. Synthesis of Bacterial Metabolites from Haloaromatic Degradation. Fe(III)-Catalyzed Peracetic Acid Oxidation of Halocatechols, a Facile Entry to cis, cis-2-Halo-2,4-hexadienioic Acids and 3-Halo-5-oxo-2-2(5H)-furanylideneacitic Acids // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59. P. 4001-4003

111. Georgiev V., Noack H., Borowski T., Blomberg M. R. A., Siegbahn P. E. M. DFT Study on the Catalytic Reactivity of a Functional Model Complex for Intradiol-Cleaving Dioxygenases // J. Phys. Chem. B. 2010. Vol. 114. P. 5878-5885

112. Xin M., Bugg T. D. H. Evidence from Mechanistic Probes for Distinct Hydroperoxide Rearrangement Mechanisms in the Intradiol and Extradiol Catechol Dioxygenases // J. Am. Chem. Soc. 2008. Vol. 130. P. 10422-10430

113. Siegbahn P. E. M., Borowski T. Modeling Enzymatic Reactions Involving Transition Metals // Acc. Chem. Res. 2006. Vol. 39. P. 729-738

114. Costas M., Mehn M. P., Jensen M. P., Que L. Dioxygen Activation at Mononuclear Nonheme Iron Active Sites: Enzymes, Models, and Intermediates // Chem. Rev. 2004. Vol. 104. P. 939-986

115. Solomon E. I., Brunold Т. C., Davis M. I., Kemsley J. N., Lee S.-K., Lehnert N., Neese F., Skulan A. J., Yang Y-S., Zhou J. Geometric and Electronic Structure/Function Correlations in Non-Heme Iron Enzymes // Chem. Rev. 2000. Vol. 100. P. 235-349

116. Kryatov S. V., Rybak-Akimova E. V. Kinetics and Mechanisms of Formation and Reactivity of Non-heme Iron Oxygen Intermediates // Chem. Rev. 2005. Vol. 105. P. 2175-2226

117. Solomon E. I., Light К. M., Liu L. V., Srnec M., Wong S. D. Geometric and Electronic Structure Contributions to Function in Non-heme Iron Enzymes // Acc. Chem. Res. 2013. Vol. 46, № 11. P. 2725-2739

118. P. C. A. Bruijnincx, Koten G., Gebbink R. J. M. K. Mononuclear non-heme iron enzymes with the 2-His-l-carboxylate facial triad: recent developments in enzymology and modeling studies // Chem. Soc. Rev. 2008. Vol. 37. P. 2716-2744

119. Moore R-E., Chen J. L. Biosytesis of microcystin-LR. Orign of the carbons in the Adda and masp units // J. Am. Chem. Soc. 1991. Vol. 113. P. 5083-5084

120. Аль-Джассаби С., Халнл A. M. Индуцированное микроцистином образование 8-гидроксидезоксигуанозина в ДНК и снижение уровня его содержания у мышей в присутствии мелатонина, витамина С и витамина Е // Биохимия. 2006. Т. 71, Вып. 10. С. 1377-1382

121. Jurczak Т., Tarczynska М., Karlsson К., Meriluoto J. Characterization and Diversity of Cyanobacterial hepatotoxins (microcystins) in blooms from Polish freshwater identified by liquid chromatography electrospray ionisation mass spcectrometry. Chromatogr. 2004. Vol. 59. P. 534-545

122. Mankiewicz J, Romanowska-Duda Z, Izydorczyk K, Tarczynska M. Ecological effects of toxic cyanobacterial blooms on existence of aquatic ecosystems - a survey. Algae and Biological State of Water // Acta Botanica Warmiae et Masuriae. 2003. Vol. 3.P. 5-19

123. Chen Jun, Xie Ping, Guo Longgen, Zheng Li, Ni Leyi. Tissue distributions and seasonal dynamics of the hepatotoxic microcystins-LR and -RR in a freshwater snail

(Bellamya aeruginosa) from a large shallow, eutrophic lake of the subtropical China // Environment Pollutions. 2005. Vol. 134, № 3. P. 423-426

124. Kamal O., Benlyamani A., Serdaoui, Riri M., Cherif A., Hlaibi M. Stability Studies of Lysine Acetylsalicylate (Aspirin Derivative): Mechanisms of Hydrolysis // Open Journal of Physical Chemistry. 2012. Vol. 2. P. 81-87

125. Alberico D., Scott M. E., Lautens M. Aryl-Aryl Bond Formation by Transition-Metal-Catalyzed Direct Arylation// Chem. Rev. 2007. Vol. 107. P. 174-238

126. Li X., Wang X., Chen D., Chen Sh. Antioxidant Activity and Mechanism of Protocatechuic Acid in vitro. // Functional Foods in Health and Disease. 2011. Vol. 7, №1, P. 232-244

127. Карунина О. В. Вольтамперометрическое определение диоксибензолов на твердых механически обновляемых in situ индикаторных электродах, автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.02 / Карунина Оксана Владимировна. - Томск, 2011. -24 с.

128. Хасанов В. В., Рыжова Г. Л., Мальцева Е. В. Методы исследования антиоксидантов // Химия Растительного Сырья. 2004. №3. С. 63-75

129. Wayner D. D., Burton G. W., Ingold К. U., Locke S. Quantitative measurement of the total, peroxyl radical-trapping antioxidant capability of human blood plasma by controlled peroxidation. The important contribution made by plasma proteins. // FEBS Lett. 1985. Vol. 187. P. 33-37

130. Chen I. C., Chang H. C., Yang H. W., Chen G. L. Evaluation of Total Antioxidant Activity of Several Popular Vegetables and Chinese Herbs: A Fast Approach with ABTS/H202/HRP System in Microplates // Journal of Food and Drug Analysis. 2004. Vol. 12, №1. P. 29-33

131. Buijnsters M., Bicanic D., Mihai Chirtoc M., Nicoli M. C., Min-Kuo Y. Evaluation of Antioxidative Activity of Some Antioxidants by Means of a Combined Optothermal Window and a DPPH* Free Radical Colorimetry // Anal. Sci. (Japan). Special Issue. 2001. Vol. 17. P. s544-s546

132. Krasovska A., Rosiak D., Czkapiak K., Lukaszewicz M. Chemiluminescence detection of peroxyl radicals and comparison of antioxydant activity of phenolic compounds // Current topics in Biophysics. 2000. Vol. 24. P. 89-95

133. Магнн Д. В., Измайлов Д. Ю., Попов И. Н., Левин Г., Владимиров Ю. А. Фотохемилюминесценция как метод изучения антиоксидантной активности в биологических системах. Математическое моделирование. // Вопросы медицинской химии. 2000. Т. 4. С. 65-68

134. Yang X. F., Guo X. Q. Fe(II)-EDTA Chelate-Induced Aromatic Hydroxylation of Terephthalate as a New Method for the Evaluation of Hydroxyl Radical-Scavenging Ability // Analyst. 2001. №126. P. 928-932

135. Korotkova E. I., Karbainov Y. A., Shevchuk A. V. Study of antioxidant properties by voltammetry // J. Electroanal. Chem. 2002. Vol. 518, №1. P. 56-60

136. Короткова E. И. Новый способ определения активности антиоксидантов //Журнал физической химии. 2000. Т. 74, № 9. С. 1544-1546

137. Nakagawa К., Kawagoe М., Yoshimura М., Arata Н., Minamikawa Т., Nakamura М., Matsumoto A. Differential Effects of Flavonoid Quercetin on Oxidative Damages Induced by Hydrophilic and Lipophilic Radical Generators in Hepatic Lysosomal Fractions of Mice // Journal of Health Science. 2000. Vol. 46, №6. P. 509-512

138. Srinivasan P., Vadhanam M. V., Arif J. M., Gupta R. C. A rapid screening assay for antioxidant potential of natural and synthetic agents in vitro // Int. J. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 983-986

139. ГОСТ 25179-90. Молоко. Методы определения белка. - М.: ИПК Издательствово стандартов, 2009. - 6 с.

140. Borowski Т., Georgiev V., Siegbahn P. Е. М. Catalytic Reaction Mechanism of Homogentisate //J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 127. P. 17303-17314

141. Palaniandavar M., Visvaganesan K. Mononuclear non-heme iron(III) complexes of linear and tripodal tridentate ligands as functional models for catechol dioxygenases: Effect of N-alkyl substitution on regioselectivity and reaction rate // Dalton Trans. 2011. Vol. 123, № 2. P. 145-162

142. Bugg T. D. H., Lin G. Solving the riddle of the intradiol and extradiol catechol dioxygenases: how do enzymes control hydroperoxide rearrangements // Chem. Commun. 2001. P. 941-952

143. Sundaravel K., Dhanalakshmi T., Suresh E., Palaniandavar M. Synthesis, structure, spectra and reactivity of iron(III) complexes of facially coordinating and sterically hindering 3N ligands as models for catechol dioxygenases // Dalton Trans. 2008. P.7012-7025

144. Dhanalakshmi T., Suresh E., Palaniandavar M. Synthesis, structure, spectra and reactivity of iron(III) complexes of imidazole and pyrazole containing ligands as functional models for catechol dioxygenases // Dalton Trans. 2009. P. 8317-8328

145. Sundaravel K., Suresh E., Saminathan K., Palaniandavar M. Iron(III) complexes of N20 and N30 donor ligands as functional models for catechol dioxygenase enzymes: ether oxygen coordination tunes the regioselectivity and reactivity // Dalton Trans. 2011. Vol. 40. P. 8092-8107

146. Varadi T., Pap J. S., Giorgi M., Parkanyi L., Csay T., Speier G., Kaizer J. Iron(III) Complexes with Meridional Ligands as Functional Models of Intradiol-Cleaving Catechol Dioxygenases // Inorg. Chem. 2013. Vol. 52. P. 1559-1569

147. Bruijnincx P. C. A., Lutz M., Spek A. L., Hagen W. R., Koten G., Gebbink R. J. M. K. Iron(III)-Catecholato Complexes as Structural and Functional Models of the Intradiol-Cleaving Catechol Dioxygenases // Inorg. Chem. 2007. Vol. 46. P. 8391-8402

148. Joy J., Szekeres L. Spectrophotometric Determination of Salicylamide in Complex Mixtures // Mikrochim. Acta. 1975. Vol. 11. P. 125-128

149. Hobara N., Kameya H., Hokama N., Ohshiro S., Sakanashi M. Rapid and simple determination of fleroxacin in rat plasma using a solid-phase extraction column // J. Chromatogr. B. 1997. Vol. 703. P. 279

150. Tajuddin R., Smith R. M. On-line coupled superheated water extraction (SWE) and superheated water chromatography (SWC) // Analyst. 2002. Vol. 127. P. 883885

' " » . « « ч." I

л ' ' ' i ' ' Г • • - • ' ' l' I ' '" " ' 4 ' ' •

151. Nguyen Т. Т., Kringstad R., Rasmussen К. E. Use of Extraction Columns for the Isolation of Desonite and Parabens from Creams and Ointments for High-Performance Liquid Chromatographic Analysis // J. Chromatogr. A. 2009. Vol. 366. P. 254-259

152. Clarke G., Rashid I. A. Quantitative Determination of Methyl and Propyl p-Hydroxybenzoates by High-Performance Liquid Chromatography // Short Papers. 1977. P. 685-687

153. The Essential Chromatography & Spectroscopy Catalog. LC and LC/MS Application. - Agilent Technologies Inc., 2011. - P. 1109

154. Ливенцова E.O., Бельтюкова C.B., Теслюк О.И. Определение галловой кислоты в винах с использованием сенсибилизированной люминесценции тербия (III) // Виноградорство и виноделие. 2011. №2. С. 62-64

155. Pathak S. В., Niranjan К., Padh Н., Rajani М. TLC Densitometry Method for the Quantification of Eugenol and Gallic Acid in Clove // Chromatogr. 2004. Vol. 60. P. 241-244

156. Carvalho M. G., Freire F. D., Raffin F. N., Aragao C. F. S., Moura T. F. A. L. LC Determination of Gallic Acid in Preparations Derived from Schimis terebinthifolius Raddi // Chromatogr. Supplement. 2009. Vol. 69. P. 249-253

157. Song R., Xu L., Zhang Z. Determination of Gallic Acid in Rat Plasma by LC-MS-MS. Chromatogr. 2010. Vol. 71. P. 1107-1111

158. Skalicka-Wozniak K., Glowniak K. Quantitative Analysis of Phenolic Acids in Extracts Obtained from the Fruits of Peucedamim alsaticum L. and Peucedanum cervaria L. Lap. Chromatographia Supplement. 2008. Vol. 68. P. 85-90

159. Seliverstova I. V., Ivanov A. A., Ivanova L. A. Determination of Carboxylic Acids in Wines by Liquid Ion-Exclusion Chromatography // Appl. Biochem. Microbiol. 2003. Vol. 39, №. l.P. 87-89

160. Паносян А.Г., Мамиконян Г., Торосян М. Определение фенольных альдегидов в коньяках и винах методом капиллярного электрофореза: новые маркеры качества коньяка // Журнал аналит. химии. 2002. Вып. 57, № 4. С. 422-428

161. АВ Sciex. A Rapid iMethod Test for the Quantitation of Chloramphenicol in Seafood and Dairy Products. - Applied Biosystems and MDS Inc, 2010. - 3 p.

162

162. Anklam E. Muller A. A simple method of sample preparation for analysis of biphenyl residues in citrus fruit peels by gas chromatography // Lebensm Unters Forch. 1994. Vol. 198. P. 329-330

163. Mizukami Y., Sawai Y., Yamaguchi Y. Simultaneous Analisis of Catechins, Gallic Acid, Strictinin, and Purine Alkaloids in Green Tea by Using Catechol as an Internal Standard // J. Agric. Food. Chem. 2007. Vol. 55, № 13. P. 4957-4964

164. Floridi S., Montanari L., Marconi O. Determination of Free Phenolic Acids in Wort and Beer by Coulometric Array Detection // J. Agric. Food. Chem. 2003. Vol. 51, № 6. P. 1548-1554

165. Берниковская H.A., Темердашев З.А. Идентификация и хроматографическое определение фенольных соединений в тысячелистнике обыкновенном // Аналитика и контроль. 2012. Т. 16, №2. С. 188-195

166. Li W., Sun Y., Joseph J., Fitzloff J. F„ Fong H.S.F., Bremen R.B. van. p-Hydrooxibenzoic Acid Alkyl Esters in Andrographis paniculata Herbs, Commecial Extracts, and Formulated Products // J. Agric. Food Chem. 2003. Vol. 51. P. 524-529

167. ГОСТ 30669-2000. Продукты переработки плодов и овощей. Газохроматографический метод определения содержания бензойной кислоты. — М.: ИПК издательство стандартов, 2001. - 11 с.

168. ГОСТ 27001-86. Икра и пресервы из рыбы и морепродуктов. Методы определения консервантов. -М.: ИПК издательство стандартов, 2010. - 7 с.

169. ГОСТ 30418-96. Масла растительные. Метод определения жирнокислотного состава. -М.: ИПК издательство стандартов, 1997. - 7 с.

170. Molnar-Perl I., Horvaith К., Bartha R. GC-MS Quantitation of Benzoic and Aralkyl Carboxylic Acids as Their Trimethylsilyl Derivatives: in Model Solutions I // Chromatogr., 1998. Vol. 48, № 1/2. P. 101-110

171. ГОСТ P 51698-2000. Водка и спирт этиловый. Газохроматографический экспресс-метод определения содержания токсичных микропрнмесей. - М.: ИПК издательство стандартов, 2001. - 39 с.

172. ГОСТ Р 51672-2001. Водка и спирт этиловый из пищевого сырья. Газохроматографический метод определения содержания летучих кислот и фурфурола. -введ. 15.06.2001. -М.: ИПК издательство стандартов, 2001. - 12 с.

173. Lauer Н. Н. High Performance Capillary Electrophoresis. A Primer / H. H. Lauer, G. P. Rosing. Agilent Technologies. Printed in Germany, January 2010.- 136 p.

174. Лебедев A.T. Масс-спектрометрия в органической химии: учебное пособие / А.Т. Лебедев. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 493 с.

175. Frenkel D. Understanding molecular simulation: from algorithms to applications / D. Frenkel, B. Smit. - San Diego: Academic Press, 2002. - 638 p.

176. Hinchliffe A. Molecular Modeling for Beginners / A. Hinchliffe. - Wiley; 2nd edition, 2008.-432 p.

177. Sholl D. Density Functional Theory: A Practical Introduction. / D. Sholl, J. Steckel. - Wiley-Interscience, 2009. - 238 p.

178. Казанский Б.А. Синтезы органических препаратов. Сборник 4 / Б.А. Казанский. - М.: Издательство иностранной литературы, 1954. - 648 с.

179. URL: http://www.openmopac.net/ (17.02.2013)

180. URL: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do (20.02.2013)

181. Davis М. I., Orville А. М., Neese F., Zaleski J. М., Lipscomb J. D., Solomon E. I. Spectroscopic and Electronic Structure Studies of Protocatechuate 3,4-Dioxygenase: Nature of Tyrosinate-Fe(III) Bonds and Their Contribution to Reactivity // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol. 124, № 4. P. 602-614

182. Borowski Т., Siegbahn P. E. M. Mechanism for Catechol Ring Cleavage by Non-Heme Iron Intradiol Dioxygenases: A Hybrid DFT Study. // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol. 128. P. 12941-12953

183. Davis M. I„ Wasinger E. C., Westre Т. E., Zaleski J. M., Orville A. M., Lipscomb J. D., Hedman В., Hodgson К. O., Solomon E. I. Spectroscopic Investigation of Reduced Protocatechuate 3,4-Dioxygenase: Charge-Induced Alterations in the Active Site Iron Coordination Environment // Inorg. Chem. 1999. Vol. 38. P. 3676-3683

184. Valley M. P., Brown С. К., Burk D. L., M. W. Vetting, Ohlendorf D. H., Lipscomb J. D. Roles of the Equatorial Tyrosyl Iron Ligand of Protocatechuate 3,4-Dioxygenase in Catalysis. // Biochem. 2005. Vol. 44. P. 11024-11039

185. МУК 4.1.1912-04. Определение остаточных количеств левомицетина (хлорамфеникола, хлормицетина) в продуктах животного происхождения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и иммуноферментного анализа. — М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 26 с.

186. Технический регламент на молоко и молочную продукцию, с изм. от 22 июля 2010 г. [федер. закон №88: принят Гос. думой 23 мая 2008 г., ред. от 22 июля 2010 г. Электронный ресурс] // Официальный сайт компании «КонсультантПлюс»: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=l 15031 (27.11.2012)

187. СанПиН 2.3.2.1078-01. Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. - М.: Бюллетень нормативных и методических документов Госсанэпиднадзора, 2002. - 161 с.

188. ГОСТ Р ИСО 13493-2005. Мясо и мясные продукты. Метод определения содержания хлорамфеникола (левомицетина) с помощью жидкостной хроматографии. -М.: Стандартинформ, 2006. - 8 с.

189. Wongtavatchai J., McLean J.G., Ramos F., Arnold D. Chloramphenicol // JECFA. 2004. 84 p.

190. ГОСТ 3625-84. Молоко и молочные продукты. Методы определения плотности. -М.: Госстандарт России: ИПК Издательствово стандартов, 2003. - 13 с.

191. СанПиН 2.3.2.2364-08. Дополнения и изменения № 1 к санитарно-эпидемиологическим правилам СанПиН 2.3.2.1293-03. - М.: Бюллетень нормативных и методических документов Госсанэпиднадзора, 2008. - 17 с.

192. Sony M.G., Carabin I. G., Burdock G.A. Safety assessment of esters of 4-hydroxibenzoic acid (parabens) // Food and Chem. Toxicol. 2005. Vol. 43. P. 985-1015

193. Lokhnauth J.K., Snow N.H. Determination of parabens in pharmaceuticals formulations by solid-phase microextraction-ion mobility spectrometry // Anal. Chem. 2005. Vol. 55. P. 5938-5946

194. Harvey P.W., Everett D.J. Significance of the detection of esters of p-hydroxibenzoic acid (parabens) in human breast tumors // J. Appl. Toxicol. 2004. Vol. 24. P. 1-4

195. Darbre P. D., Harvey P. W. Paraben Esters: Review of Recent Studies of Endocrinetoxicity, Absorption, Esterase and Human Exposure, and Discussion of Potential Human Health Risks // J. Appl. Toxicol. 2008. Vol. 28, № 5. P. 561-578

196. Kamaraju K., Sukharev S. The Membrane Lateral Pressure-Perturbing Capacity of Parabens and Their Effects on the Mechanosensitive Channel Directly Correlate with Hydrophobicity // Biochem. 2008. Vol. 47. P. 10540-10550