Влияние гиполипидемической терапии на уровень липидов крови и показатели воспаления у больных с острым не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Кульниченко, Татьяна Вячеславовна

• Кульниченко, Татьяна Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кульниченко, Татьяна Вячеславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние гиполипидемической терапии на уровень липидов крови и показатели воспаления у больных с острым не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией»

Среди причин высокой летальности в России ведущее место занимает смерть от ишемической болезни сердца, одним из проявлений которой является острый коронарный синдром - термин, под которым понимают любую группу клинических признаков, позволяющих заподозрить ОИМ или НС (ВНОК, 2007). Морфологическим субстратом ОКС является нестабильная атеросклеротическая бляшка, характеризующаяся выраженным воспалением и активизацией синтеза белков острой фазы: С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (Титов В.Н., Осипов С.Г., 2003; Jones N.L.h соавт., 2000; Ley К., Huo Y. J., 2001).

В ряде исследований было также показано прогностическое значение уровня СРБ в отношении ближайших и отдаленных, в том числе и фатальных осложнений ОКС (Mega J. L. et al. 2006). Существенную роль при этом играет и степень нарушения обмена липидов (Simons L.A. et al 1986). Таким образом, можно предположить, что терапия, направленная на снижение выраженности воспалительных реакций и нормализацию липидного обмена, будет положительно влиять на прогноз у больных с ОКС.

Ингибиторы фермента ГМГ- КоА редуктазы - статины не только значительно снижают уровень атерогенных фракций липидов крови, но и достоверно уменьшают частоту коронарной и общей смертности, инфарктов миокарда и инсультов (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group., 1994; Sacks F.M et al., 1996). При этом статины воздействуют и на основные звенья воспаления, подавляют образование молекул адгезии, снижают секреторную активность и пролиферацию макрофагов в атеросклеротической бляшке, ограничивают накопление в ней эфиров холестерина, снижают степень выраженности эндотелиальной дисфункции и сосудистого спазма, уменьшают гиперкоагуляцию и тромбообразование (Rosenson R.S.,1998; Cohen J.D et al., 2000; Corsini A. et al., 2006). Это послужило основанием для включения статинов в рекомендации по лечению ОКС на госпитальном этапе. С учетом того, что субъектами многоцентровых клинических исследований, посвященных эффектам гиполипидемической терапии, являются больные с ОКС с подъемом сегмента ST, представляет особый интерес изучение влияния различных режимов гиполипидемической терапии на течение и прогноз у пациентов с отсутствием подъема сегмента ST .

Однако, до сих пор дискуссионным остается вопрос о дозах и безопасности разных режимов назначения статинов у больным с ОКС (Pitt N. et al., 2005). Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2005) дозы статинов вообще не указываются, а по данным крупных исследований PROVE IT-TIMI 22 и MIRACL рекомендовано использовать высокие дозы статинов, оказывающих более выраженное гиполипидемическое действие на атерогенные фракции липидов и маркеры воспаления в крови (Waters D. D., et al., 2005 ; Cannon С. P., 2006). В то же время в мета-анализе, опубликованном в 2006 году, подтверждения целесообразности приема высоких доз статинов не получено. Высокодозовая терапия статинами чаще сопровождается развитием побочных действий, прежде всего, гиперферментемией, что может приводить к отмене приема препарата. Также возрастает опасность нежелательных лекарственных взаимодействий (Briel М, et al., 2006). А коррекция повышенного уровня триглицеридов крови, особенно у больных сахарным диабетом, часто требует комбинации статина и фибрата, что увеличивает риск развития миопатий.

С этих позиций представляет интерес проведение комбинированной гиполипидемической терапии невысокими дозами статинов и полиненасыщенными жирными кислотами семейства омега-3 (ПНЖК омега-3), которые с успехом применяются у пациентов с ИБС (Jetiv J.Z. et al.,1988, Sassen et al. 1993, Прохорович E.A., 2006). Показано, что ПНЖК омега-3 обладают кардиопротективным, антиаритмическим эффектом, благоприятно влияют на нарушения липидного обмена, особенно гипертриглицеридемию, гиперкоагуляцию. Доказано их противовоспалительное действие (Bagon Y., Croset V.,1995). Положительный эффект ПНЖК омега-3 у больных ИМ был продемонстрирован в исследованиях GISSI- Prevenzione и DART, в которых было выявлено, что длительное применение омега-3 ПНЖК оказывало благоприятное влияние на уровень смертности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта. Через 2 года наблюдения у больных, получающих дополнительно ПНЖК омега-3, было отмечено снижение частоты коронарной смерти и нефатальных инфарктов миокарда по сравнению с контрольной группой (Burr ML, et al., 1989). Добавление к статинам ПНЖК омега-3 не повышает риск развития миопатии или рабдомиолиза (Covington MB). Эти данные позволяют предполагать, что комбинированная гиполипидемическая терапия статинами в более низких дозах и ПНЖК омега-3 будет оказывать положительное влияние на показатели липидов крови, степень выраженности системной воспалительной реакции без повышения риска развития побочных эффектов. Цель работы

Определить сравнительную эффективность и безопасность разных режимов дозирования аторвастатина, в том числе в комбинации с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 у больных с острым не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией. Задачи исследования

1. Уточнить выраженность атеросклеротического поражения и морфологические признаки воспалительной реакции в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда по данным аутопсий.

2. Изучить влияние трех режимов гиполипидемической терапии аторвастатином, в том числе в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 на клинические проявления и прогноз, а также уровень липидов крови и показатели воспалительной реакции у больных с острым не-С2 образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией. 3. Оценить безопасность трех режимов терапии: аторвастатином в высоких и средних дозах и комбинацией аторвастатина с ПНЖК омега-3. Научная новизна

Показано, что у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в первые 24-48 часов имеет место гипер- и дислипидемия и повышенный уровень высокочувствительного СРБ (Ьб -СРБ), свидетельствующий о активизации системной воспалительной реакции. Высокий уровень Ьб-СРБ имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития коронарных событий. Не выявлено существенных различий в уровне показателей липидов крови, Ьб-СРБ у больных с не-С> образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией.

Назначение гиполипидемических препаратов ведет к снижению содержания липидов крови и Ьз-СРБ. Снижение уровня СРБ прямо пропорционально дозе аторвастатина. Не выявлено достоверных отличий по усредненным показателям уровня липидов крови в зависимости от дозы аторвастатина, но количество пациентов, достигших целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), больше при приеме высоких доз аторвастатина. Прием комбинации средних доз аторвастатина и ПНЖК омега-3 оказывал гиполипидемический эффект сопоставимый с высокодозовой терапией аторвастатином, при этом в группе комбинированной терапии отмечено более значимое снижение уровня ТГ. Пол и возраст пациентов не влиял на эффективность гиполипидемической терапии.

Практическая значимость

У пациентов, умерших от острого инфаркта миокарда в 35,5 % случаев выявлен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, в то же время у

64,5% пациентов коронаросклероз выражен умеренно или незначительно. При микроскопическом исследовании во всех случаях выявлены воспалительные изменения нестабильной атеросклеротической бляшки.

У пациентов с ОКСБПБТ повышен уровень Ьб-СРБ, что свидетельствует об активизации системной воспалительной реакции и имеет неблагоприятное прогностическое значение.

Не выявлено существенных различий в частоте развития неблагоприятных коронарных событий у пациентов с не-С> образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией в течение 6 месяцев наблюдения.

Гиполипидемическая терапия у больных ОКС ассоциируется с более благоприятным отдаленным прогнозом: снижением повторных ИМ, рецидивов стенокардии, потребности в госпитализации по поводу обострений ИБС.

Гиполипидемическая терапия, начатая в первые сутки от развития ОКС, не только достоверно снижает уровень атерогенных фракций липидов крови, но и активность воспалительной реакции, что отражается в снижении содержания Иэ- СРБ.

Назначение аторвастатина в дозах 80 мг в сутки и комбинация аторвастатина в дозе 40 мг с ПНЖК класса омега-3 1,0 г. в сутки обладают сравнимым гиполипидемическим действием. Но при высокодозовой терапии аторвастатином чаще достигаются целевые значения ХС ЛПНП, тогда как в комбинированная терапия оказывает более выраженный гипотриглицеридемический эффект. Высокодозовая терапия аторвастатином более значимо снижает уровень Ьз-СРБ.

В • течение 6 месяцев приема гиполипидемических препаратов не отмечено развития серьезных побочных эффектов. Назначение аторвастатина в высоких дозах чаще вызывает повышение уровня трансаминаз в крови и требует мониторирования этого показателя. Комбинация аторвастатина и ПНЖК омега-3 чаще вызывает развитие диспептических симптомов.

Личный вклад автора

Соискателем самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, их динамическое обследование, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт. Соискателем самостоятельно проанализированы результаты всех аутопсийных материалов, выполнена статистическая обработка материала, сделаны выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При патологоморфологическом исследовании стенозирующий атеросклероз, преимущественно передней 1 нисходящей ветви левой коронарной артерии, выявлен менее, чем у половины больных ОИМ, но при микроскопическом исследовании у всех определялись признаки воспаления и тромбирования в области нестабильной бляшки.

2. При ОКС в первые 24 - 48 часов заболевания выявлена атерогенная дислипидемия и повышение уровня Ьб-СРБ у 86,5% больных, что свидетельствует о выраженной воспалительной реакции. Повышение уровня Ьб-СРБ в 3 и более раз или выше ассоциируется с более неблагоприятным течением заболевания в ближайшие 6 месяцев после выписки из стационара.

3. У большинства пациентов высокодозовая терапия аторвастатином позволяет достичь целевых значений уровня ХС ЛПНП и обеспечить снижение уровня Ьэ-СРБ. Комбинированная терапия аторвастатина в средних дозах и ПНЖК омега-3 способствует более выраженному гипотриглицердемическому эффекту.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей кардиологических отделений ГКБ№50 Департамента здравоохранения Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ. Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на XXX Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2008), на 8-м международном конгрессе «Coronary Artery Disease» (Прага, 2009) и на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и кафедры госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ 29 сентября, протокол № 12. Публикации

На тему диссертации опубликовано 5 печатных работ, 1 из которых в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Кульниченко, Татьяна Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. У всех пациентов с ОИМ на фоне атеросклероза коронарных артерий выявлены нестабильные тромбированные атеросклеротические бляшки с крупным липидным ядром и истонченной покрышкой.

2. У всех больных с не- образующим ИМ и прогрессирующей стенокардией выявлена атерогенная дислипидемия и повышение активности Ьз-СРБ, что ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом в течение первых шести месяцев амбулаторного наблюдения.

3. Гиполипидемическая терапия аторвастатином в высоких и средних дозах, в том числе в комбинации с ПНЖК омега -3 не только снижает уровень атерогенных фракций липидов и Ьб -СРБ, но и сопровождается улучшением клинического течения заболевания.

4. Аторвастин в дозе 80 мг в сутки и комбинированная терапия аторвастатином 40 мг и ПНЖК омега-3 в сутки оказывали сопоставимое гиполипидемическое действие. При этом прием высоких доз аторвастатина позволял большему количеству пациентов достигнуть целевых значений ХС ЛПНП, в то время как использование комбинированной терапии в средних дозах аторвастатина и ПНЖК омега-3 оказывало более выраженное гипотриглицеридемическое действие.

5. Все три режима гиполипидемической терапии хорошо переносятся больными и только в единичных случаях повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови послужило причиной отмены препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных с ОКСБПБТ необходимо определять уровень Ьб- СРБ, значение которого > 3 мг/л имеет неблагоприятное прогностическое значение и высокий риск развития коронарной смерти и нефатальных ИМ.

2. Аторвастатин в дозе 80 мг/сутки приводит к быстрому снижению атерогенных фракций липидов и Ьб-СРБ, а его комбинации в дозе 40 мг/сутки с ПНЖК омега-3 способствует более выраженному гипотриглицеридемическому эффекту.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кульниченко, Татьяна Вячеславовна, 2009 год

1. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. //Клиническая фармакология и терапия 2001. -№ 10(3), С 2-8.

2. Атрощенко Е.С. Плейотропные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Мед. новости. — 2002. — № 9. — С. 27— 30.

3. Ваулин H.A. Антиатеросклеротические эффекты статинов: обзор клинических исследований // Фарматека,- 2004.-№6.-С. 56-61.

4. Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ // Кардиология. 2004.- №44 (4): Приложение.

5. Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Обновление 2006 года. Athero.ru.

6. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М.-2004.

7. Гаврисюк В.К., Ячник А.И., Лещенко С.И., Морозова H.A., Дзюблик Я.А.Перспективы применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине // Фарм. вестник. 1999. - № 3. - С. 39-41.

8. Давыдовский И. В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. — М.: Медгиз, 1958. — Т. 2.

9. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А.Дислипидемии: клиника, диагностика, лечение. М., РГМУ.- 2000.

10. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, липопротеидемия и атеросклероз. —Л., 1984. — С. 166.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения (Руководство для врачей), СПб,: Питер Ком.- 1999.- С-512.

12. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология.-СПб.: Наука.-2000.- С.-119.

13. Омега-3 ПНЖК, новый лекарственный препарат Теком. / под ред Ю.И.Фещенко и В.К.Гаврисюка. Киев, 1996. - С. 124- 128.

14. Сусеков А. В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum.- 2005.-№ 11, С. 896-903.

15. Титов В.Н., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М.: Алтус, 2003.

16. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике// Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2003. - №5. -С. 28-31.

17. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М.: Реафарм, 2003.

18. Aikawa М, Rabkin Е, Sugiyama S, Libby P. An HMGCoA Reductase Inhibitor, Cerivastatin, Suppresses Growth of Macrophages Expressing Matrix

19. Metalloproteinases and Tissue Factor In Vivo and In Vitro. // Circulation.- 2001.-Vol.l03.-P.276-283.

20. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of statin on C-reactive protein levels, the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study.// JAMA.- 2001,- Vol. 286.- P. 64-70.

21. Bednarska-Makaruk M., Pasierski T. Statyny. Krakow.: Med.Prakt.-2000.-P. 136-140.

22. Bellosta S, Ferri N, Paoletti R, Corsini A. Non-lipid-related effects of statins // Ann Med.- 2000.-Vol.32.-P.164-176.

23. Berk B.S. Elevation of C-reactive protein in «acute» coronary artery syndrome.//Am. J. Cardiol.- 1990.-Vol.65.-P. 168-172.

24. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA et al. Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. // Eur Heart J.-2002.-Vol.23.- P.1809^-0.

25. Bogarty P., Hackett D., Davies G., Maseri A. Vasoreactivity of the culprit lesion in unstable angina.// Circulation.- 1994.-Vol. 90.-P. 5-11.

26. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina).- 2002.

27. Briel M, Schwartz GG, Thompso PL, eal.Effects of early treatment with statins onshort-term clinical outcomes in acutecoronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2006. - Vol.295. - P.2046-56.

28. Buffon A., Biasucci L.M., Liuzzo G., D'Onofrio G., Créa F., Maseri A. Widespread coronary inflammation in unstable angina. //N Engl J Med.- 2002.-Vol.347.-P.5-12.

29. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes.// N Engl J Med.- 2004.-Vol. 350.-P. 1495-504.

30. Coller B.S. Blockade of platelet GPIIb/IIIa receptors as an antithrombotic strategy.//Circulation.- 1995,-Vol. 92.-P.- 2373-2380.

31. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor. //Atherosclerosis. -2000. Vol.148. -P.139-150.

32. Corsini A., Bernini F., Quarato P., Donetti E., Bellosta S., Fumagalli R., Paoletti R., Soma V.M. Nonlipidrelated effects of 3hydroxymethylglutaril coenzyme A reductase inhibitors.// Cardiology.- 1996.-Vol.- 87.-P.- 458-468.

33. Dangas G, Badimon J J,. Smith DA et al. Pravastatin Therapy in Hyperlipidemia: Effects on Thrombus Formation and the Systemic Hemostatic Profile. //J American College of Cardiology.- 1999.-Vol.33.-P. 1294-1304.

34. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. For the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. //JAMA.-1998.-Vol.279.-P. 1615-1622.

35. Emerson M., Momi S., Paul W. et al. Endogenous nitric oxide acts as a natural antithrombotic agent in vivo by inhibiting platelet aggregation in the pulmonary vasculature. // Thromb. Haemost. — 1991. — V. 81. — P. 961—966.

36. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary Plaque Disruption. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: Implications for plaque rupture. // Circulation.- 1995.-Vol.92.-P.657-671.

37. Farb A., Burke A.P., Tang A.L., Liang Y., Mannan P., Smialek J., Virmani R. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden death. //Circulation.- 1996.-Vol. 93.-P.1354-1363.

38. Fogelman A.M. From fatty streak to myocardial infarction: an inflammatory response to oxidized lipids.// Circulation.- 1994.-Vol. 90.-P. 1110-1117.

39. Frolich L., Blum-Degen D.,Bernstein H.G. Brain insulin andinsulin receptors in aging and sporadic Alzheimer's disease. //J Neural Transm.-1998.-Vol. 105.-P.423—438.

40. GISSI Prevenzione Investigrtors. Dietary Supplementation with co-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI - Prevenzione trial. //Lancet.- 1999,-Vol. 384.-P. 447-455.

41. GISSI-HF investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.// Lancet.- 2008.-Vol. 372.-P. 1231-1239.

42. GISSI-Prevenzione Investigators Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction. Results of the GISSI-Prevenzione trial.// Lancet.-1999.- Vol. 354.-P. 447^155.

43. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsatu-rated fatty acids and vitamin E after myocardial infraction: results of the GISSI-Prevenzione trial // Lancet.- 1999.Vol.-354.-P. 447-455.

44. Grundy SM, Cleeman, Merz CNB. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. //Circulation.- 2004.-Vol.l 10.-P.227-239.

45. Hansson .G.K. Stemme S., Olsson A.G. Inflammation, injury and atherosclerosis the Russel Ross memorial lecture. In: Atherosclerosis XII.// Elsvier Science B.V.-2000.- P. 53-66.

46. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo controlled trial. // Lancet.- 2003.-Vol. 361.-P.2005-2016.

47. Hilleman D.E., Heineman S.M., Foral P.A. Pharmacoeconomic assesment of HMG-CoA reductase inhibitor therapy: an analysis based on the CURVES study. //Pharmacotherapy.-2000.-Vol.20 (7).-P.819-822.

48. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A.P. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — V. 34. —P.876—884.

49. Keddissi J.I., Younis W.G., Chbeir E.A. et al. The use of statins and lung function in current and former smokers. //Chest 2007,-Vol. 132 (6).-P. 1764-1771.

50. Keidar S, Aviram M, Maor I et al. Pravastatin inhibits cellular cholesterol synthesis and increases low density lipoprotein receptor activity in macrophages: in vitro and in vivo studies. // Br J Clin Pharmac.- 1994.-Vol.39.-P.513-519.

51. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. for the CORONA Group. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure. //N Engl J Med.- 2007.-Vol.357.-P.2248-2261.

52. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD and the Treating to New Targets (TNTT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stah>le coronary disease.// N Eng J Med.- 2005.-Vol. 352.-P.1425-1435.

53. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. // Circulation.- 2001.-Vol. 104.-P. 365-372.

54. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. //Circulation. -1995.-Vol. 91.-P.2844-2850.

55. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk. // Circulation.- 1999.- Vol. 100.-P. 1148-1150

56. Lindahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease.- Circulation. 2000. - V.102.-p. 176-182.

57. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of* C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina.// N. Engl J. Med. — 1994.-Vol.331 .-P.417—424 .

58. Merlini P.A., Bauer K., Oltrona L., Ardissino D., Cattaneo M., Belli C., Mannucci P.M., Rosenberg R.D. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. //Circulation.- 1994.-Vol. 90.- P. 61-68.

59. Mukhtar RY, Reckless JP. Statin-induced myositis: a commonly encountered or rare side effect? // Curr Opin Lipidol .-2005.- Vol. 16.-P.640-647.

60. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. Differential expression of tissue factor protein in directional atherectomy specimens from patients with stable and unstable coronary syndromes// Circulation. — 2003. Vol. 108. - P. 1664-1672.

61. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM, et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the cholesterol and recurrent events (CARE) study. // Circulation.- 1999.-Vol. 99.-P. 216-223.

62. Rader DJ. Inflammatory markers of coronary risk. // N. Eng. J. Med. 2000. -Vol.343. -P.l 179-1182.

63. Randomised trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S): Scandinavian Simvastatin Survival study Group. //Lancet 1994.-Vol.344.-P. 1383-1389.

64. Ray K.K., Cannon C.P., McCabe C.H. et al. Early and Late Benefits of HighDose Atorvastatinin Patients With Acute Coronary Syndromes. Results From the PROVE IT-TIMI 22 Trial. // J Am Coll Cardiol.- 2005.-Vol.46.-P. 1405-1410.

65. Ridker P.M., Buring J.E., Shin J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. // Circulation. 1998. - Vol.98. -P.731-733.

66. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events.//New Engl. J. Med. — 2001. —V. 3401. — P. 1959—1965.

67. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in CRP with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. // Circulation. — 2001. —V. 103. —P. 1191—1193.

68. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. For the Cholesterol and Reccurent Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. // Circulation. — 1999. —V. 100. — P. 230— 235.

69. Robinson J.G. et al. Nuclear factor kappa B and the heart. // J. Amer.Coll.Cardiol.-2005.-V.46.-P. 1855-1861.f

70. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. For the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. // N Engl J Med.- 1996.-Vol.335.-P.1001-1009.

71. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). //Lancet.- 1994.-Vol.344.-P.1383-1389.

72. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. at al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled study.// JAMA.-2001.- Vol.285.- P. 1711-1718.

73. Shepard J, Cobb SM, Ford I, et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. // N Engl J Med.- 1995.-Vol.333.-P. 1301-1307.

74. Simopoulos, A. P. Fatty acids in the prevention-management of cardiovascular disease. // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1997.- Vol.75.- P. 234-239.

75. Simopoulos, A. P. Essential fatty acids in health and chronic disease. //Am. J. Clin. Nutr. -1999.- Vol. 70.-P.560-569.

76. Simopoulos, A. P., Leaf, A. & Salem, N. Essentiality of and recommended dietary intakes for omega-6 and omega-3 fatty acids. // Ann. Nutr.Metab. Jr.- 1999.-Vol.43.- P. 127-130.

77. Todd S, Woodward M . Dietary antioxidant vitamins and fiber in the etiology of cardiovascular disease and all-causes mortality: results from the Scottish Heart Health Study. //Am J Epidemiol.- 1999.- Vol.l50.-P.1073-1080.

78. Woods A., Brüll D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6.// Eur. Heart. J.- 2000,- Vol. 21.- P. 1574-1583.

79. Zhao W., Chen H., Xu H. Braininsulin receptors and spatial memory.Correlated changes in gene expression, tyrosine phosphorylation, and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats. // J Biol Chem.-1999.-Vol.274.-P.:893—902.