Влияние диуретиков на транспорт жидкости и электролитов в толстом кишечнике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Смирнов, Иван Владимирович

• Смирнов, Иван Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнов, Иван Владимирович

Введение

Глава 1. Толстый кишечник как звено в системе сохранения водно-электролитного баланса в организме (обзор литературы)

1.1. Морфологические особенности слизистой оболочки толстого кишечника

1.2. Механизмы трансэпителиального транспорта жидкости и электролитов в толстом кишечнике

1.3. Влияние диуретиков на эпителиальные ткани

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Постановка экспериментов на животных

2.2. Биохимическое исследование и вычисление показателей транспорта

Глава 3. Транспорт жидкости и электролитов в толстом кишечнике

3.1. Транспорт жидкости и электролитов в проксимальном отделе толстого кишечника

3.2. Транспорт жидкости и электролитов в дистальном отделе толстого кишечника

3.3. Выводы

Глава 4. Влияние петлевых диуретиков на транспорт жидкости и электролитов в толстом кишечнике

4.1. Влияние этакриновой кислоты на транспорт жидкости и электролитов в проксимальном отделе толстого кишечника

4.2. Влияние этакриновой кислоты на транспорт жидкости и электролитов в дистальном отделе толстого кишечника

4.3. Выводы

Глава 5. Влияние ингибиторов карбоангидразы на транспорт жидкости и электролитов в толстом кишечнике

5.1. Влияние диакарба на транспорт жидкости и электролитов в проксимальном отделе толстого кишечника

5.2. Влияние диакарба на транспорт жидкости и электролитов в дистальном отделе толстого кишечника

5.3. Выводы

Глава 6. Влияние тиазидных диуретиков на транспорт жидкости и электролитов в толстом кишечнике

6.1. Влияние гидрохлортиазида на транспорт жидкости и электролитов в проксимальном отделе толстого кишечника

6.2. Влияние гидрохлортиазида на транспорт жидкости и электролитов в дистальном отделе толстого кишечника

6.3. Выводы

Глава 7. Влияние антагониста альдостерона на транспорт жидкости и электролитов в толстом кишечнике

7.1. Влияние спиронолактона на транспорт жидкости и электролитов в проксимальном отделе толстого кишечника

7.2. Влияние спиронолактона на транспорт жидкости и электролитов в дистальном отделе толстого кишечника

7.3. Выводы

Глава 8. Обсуждение результатов 96 Выводы 107 Литература 108 Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние диуретиков на транспорт жидкости и электролитов в толстом кишечнике»

Актуальность темы. Водно-солевой обмен организма представляет собой непрерывный процесс, который протекает практически во всех органах и тканях и осуществляется как на уровне отдельных клеток и даже субклеточных структур, так и на уровне всего организма. Через различные мембраны постоянно происходит обмен ионов в целях поддержания физиологического гомеостаза, что является совершенно необходимым условием нормальной жизнедеятельности организма. Наиболее интенсивно транспорт жидкости и ионов происходит в почках, где имеются специализированные структуры и в эпителии канальцев созданы мощные транспортные системы, обеспечивающие транспорт свыше 150 литров жидкости и растворенных в ней солей в сутки [26]. Вторым органом, где также происходит всасывание и выделение жидкости в больших объемах, является кишечник. Здесь также имеется сходный с почечным эпителий, обладающий соответствующими транспортными системами [66]. Как в почках, так и в кишечнике нарушения транспортных механизмов тотчас же проявляется определенными последствиями [83]. С другой стороны, при самых различных заболеваниях вторично могут нарушаться транспортные процессы, что может служить как диагностическими признаками, так и формировать клиническую картину той или иной нозологии.

Известно, что наиболее сильное фармакологическое действие на почки оказывают диуретики: этакриновая кислота, диакарб, гидрохлортиазид и спиронолактон [27, 30].

Ранее в нашей лаборатории было показано значительное влияние на транспортные процессы в тонком кишечнике этакриновой кислоты, фуросемида, диакарба и триамтерена [4, 55, 5].

Однако, несмотря на сходство структуры почечных канальцев и эпителия кишечника, действие диуретиков на транспорт воды и электролитов в толстом кишечнике изучено весьма слабо. В тоже время, это имеет практическую важность, учитывая, что диуретики относятся к широко применяемой группе фармакологических средств.

Диуретики обладают рядом эффектов, которые не зависят от их ренального действия, обусловленного снижением транспорта электролитов и воды в канальцах почек [38, 28, 29]. Детальное изучение действия диуретиков на канальцевый эпителий в почках выявило их уникальную способность блокировать трансмембранный перенос натрия, калия, кальция, хлора и других ионов. В тоже время хорошо известно, что именно мембранный перенос ионов является тем фундаментальным процессом, который не только регулирует деятельность отдельных клеток, но лежит в основе жизнедеятельности практически всех систем организма. С этих позиций было бы удивительно, если бы диуретические средства, в основе действия которых лежит интервенция в такой жизнеполагающий процесс, как трансмембранный перенос ионов, ограничивали свою фармакологическую активность исключительно почечным эпителием. Они должны оказывать существенное влияние на функционирование самых разных органов и систем, в том числе и толстый кишечник. Причем результаты этого воздействия могут иметь самый неожиданный, а порой -и непредсказуемый характер. Ранее в нашей лаборатории при изучении транспортных процессов в тонком кишечнике при действии диуретиков было показано, что фуросемид и этакриновая кислота в значительной степени изменяют процессы транспорта ионов и воды в проницаемом эпителии тонкого кишечника. Несмотря на то, что эти препараты относятся к одной фармакологической группе, так называемых «петлевых» диуретиков, вызываемые ими изменения в транспорте ионов и воды в различных участках тонкого кишечника не всегда были одинаковы [7].

Мочегонные средства, впервые предложенные для лечения отеков, постепенно получили более широкое применение в различных медицинских сферах. В настоящее время они занимают ведущее место в ряду гипотензивных препаратов [61, 84, 52, 273, 163], у них выявлена противоопухолевая активность [67], обнаружена способность тормозить воспалительную реакцию [33,34,35], большинство диуретиков модифицируют контрактильные реакции гладких мышц [17,23,24]. Вместе с тем, большинство мочегонных препаратов не лишено побочных эффектов, в основном, связанных с их способностью угнетать реабсорбцию ионов в почках и таким образом вызывать гипокалиемию, расстройства кислотно-щелочного равновесия. Среди побочных реакций при пероральном приеме нередко наблюдаются кишечные расстройства, проявляющиеся диареей [57, 165, 217], однако механизм возникновения этих реакций не подвергался изучению и остается неясным.

Учитывая широкое применение диуретиков в клинической практике, представляется важным исследовать не только основное их действие, но и механизм возникновения побочных реакций. Кроме того, с позиций физиологии интересно изучить влияние диуретиков на транспортные процессы в толстом кишечнике в сравнение с их известным ренальным действием.

Транспортная функция толстого кишечника человека исследована не достаточно. Изучение ее позволит лучше понять патогенез заболеваний толстого кишечника и, возможно найти более рациональные терапевтические подходы.

Цель исследования. Установить возможность прямого действия диуретиков на эпителий толстого кишечника и, таким образом, расширить фармакологическую характеристику современных мочегонных средств.

Основные задачи исследования. В соответствии с намеченной целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить характеристики транспорта жидкости и электролитов в различных отделах толстого кишечника крыс.

2. Изучить влияние петлевых диуретиков на транспорт жидкости и электролитов в изолированном толстом кишечнике на примере этакриновой кислоты

3. Изучить влияние ингибиторов карбоангидразы на транспорт жидкости и электролитов в изолированном толстом кишечнике на примере диакарба. > 4. Изучить влияние тиазидных диуретиков на транспорт жидкости и электролитов в изолированном толстом кишечнике на примере гидрохлортиазида.

5. Выявить возможную роль спиронолактона в изменении водно-электролитного транспорта в толстом кишечнике.

Научная новизна работы. Впервые установлено, что изученные нами диуретики влияют на транспорт жидкости и электролитов в толстом отделе кишечника крыс.

Впервые в данной работе проведено комплексное исследование современных диуретиков в отношении влияния на- транспортные характеристики толстого кишечника и выявлено прямое действие мочегонных препаратов на транспортирующий эпителий.

Наряду с этим установлено, что проксимальный и дистальный отделы толстого кишечника крыс по-разному реагируют на действие изученных диуретических препаратов.

Научная и практическая значимость работы. Важными являются полученные доказательства того, что проксимальный отдел толстого кишечника обладает чувствительными к диуретикам механизмами транспорта жидкости и электролитов. Наряду с этим, важно то, что диуретические средства способны изменять транспортные характеристики эпителия толстого кишечника для жидкости и электролитов. Полученные данные расширяют наши знания о внепочечном действии современных диуретических средств.

Расширена фармакологическая характеристика диуретиков и установлено их прямое действие на эпителий кишечника, что должно учитываться в практике применения этой* группы препаратов. Это обуславливает практическое значение работы, поскольку, с одной стороны открывается возможность прогнозирования возникновения побочных реакций со стороны толстого кишечника, вызванных применением мочегонных препаратов.

Общеизвестно, что в основе такого тяжелейшего заболевания, как муковисцидоз лежит генетически детерминированный дефект трансмембранного переноса ионов, главным образом в легких и кишечнике. Поэтому естественным вмешательством в патогенез этого заболевания выглядит воздействие на транспорт электролитов, в том числе в толстом кишечнике. С учетом того, что диуретики являются препаратами, в основе действия которых лежит влияние на мембранный транспорт в различных органах, можно предположить перспективность применения этих препаратов при различных нарушениях вышеупомянутых процессов. И, действительно, сегодня показана целесообразность применения некоторых диуретиков при легочной форме муковисцидоза [32]. Поэтому наш интерес к изучению действия диуретиков на транспортные процессы в толстом кишечнике был продиктован определенным практическим интересом, так как встречается и кишечная форма муковисцидоза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Диуретические препараты влияют на транспорт жидкости и электролитов в толстом кишечнике.

2. Изменение результирующих мукозно-серозных потоков жидкости и электролитов является следствием прямого, а также опосредованного действия диуретиков на систему регуляции водно-электролитного транспорта в толстом кишечнике.

3. Действие диуретиков в проксимальном отделе толстого кишечника схоже с их известным действием в эпителии почечных канальцев.

4. При действии диуретиков в дистальном отделе толстого кишечника изменения транспорта жидкости и электролитов не совпадает с их известными эффектами в почечных канальцах.

Апробация материалов диссертации. Основные результаты диссертационных исследований докладывались и обсуждались на Всероссийском конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (Новосибирск, 2003), на научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии», посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2003), на научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс в Алтайском государственном медицинском университете, Новосибирской государственной медицинской академии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 рисунком и 11 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, пяти глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 300 источников, из них 84 отечественных и 216 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Смирнов, Иван Владимирович

ВЫВОДЫ

Современные диуретические средства оказывают выраженное прямое влияние на проксимальный отдел толстого кишечника, изменяя транспортные характеристики этого отдела кишечника.

В проксимальном отделе толстого кишечника действие изученных диуретических препаратов (этакриновая кислота, диакарб, гидрохлортиазид) совпадает с их ренальными эффектами.

Эпителий проксимального отдела толстого кишечника имеет чувствительные к диуретикам механизмы транспорта жидкости и электролитов.

В дистальном отделе толстого кишечника изученные диуретические средства не проявляют свое, подобное почечному, действие и не вызывают схожих с ренальными изменений транспортных характеристик этого отдела кишечника.

Спиронолактон оказывает выраженное, не совпадающее с ренальным, влияние на транспорт жидкости и электролитов во всех отделах толстого кишечника.

108

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнов, Иван Владимирович, 2005 год

1. Аладышев A.B. Влияние диуретиков на всасывание глюкозы втолстой кишке крыс /Аладышев A.B., Евсеев H.H. // Фармакология и токсикология. 1987. - №6. - С.61-63.

2. Аладышев A.B. Влияние диуретиков на межклеточнуюпроницаемость эпителия тощей кишки крыс // Актуальные вопросы фармац. науки и практики : Тез. докл. науч.—практ. конф., посвящ. 25-летию фармфака Курского мед. института. Курск, 1991. -С.115-116.

3. Аладышев A.B. Влияние диуретиков на транспорт воды иэлектролитов в тонком кишечнике: Дис. . канд. мед. наук. -Барнаул, 1989.- 147 с.

4. Аладышев A.B. Влияние диуретиков на транспортные процессы вподвздошной кишке крыс // Регуляция функции почек и водно-солевого обмена. Вып.7. - Барнаул, 1987. - С.73-76.

5. Аладышев A.B. Влияние диуретиков на транспортные процессы втонком кишечнике // VIII Всесоюзн. конф. по физиологии почек и водно-солевого обмена. Харьков, 1989. - С. 10.

6. Аладышев A.B. Влияние дихлотиазида на транспортные процессы вподвздошной кишке крыс // Тез. докл. к науч. конф. молодых ученых и специальстов-ангиологов Алтайского края. Барнаул, 1987.-С.156.

7. Аладышев A.B. Влияние этакриновой кислоты на функциижелудочно-кишечного тракта /Аладышев A.B., Воронцов В.В. // Фармакология и токсикология. 1991. - №4. - С.33-35.

8. Аладышев A.B. Транспортные характеристики тонкого кишечника вусловиях блокады карбоангидразы диакарбом // Итоговая науч. конф. мол. ученых, посвящ. 35-летию АГМИ им. Ленинского комсомола. Барнаул, 1989. - С.71-73.

9. Александер-Вильямс Дж. Гастроэнтерология /Александр-Вильямс Дж., Биндер X. Дж.: Пер. с англ. М. : Медицина, 1988. - 314 с.

10. Архипенко В.И. структура и функции межклеточных контактов / Архипенко В.И., Гербильский Л.В., Черченко Ю.П. и др. // Структура и функции биологических мембран. М., 1967. — С.77-95.

11. Берхин Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы. -М. : Медицина, 1979. 336 с.

12. Биндер Х.Дж. Натрий-протонный обмен в мембранах исчерченной каемки эпителиоцитов толстой кишки / Биндер Х.Дж., Стенг Г., Мюррер Г. и др. // Am. J. Physiol. 1986. - Т.251. - С.З82-390.

13. Бочкарева Т.И. Механизм действия диуретиков на трансцеллюлярный и парацеллюлярный транспорт ионов в стенке почечного канальца и биологических мембранах : Автореф. дис. . канд. биол. наук. Уфа, 1993. - 31 с.

14. Бранчевский Л.Л. Диуретики // Вестн. Иван. мед. акад. 1998. -№1. - С.73-80.

15. Брюханов В.М. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсико-аллергические аспекты / Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Новосибирск. : ЦЭРИС, 2003. - 224 с.

16. Брюханов В.М. Действие диуретиков на сосудистую реактивность к гипертензивным агентам / Брюханов В.М., Воронцов В.В., Фидиркин A.B.// Фармакология и научно-технический прогресс:

17. Тез. докл. VI Всесоюзн. съезда фармакологов. Ташкент, 1988. -С.59.

18. Брюханов В.М. Фармакологическое действие диуретиков на воспалительные реакции / Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. // Материалы Пленума Сибирского объединения фармакологов, посвящ. 100-летию кафедры фармакологии Томского мед. института. Томск, 1991. - С.3-6.

19. Брюханов В.М. Фармакология диуретиков в свете «Концепции функциональных блоков» A.M. У го лева / Брюханов В.М., Аладышев А.В. // Фармакология почек : Тез. докл. III Всероссийской научн. конф. -Баранул, 1990. С. 20-21.

20. Вандер А. Физиология почек : Пер. с англ. СПб. : Питер, 2000. -256 с.

21. Ведерникова Е.В. Функциональная характеристика и молекулярная топология потенциалнезависимых натриевых каналов // Цитология.- 1999. Т.41., №8. - С.658-666.

22. Воробьева Н.Д. Действие диуретиков при ишемии почки / Воробьева Н.Д., Аникин Г.Д. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1995. №5. - С.29-30.

23. Воронцов В.В. Изменение чувствительности гладкомышечных органов к биологически активным веществам при действии диуретиков. М., 1988. - 10 с. - Деп. в ВИНИТИ 24.02.88, №1495.

24. Воронцов В.В. Сравнительное влияние диуретиков на сократительную способность гладких мышц // Регуляция функции почек и водно-солевого обмена. Барнаул, 1987. - Вып.7. - С.64-67.

25. Глебов Р.Н. Эндоцитоз и экзоцитоз. -М., 1987. 95 с.

26. Глезер Г.А. Диуретики. М. : Интербук, 1993. - 352 с.

27. Глезер Г.А. Основные группы современных мочегонных препаратов. Часть 1. Механизмы и локализация действиядиуретических в нефроне. Ингибиторы карбоангидразы. Тиазидовые тиазидоподобные диуретики : Лекция // Тер. архив. -1992,- №4. -С. 107-112.

28. Глезер Г.А. Побочные действия и осложнения при лечении мочегонными препаратами : Сообщение 1 // Тер. арх. 1992. -№10. -С.120-123.

29. Глезер Г.А. Побочные действия и осложнения при лечении мочегонными препаратами : Сообщение 2 // Тер. арх. 1992. -№11. - С. 109-116.

30. Глезер Г.А. Современные мочегонные препараты. Ч. 3. Калийсберегающие диуретики / Глезер Г.А., Липко Д.С. // Тер. архив, 1992. - №8.-С. 106-109.

31. Елецкий Ю.К. Ультраструктурные и молекулярные основы транспорта веществ через щеточную кайму энтероцита тонкой кишки / Елецкий Ю.К., Цибулевский А.Ю. // Успехи соврем, биологии. 1979. - Т.87., №2. - С.304-320.

32. Зверев Я.Ф. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков / Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. М. : Медицинская книга, 2000. - 256 с.

33. Зверев Я.Ф. Влияние диуретиков на активность калликреин-кининовой системы крови в условиях экспериментального воспаления / Зверев Я.Ф., Соколов Э.А. // Фармакология и токсикология. 1986. - Т.49., №4. - С.84-86.

34. Зверев Я.Ф. Влияние диуретиков на развитие экспериментального воспалительного отека у крыс / Зверев Я.Ф., Беломестных В.Г. // Фармакология и токсикология. 1984. - Т.47., №4. - С.86-88.

35. Зверев Я.Ф. Влияние диуретиков на сосудистую проницаемость и пролифиративное воспаление у крыс / Зверев Я.Ф., Шелемба М.В., Беломестных В.Г. // Фармакология и токсикология. 1985. - Т.48., №6. - С.47-48.

36. Зверев Я.Ф. Влияние фуросемида на транспорт органических веществ в почках // Бюл. эксперим. биол. мед. 1977. - Т.84., №10. - С.436-438.

37. Зверев Я.Ф. К механизму противовоспалительного действия диуретиков // Проблемы ангиологии и патологии гемостаза : Тез. докл. к краевой науч.-практ. конф. мол. ученых и специалистов ангиологов. Барнаул, 1986. - С. 143-145.

38. Зверев Я.Ф. Противовоспалительные свойства мочегонных средств / Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. // Эксперим. и клин, фармакология. -1992. Т.55, №6. - С.70-72.

39. Зверев Я.Ф. Противовоспалительные свойства современных диуретиков : Методические рекомендации. Барнаул, 1993. - 17 с.

40. Зуфаров К.А. Значение мембранных структур клеток в процессах всасывания // Структура и функции биологических мембран. М., 1975. - С.327-339.

41. Каминский JI.C. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных // Применение статистики в научной и практической работе врача. Л., 1964. - С. 156.

42. Кантария В.А. Действие диуретиков на дыхание и активный транспорт Ca в изолированных митохондриях почек крыс / Кантария В.А., Темирбулатов P.A., Малышева Л.В. // Фармакология и токсикология. 1976. - №6. - С.702-705.

43. Кантария В.А. Роль sH-групп в реализации эффектов новурита и этакриновой кислоты / Кантария В.А., Шортанова Т.Х. // Укр. биохим. журн. 1982. -Т.54., №1. - С.51-54.

44. Климов П.К. Возможность управления скоростью трансэпителиального потока воды в толстой кишке / Климов П.К., Барашкова Г.М. // Развитие идей академика В.Х. Василенко в современной гастроэнтерологии. М., 1993. - С.186-188.ч

45. Коммиссарчик Я.Ю. Ультраструктура и возможное функциональное значение гликокаликса микроворсинок кишечных клеток / Я.Ю. Коммиссарчик, A.M. Уголев // Докл. АН СССР. 1970. -Т.194., №3.-С.731-733.

46. Кушак Р.И. Всасывание аминокислот. Физиология всасывания : Руководство по физиологии. JL, 1974. - С. 406^419.

47. Кушак Р.И. Пищеварительно-транспортная система энтероцитов. -Рига, 1983.-304 с.

48. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. СПб. : Сотис, 1995. -311 с.

49. Лебедев A.A. Влияние диуретиков на проницаемость межклеточных промежутков для неэлектролитов и электролитов / Лебедев A.A., Посохов ,В.П. // Фармакология и токсикология. -1981. Т.44., №3. - С.309-314.

50. Лебедев A.A. Гипотеза воротных зарядов и ее роль в фармакологии почки // Фармакология и токсикология. 1986. - №6. - С. 16-22.

51. Лебедев A.A. Диуретики / Лебедев A.A., Кантария В.А. -Куйбышев, 1976. 206 с.

52. Лебедев A.A. Диуретики и кровообращение. М., 1994. - 208 с.

53. Лебедев A.A. Клиническая фармакология диуретиков / Лебедев A.A., Дубищев A.B. Куйбышев, 1985. - 86 с.

54. Лебедев A.A. Новые представления о функции нефрона и о механизмах действия диуретиков // Фармакология и токсикология. 1990. - №2. - С.8-13.56.59,6063