Влияние артериальной гипертензии у пожилых больных на состояние мозгового кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Боброва, Татьяна Александровна

• Боброва, Татьяна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Боброва, Татьяна Александровна

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературных данных.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика испытуемых.

2.2. Методика суточного мониторирования артериального давления.

2.3. Исследование церебро-васкулярной реактивности методом транскраниальной допплерографии.

2.4. Методика однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с пер-технетатом.

2.5. Методика магнитно - резонансной томографии.

2.6. Методика проведения нейропсихологического обследования.

2.7. Статистический анализ результатов исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Результаты исследования влияния гипотензивной терапии на клинические симптомы и объективную неврологическую симптоматику.

3.2. Результаты исследования влияния гипотензивной терапии на показатели артериального давления у пожилых пациентов.

3.3.Результаты оценки гипотензивной терапии на морфо-функциональное состояние мозговых сосудов и вещества головного мозга у пожилых пациентов.

3.4. Результаты изучения влияния гипотензивной терапии на когнитивные функции пожилых пожилых пациентов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние артериальной гипертензии у пожилых больных на состояние мозгового кровообращения»

Актуальность проблемы. АГ - одна из наиболее распространенных форм патологии сердечно-сосудистой системы. Частота АГ среди населения планеты составляет около 25%. По данным эпидемиологических исследований в России, проведенных за последние 20 лет, АГ выявлена у 39,2% мужчин и у 41,1% женщин (106). Особенно актуальна эта проблема для гериатрической кардиологии, поскольку распространенность АГ неуклонно увеличивается с возрастом и после 50 лет превышает 50% (48).

Наличие АГ оказывает существенное влияние на состояние здоровья, и продолжительность жизни пациентов, поскольку она является, прежде всего, фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которые в большом проценте случаев приводят к инвалидизации и смертности. АГ обуславливает 650 тыс. летальных исходов от острой коронарной недостаточности и 170 тыс. смертей от инсульта ежегодно. По многочисленным литературным данным у пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности в 2-5 раз, а смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза. Количество осложнений АГ у пациентов в возрасте 65-74 лет составляет более 30% (9).

Длительно существующая АГ приводит, кроме того, к поражению периферических сосудов, в том числе и сосудов головного мозга, что отрицательно влияет на продолжительности и качестве жизни пациентов. Результатом цереб-роваскулярной патологии при АГ является нарушение перфузии вещества головного мозга, приводящее к изменению параметров высшей нервной деятельности, таких, как память, внимание, мышление. В ряде зарубежных исследований у лиц пожилого возраста выявлена независимая связь смертности с нарушением познания (9,67,72). Известно, что наличие АГ является одним из патогенетических факторов развития сосудистой деменции, которая сопровождается нарушением высших психических функций, резким ухудшением качества жизни больных, их социальной дезадаптацией и существенно повышает затраты на лечение. Согласно результатам немногочисленных проведенных исследований, продемонстрировано, что гипотензивная терапия у пожилых людей с АГ почти в 2 раза снижает частоту развития деменции, а при уже развившемся поражении головного мозга, стабилизирует и даже улучшает показатели интеллектуальных функций.

Одной из важнейших задач кардиологии является своевременная и адекватная фармакотерапия АГ. Как известно, наличие АГ обусловливает необходимость пожизненного приема гипотензивных медикаментов (154), которые способны не только стабилизировать цифры АД, но и по возможности, улучшать качество жизни пациентов. Проблема фармакотерапии АГ особенно актуальна у лиц пожилого возраста. Это связано с тем, что у гериатрических пациентов с учетом их преклонного возраста и сопутствующих хронических заболеваний повышается частота как недостаточной фармакологической эффективности использующихся лекарственных средств, так и число нежелательных побочных эффектов. Данный факт требует индивидуального подбора лекарственных препаратов и режима их дозирования в каждом конкретном случае. Однако, количество исследований, посвященных данной проблеме не велико (33, 115, 169). Кроме того, до настоящего времени воздействие гипотензивных препаратов на мозговой кровоток, а так же состояние высших психических функций и связанных с ними структур мозга практически не изучено.

В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилось изучение особенностей цереброваскулярных нарушений у пожилых больных с АГ и возможности их коррекции с помощью гипотензивных средств различных групп.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи :

1. Изучить морфо-функциональное состояние мозговых сосудов и вещества головного мозга у пациентов пожилого возраста с АГ 1-2 степени.

2. Провести исследование объективного неврологического статуса до начала и на фоне 24 недель гипотензивной монотерапии у пожилых пациентов с нелеченной или неэффективно леченной АГ.

3. Оценить гипотензивную эффективность препаратов разных групп у этих больных и их влияние на когнитивные функции.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение влияния гипотензивных препаратов разных групп на неврологическую симптоматику и эффективность снижения АД у пожилых пациентов с нелеченной или неэффективно леченной артериальной гипертензией 1-2 степени.

Кроме того, продемонстрировано различие эффективности гипотензивных препаратов разных групп в отношении изолированной систолической артериальной гипертензии и систоло-диастолической артериальной гипертензии.

Впервые проведена оценка состояния кровотока в экстра- и интрацереб-ральных артериях у пожилых пациентов при длительно существующей АГ, а так же влияния гипотензивной терапии на скоростные показатели кровотока в них.

Показаны изменения церебро-васкулярной реактивности при длительно существующей АГ и их динамика на фоне гипотензивной терапии.

Продемонстрированы изменения сосудисто-тканевой проницаемости в головном мозге и зоны ее преимущественной локализации у пожилых больных АГ.

Впервые у пожилых пациентов изучены влияние АГ на когнитивные функции и сравнительная эффективность гипотензивных препаратов разных групп на фоне курсового приема на высшие психические функции.

Практическая значимость работы.

В настоящей работе разработаны практические рекомендации по выбору гипотензивных препаратов и их дозы у пожилых пациентов АГ на основании результатов проведенного СМАД, обладающих максимальной эффективностью в отношении снижения АД, улучшения неврологической симптоматики и когнитивных функций.

Показана высокая информативность ультразвукового исследования экстра- и интракраниальных артерий у пожилых больных АГ для оценки кровотока и церебро-васкулярной реактивности и их изменений на фоне гипотензивной терапии.

В работе показана значимость результатов современных методов нейро-визуализации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с пер-технетатом и МРТ головного мозга) для оценки изменений сосудисто-тканевой проницаемости в головном мозге у пожилых пациентов с длительно существующей АГ.

Результаты проведенного исследования позволили сформулировать и вынести на защиту следующие положения:

1. Гипотензивная монотерапия препаратами разных групп (фозиноприл 10-40 мг/сут., амлодипин 5-10 мг/сут., индапамид ретард 1,5-3 мг/сут., метопролол сукцинат 25-200 мг/сут.) у пожилых больных с АГ 1-2 степени привела к достижению критериев эффективности у 2/3 пациентов, в основном с АГ 1 степени. К концу периода наблюдения (24 недели) наибольшее количество пациентов с достигнутыми критериями эффективности при ИСГ выявлено при назначении индапамида ретард, при систоло-диастолической АГ - амлодипина и индапамида ретард.

2. У пожилых пациентов с длительно существующей АГ происходит снижение скоростных показателей кровотока и увеличение пульсаци-онного индекса в экстра- и интрацеребральных сосудах, изменяется цереброваскулярная реактивность (снижается реакция на гипо- и гиперкапническую нагрузку, уменьшается индекс вазомоторной реактивности, ускоряется восстановление скоростных показателей кровотока после гипервентиляции), происходит нарушение сосудисто-тканевой проницаемости преимущественно в центральных и затылочных отделах, выявляются очаги лейкоараиозиса вокруг желудочков мозга. Гипотензивная терапия приводит к улучшению максимальных скоростей кровотока в экстра- и интрацеребральных сосудах.

3. Гипотензивная монотерапия оказывает разнонаправленное воздействие на высшие психические функции пожилых больных с АГ: положительное влияние на праксис, мышление и составляющие памяти, которые связаны с програмированием, регуляцией и контролем психической деятельности, отрицательные — в отношении оптико-пространственной деятельности. Препараты разных групп к окончанию курса гипотензивной фармакотерапии оказывают сходное влияние на высшие психические функции; наилучшее соотношение положительных и отрицательных влияний отмечено у бета-адреноблокатора - метопролола сукцината.

Глава 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

Артериальная гипертензия (АГ), согласно единым международным критериям (по ВОЗ-МОГ, 1999), определяется как состояние, при котором САД составляет 140 мм рт.ст. или выше и/или ДАД — 90 мм рт.ст. или выше у лиц, которые в данный момент не получают антигипертензивного лечения.

АГ является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний у лиц пожилого и старческого возрастов. Длительно существующая АГ приводит к поражению органов-мишеней, в том числе головного мозга и кровоснабжаю-щих его сосудов.

Согласно ВОЗ, существуют следующая классификация АД, представленная в таблице 1.

Таблица 1. Классификация АГ по уровню АД (мм рт.ст.)

Категория САД ДАД

Оптимальное <120 <80

Нормальное <130 <85

Высокое нормальное 130-139 85-89

Степень 1 140-159 90-99

Степень 2 160-179 100-109

Степень 3 >180 >110

Примечание: если систолическое и диастолическое АД находятся в разных категориях, присваивается более высокая категория.

Наличие АГ обусловливает необходимость пожизненного приема гипотензивных медикаментов. В связи с этим встает вопрос о подборе таких препаратов, которые будут не только эффективно стабилизировать АД, но и не снижать качества жизни больного, а, по возможности, и улучшать его.

В самых первых исследованиях, использовавших регистрацию АД, была отмечена нестабильность его значений в нескольких измерениях. В 1898 г.

L. Hill опубликовал первое наблюдение о различиях АД в период сна и бодрствования, используя метод измерения Рива-Роччи. Введение в клиническую медицинскую практику неинвазивного метода суточного мониторирования АД (СМАД) открыло новые горизонты в понимании механизмов регуляции АД в норме и патологии (16).

Таблица 2. Нормальные значения анализируемых параметров СМАД

Показатель Сутки День Ночь

Средние показатели (мм рт. ст.) САД 135 140 125

ДАД 85 90 80

Вариабельность (мм рт. ст.) САД < 15,2 < 15,5 <14,8

ДАД <12,3 <13,3 <11,3

Величина утреннего подъёма (мм рт. ст.) САД <56,5

ДАД <36

Скорость утреннего подъёма (мм рт. ст./ч) САД < 10

ДАД <6

Степень ночного снижения (%) 10-22

При анализе данных, накопленных при проведении СМАД, было установлено, что в большинстве наблюдений в течение суток регистрируется два пика АД - утренний, когда АД достигает максимальных значений, и менее выраженный вечерний, а также ночной минимум АД во время сна между 2 и 4 ч., после которого наблюдается резкий скачок АД и к 6 ч. достигается дневной уровень давления (147). Таким образом, было показано, что суточные колебания АД имеют двухфазный ритм.

В исследованиях 12 здоровых добровольцев в возрасте 21-27 лет М.Б. Березкиным (4) было показано несоответствие изменений систолического и диастолического давления в течение суток, в первой половине дня рост показателей ДАД "отставал" от увеличения САД. Выраженность двухфазного ритма АД оценивается по степени ночного снижения систолического или диастолического давления. Верхняя граница уровня ночного снижения АД в 10% была предложена Международной согласительной конференцией по непрямому амбулаторному мониторированию АД (Берлин, 1990) (28), нижний предел в 20-22% был определён сравнительно недавно на основании анализа частоты эпизодов ишемии миокарда в ночные часы у больных с сочетанием АГ и ИБС и признаков нарушения церебрального кровообращения в виде ла-кунарных инфарктов мозга и разрежения околожелудочкового вещества мозга (28, 108).

На основании оценки степени снижения АД выделяют следующие группы больных и типы суточных кривых:

1. Дипперы (dippers, англ) - лица с нормальным ночным снижением АД (1020%). Они составляют 60-80% лиц с эссенциальной АГ.

2. Нон-дипперы {non-dippers, англ) - лица с недостаточным ночным снижением АД (10-22%). Они составляют до 25% лиц с эссенциальной АГ.

3. Овердипперы (overdippers, англ.) - лица с чрезмерным ночным снижением АД (более чем на 20%) - до 20% лиц с эссенциальной АГ.

4. Найтпикеры (night-peakers, англ.) - лица, у которых ночное АД превышает дневное (показатель ночного снижения АД имеет отрицательное значение) - 3-5% больных с эссенциальной АГ (рис. 1).

Время суток, часы Типы суточных кривых артериального давления.

Рисунок 1. Типы суточных кривых артериального давления по данным СМАД

Предполагается, что на формирование суточного профиля АД оказывает влияние большое число различных факторов. Условно их можно обозначить как физиологические и патологические, а также как внутренние и внешние.

К физиологическим можно отнести изменение активности невральных и эндокринных структур организма в течение суток. Показана важная роль симпатической активации в формировании суточного профиля АД. Н. Krum et al. (119) изучали изменения АД у 10 больных с полным поперечным поражением спинного мозга, включая симпатические пути. В этой группе было выявлено также снижение суточной продукции норадреналина. В качестве контрольной группы было взято 10 неврологически сохранных больных, "прикованных к койке" в связи с проведёнными ортопедическими операциями. В группе лиц с поперечным поражением спинного мозга вариабельность дневного АД была значительно снижена. Несмотря на то, что давление ночью в обеих группах было сравнимым, в первой не отмечалось утреннего подъёма АД. Таким образом была доказана роль изменений симпатической активности для формирования дневного паттерна АД независимо от уровня физической активности.

Не подвергается сомнению роль физической нагрузки в изменении уровня дневного АД и периодов умственного напряжения. Инверсия ритма АД может наблюдаться у людей, работающих в ночную смену (16, 28, 32).

Одновременное измерение АД и определение секреции некоторых биологически активных веществ позволило выявить корреляцию уровня АД и активности в крови ренина плазмы, уровнем норадреналина и ангиотензина II (17, 29, 147) . Подчёркивается роль поздней утренней нагрузки для увеличения секреции катехоламинов.

К экзогенным факторам, способным влиять на характер ритма АД, относят курение, употребление алкоголя и высокое содержание натрия в пище. S. Mann et al. (129) показали, что курильщики имеют достоверно более высокий уровень САД в период бодрствования, чем сопоставимые по полу, возрасту, весу и расе некурящие. При этом ночное АД в сравниваемых подгруппах существенно не отличалось. По данным A. Groppelli et al. (88), выкуривание 4 сигарет в течение часа с 15-минутными интервалами приводит у нормотоников-курилыциков к повышению систолического АД на 19%, диасто-лического - на 14% по сравнению с 1 ч. воздержания от курения. Повышение симпатической активности у курильщиков может наблюдаться в течение большей части дня, что объясняет более высокие значения среднесуточного АД у этой категории лиц. И наоборот, длительное воздержание от курения (например, при физикальном обследовании в клинике) ведёт к устранению повышенного симпатического тонуса, в результате чего может быть не выявлено существенной разницы между клиническим АД у курящих и некурящих (18). У лиц, регулярно употребляющих кофе определяются более высокие уровни дневного АД. Однократный приём кофеина повышает САД и ДАД на 5-15 мм рт.ст., хотя повторное его употребление приводят к снижению выраженности прессорной реакции. Переход от употребления безкофеинового заменителя к натуральному кофе практически не вызывает изменения уровня АД. По данным Т. Pickering и G. James (147), употребление алкоголя увеличивает различие между дневным и ночным АД независимо от курения. Положительная и независимая связь между уровнем АД и активностью печёночной гамма-глютаматтрансферазы как маркера приёма алкоголя была продемонстрирована в ряде исследований. Повышенная частота артериальной гипертензии отчётливо прослеживается при уровне потребления алкоголя более 100 мл и сохраняется при дозе 60-100 мл/сут. Однако употребление алкоголя в меньших количествах, по-видимому, не оказывает (или оказывает незначительное) влияния на уровень АД (18).

С возрастом число лиц с нормальным ночным снижением АД уменьшается. По данным К. Kario et al. (108) у пожилых больных эссенциальной АГ примерно 15% составляют овердипперы и около 50% - нон-дипперы. По данным J. Staessen et al. (164) после 70 лет как у женщин, так и у мужчин отмечается существенное уменьшение перепада уровней АД, соответствующих дневному и ночному времени.

Половые различия в отношении характера суточного колебания АД в настоящее время не подтверждены. В одном из исследований показано, что у нон-дипперов женщин выше частота развития ИБС и смертности от инфаркта миокарда (78).

Данные о воспроизводимости характера двухфазного ритма АД противоречивы. С одной стороны, в исследовании J. Staessen et al. (163) воспроизводимость двухфазного ритма АД была невысокой, что можно объяснить невозможностью стандартизировать уровень физической активности пациентов. В исследовании D. Wilson et al. (179), обследовавших афро-американских подростков, показано, что 20-30% нон-дипперов трансформируются при повторных измерениях в дипперов. При добавлении калия в диету доля трансформировавшихся в дипперы возросла и составила 70-80%. Однако эти изменения происходили в большей степени за счёт увеличения уровня дневного АД, в то время как ночные значения существенно не менялись. Результаты исследования устойчивости характера двухфазного ритма АД при проведении 48-часового мониторирования у 74 больных АГ II стадии с сопутствующей дислипидемией показали наличие устойчивого суточного ритма у 84% больных. При этом феномен недостаточного снижения АД и ночной гипертензии сохранялся у 88% больных, исходно расцененных как нон-дипперы и найтпикеры. Приведённые авторами данные позволяют предположить связь устойчивого недостаточного снижения АД с нарушениями липидного обмена у обследованных больных (22).

Нарушенный циркадный ритм АД при эссенциальной АГ отмечается по данным одних авторов в 10-15%, а других, например P. Verdecchia et al. (177) - даже в 40% случаев (55 из 137), причём отмечается связь степени ле-вожелудочковой гипертрофии с "уплощением" профиля АД. При симптоматических АГ, включающих реноваскулярную АГ, гипертензию при первичном гиперальдостеронизме, синдроме Кушинга, феохромоцитоме, злокачественной гипертонии и систолической гипертонии пожилых изменения суточного профиля АД наблюдаются в 50-95% случаев (28, 102, 103, 107). При первичном гиперальдостеронизме даже при интенсивном антигипертензив-ном лечении сохраняется суточный профиль с отсутствием ночного снижения АД, хотя и на более низком уровне. Нарушения суточного ритма АД наблюдаются и при ряде других заболеваний. 73% больных, страдающих ги-пертиреозом, имеют повышенное АД (28). У них наблюдается сглаживание суточной кривой АД с незначительным ночным снижением. У больных хронической почечной недостаточностью на фоне гломерулонефрита и у больных, подвергшихся трансплантации почек, в 72-95% случаев отсутствует снижение давления ночью (28). Показано, что для сахарного диабета, сочетающегося с артериальной гипертензией, характерно отсутствие ночного снижения АД или в ночные часы регистрируется более высокое АД, чем днём. У лиц с застойной сердечной недостаточностью также выявляются нарушения циркадного ритма АД, причём степень нарушений прямо коррелирует со степенью желудочковой недостаточности (52). Доказано, что нарушения дыхания во сне, в особенности синдром обструктивных апноэ во сне, являются независимыми факторами риска развития артериальной гипертен-зии. У больных синдромом обструктивных апноэ в 40-90% случаев определяется АГ. Эпизоды остановок дыхания во сне, сопровождающиеся симпатическим выбросом, колебаниями АД и изменениями венозного возврата приводят к изменению картины суточного профиля АД. Большинство больных синдромом обструктивных апноэ во сне относятся к нон-дипперам (17).

В многочисленных исследованиях было установлено, что именно отсутствие ночного снижения АД является причиной органных поражений, а не наоборот. Выявленный факт наличия тесной корреляции недостаточного снижения АД во время сна со степенью поражения органов-мишеней делает крайне актуальным поиск путей нормализации двухфазного ритма АД. С этой целью разрабатываются методики применения гипотензивных препаратов в определённое время суток. Показано, что максимальный антигипертен-зивный эффект приходится на время суток с наибольшими индивидуальными цифрами АД (28). Другой подход состоит в поиске препаратов которые могли бы оказывать модулирующее влияние на выраженность циркадного ритма АД.

Другой важной клинической характеристикой профиля АД является его вариабельность в течение суток. Показано, что высокая вариабельность

АД также является фактором поражения органов-мишеней при АГ, способствует более быстрому развитию гипертрофии левого желудочка, ретинопатии (17). A. Fratolla et al. (76) показали, что кратковременная вариабельность АД явилась фактором, определившим в течение 7 лет массу миокарда левого желудочка, степень изменений глазного дна и повышение уровня креатинина сыворотки крови. При сравнении групп гипертоников с повышенной и нормальной вариабельностью САД частота сердечно-сосудистых осложнений за 7,5 лет в первой группе оказалась выше на 60-70% (16). В работе Л.И. Оль-бинской с соавт. (28) проводилось сравнение выраженности осложнений мягкой и умеренной эссенциальной АГ у лиц с высокой (91 человек) и низкой (19 человек) вариабельностью АД. Было показано, что в группе с высокой вариабельностью достоверно чаще (в 2 раза) наблюдалась ангиоретино-патия. Предполагается, что этот параметр СМАД является независимым фактором риска развития осложнений при АГ. Суточная вариабельность АД у здоровых в возрасте 20-60 лет составляет около 10% среднего уровня САД и ДАД. У здоровых лиц и больных АГ отмечаются значительные колебания АД днём (до 20-30 мм рт.ст.) и меньшие ночью (до 10-20 мм рт.ст.). По данным P. Verdecchia et al. нормальный уровень вариабельности САД составляет 11,9 мм рт.ст. в дневные часы и 9,5 мм рт. ст. в ночные. По сравнению со здоровыми для большинства (75%) больных эссенциальной АГ характерна большая вариабельность АД (177). В качестве нормативов вариабельности АД для пациентов с мягкой и умеренной АГ предлагается использовать следующие верхние границы нормы: для САД в дневное и ночное время 15 мм рт.ст., для ДАД - 14 мм рт.ст. днём и 12 мм.рт.ст. ночью (148). С возрастом вариабельность АД увеличивается преимущественно за счёт кратковременной компоненты колебаний САД, суточный перепад давлений "день-ночь" имеет тенденцию к уменьшению (16, 28). Возрастание вариабельности АД без изменения профиля "день-ночь" отмечается при атеросклерозе сонных артерий и при сахарном диабете, что, по-видимому, связано с нарушением чувствительности барорецепторов (28). Учитывая существенное патогенное влияние высокой вариабельности АД ведётся активный поиск гипотензивных препаратов, уменьшающих этот показатель. Показана способность снижать исходно повышенную вариабельность АД в дневное и ночное время у бета-адреноблокатора бетаксолола, снижение вариабельности ночного САД на фоне монотерапии фозиноприлом и дневного - при лечении индапамидом (15, 22). Выявлено свойство фелодипина оказывать разнонаправленное нормализующее влияние на вариабельность дневного САД: уменьшение исходно повышенной вариабельности САД и ДАД в дневное время и увеличение исходно низкой вариабельности САД в дневные часы (16). В упоминавшейся уже работе Л.И. Ольбинской с соавт. (28) также было отмечено уменьшение суточной вариабельности САД и ДАД, дневной вариабельности САД и ночной - ДАД на фоне лечения антагонистами кальция пролонгированного действия (амлодипином, исрадипином, нитрендипином и медленно высвобождающейся формой дилтиазема). В последнее время обсуждаются и другие подходы к коррекции нарушенного циркадного ритма АД и вариабельности АД.

В последнее время особое внимание уделяют изолированной систолической артериальной гипертензии (ИСАГ). Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по изучению артериальной гипертензии 1999 г. под ИСАГ понимают повышение уровня систолического АД 140 мм рт. ст. и выше при диастолическом АД менее 90 мм рт.ст. При этом ИСАГ рассматривают как один из вариантов эссенциальной АГ.

Среди пациентов с ИСАГ преобладают лица старше 60 лет: по данным Фремингемского исследования в данной возрастной подгруппе ИСАГ составляет 65-75% от всех случаев АГ. Распространенность ИСАГ увеличивается с возрастом, превышая 40% у больных старше 60 лет. Гораздо чаще встречается ИСАГ 1 степени (по сравнению с ИСАГ 2 или 3 степени): 1 степень ИСАГ встречается у 1/3 американцев старше 70 лет. Это, по-видимому, связано с тем, что повышение систолического АД происходит, по меньшей мере, до 80-летнего возраста, в то время как диастолического - только до 50-летнего, а затем оно либо выравнивается, либо имеет тенденцию к снижению

Различают первичную и вторичную ИСАГ. Вторичная ИСАГ обусловлена увеличением минутного объема сердца (например, при тиреотоксикозе или анемии) или наличием выраженного атеросклероза аорты. В случае отсутствия указанных причин для повышения систолического АД ИСАГ расценивают как первичную.

Гемодинамические механизмы первичной ИСАГ у пожилых лиц окончательно не установлены. Абсолютное большинство исследователей считают основной ее причиной снижение растяжимости аорты и артерий, что, в свою очередь, связано с процессом старения (потеря эластичности волокон стенки артерий и отложение в ней коллагена, эластина, гликозамингликанов и кальция). Среди причин, которые могут приводить к развитию вторичной ИСАГ у пожилых пациентов следует упомянуть гипертиреоз, аортальную недостаточность, синдром недостаточности питания (с клиническими или субклиническими проявлениями бери-бери) и лихорадку.

ИСАГ - важный фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений и хронической почечной недостаточности

В настоящее время доказана как минимум равнозначность повышения систолического и диастолического АД как фактора риска развития всех осложнений АГ и, следовательно, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Во всех проспективных исследованиях выявлен увеличивающийся риск развития ИБС, мозгового инсульта и почечной недостаточности при прогрессивном повышении как систолического, так и диастолического АД. В ряде исследований отмечена главенствующая роль повышения систолического АД в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Данные Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что у лиц всех возрастных групп риск развития всех сердечно-сосудистых осложнений АГ сильнее коррелировал с уровнем систолического, а не диастолического АД.

Роль САД как независимого предиктора ИБС изучена недавно, в относительно небольшом количестве проспективных исследований. Так, результаты 30-летнего наблюдения когорты населения, включающей 5070 мужчин и женщин в возрасте 30-62 лет, у которых на момент начала наблюдения не было сердечно-сосудистых заболеваний, во Фрамингемском исследовании свидетельствуют, что САД является важнейшим фактором, определяющим прогноз. По данным Фремингемского исследования у тех лиц, у которых за 20 лет наблюдения диастолическое АД никогда не превышало 95 мм р.ст., риск развития сердечно-сосудистых заболеваний во всех возрастных группах коррелировал с систолическим АД.

Из причин смерти в США и в европейских странах инсульт занимает 3-е место. В России эта проблема еще более актуальна, поскольку наша страна, к сожалению, занимает 1 место в мире по смертности от инсульта. Большинство проспективных исследований продемонстрировали, что САД является более значимым фактором риска развития фатальных и нефатальных инсультов, чем ДАД. Так, по данным исследования MRFIT уровень САД являлся более сильным предиктором смертности от инсульта по сравнению с ДАД. Отмечено, что при росте САД относительный риск смерти от инсульта увеличивался сильнее, чем при возрастании ДАД, и при максимальных значения АД (для систолического - более 150, для диастолического - более 98 мм рт.ст.) в 2 раза превышал риск, обусловленный ростом диастолического АД.

По данным Copenhagen Sity Heart Study относительный риск развития инсульта составил у женщин 1,3, 3,2 и 4,1 для изолированной диастолической (САД менее 160 мм рт.ст.) АГ, систоло-диастолической АГ и ИСАГ, соответственно. Для мужчин в этом исследовании установлены следующие значения относительного риска развития инсульта - 1,4, 2,3, 2,9 для изолированной диастолической, систоло-диастолической и ИСАГ, соответственно. Следовательно, самый высокий риск развития инсульта зафиксирован у пациентов с ИСАГ.

В ряде проспективных исследований выявлена роль повышенного АД как одного из основных факторов риска развития хронической почечной недостаточности (ХПН). При этом выявленная корреляционная взаимосвязь сильнее для уровня САД. По данным неоднократно цитируемого исследования MRFIT между уровнем САД и риском развития ХПН выявлена значительная и независимая связь, причем более значимая, чем с уровнем ДАД.

Таким образом, повышение систолического АД при ИСАГ - установленный фактор риска развития всех сердечно-сосудистых осложнений (ишемиче-ской болезни сердца, инсульта, сердечной и почечной недостаточности) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности при повышении систолического АД доказан также при сопоставлении исходов АГ у нелеченных больных и у получавших гипотензивную терапию. Результаты мета-анализа 10-ти рандомизированных контролируемых исследований гипотензивных препаратов (VA, 1967, VA, 1974, HSS, 1974, USPHS, 1977, EWPHS, 1985, Сооре, 1986, SHEP, 1991, STOP, 1991, MRS, 1992, SYST-EUR, 1997) свидетельствуют о значимости повышения систолического АД. За средний период наблюдения (4 года) достигнуто снижение систолического АД в среднем на 12-13 мм рт. ст., что привело к уменьшению риска развития ИБС и инсульта (на 21 и 37%, соответственно) и смертности от этих причин (27 и 36%, соответственно), а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний - на 25%.

Согласно рекомендациям ВОЗ 1999 г., средством первого выбора для лечения АГ, особенно АГ у пожилых пациентов и ИСАГ, являются диуретики. В ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях доказана способность препаратов данного класса снижать уровень систолического АД и риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

В настоящее время согласно рекомендациям ВОЗ (1999 год) и ВНОК (2001 год) целевой уровень систолического АД составляет менее 140 мм рт. ст., для больных с сахарным диабетом - менее 130 мм рт. ст. Препаратами первого выбора для лечения этих пациентов являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики и антагонисты кальция.

Однако, выбор гипотензивного препарата для лечение ИСАГ — очень важная задача, поскольку в исследовании NHANES III было установлено, что целевой уровень диастолического АД менее 90 мм рт. ст. был достигнут примерно у 73% больных. Несмотря на это, целевой уровень систолического АД менее 140 мм рт. ст был достигнут всего лишь у 34% больных с АГ. В исследовании NHANES III было также продемонстрировано, что с увеличением возраста неадекватный контроль АД был обусловлен, главным образом, наличием у больных ИСАГ (рис. 7). Среди лиц старше 60 лет более 80% больных с недостаточным контролем АД имели ИСАГ.

В этой связи оптимистичны данные J.P.Emeriau et al. (2001), которые при наблюдении 500 пожилых больных с ИСАГ отметили, что тиазидоподобный диуретик арифон-ретард был более эффективен для нормализации систолического АД (75,3%) по сравнению с гидрохлортиазидом в дозе 25 мг/сут. (67,3%) и амлодипином в дозе 5 мг/сут (66,9%).

Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, и, прежде всего, арифон ретард, являются препаратами первого выбора для лечения больных с ИСАГ вследствие высокой эффективности и безопасности, низкой стоимости, возможности снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений, гипертрофию миокарда левого желудочка, а также улучшать растяжимость аорты и мышление пациентов.

Итак, до настоящего времени нет однозначного мнения в отношении выбора максимально эффективных гипотензивных препаратов и их дозировки у пожилых пациентов с длительно существующей АГ; кроме того, окончательно не изучено влияние гипотензивных препаратов на улучшение объективной неврологической симптоматики на фоне курсового лечения у данной категории больных, что требует проведения дальнейших работ в этой области.

Как уже было сказано выше, АГ является ведущим фактором риска нарушений мозгового кровообращения различного характера, самой частой причиной интрацеребральных и субарахноидальных кровоизлияний, нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза — так называемых лакунар-ных инфарктов, а также корково-подкорковых инфарктов разной величины (8). Помимо острых нарушений мозгового кровообращения, при длительном течении АГ развивается особая форма его хронической недостаточности — гипертоническая лейкоэнцефалопатия, которая проявляется прогрессирующей деструкцией белого вещества головного мозга и как следствие развитием сосудистой деменции подкоркового типа (болезнь Бинсвангера) (8). В основе патологического воздействия АГ на головной мозг лежит микроангиопатия мелких ин-трацеребральных сосудов.

В последнее время отечественные и зарубежные исследователи придают большое значение оценке цереброваскулярной реактивности (ЦВР) как более чувствительному показателю состояния мозгового кровотока по сравнению с параметрами кровотока в покое (40, 70, 126). Под ЦВР понимают способность мозговых артерий изменять диаметр в ответ на воздействие различного рода специфических стимулов. Как оказалось, именно уровень реактивности мозговых сосудов определяет состояние цереброваскулярного резерва, сохранность которого в свою очередь обеспечивает функциональную устойчивость системы мозгового кровообращения (6). Однако в литературе практически отсутствуют данные о ЦВР при АГ у больных пожилого возраста.

АГ имеет значительное влияние на ЦВР, смещая кривую его ауторегуля-ции вправо, т.е. в сторону повышенных значений АД (8, 105). В то же время, данные литературы о состоянии мозгового кровотока при АГ противоречивы. Так, в большинстве работ указывается на отсутствие достоверных различий в скоростных показателях кровотока в покое между больными АГ и пациентами того же возраста с нормальным АД (70, 120, 151, 158). Некоторые авторы (38, 168) выявили достоверное увеличение скоростных показателей кровотока у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми добровольцами. В двух исследованиях показано увеличение скоростных показателей кровотока, не достигавшее достоверных значений (70, 127). Однако некоторые авторы обнаружили снижение скорости кровотока при АГ (54, 168). Так, S. Cho и соавт. (54), изучавшие состояние церебральной гемодинамики у больных в разной продолжительностью АГ, установили достоверное снижение скоростных характеристик кровотока при длительности течения АГ более 5 лет, при этом отмечена достоверная корреляция между продолжительностью существования АГ и степенью снижения этих показателей. Н. Sugimori и соавт. (168) у больных АГ пожилого возраста (67±0,5 года) также обнаружили некоторое снижение скоростных показателей кровотока по сравнению со здоровыми, средний возраст которых составлял 29+5 лет, и с больными АГ молодого возраста (33±10 лет), однако различия не были достоверными. Но есть данные и о достоверном снижении скоростных показателей кровотока с возрастом (40, 111, 132, 140).

Гиперкапническая проба (ингаляция газовой смеси 5—7% С02 в воздухе или задержка дыхания) получила широкое распространение в исследовании ЦБР. В норме гиперкапния снижает тонус преимущественно мелких артериол мозга, происходит снижение периферического сопротивления и увеличение скорости кровотока по внутричерепным артериям (131). Существует модификация гиперкапнической пробы — внутривенное введение ацетазоламида (ингибитор карбоангидразы, вызывающий дилатацию церебральных артерий) (6). По мнению ряда авторов, получаемые при пробе с задержкой дыхания параметры ЦВР прямо коррелируют с показателями при вдыхании газовой смеси СО2, и введением ацетазоламида (130, 138, 139). Гипокапния (при гипервентиляции) приводит к изменениям противоположного характера — сужению артерий мозга и как следствие к повышению индексов резистентности и снижению скоростных показателей кровотока (6, 127).

В отечественной и зарубежной литературе значительное число исследований ЦВР касается атеросклеротического поражения магистральных артерий головы и шеи. В то же время данные о ЦВР при АГ малочисленны и противоречивы (70, 126, 127, 158).

Так, Н. Маеда и соавт. (126) при проведении проб с гипо- и гиперкапни-ей у пациентов с АГ обнаружили достоверное снижение ЦВР по сравнению с контролем. Кроме того, авторы выявили у больных с АГ отрицательную корреляцию уровня ЦВР с возрастом и длительностью заболевания. Е. Troisi и соавт. (176) при проведении пробы с задержкой дыхания выявили у пациентов с АГ снижение коэффициента ЦВР на 56%, тогда как A. Ficzere и соавт. (70) (проба с ацетазоламидом), S. Signorelli и соавт. (158) (пробы с гипервентиляцией, с задержкой дыхания и с приемом нитроглицерина), а также L. Malatino и соавт. (127) (проба с гипервентиляцией) не обнаружили достоверных различий ЦВР при АГ без сердечно-сосудистых осложнений и в контроле.

L. Malatino и соавт. (127) отмечают достоверное более быстрое по сравнению с контролем восстановление исходных скоростей кровотока после гипервентиляции. Патогенетический механизм ускоренного восстановления скоростных показателей кровотока у больных с АГ окончательно неясен, однако, по мнению этих авторов, эту особенность можно объяснить следующим образом. Растяжимость церебральных артериол при АГ снижена, несмотря на гипертрофию мышечной стенки, поэтому после гипервентиляции восстановление мозгового кровотока в средней мозговой артерии происходит быстрее ввиду более быстрой вазодилатации (42). Другим возможным объяснением быстрого восстановления мозгового кровотока после гипервентиляции у больных с АГ является состояние повышенного тонуса артериол в покое. Так, R. Aaslid и соавт. (37) отметили, что у лиц с ненарушенными церебральными сосудами изменения скорости мозгового кровотока в ответ на внезапное изменение АД во время гипокапнии происходило быстрее, т.е. ассоциировалось с увеличением тонуса артериол в покое. Это показывает, что чем выше тонус сосудов в покое, тем быстрее появляются изменения ЦБР.

В ряде исследований отмечена значительная вариабельность реакции сосудов на гиперкапнию (150, 178). Было обнаружено, что способность мозговых сосудов к расширению в ответ на вдыхание С02 может резко ограничиваться или вовсе утрачиваться вплоть до появления инверсированных реакций при стойком снижении перфузионного давления, возникающем, в частности, при атеросклеротическом поражении магистральных артерий головы и особенно при несостоятельности коллатерального кровообращения (3, 50, 104).

В тоже время, до настоящего времени, практически не изучено влияние гипотензивных препаратов отдельных групп на ЦБР.

Немецкими учеными (110) проведено исследование по изучению влияния метопролола на ЦБР. В работе была оценена ЦБР у 25 пациентов, страдающих мигренью, до и через Зч после первого приема метопролола в дозе 50 мг и дважды на фоне лечения - через 1 и 8 недель постоянной терапии метопроло-лом в суточной дозировке 150 мг. Результаты исследования показали повышенную ЦБР до начала терапии в сравнении с контрольной группой, в которую вошли 20 здоровых добровольцев, и не выявили никакого влияния метопролола на ЦВР после 2-х месяцев лечения метопрололом, причем исходный уровень ЦБР не коррелировал с клинической эффективностью препарата.

Итак, исследования касающиеся изучения кровотока в экстра- и интра-краниальных сосудах головного мозга не многочисленны, а результаты, касающиеся изменений скоростных показателей в условиях различных проб и нагрузок, при длительно существующей АГ у пациентов в пожилом возрасте противоречивы. Нет и достаточного количества научных работ, которые позволили бы сделать вывод о максимально эффективном лекарственном препарате по влиянию на ЦВР, ее улучшению на фоне курсовой гипотензивной терапии. Таким образом, для получения достоверной информации, касающейся ЦВР, необходимо проведение большего количества исследований на большем количестве больных, что, вероятно, будет предпринято в ближайшее время, так как именно изменения ЦВР на фоне гипотензивной фармакотерапии помогает прогнозировать улучшения мозговых функций при АГ.

По данным современных зарубежных авторов длительно протекающая АГ (без ОНМК в анамнезе) часто сопровождается когнитивными нарушениями в пожилом возрасте (25, 45, 53, 56, 93, 113, 161). Большинство исследований указывают, что предиктором когнитивного снижения является повышение САД (56, 170, 171).

Исследование SCOPE продемонстрировало, что повышенное АД у пожилых людей приводит к ухудшению познавательной функции и развитию демен-ции (91, 92, 160). В шведских исследованиях была выявлена взаимосвязь между уровнем ДАД в 50 лет и состоянием когнитивных функций в 70 лет среди мужчин, а также достоверная зависимость между наличием высокого САД и ДАД в 70 лет и развитием деменции в следующие 10-15 лет (112, 160). Риск развития деменции после перенесенного инсульта возрастает как минимум в 9 раз (172, 173).

Крайней степенью снижения высших психических функций является де-менция. Деменция - это диффузное нарушение психических функций в результате органического поражения мозга, проявляющееся первичными нарушениями мышления и памяти и вторичными эмоциональными и поведенческими расстройствами (30, 123).

По своей распространенности сосудистая деменция занимает второе место после болезни Альцгеймера, а ее удельный вес - от 10 до 39 % всех случаев деменции, по данным зарубежных авторов (97). В Российской Федерации на данный момент ее популяционная частота составляет 5,4 %. Показатель летальности в течение 3 лет среди больных сосудистой деменцией в старческом возрасте составляет 66,7%, тогда как среди недементных пробандов - 23,2% (25). С учетом того, что средняя продолжительность жизни в нашей стране значительно уменьшилась, а частота развития АГ с возрастом повысилась (у лиц старше 60 лет превышает 50%), в последнее время именно сосудистая деменция стала особенно актуальной медико-социальной проблемой (30).

Согласно представлениям геронтологов, старение является нормальным физиологическим процессом, обусловленным, в частности, инволюционными изменениями в центральной нервной системе (12). В свою очередь, эти изменения оказывают влияние на структуру и динамику психических процессов. Несмотря на сложность, неравномерность, большую индивидуальную вариабельность происходящих возрастных перестроек, можно выделить ряд общих закономерностей трансформации познавательной активности в позднем возрасте. Так, в психической деятельности пожилых лиц наблюдается изменение нейро-динамических параметров психической активности, что проявляется в виде замедления скорости реагирования и переработки информации; возрастает латентный период включения в задание (21). Повышается отвлекаемость, тормо-зимость деятельности интерферирующими (отвлекающими) воздействиями. В то же время, сужается объем деятельности, в том числе во внутреннем плане. Эти фоновые компоненты определяют протекание всех высших психических функций, и особенно памяти (21).

В качестве регуляторно - адаптационных механизмов складываются компенсаторные «стратегии», направленные на преодоление возрастных ограничений в познавательной сфере (34). Так, деятельность пожилых людей характеризуется выраженной тенденцией к осторожности: «они скорее откажутся от правильного ответа в заданиях, чем выберут неправильный» (167). Отечественные авторы описывают также различные мнестические стратегии, возникающие при снижении памяти у стареющих людей. В возрасте 55-60 лет начинает преобладать установка на точность запоминания, которая может приводить к снижению объема запоминаемого материала при одновременном уменьшении количества допускаемых ошибок (19). Это обусловлено сужением объема психической деятельности, что препятствует успешному выполнению действий в отношении двух одновременно поставленных задач. Выбор в пользу «качества» и в ущерб «количеству» сочетается с возможностью компенсации количественных показателей памяти за счет введения дополнительных затрат: увеличения времени заучивания, количества повторений при запоминании и т.п. В то же время, ряд качественных характеристик памяти, в частности, точность запоминания, при генерализованном снижении уровня контроля, программирования и регуляции психической деятельности, введением вспомогательных средств восполнить практически невозможно.

В ряде зарубежных исследований у лиц пожилого возраста выявлена независимая связь смертности с нарушением познания (20, 156, 169). Однако до настоящего времени влияние АГ на состояние высших психических функций, в том числе и у гериатрических больных, практически не изучено. Лишь в единичных исследованиях представлены данные о состоянии высших психических функций у больных с АГ на ранних и обратимых стадиях нарушения мозгового кровообращения, полученные на неоднородном по возрасту контингенте. С помощью «сенсибилизированных» (усложненных) проб у них выявлены изменения познавательной деятельности в виде дефектов памяти, нарушений вер-бально - логического мышления, ошибок восприятия и неустойчивости внимания (27, 35). Возможно развитие лобной дисфункции, которая возникает при «подкорковых» деменциях вторично в результате феномена разобщения (сосудистая мозговая недостаточность, рассеянный склероз) или патологии стриар-ной системы. Последняя, по данным экспериментальных и клинических наблюдений, отвечает за отбор информации для передних отделов головного мозга и создает эмоциональную предпочтительность тех или иных стратегий поведения (55, 57,61, 100, 109, 116, 117).

Развитию сосудистой деменции способствуют преимущественно ишеми-ческие поражения головного мозга, как очагового, так и диффузного характера, а клинически это может характеризоваться прогрессирующим ухудшением когнитивных функций (память, мышление, внимание, ориентировка и т.п.) и социальных навыков (7, 43, 123). С помощью различных нейро - психологичес-ских проб выявляются изменения познавательной деятельности в виде дефектов памяти, нарушений вербально - логического мышления, ошибок восприятия и неустойчивости внимания (27, 35). «Подкорковая» деменция характеризуется прежде всего увеличением времени, которое затрачивает больной на выполнение мнестико - интеллектуальных заданий. Отмечается снижение концентрации внимания, быстрая истощаемость, нарушение памяти, особенно на текущие события, эмоциональные и поведенческие расстройства (68, 85). Снижение памяти - характерный симптом «подкорковых» деменций. Однако мнестические расстройства, как правило, выражены более мягко в сравнении с деменцией, развивающейся при болезни Альцгеймера. При этом нет клинически отчетливой амнезии на текущие или отдаленные события. Нарушения памяти проявляются, главным образом, при обучении: затруднено запоминание слов, визуальной информации, приобретение новых двигательных навыков. Страдает произвольное и непроизвольное запоминание, причем непроизвольное запоминание, возможно, в большей степени (84). Есть данные о нарушениях процедурной памяти при «подкорковых» деменциях. Семантическая (память на значения) память, по мнению большинства исследователей, остается сохранной (20, 36, 58, 59, 60, 81). В основном страдает активное воспроизведение материала, в то время как более простое узнавание относительно сохранно. Внешняя стимуляция в виде помощи при заучивании, установление смысловых связей при обработке информации, повторные предъявления материала увеличивают продуктивность запоминания (82, 96, 98, 99, 101). Мнестический дефект при подкорковых деменциях локализован на этапе «оперативной памяти». Отмечается слабость следа, снижение объема усвоения информации после первых предъявлений. Характерны трудности смысловой обработки: кодирования и декодирования информации. Основную патогенетическую роль в формировании мнестиче-ских расстройств при подкорковых деменциях играет дисфункция лобных долей головного мозга, которая приводит к снижению активности, недостаточности планирования, нарушению последовательности и избирательности мнести-ческих операций. Для пациентов с сосудистой деменцией характерны аспон-танность, замедление всех психических процессов, сужение круга интересов. На поздних стадиях могут развиваться нарушения абстрактного мышления и суждений. Очаговых нарушений высших корковых функций (афазия, аграфия, алексия, апраксия, акалькулия), как правило, не развивается, что типично для когнитивных расстройств подкоркового типа. Появление такой грубой симптоматики сопровождает деменцию тяжелой степени (13).

Наряду с мнестико-интеллектуальными расстройствами, такими как: ослабление памяти на прошлые и текущие события и снижение уровня суждений, для большинства больных сосудистой деменцией типично наличие астенического фона, замедленности, ригидности психических процессов и их лабильность. Последняя проявляется как продолжительными периодами углубления (декомпенсации) или напротив ослабления (компенсации) признаков деменции - макроколебаниями, так и кратковременными флюктуациями в состоянии мнестико-интеллектуальных функций - микроколебаниями, во многом обусловленными повышенной их истощаемостью. Сосудистой деменции присущи длительные периоды стабилизации и даже известного обратного развития мнестико-интеллектуальных нарушений, и поэтому степень ее выраженности нередко колеблется весьма значительно в ту или иную сторону. Все эти особенности отражают доминирование дисфункции подкорковой области в большинстве случаев сосудистой деменции, на что указывают как данные нейропсихологи-ческих, так и клинико-томографических исследований. Кроме того, имеют значение колебания в состоянии регионального мозгового кровотока в подобных случаях (25).

Помимо когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией имеются и неврологические проявления: подкорковый, псевдобульбарный, мозжечковый синдромы, нарушение контроля тазовых функций, в основном недержание мочи, парезы мышц конечностей, чаще негрубые и обычно не влияющие на функциональную активность больного (13, 25). Сочетание когнитивных и отмеченных неврологических нарушений отличает сосудистую де-менцию от дегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера, при которой доминируют когнитивные расстройства и симптомы нарушения высших корковых функций (афазия, апраксия).

Таким образом, наличие АГ является одним из патогенетических факторов развития сосудистой деменции, которая сопровождается нарушением высших психических функций, резким ухудшением качества жизни больных, их социальной адаптации (16).

В последние годы выработаны общие принципы диагностики сосудистой деменции, нашедшие отражение как в основных международных классификациях психических заболеваний (МКБ-10 и DSM-IV), так и в международных диагностических критериях сосудистого слабоумия, рекомендованных для научных исследований (NINDS-AIREN) (69, 153). Согласно этим принципам, установление диагноза сосудистой деменции требует строгого соблюдения следующих трех основных условий:

1) наличие деменции;

2) данные о сосудистом поражении головного мозга;

3) временная связь между пунктами 1 и 2.

Наличие деменции, как сказано выше, доказывается констатацией у больного стойкого мнестико-интеллектуального снижения при отсутствии признаков расстроенного сознания и выраженного настолько, что оно препятствует адаптации в быту и обществе, адекватной для возраста больного. Таким образом, целесообразно проведение нейро-психологического исследования, а также мини-исследования умственного состояния по Фольштейну.

Сосудистое поражение головного мозга доказывается: а) клиническими данными, такими как указание на перенесенные больным острые или преходящие нарушения мозгового кровообращения, и развившимися неврологическими расстройствами (гемипарез, слабость нижней ветви лицевого нерва, гемианопсия, симптом Бабинского, дизартрия). В пользу сосудистой деменции указывают такие симптомы как рано возникающие расстройства походки (апраксически-атактической или паркинсонической), повторные спонтанные падения, псевдобульбарный синдром с эмоциональным недержанием, насильственным плачем и смехом, отсутствием контроля над функцией мочеиспускания; б) данными методов нейровизуализации (КТ/МРТ), указывающими на наличие единичных или множественных крупных или средней величины инфарктов в коре больших полушарий или подкорковой области, либо множественных лакунарных инфарктов в подкорковой области или в белом веществе лобных отделов, либо достаточно распространенного (не менее 1/4 площади) снижения плотности подкоркового белого вещества (лейкоараиозиса). Отсутствие сосудистого поражения мозга по данным КТ/МРТ свидетельствует против сосудистой этиологии слабоумия (25).

Изменения артерий мозга при АГ прослеживаются на всем протяжении сосудистой системы головного мозга — от магистральных артерий до микро-циркуляторного русла. Но степень их выраженности, распространенность преимущественная локализация и длительность существования различна на разных структурно-функциональных уровнях единой сосудистой системы мозга. При АГ наиболее тяжелые изменения обнаруживаются в интрацеребральных артериях диаметром 70 - 500 мкм и микроциркуляторном русле (11), а именно в артериях базальных ядер, вентролатеральных отделов таламуса, моста мозга и мозжечка, реже - в артериях белого вещества и еще реже - в экстрацеребральных артериях и коре. Поражение сосудов малого диаметра развивается не только при АГ, однако, патологические изменения сосудистого русла выявляются у 94-98% гипертоников (44, 71).

В артериях мышечного типа средний слой утолщен и фиброзирован с участками дегенерации гладкомышечных клеток и утолщением внутреннего слоя. В мозге эти изменения сопровождаются образованием микроаневризм, разрыв которых и является основной причиной геморрагических инсультов. В артериях малого калибра и артериолах АГ вызывает утолщение стенки, которое подтверждается увеличением соотношения толщина стенки/просвет сосуда (95, 133). Преимущественное поражение небольших артерий глубоких отделов мозга при АГ обусловлено особенностями их ангиоархитектоники: отхождением под прямым углом, отсутствием боковых ветвей, а также значительной разницей в диаметре этих артерий и сосудов, от которых они отходят (64, 65). Другим фактором риска развития артериосклероза является возраст, чем и объясняется более частое выявление лейкоараиоза (диффузное перивентрикулярное снижение плотности белого вещества полушарий мозга) по мере увеличения возраста больных (39).

Наиболее характерной составляющей клинико-морфологической картины поражения головного мозга являются лакунарные инфаркты головного мозга. Среди всех случаев инсульта при АГ такие инфаркты составляют более 15% (134, 135). При развитии множественных лакунарных инфарктов наблюдается заметное уменьшение объема и массы мозга, расширение борозд, особенно выраженное в области лобных долей мозга, уменьшение массы белого вещества больших полушарий, но лишь с умеренной атрофией коры, а также выраженное расширение всей желудочковой системы мозга (98). Однако, ключевым звеном, лежащим в основе сосудистой мозговой патологии, следует признать не первичное поражение тех или иных корковых зон или систем, а нарушение связей между различными корковыми отделами и образованиями с субкортикальными структурами, приводящее к их разобщению (disconnection syndrome). Ведущая роль при этой патологии принадлежит поражению белого вещества преимущественно лобных отделов и разобщению связей этих отделов с другими структурами ЦНС (90).

Методами наиболее детальной диагностики сосудистой патологии головного мозга являются компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). При КТ головного мозга у большинства больных с данным видом патологии обнаруживают диффузное перивентрикулярное снижение плотности белого вещества полушарий мозга (лейкоараиоз), которое часто сочетается с расширением боковых желудочков или субарахноидального пространства кон-векситальной поверхности мозга, небольшими очагами пониженной плотности (лакунарные инфаркты) в глубоких отделах полушарий мозга - лентикулярном, хвостатом ядрах, внутренней капсуле, зрительном бугре, семиовальном центре (39). Из описанных выше признаков наиболее ценными в диагностическом плане при АГ являются лакунарные инфаркты и лейкоараоз, а расширение желудочковой системы мозга или ее частей и расширение борозд являются косвенными признаками данного вида патологии (11). Результаты КТ исследования позволяют предполагать, что основной причиной когнитивных расстройств является поражение субкортикальных структур, в первую очередь, диффузное повреждение белого вещества полушарий мозга, а не его коры.

Морфологической основой лейкоараиоза является отек и разрежение ткани мозга в перивентрикулярных областях, что объясняется нарушением резорбции ликвора, обусловленной фиброзом капилляров и венул данной области (8). Кроме того, эта область очень уязвима в условиях нестабильного кровотока, так как эти отделы находятся в зонах смешанного кровоснабжения между центрифугальными и центрипетальными веточками артерий (141). С помощью методов функциональной нейровизуализации - однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) - можно оценить мозговой кровоток и метаболизм. Для сосудистой патологии, особенно для сосудистой деменции, характерно наличие множественных асимметричных зон гипоперфузии и гипометаболизма.

Описанные выше морфологические изменения приводят к разобщению коры и нижележащих структур мозга, а также различных участков коры между собой, что вызывает функциональную инактивацию последней и развитие клинической картины подкоркового типа когнитивных нарушений. По мнению Т. Erkinjuntti [1994] (69), в патогенезе сосудистой деменции ключевое значение имеет поражение лимбических, паралимбических, диэнцефальных и фронтальных путей, что сопровождается нарушением способности к обучению и расстройствами исполнительных функций.

Таким образом, изменения сосудов белого вещества головного мозга, в особенности микроциркуляторного русла являются основными причинами мнестико-интеллектуального снижения больных АГ, вплоть до развития деменции. Однако, эти изменения на ранних стадиях могут быть мало заметными и для их точной диагностики необходимо проведение подробного морфо-функционального исследования.

Клинико-морфологические данные о значении АГ в развитии сосудистой деменции свидетельствуют о необходимости ее своевременного лечения с целью профилактики тяжелых психоневрологических расстройств. При этом наиболее оптимальны цифры «рабочего» давления для пожилых больных менее 140/90 мм рт.ст., так как снижение АД ниже «рабочего» уровня у больных пожилого возраста, страдающих АГ в условиях суженного просвета интрацереб-ральных артерий опасно. Это может привести к быстрому нарастанию симптомов заболевания в результате развития диффузных изменений мозга по механизму сосудисто-мозговой недостаточности. Объясняется это увеличенной устойчивостью измененных сосудов к гипертензии и ухудшением толерантности к гипотензии. Под влиянием адекватной гипотензивной терапии происходит полное обратное развитие структурных изменений (гипертрофии медии) в ре-зистивных артериях. При тяжелой АГ, когда имеют место дегенеративные изменения сосудов, возможна лишь частичная реадаптация уровня регуляции кровотока. В некоторых работах по изучению обратного ремоделирования периферических сосудов под влиянием гипотензивной терапии показано, что для реадаптации достаточно лишь 2-3 недель (124). Другие авторы говорят о наличие функциональных признаков морфологических изменений артерий в течение более длительного срока (159

Контроль повышенного АД очень существенен при уже развившемся поражении головного мозга, в том числе и с признаками мнестико-интеллектуальной недостаточности. Согласно данным J.S. Meyer и соавт. (25), удержание систолического АД в пределах 135-150 мм рт. ст. сопровождается улучшением или стабилизацией показателей интеллектуальных функций у больных сосудистой деменцией, тогда как в аналогичных случаях без контроля АД эти показатели ухудшаются.

Четких литературных указаний о влиянии гипотензивных препаратов на регресс когнитивных нарушений и, соответственно, преимущественный прием тех или иных лекарств нет. В Германии в 2001г. проводилось рандомизированное двойное слепое исследование влияния фелодипина на высшие психические функции в сравнении с гидрохлортиазидом 50 мг/ амилоридом 5 мг среди пациентов 50-70 лет с когнитивными расстройствами и 160мм рт.стх САД <200мм рт.ст., 95мм рт.стх ДАД <115мм рт.ст. Состояние когнитивных функций оценивалось по емкости краткосрочной памяти. После 12-ти недельного лечения отмечено улучшение со стороны высших психических функций у 67% пациентов, принимавших фелодипин, по сравнению с группой гидрохлортиазид/ ами-лорид (121). Итальянские ученые проводили сравнительное исследование ло-зартана 50 мг/сут и гидрохлортиазида 25мг/сут по влиянию на качество жизни и изменения когнитивных функций. Когнитивные функции оценивались при помощи опросников MMSE и SCAG. Количество баллов <24 MMSE и >40 SCAG расценивали когнитивное снижение. На фоне лечения лозартаном отмечено достоверное улучшение когнитивной функции согласно опросникам SCAG (р<0.001) и MMSE (р<0.001). В группе диуретика значительных изменений выявлено не было. Эти результаты дают основание предположить, что ло-зартан может оказывать позитивное влияние не только на уровень АД, но и на сниженные когнитивные функции, уменьшая даже минимальный когнитивный дефицит при АГ (174).

Гипотензивная терапия нитрендипином у пожилых пациентов с АГ достоверно снижает частоту развития деменции на 50% по сравнению с плацебо (7,7 против 3,8 случаев на 1000 пациентов в год). Если 1000 гипертоников будут лечиться в течение 5 лет, то можно будет предотвратить 19 случаев деменции (74, 75).

Интересны данные многоцентрового исследования, проведенного среди лиц 75 лет и старше и посвященного вопросам возникновения и прогрессирова-ния деменции, а также влиянию на эти процессы гипотензивной терапии препаратами разных групп (80). Из 1810 пациентов, взятых в обследование, 651 ранее леченных гипотензивными препаратами имели достоверно меньшую частоту деменции (р<0,001), чем лица, не получавшие гипотензивного лечения. У 584 пациентов без деменции за время лечения достоверно снизилось число случаев возникновения слабоумия. Обнаружено, что наименьший относительный риск возникновения деменции отмечен в группе пациентов, принимающих диуретики в качестве монотерапии (прием диуретиков уменьшает риск возникновения и прогрессирования слабоумия в общей популяции на 30%), по сравнению с антагонистами кальция и Р-адреноблокаторами.

В целом, до настоящего времени влияние АГ на состояние микроциркуляции в головном мозге и состояние высших психических функций, в том числе и у гериатрических больных, практически не изучено. Многоцентровые исследования продемонстрировали, что гипотензивная терапия у пожилых людей с АГ почти в 2 раза снижает частоту развития деменции, а при уже развившемся поражении головного мозга, стабилизирует и даже улучшает показатели интеллектуальных функций. Однако, данные о сравнительной эффективности гипо-тензиных препаратов различных групп в отношении улучшения мышления и памяти пожилых пациентов в литературе разноречивы и требуют дальнейшего изучения.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Боброва, Татьяна Александровна

ВЫВОДЫ

1. По данным ультразвукового исследования экстра- и интрацеребральных артерий у пожилых больных АГ выявлены тенденция к снижению скоростных показателей кровотока и увеличение пульсационного индекса. Гипотензивная терапия приводит к увеличению максимальной скорости кровотока в общей и наружной сонных, позвоночной, средне- и заднемозговых и основной артериях.

2. Длительно существующая АГ обусловливает изменение церебро-васкулярной реактивности: снижается реакция на гипо- и гиперкапническую нагрузку, уменьшается индекс вазомоторной реактивности, ускоряется восстановление скоростных показателей кровотока после гипервентиляции, а у части больных возникает пародоксальная реакция на пробу с задержкой дыхания.

3. У всех обследованных пожилых больных АГ в головном мозге имеются нарушение сосудисто-тканевой проницаемости (по результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с пертехнетатом), при этом наиболее часто отмечено поражение центральных и затылочных отделов.

4. Монотерапия минимальными дозами гипотензивных препаратов (фозиноприл 10-20 мг/сут., амлодипин 5 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., мето-пролол сукцинат 25-100 мг/сут.) приводит к достижению критериев эффективности примерно у половины пациентов, в окончательной дозе - у 2/3 больных, в основном с артериальной гипертензией 1 степени.

5. Наибольшее количество пациентов к концу периода наблюдения (24 недели) с достигнутыми критериями эффективности при изолированной систолической артериальной гипертензии выявлено при назначении индапамида ретард, при систоло-диастолической артериальной гипертензии - при терапии амлодипином и индапамидом ретард.

6. У 45,5% пожилых больных с нелеченной или неэффективно леченной артериальной гипертензией 1-2 степени выявляются пирамидные нарушения, у

70%- вертебро-базилярные и у 1/3 пациентов - экстрапирамидные нарушения. На фоне 24 недель лечения гипотензивными препаратами из разных групп отмечено улучшение клинической симтоматики, уменьшение частоты выявления экстрапирамидных, пирамидных и вертебро-базилярных нарушений.

7. У всех пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией вокруг желудочков мозга выявлены очаги лейкоараиозиса (по данным МРТ головного мозга), что свидетельствует о преимущественном поражении белого вещества головного мозга у данной категории пациентов.

8. Гипотензивная монотерапия оказывает разнонаправленное воздействие на высшие психические функции пожилых больных АГ: положительное влияние на праксис, мышление и те составляющие памяти, которые связаны с програмированием, регуляцией и контролем психической деятельности, отрицательные - в отношении оптико-пространственной деятельности.

9. Гипотензивные препараты разных групп через 24 недели лечения оказывают сходное влияние на высшие психические функции, при этом наилучшим соотношением положительных и отрицательных влияний обладал бета-адреноблокатор метопролола сукцинат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более точного контроля за эффективностью проводимой гипотензивной терапии пожилым больным артериальной гипертонией необходимо проведение суточного мониторирования артериального давления.

2. Для суждения о наличии поражений мелких интрацеребральных артерий пожилым пациентам с артериальной гипертонией показано проведение транскраниальной допплерографии с оценкой цереброваскуляр-ной реактивности (гипо- и гиперкапнические), а также, по возможности, эмиссионной компьютерной томографии с пертехнетатом и магнитно-резонансной томографии.

3. При наличии у пожилых больных артериальной гипертонией когнитивных нарушений возможно назначение пролонгированных гипотензивных препаратов из класса диуретиков, дигидропиридиновых антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Боброва, Татьяна Александровна, 2004 год

1. Агеев Ф.Т. "Кто виноват?" в низкой эффективности лечения сердечнососудистых заболеваний и "Что делать?" для улучшения этой ситуации. // Практикующий врач. 1999. - Т. 15. - № 2. - С.29-32.

2. Алексеев В.В. Некоторые церебральные механизмы патогенеза ранних стадий гипертонической болезни: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1980. - С. 156.

3. Бархатов Д.Ю. Функциональные возможности кровотока по средним мозговым артериям у больных с атеросклеротическим поражением сонных артерий: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1992.

4. Березкин М.В. Суточные хронограммы нормальных показателей здорового человека // в Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. (ред.) Хронобиология и хрономеди-цина (второе издание). М.: Триада-Х, 2000. - С. 102-114.

5. Вассерман Л.И., Дорофеева С.А., Меерсон Я.А. Методы нейропсихологиче-ской диагностики. С-Петербург. - 1997.

6. Верещагин Н.В., Бархатов Д. Ю., Лжибладзе Д.Н. Журн неврол и психиат 1999; 99: 2: 57-64.

7. Верещагин Н.В., Гулевская Т.С., Миловидов Ю.К.// Журнал неврологии и психиатрии. 1993. - № 3. - С. 91-95.

8. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. и др. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.- «Медицина».- 1997.

9. Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Использование анализа эффективности лечения для принятии клинического решения в кардиологии // Кард. 1997. - Т. 9. -С.70-80.

10. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М 1997.

11. Гогин Е.Е., Шмырев В.И. // Терапевтический архив. 1997. - №4. - С. 5- 10.

12. Здоровье пожилых. Доклад комитета экспертов ВОЗ. Всемирная организация здравоохранения. Женева. 1992.

13. Калашникова JI.А., Кадыков А.С., Гулевская Т.С., Бодарева Э.А., Кашина Е.М. Когнитивные нарушения и деменция при субкортикальной артериоскле-ротической энцефалопатии в пожилом и старческом возрасте.// Клиническая геронтология. 1996. - №1 - С. 22- 26.

14. Кобалава Ж.Д. Арифон долговременная качественная коррекция гипер-тензии // Практический врач. - 1996. - № 1. - С.10-12.

15. Кобалава Ж.Д. Клиническое и фармакодинамическое обоснование выбора антигипертензивных препаратов у больных эссенциальной гипертонией у больных с сопутствующими факторами риска: Дисс. докт. мед. наук. М., 1997.

16. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение — М.: Сервье, 1999. — С.70.

17. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин A.JI. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под. ред. проф. B.C. Моисеева. М., 1997. - С. 32.

18. Комаров Ф.И., Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Влияние курения и употребления кофе на показатели артериального давления при суточном мониторирова-нии // Клиническая медицина. 1995. - № 4. - С. 46-48.

19. Корсакова Н. К., Балашова Е. Ю. Опосредования как компонент саморегуляции психической деятельности в позднем возрасте.// Вестник МГУ, 1995 №1.

20. Корсакова Н. К., Москвичюте Л.И. Подкорковые структуры мозга и психические процессы.// М. Издательство МГУ. - 1985.

21. Корсакова Н.К., Сурикова М.И. Особенности памяти в возрасте инволюции.//Вопросы геронтопсихиатрии. М.1991.

22. Котовская Ю.В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них ингибитора АПФ фозиноприла, антагониста рецепторов ангиотензина II лозартрана и диуретика индапамида: Дисс. . канд. мед. наук. -М., 1997.-С.115.

23. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. Москва: МГУ. - 1962. - С.78-83.

24. Людковская И.Г., Колтовер А.Н., Моргунов В. А. и др. Гипертоническая ан-гиопатия головного мозга. В сб.: Очерки по патологии нервной системы. Под ред. Ю.А. Медведева, Д.Е. Мацко. - С-Пб. - 1996. - С. 131-144.

25. Медведев А.В. Сосудистая деменция. // Современная психиатрия. 1998. -№ 4. - С.20-23.

26. МКБ- 10. ВОЗ. Женева. Изд во Медицина. - 1995.-Том 1. - С.315-316.

27. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М.: "Русский врач", 1998. - С.78.

28. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии. Часть I. Москва, ЗАО "Информатик", 1999.

29. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, Москва, ЗАО "Информатик", 1999. С. 33-36.

30. Степура О.Б., Мартынов А.И., Остроумова О.Д. Суточное мониторирование артериального давления (методика, оценка полученных данных), (методическое пособие)-М., 1996. С.31.

31. Тхостова Э. Б., Прошин А. Ю.,Белоусов Ю. Б. Гипотензивная эффективность Цинта (моксинидина) у больных с мягкой и умеренной гипертонией по данным суточного мониторирования артериального давления. // Клин. фарм. и тер. 1999.-№ 1.-С.36-38.

32. Фролькис В.В. Природа старения. М., Наука, 1969.

33. Шмидт Е.В. Стеноз и тромбоз сонных артерий и нарушения мозгового кровообращения. М., - 1963.

34. Яхно Н.И. Актуальные вопросы нейрогериатрии.// В сборнике Н.И.Яхно, И.В. Дамулин: Достижения в нейрогериатрии. М. - 1995.- ЧI. - С. 9 -29.

35. Aaslid R., Lindegaard К., Sorteberg W, et al. Stroke 1989; 20: 45—52.

36. Aizava Т., Taazaki Y., Gotih F. Wld Neurol 1961: 2: 635-645.

37. Awad I. F., Spetgler R.F., Hodk J.A. et al.//Stroke. 1986. - Vol.17. - P. 1084-1089.

38. Bakker S., de Leeuw F., de Groot J. et al. Neurology 1999; 52: 578— 583.

39. Baracchini C., Malaga R., Marini B. et al. Cerebrovasc Dis 1996; 6: 44.

40. Bautbach G., Dobrin P., Hart H. et al. Circulat Res 1988; 62: 56—64.

41. Bibakian V., Ropper A. H. // Stroke. -1987. Vol. 18. - P. 2-12.

42. Bishop C, lnsall M., Powell S. et al. Lancet 1986; I: 710-712.

43. Borissenko V.V., Vlasenko A.G. Cerebrovasc Dis 1992; 2: 58—60.

44. Bowling A. Research methods in health. Investigating health and health services // Buckinham-Philadelphia: Open University Press. 1997. - P.79-98.

45. Breteler M.M.B, Claus J.J., Grobbee D.E., Hofman A. Cardiovascular disease and distribution of cognitive function in elderly people: The Rotterdam study. Br Med J 1994; 308: 1604-8.

46. Brown M., Wade J., Bishop C. et al. J Neurol Neurosurg Psychiat 1986; 49: 899904.

47. Bulpitt С. J., Rajkumar С., Beckett N. Hypertension and the elderly // Clinician's manual. -London. 1999. - P.39-40.

48. Caruana M.P., Lahiri A., Cashman P.M.M. et al. Effects of chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease on the circadian rhythm of blood pressure and heart rate // Am. J. Cardiol. 1988. - Vol. 62. - P. 755-759.

49. Cervilla J.A., Prince M., Joels S., Lovestone S., Mann A. Long-term predictors of cognitive outcome in cohort of older people with hypertension // Br J Psychiatry. 2000 Jul; 17766-71.

50. Cho S., Sohn Y., KiT G. et al. J Neurol Sci 1997: 150: 1: 77-80.

51. Chrisensen N., Malty A.F., Lorn et al/ Cholinergic blocade as a model of the cognitive deficit in Alheimer's disease //Brain/- 1992. Vol 115. -P 1681 -99.

52. Cicconetti P., Cacciafesta M., Monteforte G., Thau F. et al . Event-related potentials in the elderly with new mild hypertension // Clin Exp Hypertens. 2000 Aug; 22 (6): 583 93.

53. Ciocon J.O., Potter I.F. Age-related changes in human memory: normal and abnormal //Normal and Abnormal Geriatrics.- 1988.- Vol. 43. 10. - P. 43- 48.

54. Claus I.I., Ludvig C., Mohr E. et al. Nootropic drugs in Alheimer's disease // Neurology. 1991. - Vol. 41. - P. 570 - 574.

55. Crook I.H., Bartus R., Ferris et al. Age associated memory impairment, proposed diagnostic criteria, and measures of clinical change // Dev Neurol Psychol. 1986. -Vol. 2-P. 261 -276.

56. Cumining J.L. Subcortical dementia // New York: Oxford press.- 1990.

57. Curran H.V. Benzodiazepines, memory and mood: a review // Psychopharmacol-ogy.-1991.-Vol. 105.-P. 1-8.

58. Dahlof В., Lindholm L.H., Hansson L., Schersten В., Ekbom Т., Wester P-O. Mortality and morbidity in the Swedish Trial in older Patients with Hypertension ( STOP Hypertension). // Lancet. - 1991. - 338. - P.1281 - 5.

59. David J., Graham M.B. Morphologic changes during hypertension. // The American Journal of Cardiology. // Reprinted from 1989 2 Feb. A Symposium: Acute Blood Pressure Elevation and the Brain.

60. De Reuck J.// Acte Neurol Belg. 1972. - Vol.72. - P.323-329.

61. De Reuck J. // Europ. Neurology. 1971. - Vol. 5. - P. 321-334.

62. Dodt C., Breckling U., Derad I. et al. Plasma epinephrine and norepinephrine concentrations of healthy humans associated with nighttime sleep and morning arousal // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 71-76.

63. Drummond M.F. Resource allocation decision in health care: a role for quality of life assessments? // J. Chron. Dis. 1987 - Vol. 40. - № 6. - P.605-616.

64. Dulios В., Pillon В., Sternic N. et al. Age-induced cognitive disturbances in Par-cinson's disease //Neurology. 1990. - Vol. 40. - P. 38 - 41.

65. Ficzere A., Valikovics A., Fulesdi B. et al. J. Clin. Ultrasound 1997; 25: 7: 383389.

66. Fisher C.M.// J Neurol.-1989. Vol. 236. - P. 65 - 79.

67. Flack J.M., Novicov S.V., Ferrario C.M. Benefits of adherence to antihypertensive drug therapy // Europ. Heart J. 1996. - Vol. 17. - Suppl. - P. 16-20.

68. Folkow B. Physiol Rev 1982; 62: 347-350.

69. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A., Thijs L. et al. // Prevention of dementia in randomised double blind placebo - controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. //Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 1347-51.

70. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability // J. Hypertens. 1993. - Vol. 11. - P. 1133-1137.

71. Fried L.P., Kronmal R.A., Newman A V. The facts of risks of 5-years mortality among aged peopls // JAMA. 1999. - № 2. - C. 12-22.

72. Fumo M.T., Teeger S., Lang R.M. et al. Diurnal blood pressure variation and cardiac mass in American blacks and whites and South African blacks // Am. J. Hypert.- 1992.-Vol. 5.-P. 111-116.

73. Furuta A., Ishii N, Nishihara Y., Horie A. Stroke 1991; 22: 442-446.

74. Gio Z., Fratiglioni L. Occurrence and Progression of Dementia in a Community Population Aged 75 Years and Older // Arch. Neurol. 1999. - Vol. 56. - P.991-996.

75. Glober E., Bushke H. Genuine memory deficit in dementia. // Dev Neuropsychol.- 1987.-Vol. 3.-P. 13-36.

76. Glober E., Bushke H., Crystal H. et al. Screening for dementia by memory testing. // Neurology. 1988. - Vol. 38. - P. 900 - 903.

77. Graf P., Mandler G. Activation makes words more accessible but not necessarily more retrievable // J Verb Learn Verb Behav.-. 1984. Vol. 23. - P. 553 - 69.

78. Graf P., Schater D.L. Implicit and explicit memory for new associations in normal and amnesic subjects // J Exp Psychol Learn Mem Cogn. 1985. - P.502 - 518.

79. Gretller D.D., Fumo M.T., Nelson K.S., Murphy M.B. Ethic differences in cir-cadian hemodinamic profile // Am. J. Hypertens. 1994. - Vol. 7. - P. 7-14.

80. Grimm R.H., Grandits GA., Culter JA. //Arch. Intern. Med. 1997. - Vol.157. -P.638-48.

81. Gropelli A. et al. Persistent blood pressure increase induced by heavy smoking //J. Hypertens. 1992. - Vol. 10 - P. 495-499.

82. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization International Sosiety of Hypertension guidelines for the management of hypertension // Journal of hypertension. - 1999. - Vol. 17. - Suppl. 2. - P.151-183.

83. Hachinski V. C. Vascular dementia: A radical redefinition. // In : Vascular De-metia. Etiological, Pathological, Clinical and Treatment Aspects. Ed. By L.A. Carlson, C.G. Gottfries, B. Winblad. Basel etc.: S. Karger. - 1994. - P. 2 - 4.

84. Hansson L. Baseline characteristics according to age groups and gender in SCOPE. // Eleventh European Meeting on Hypertension. June 15 -19 2001. Abstracts.-P. SI 50.

85. Hansson L. Cognitio and Quality of life at baseline in SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). // Eleventh European Meeting on Hypertension. June 15-19 2001. Abstracts. - P. S147.

86. Harrington F., Saxby B.K., MacKeith I.G., Wesnes K., Ford G.A Cognitive performance in hypertensive and normotensive older subjects // Hypertension. 2000 Dec; 36(6): 1079-82.

87. Harshfield G.A., Alpert В., Willey E.S. et al. Race and gender influence ambulatory blood pressure patterns of adolescents // Hypertension. 1989. - Vol. 14. - P. 598-603.

88. Hart M.N., Heistad D.D., Brody M.J. Effect of chronic hypertension and sympathetic denervation on wall/ lumen ratio of cerebral vessels. Hypertention 1980; 2: 419-423.

89. Helkala E.V., Laulamaa V., Soinen H., Riekkinen P. Recall and recognition memory in patients with Alzheimer's and Parkinson'disease. // Ann Neurol.- 1988. -Vol. 24.-P. 214-217.

90. Hershey L.A., Modic M.T., Iaffe D.F., Greenough A.G.// Canad J Neurol Sci -1986.- Vol. 13. № 4.- Suppl. - P.559-565.

91. Hershey L.A., Olszewski W.A. Ischemic vascular dementia. // In: Handbook of Demented Illnesses. Ed by J.C. Morris.- New York etc.: Marcel Dekker, Inc.- 1994. -P. 335 -351.

92. Huppert F.A., Kopellman M.D. Rates of forgetting in normal aging: a comparison with dementia. // Neuropsychology. 1989. - Vol. 27. - 6. - P. 849 - 60.

93. Huppert F.A., Piercy M. Dissotiation between leaning and remembering in organic amnesia. // Nature bond. 1978. - V. 275. - P. 317 - 8.

94. Huppert F.A., Piercy M. Normal and abnormal forgetting in organic amnesia: effects of locus of lesion. // Cortex. 1979. -V. 15. - P. 385 - 90.

95. Imai Y., Abe K., Miura Y. et al. Hypertensive episodes and circadian fluctuations of blood pressure in patients with phaechromocytoma: studies by long-term blood pressure // J. Hypertens. 1988. - Vol. 1988. - Vol. 6. -N. 1. - P. 9-15.

96. Imai Y., Abe K., Sasaki S. et al. Daily variation of blood pressure in patients with Cushing's syndrome // Tohoku J. Exp. Med VIF. 1987. - Vol. 153. - N. 1. -P. 67-74.

97. Jerntorp P., Berglund G. Stroke 1992; 23: 357-361.

98. Johansson B. Hypertension 1984; 6: 81—85.

99. Johansson B. Measurement of health outcome and associated costs in cardiovascular disease // Europ. Heart J. 1996. - Vol. 17. - Suppl. A. - P.2-7.

100. Kario K., Shimada K. Differential effects of amlodipine on ambulatory blood pressure in elderly hypertensive patients with different nocturnal reductions in blood pressure // Am. J. Hypertens. 1997. - Vol. 10. - P. 261-268.

101. Kario M., Matsuo Т., Kobayashi H. et al. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly patients: advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers // Hypertension. 1996. - Vol. 27. - P. 130-135.

102. Karlsson Т., Backman L. Herlitz A. et al. Memory improvement or different stages of AD. // Neuropsychol. 1989. - V. 27 - 5. - P. 737 - 42.

103. Kastrup A, Thomas C, Hartmann C, Schabet M. No effect of prophylactic treatment with metoprolol on cerebrovascular C02 reactivity in migraineurs. Cephalalgia. 1998 Jul-Aug;18(6):353-7.

104. Kety S. J Chronic Dis 1956; 3: 478-486.

105. Kilander L., Nyman H., Andren B. et al. Hypertension and associated metabolic disturbances are related to cognitive impairment. A 20-year follow-up of 999 men. // Hypertension. 1998. - 31. - P. 780 - 6.

106. Kilander 1., Nyman H., Boberg M., Hansson L., Lithell H. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up of 999 men // Hypertension. 1998 Mar; 31 (3): 780-6.

107. Kloner R.A., Sowers J.R. // Am. J. Cardiol. 1996 - Vol. 77. - P.713-22.

108. Kong B.W., Bean J.A., Stephens D. Assesment of the Vital Signs Quality of Life Questionaire in three studies on hypertension // J. Hum. Hypertens. 1995. -Vol. 9. - № 4. - P.255-262.

109. Kopelman M.D. Amnesia: organic and psychogenic. // Br J Psych. 1987. - V. 150.-P. 428-442.

110. Kopelman M.D., Corn T.N. Cholinergic "blocade" as model for cholinergic depletion. // Brain. 1988. - V. 111. - P. 1079 - 1110.

111. Krejza J., MariakZ., Walecki J. etal. AJR 1999:172:213-218.

112. Krum H., Louis W.J., Brown D.J. et al. Diurnal blood pressure variation in quadriplegic chronic spinal cord injury patients // Clin. Sci. 1991. - Vol. 80. - P. 271-276.

113. Lassen N. Physiol Rev 1959; 39: 183-238.

114. Lehrl S., Grassel E., Eicke C. Effectiveness of felodipine in hypertensive patients with mild cerebral cognition disorders in randomized double-blind study. // Dtsch Med Wochenschr. 2000 Nov 10. - 125 (45). - P. 1350 - 5.

115. Levinson В., Graney W. F., DeVault A. R., Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension // Am. J. Hypertens. -1989. Vol. 2. - Pt 2. -P.8A.

116. Lis C.G., Gaviria M. Vascular dementia, hypertension, and the brain // Neurol.-Res. 1997. - Vol. 19. - № 5, P. 471 - 80.

117. Lundgren Y. Adaptivechanges of cardiovascular design in spontaneous and renal hypertension (thesis). Acta Physiol Scand 1974; suppl 408: 1- 62.

118. MacMahon S., Rodgers A. The effects of antihypertensive treatment on vascular disease: reappraisal of the evidence in 1994. // J Vase Med Biol. 1993. — 4. - P. 265-71.

119. MaedaH., MatsumotoM., HandaH. et al. J. Hyretens 1994; 12: 2: 191-197.

120. Malatino L., Bellofiore S., Costa M. et al. Stroke 1992; 23: 1728—1732.

121. Mancia G., Zanchetti A. Cardiovascular regulation during sleep // in Orem J., Barnes C.D. (eds.) Physiology in sleep Vol. 3. Research topics in physiology. N.Y.: Academic Press, 1980. - P. 1-55.

122. Mann S.J., James G.D., Wang R.S., Pickering T.G. Elevation of ambulatory systolic blood pressure in hypertensive smokers: a case-control study // JAMA. — 1991. -Vol. 265. P. 2226-2228.

123. Markus U., Harrison M. Stroke 1992; 23: 668-673.

124. Markwalder Т., Grolimund P., Seller R. et al. .J Cereb Blood Flow Metab 1984; 4: 368-372.

125. Martin P. Evans D., Naylor A. Stroke 1994; 25: 2: 390-396.

126. Mayhan W.F., Werber A.H., Heistad D.D. Protection of cerebral vessels by sympathetic nerves and vascular hypertrophy. Circulation 1987; 75 : suppl 1: I 107112.

127. Mohr J. Lacunes // In: Stroke. Pathophysiology, diagnosis, and Management. 2nd Edition. Eds. H. Barnett et al. N. Y. - 1992. - P. 539 -560.

128. Mohr J., Gautier J., Pessin M. Internal carotid artery disease. // In: Stroke. Pathophysiology, diagnosis, and Management. Eds. H. Barnett et al. — N. Y., Livingston. 1992. - P. 285 - 335.

129. Moody D.M., SantaTore W.P., Bell M.A. Clin Neurosurg 1990; 37: 372-387.

130. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: Principal results. // Br Med J. 1992. - 304. -P. 405 - 12.

131. Mutler M., Bartylla K., Rolshausen A. et al. Cerebrovasc Dis 1996; 6:49.

132. Mutler M., Voges M., Piepgras V. et al. Stroke 1995; 26: 96—100.

133. Naritomi H., Meyer J., Sakai F. et al. Arch Neurol 1979; 36: 410—416.

134. O'Brien M. How does cerebrovascular disease cause dementia? // In : Vascular Demetia. Etiological, Pathological, Clinical and Treatment Aspects. Ed. By L.A. Carlson, C.G. Gottfries, B. Winblad. Basel etc.: S. Karger. - 1994. - P.5 - 8.

135. Ohkudo Т., Imai Y., Tsuji I. et al. Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: The Ohasama Study // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16 (Suppl. 2). - S260.

136. Olsson G., Tuomilehto J., Bergund G. // Am. J. Hyprtens. 1991 - Vol. 4. -P.151-8.

137. Parati G., Frattola A., Di Rienzo M., Castiglioni P., Mancia G. Broadband spectral analysis of blood pressure and heart rate varyability in very elderly subject // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - № 4. - P.803-808.

138. Parati G., Pompidossi O., Albini E. et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertens. 1987. - Vol. 5. - P. 93-98.

139. Philipp Sterzer; Frank Meintzschel; Alexander Rosier; Heinrich Lanfermann; Helmuth Steinmetz; Matthias Sitzer Pravastatin improves cerebral vasomotor reactivity in patients with subcortical small-vessel disease. Stroke/. 2001;32:2817.

140. Pickering T.G., James G.D. Determinants and consequences of the diurnal rhythm of blood pressure // Amer. J. Hypertens. 1993. - Vol. 6. - N. 6 Pt.2. - P. 1665-1695.

141. Prinz P.N. Sleep patterns in the healthy aged: relationship with intellectual function // J. Gerontol. 1977. - Vol. 32. - P. 179-186.

142. Reeves R.A., Shapiro A.P., Thompson M.E., Johnson A.M. Loss of nocturnal decline in blood pressure after cardiac transplantation // Circulation. 1986. - Vol. 73.-P. 401-408.

143. Ringelstein E., Oils S. Stroke 1991: 22: 45-48.

144. Rodrigues G., Arvigo F., Marenco S. et al. Stroke 1987; 18: 13-20.

145. Rodrigues Т., Macieira L., Alfaiate A., Gouveia-Oliveira A., Matias F., Correa-Nunes A., Carrageta M.O. Hypertension and well being: a study with indapamide // Rev. Port. Cardiol. - 1994. - Vol. 13. - № 1. - P.21-28.

146. Roman G.C., Tatemichi Т.К., Erkinjuntti T. et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS AIREN International Work Shop. // Neurology. - 1993. - V. 43. - P. 250 - 260.

147. Schlaich M. P., Schmieder R. E. Left ventricular hypertrophy and its regression: pathophysiology and therapeutic approach: focus on treatment by antihypertenive agents //Am. J. of Hypertension. -1998. Vol. 11.- P.1394-404.

148. Schmieder R.E., Veelken R., Gatzka Ch.D. et al. Predictors for hypertensive nephropathy: results of a 6-year follow-up study in essential hypertension // J. Hypertens. 1995. - Vol. 13. - N. 3. - P. 357-365.

149. Schoenfeld D.E., Malmrose L.C., Blazwr D.G. Self-rated health and mortality inthe high functioning elderly: a closer look at healthy individuals: Mac Arthur Field Study of Successful Aging // J. Gerontol. Med. Sci. 1994. - Vol. 49. - P. 109-115.

150. SHEP Cooperative research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program. JAMA. 1991. - 265. -P. 3255 -64.

151. Signorelli S., Butto G., Riggio F., et al. Clin Ther 1996: 147: 10: 469—474.

152. Silvertsson R. The hemodynamic importance of structural vascular changes in essential hypotension. Acta Physiol Scand 1970; suppl 343: 1- 56.

153. Skoog I., B.Lernfelt., Landahl S. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1141-1145.

154. Sobrino J., Domenech M., Roma J., Plana J., Felip A., Adrian J., Soler J. Impaired cognitive status in elderly hypertensive patients. // Eleventh European Meeting on Hypertension. June 15 -19 2001. Abstracts. - P. S226.

155. Souetre E.J., Qing W., Vigoureux I. Economic analysis of Alzheimer s disease in outpatients: impact of symptom severity. // Int. J. Psychogeriatr. 1995. - № 7. -P.l 15-122.

156. Staessen J.A., Bieniaszewski L., O'Brien E. et al. An epidemiologic approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study // Blood Pressure Monitoring. 1996. - Vol. 1. - P. 13-26.

157. Staessen J.A., Bieniaszewski L., O'Brien E. et al. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database // Hypertension. 1997. -Vol. 29. - P. 30-39.

158. Staessen J.A., Fagard R., Thijs 1. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. // Lancet. 1997. - 350. - P. 757 - 63.

159. Starr J.M., Whalley L.J.,Deary I.J. The effects of antihypertensive treatment on cognitive function: results from the HOPE study. // J Am Geriatr Soc. 1996 Apr. -44 (4).-P. 411 -5.

160. Storandt M. Psychological aspects of aging // J Gerontol. 1977; 32: 175- 181.

161. Sugimori H., Ibayashi S., Irie K. et al. Stroke 1994; 25: 7: 1384-1389.

162. Swan G.E., Carmelli D., LaRue A. Perfomance on the Digit Symbol Substitution test and 5-year mortality in the Western Collaborative Group Study // Am. J. Epidemiol. 1995. - Vol. 141. - P.32-40.

163. Swan G. E., Carmelli D., Larue A. Systolic blood pressure tracing over 25 to 30 years and cjgnitive performance in older adults // Stroke. 1998 Nov; 29 (11):2334 -40.

164. Swan G.E., DeCarli C., Miller B.L., Reed Т., Wolf P.A., Jack L.M., Carmelli D. Association of midlife blood pressure to late-life cognitive decline and brain morphology. // Neurology. 1998. - 51(4). - 986 - 93.

165. Tatemichi Т.К.,Desmond D.W., Mayeux R. et al. Dementia after stroke: Baseline frequency, risk, and clinical featers in a hospitalized cohort. // Neurology. -1992.-42.-P. 1185-93.

166. Tatemichi Т.К., Foulkes M.A., Mohr J.P. et al. Dementia in stroke survivors in the Stroke Data Bank cohort: prevalence, incidence, risk factors, and computed tomographic findings. // Stroke. 1990. - 21. - P.858 - 66.

167. Tedesco M.A., Ratti G., Mennella S., Manzo G., Grieco M. et al. // Comparison of losartan and hydrochlorothiazide on cognitive function and quality of life in hypertensive patients. // Am J Hypertens. 1999 Nov. - 12 (11 Pt 1). - P. 1130 - 4.

168. Tohgi H., Cliba K., Kimura M. // Stroke. 1991. - Vol.22. - P. 603 -608.

169. Troisi E., Attanasio A., Matteis M., et al. J Neurol Sci 1998; 159: 1: 115-119.

170. Verdecchia P., Schillaci В., Guerrieri M. et al. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension // Circulation. 1990. -Vol. 8.-P. 528-536.

171. Widder В., Paulal K., Hackspacher et al. Eur Arch Psych Neurol Sci 1986; 236: 162-168.

172. Wilson D.K., Sica D.A., Devens M., Nicholson S.C. The influence of potassium intake on dipper and nondipper blood pressure status in an African-American adolescent population // Blood Pressure Monitoring. 1996. - Vol. 1. - P. 447-456.