Возможности паллиативного лечения генерализованного рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Соков, Дмитрий Геннадьевич

• Соков, Дмитрий Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соков, Дмитрий Геннадьевич

Введение

Оглавление.

Цель и задачи исследования.

Глава 1. Состояние паллиативного лечения рака предстательной железы (РПЖ) в настоящее время (обзор литературы).

1.1 Эпидемиология рака предстательной железы.

1.1.1 Эпидемиология РПЖ в мире

1.1.2 Эпидемиология РПЖ в РФ

1.2 Место гормональной терапии в лечении РПЖ

1.3 Методы паллиативного лечения, используемые при РПЖ

1.4 Место химиотерапии в лечении РПЖ

1.5 Современное лечение болевого синдрома

1.5.1. Фармакотерапия

1.5.2. Физические методы лечения болевого синдрома.

1.5.3. Альтернативные методы устранения болевого синдрома.

1.6. Состояние паллиативного лечения в настоящее время. Понятие качества жизни.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности паллиативного лечения генерализованного рака предстательной железы»

Трудно переоценить первостепенное значение проблемы рака предстательной железы, как одной из актуальных в современной онкологии. Старение населения, ухудшающаяся экологическая обстановка, отсутствие этиотропного лечения способствуют повышению уровня заболеваемости злокачественными новообразованиями и, в частности, увеличению числа больных с распространенными формами РПЖ. По данным Международного агентства по изучению рака, заболеваемость связана с воздействием факторов окружающей среды, а также бытом населения в определенной местности (55, 56).

Значительный рост выявления РПЖ наблюдается с 1986 года, когда в урологических клиниках и онкологических диспансерах начал широко использоваться тест на определение уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови (ПСА - серологический маркер, используемый для диагностики, прогноза и динамического наблюдения при раке предстательной железы)(20, 36, 62, 113). С этого времени в диагностике и лечении РПЖ возникает множество противоречий, особенно в области скрининга и выбора тактики лечения при установленном диагнозе, поскольку имеется гетерогенность больных, связанная с клинической значимостью выявляемых опухолей (у одних высокодифференцированный рак выявляется в молодом возрасте и прогрессирует в течение 2-3 лет, приводя к смерти, у других низкодифференцированный рак, выявленный в преклонном возрасте, никак себя не проявляет долгие годы, а больные умирают от интеркурентных заболеваний). Широкое распространение теста ПСА также привело к перераспределению больных по стадиям опухолевого процесса. К сожалению, у большинства больных в РФ опухоль ПЖ выявляют при обращении к врачу. В связи с этим у подавляющего числа больных РПЖ диагностируют на стадии клинически значимого и чаще всего симптоматического процесса с отдаленными метастазами, что не позволяет применять радикальные методы лечения. Так, в 2005 г. из всех больных с первично диагностированным РПЖ у 36,6 % выявлен локализованный рак (1-Н стадия), у 38,6% - местно-распространенный процесс (III стадия) и у 21,7% - метастатический РПЖ (IV стадия) (44, 45).

Летальность на первом году жизни после установления диагноза рака предстательной железы в 2005 году составила 19 %, что свидетельствует о крайне низкой выявляемости начальных стадий рака предстательной железы (46).

Выявляемость при профилактических осмотрах составила 11,8 %, из числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом.

Заключая вышеизложенное, хотелось бы отметить, что в последние годы в лечении локализованного и местно-распространенного РПЖ удалось достичь значительных успехов. Это связано с широким внедрением в лечебную практику новых пролонгированных форм препаратов антиандрогенов и агонистов гонадотропин-релизинг-гормона, однако, несмотря на это, остаются неутешительными результаты лечения генерализованных форм РПЖ и прогноз в отношении улучшения выживаемости и качества жизни таких больных (19, 24). ГТ обладает значительным количеством побочных реакций и осложнений, в связи с чем проводятся исследования по уменьшению токсичности лечения за счет снижения времени применения гормональных препаратов. С этой целью разработан и внедряется в клиническую практику метод интермиттирующей ГТ. Он обеспечивает возможность перерыва в лечении при достижении положительного эффекта по данным анализа уровней ПСА. Но до настоящего времени нет однозначных данных по равной эффективности этого метода с непрерывной ГТ. Самостоятельная ГТ продолжает оставаться традиционным методом лечения РПЖ в РФ в настоящее время.

Таким образом, улучшение качества паллиативного лечения ГРПЖ является актуальной проблемой современной онкологии и в частности онкоурологии.

Цель и задачи исследования.

Цель работы: улучшение качества и расширение возможностей паллиативного лечения больных ГРПЖ путем своевременного использования и рационального применения современных методов противоопухолевой и симптоматической терапии и индивидуального подхода к ведению больных.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ результатов паллиативного лечения группы больных ГРПЖ с анализом структуры и частоты применения различных методов лечения.

2. Определить показания и противопоказания к применению различных методов паллиативного лечения, включая гормональную и химиотерапию, у больных с впервые выявленным РПЖ с метастазами в костях скелета.

3. Оценить эффективность интермиттирующей гормональной терапии (ГТ) рака предстательной железы и сравнить ее с непрерывной ГТ.

4. Оценить влияние различных методов паллиативного лечения на качество жизни больных, а также обосновать необходимость применения этого лечения в сравнении с группой больных без специфической терапии.

Научная новизна и практическая ценность предлагаемой темы по источникам научно-медицинской литературы.

В данной работе на большом клиническом материале впервые проведена сравнительная оценка различных вариантов гормонального лечения местно-распространенного и генерализованного рака предстательной железы. Эффективность проведенного лечения оценена по частоте ремиссий и стабилизаций, биохимических и местных прогрессирований, показателям выживаемости больных.

В работе выполнен анализ паллиативного лечения больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы.

Разработан алгоритм ведения больных местно-распространенным и генерализованным РПЖ на догоспитальном и стационарном этапах.

В работе проведена сравнительная оценка эффективности непрерывной и интермиттирующей гормональной терапии у больных местно-распространенным и генерализованным РПЖ.

Разработана схема интермиттирующей гормональной терапии, показана ее эффективность по сравнению с непрерывным гормональным лечением в отношении качества жизни больных.

Продемонстрирована ценность комплексного, мультицентрового подхода с привлечением специалистов различных областей (химиотерапевтов, лучевых терапевтов, хирургов, невропатологов) для лечения больных с местно-распространенными и генерализованными формами РПЖ, включающего применение химиопрепаратов, локальной лучевой терапии (с обезболивающей целью на зоны отдаленного метастазирования), применение проводниковых новокаиновых блокад местными анестетиками (при хроническом болевом синдроме), проведение паллиативных хирургических вмешательств (ТУР ПЖ, установка нефростом и эпицистостом).

Практическая значимость.

Разработанная модель комплексного подхода поможет врачам-онкологам составлять наиболее рациональный план лечения и помощи больным ГРПЖ, что в конечном итоге позволит улучшить результаты паллиативного лечения рака предстательной железы, и тем самым улучшить качество жизни этих больных.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проблема паллиативного лечения остается не решенной и не теряет своей актуальности, несмотря на достижения в диагностике злокачественных опухолей и повышение активного использования зарекомендовавших себя традиционных методов лечения.

2. «Качество жизни», как основной критерий оценки результатов паллиативного лечения в системе реабилитации всех онкологических больных.

3. Ведение больных ГРПЖ проводится по разработанному алгоритму с возможной коррекцией на этапах лечения

4. Интермиттирующая гормональная терапия может быть использована у больных ГРГТЖ с умеренно и высокодифференцированными опухолями и сохраненной половой функцией.

5. Проведение денситометрического исследования больным ГРПЖ, получающим гормональную терапию в динамике не реже 1 раза в 6 месяцев позволяет избежать тяжелых осложнений, связанных с лечением.

6. Назначение бисфосфонатов больным ГРПЖ получающим гормональную терапию в режиме МАБ, а в особенности больным после орхидэктомии позволяет предупредить изменения костной плотности в процессе лечения.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты исследования будут использованы при лечении больных в онкологических диспансерах и клиниках города Москвы и Московской области.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены на заседании Ученого Совета Московского научно-исследовательского онкологического института. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Онкология сегодня, успехи и перспективы» (Казань, 2006 г).

Публикации по теме диссертации.:

1. Русаков И.Г., Пайчадзе A.A., Соков Д.Г., J1.В.Болотина. Опыт применения нового бисфосфоната в паллиативном лечении костных метастазов рака предстательной железы и рака молочной железы. МНИОИ им. П.А.Герцена. Материалы тезисов V Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы онкологии», с 96 - 97. Москва. 2005.

2. Русаков И. Г., Соков Д. Г., Амосов Ф. Р., Новиков Г. А. Применение препарата "Зомета" в комплексе с гормональной терапией в паллиативном лечении диссеминированного рака предстательной железы. Паллиативная медицина и реабилитация, N 3; 2005, с.5 - 8.

3. Соков Д. Г., Русаков И. Г.Место стероидных антиандрогенов в гормональном лечении рака предстательной железы. Российский онкологический журнал, №3; 2006, с 48 - 50; 1028-9984.

4. Соков Д. Г., Русаков И. Г. Оценка эффективности применения антиандрогенов и кастрации в паллиативном лечении генерализованного рака предстательной железы Фарматека, N 18; 2005, с.79- 81.

5. Соков.Д.Г. Оценка эффективности бисфосфонатов в паллиативном лечении генерализованного рака предстательной железы. Материалы III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» С.87-88. Москва. 2005.

6. Соков.Д.Г. Эффективность препарата «Билумид» в паллиативном лечении генерализованного рака предстательной железы. Материалы Межрегиональной конференции «Современные методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний». С.45-46, СПб.2005.

7. Соков Д.Г, Русаков И.Г. Препарат «Зомета» в паллиативном лечении местнораспространенного и генерализованного рака предстательной железы. Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», с. 127-128. Москва. 2005.

8. Соков Д.Г., Русаков И.Г. Результаты применения трех режимов паллиативного лечения генерализованного рака предстательной железы. Материалы тезисов Всероссийской научно - практической конференции, посвященной 60 - летию онкологической службы Республики Татарстан и 60 -летию кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии - «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», с.226-227. Казань.2006

Структура и объём диссертации.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Соков, Дмитрий Геннадьевич

Выводы.

1. По данным ретроспективного анализа результатов паллиативного лечения больных генерализованным раком предстательной железы наиболее часто используется метод гормональной терапии (71 ± 2,5% больных) и метод фармакологического обезболивания с использованием сильнодействующих анальгетиков (58 ± 1,5 % больных) и больным этой категории показана коллегиальная разработка индивидуального плана лечения с последующим определением чувствительности опухоли к ГТ

2. Гормональная терапия местно-распространенного и генерализованного РПЖ достоверно увеличивает на 28,5± 3,5 месяца продолжительность и качество жизни больных данной патологии.

3. Интермиттирующая гормональная терапия местно-распространенного РПЖ при сравнении ее с постоянной гормональной терапией обладает равной с ней эффективностью, а по улучшению качества жизни превосходит последнюю у 98 % больных.

4. Применение различных методов паллиативного лечения значительно и достоверно увеличивает продолжительность и качество жизни больных ГРПЖ в сравнении с группой больных без специфической терапии с 6,5±2,2 месяцев (от 3,6 до 8,2) до 18,5±2,3 месяцев (от 10,2 до 26, 4 мес.). Использование этой терапии несомненно оправдано у данной категории больных.

Практические рекомендации.

1 .Предложенный нами алгоритм мультицентрового подхода и ведения больных может быть с успехом применен в клинической практике онкологических учреждений для лечения тяжелой категории больных генерализованным РПЖ.

2.Интермиттирующая гормональная терапия может быть использована у больных ГРПЖ с умеренно и высокодифференцированными опухолями сохраненной половой функцией .

3. Всем больным ГРПЖ, получающим гормональную терапию рекомендовано проведение денситометрического исследования в динамике не реже 1 раза в 6 месяцев для коррекции терапии и рационального применения бисфосфонатов.

4. Больным ГРПЖ получающим гормональную терапию в режиме МАБ, а в особенности больным после орхидэктомии рекомендовано назначение бисфосфонатов в течение всего срока лечения, при отсутствии прямых противопоказаний .

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соков, Дмитрий Геннадьевич, 2007 год

1. Авруцкий М.Я., Смольников П.В. Фармакологические методы обезболивания. В кн.: Боль и обезболивание. -М.: Медицина, 1997.

2. Барышева Е.В., Селиванов С.П., Тузиков С.А. и соавт. Эффективное лечение костных метастазов гормонорезистентного рака предстательной железы Материалы конференции «Онкологическая урология: Уфа, 2002: стр. 42.

3. Бухаркин Б. В. Современные методы лечения местно-распространенного и диссеминированного рака предстательной железы. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Москва, 1996.

4. Важенин A.B. Паллиативная онкология, как социальный заказ в настоящее время. Тезисы докладов пленума правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов, Ростов-на-Дону, 1999. - С. 294-296.

5. М.Л.Гершанович, М.Д.Пайкин. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях", М., 1986 г

6. Зайдинер Б.М.Лечение хронического болевого синдрома у онкологических больных ненаркотическими лекарственными средствами в амбулаторно-поликлинических условиях МЗ СССР: Автореф .дисс.канд.мед.наук.- Л., 1988.- 22 с.

7. Заридзе Д.Г., Мень Т.Х. Приоритетные направления противораковой борьбы в России. Российский онкологический журнал . - 2001.-№ 5.- С— 5-14.

8. Исакова М.Е., Павлова З.В., Лактионов К.П. Лечение болевого синдрома у онкологических больных М., 1994.

9. Костромина К.Н., Симакина Е.П., Гриценко С.Е. Возможности лучевой терапии в лечении метастазов в костную систему рака предстательной железы.

10. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы.- Уфа, 2001.-С. 57.

11. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. М.: Издательство "Аир Арт", 1998.

12. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Опиоидные анальгетики дифференцированный подход в использовании у больных с острой болью. Тер. архив 1994;66 (10):3-5.

13. Лопаткин Н. А., Поповкин Н. Н., Зиборова И. В. и соавт. К вопросу об эпидемиологии рака предстательной железы в России. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Омск, 2003: стр. 27-30.

14. Лопаткин H.A., Мартов А.Г., Крендель Б.М и др. Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний. Рак предстательной железы. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. М. 11-12 октября 2001:66-67

15. Мазо Е. Б. Монотерапия рака предстательной железы антиандрогенами. -Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Омск, 2003: стр. 181-182.

16. Матвеев Б. П., Бухаркин Б. В., Матвеев В. Б. Рак предстательной железы. -Москва, 2001.

17. Матвеев Б.П. Лечение диссеминированного рака предстательной железы: опыт онкологического научного центра РАМН. Тезисы докладов симпозиума «Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний» С. 5-7.

18. Молчанов О. Е., Тимофеев С. А. Метод оценки эффективности интермиттирующей гормональной терапии рака предстательной железы. -Материалы X Российского съезда урологов. Москва, 2002: стр. 458-459.

19. Новиков Г.А. Состояние паллиативной помощи онкологическим больным РФ на рубеже столетий. Сборник научных работ Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии».- М., 2001.-С, 6-8. 411-413.

20. Новиков Г.А. Возможности оказания паллиативной помощи больным распространенными формами злокачественных новообразований в 1 районных и сельских условиях Сборник научных работ V конференции.- Бодрум, 2001. -С.13.

21. Новиков Г.А., Осипова H.A., Старинский В.В. и др. Организация паллиативной помощи онкологическим больным и перспективы ее совершенствования. Вопросы онкологии 1995; 2: 27-28.

22. Русаков И.Г. Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний. Симпозиум: Тезисы докладов. М., 1998: 8-11

23. Сивков А. В., Аполихин О. И. Рак предстательной железы. Материалы X Российского съезда урологов. - Москва, 2002: стр. 351-372.

24. Старинский В.В. Анализ заболеваемости ЗНО и смертности от них населения России. Материалы V Всероссийского съезда онкологов.Казань, 2000. - С. 8688.

25. Степанов В. Н., Гориловский Л. М. Рак предстательной железы. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Омск, 2003: стр. 5-27.

26. С.В.Стойлов Стентирование уретры при раке предстательной железы. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (Клиника урологии ММА им.Сеченова)

27. Стрункин Д.Н. Паллиативное лечение онкологических больных IV кл.гр. в условиях поликлиники и на дому. Сборник научных работ II конгресса с международным участием.- М., 1998. С. 19.

28. Трапезников H.H., Аксель Е. М. Заболеваемость ЗНО и смертность от них населения стран СНГ в 2005 г.- М.: РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006.-С.270.

29. Трапезников H.H. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 2001г. -М., 2002. 5

30. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения стран СНГ в 2005 г. М.,2006.-С. 302.

31. Тюляндин С.А. Интеграция паллиативной помощи в онкологическую практику. Практическая онкология.-2001. №1- С. 3.

32. Чиссов В.И. Избранные лекции по клинической онкологии. -2000. -С.522.

33. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2005 году (заболеваемость и смертность). -Москва, 2007: стр. 98.

34. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2005 году. Москва, 2007: стр. 104.

35. Чиссов В.И. Перспективы развития паллиативной помощи онкологическим больным в России. Тезисы докладов IV Всероссийской конференции.- М., 1999,-С. 6.

36. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., Новиков Г.А. Медико-статистические предпосылки совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным. Паллиативная помощь и реабилитация, 2001; 2:1.1.2

37. Шаймуратов И.М. Паллиативная помощь и реабилитация онкобольных. Сборник научных работ V Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии».- М., С.9.

38. Abrahamson Per-Anders. Revolutions in the management of hormone-refractory prostate cancer. European Urology Supplements 2 (2003) 1-2.

39. Abrahm J. A Physician's Guide to Pain and Symptom Management in Cancer Patients. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2000.

40. Adami S. Bisphosphonates in prostate carcinoma. Cancer 1997; 80(Suppl): 1674-9.

41. Albrecht W et all, Br J Cancer. 2004 Jan 12;90(1): 100-5

42. American Cancer Society. Cancer statistics, 1989. CA 1989; 39:3—20.

43. Aus G, Abbou C, Bolla M et al. Guidelines on prostate cancer, 2006 edition.

44. Balk SP. Androgen receptor as a target in androgen-independe prostate cancer. Urology 2002 ;60:132-8.

45. Barry MJ. Clinical practice. Prostate-specific-antigen testing for early diagnosis of prostate cancer. N Engl J Med 2001 ;344: 1373-7.

46. Berruti A, Dogliotti L, Tucci M, Tarabuzzi R, Fontana D, Angeli A. Metabolic bone disease induced by prostate cancer: rationale for the use of bisphosphonates. J Urol 2001;166:2023-31

47. Benson RC, Gill GM. Estramustine phosphate compared with diethylstilbestrol. A randomized, double-blind, crossover trial for stage D cancer, Am J Clin Oncol 1986; 9: 341-51.

48. Beahrs OH, Henson DE, Hutter RV, Kennedy BJ (eds).- American Joint Committee on Cancer: Genitourinary cancers, prostate. Manual for Staging of Cancer. 4th Ed. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1992; 181-3.

49. Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bono AV et al. Management of locally advanced prostate cancer: a European consensus. Int J Clin Pract. 2003 Apr;57(3): 187-94.

50. Bolla M, Collette L, Blank L et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet. 2002 Jul 13;360(9327):103-6.

51. Bruchovsky N. The metabolism of testosterone and dihydrotestosterone in androgen-dependent tumor. A possible correlation between dihydrotestosterone and tumor growth in vivo. Biochem. J. 1972; 127: 561-566.

52. Bruchovsky N., Klotz L. H., Crook J. M. et al. Intermittent endocrine therapy for prostate cancer. In: Renal, bladder and prostate cancer (Ed. Kurth K. H., Mickisch G. H., Schroder F. H.) London, 1998; 173-82.

53. Bubendorf L, Schopfer A, Wagner U, Sauter G, Moch H, Willi N, et al. Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1,589 patients. Hum Pathol 2000;31:578-83

54. Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000;88(Suppl):2989-94

55. Chang A., Yeap B., Davis T. et al. Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. J Clin Oncol 1996; 14: 2250-7.

56. Charing C. R., Rundle J. S. Flushing: Long term side-effect of orchidectomy in the treatment of carcinoma of the prostate. J Urol 1988; 139: 478A.

57. Clark L.C. et all. Desseased incidence of prostate cancer with selenium supplementation sesults of a double-blind cancer prevention trial. BIU 1998, 81: 7330-734.

58. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80(Suppl): 158894.

59. Craft N, Shostak Y, Carey M, Sawyers CL. A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase. Nat Med 1999:5:280-5

60. Crawford E. D., De Antoni E. P., Labrie F. et al. Endocrine therapy of prostate cancer: optimal form and appropriate timing. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:1062-78.

61. Christakis NA Survival of Medicare patients after enrollment in hospice programs (vol.335, pg 172, 1996). New England Jornal of Medicine 335:8 (AUG22 1996) Pages 607.

62. Dalaere K. P. J., Van Thillo E. L. Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 1991; 18: 13-18.

63. Daneshgari F., Crawford E. D. Endocrine therapy of advanced carcinoma of the prostate. Cancer 1993; 71: 1089-97.

64. Daniell HW. Osteoporosis after orchiectomy for prostate cancer. JUrol 1997;157:439-44

65. Dijstra S, Wiggers T, van Geel BN, Boxma H. Impending and actual pathological fractures in patients with bone metastases of the long bones. A retrospective study of 233 surgically treated fractures. Eur J Surg 1994; 160:535^12

66. Esper PS, Pienta KJ. Supportive care in the patient with hormone refractory prostate cancer. SeminUrol Oncol 1997;15:56-64.

67. Feldtnan BJ, Feldman D. The development of androgen-independent prostate cancer. Nat Rev Cancer 2001;1:34-45

68. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon: ARCPress; 2001. Available at: http:// www-dep.iarc.fr/globocan/cdrom.htm. Accessed July 23, 2003.

69. Ferris F., Heather M, Balfour B., Bowen K. A Model to Guide Patient and Family Care: Based on National Accepted Principles and Norms of Practice. Journal of Pain and Symptom Management 2002, 24: 106-123

70. Ferrer F, Miller L, Andrawis R et al.Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human prostate cancer, in situ and in vitro expression of VEGF by human prostate cancer cells. J Urol 1997; 157: 2329-33

71. Fourneau I, Broos P. Pathologic fractures due to metastatic disease. A retrospective study of 160 surgically treated fractures. Acta Chir Belg 1998:98:255-60.

72. Galasko C.S. B. Incidence and distribution of bone metastases. Clin, Osthop. 1986. - v.210 -p.14-21

73. Galasko C.S.B. The role of the orthopaetic surgeon in the treatment of skeletal metastases.- In : Bone metastases / Fds. Rubens R. D., Fogelman Y. -London: Springes 1991. - p. 207 - 222.

74. Gibbs JB. Mechanism-based target identification and drug discovery in cancer research. Science 2000;287:1969-73

75. Gilligan T, Kantoff PW. Chemotherapy for prostate cancer. Urology 2002;60:94-100

76. Gleason DF. Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol. 1974 Jan;l 1 l(l):58-64.

77. Gloch FM Use of a bisphosphonate (etidronate) to improve metastatic bone pain in three hospice patients. Clinical Journal of Pain 11:4 (DEC 1995).P.333-335.

78. Goodman CM, Busuttil A, Chisholm GD. Age, and size and grade of tumor predict prognosis in incidentally diagnosed carcinoma of the prostate. Br J Urol 1988 Dec; 62(6): 576-80.

79. Grawford E. D., Eisenberg M. A., McLoed D. G. et al. A controlled trial nof leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Eng J Med 1989; 321:418-24.

80. Greenlee R. T., Hill-Harmon M. B., Murray T. et al. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001;51:15-36

81. Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, Kattan MW, Kaplan EB, Dawson NA, et al. Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2003; 21:1232-7

82. Hatano T, Oishi Y, Furuta A, Iwamuro S, Tashiro K. Incidence of bone fracture in patients receiving luteinizing hormone-releasing hormone agonists for prostate cancer. BJU Int 2000;86:449-52.

83. Huggins C., Hodges C. V. Studies on prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293-97.

84. Huggins C., Stevens R. E., Hodges C. V. Studies on prostatic cancer II. The effect of castration on advanced carcinoma of prostate gland. Arch Surg 1941; 43: 209-23.

85. Jackson M, Bentel J, Tilley W.Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. J Urol 1997; 157: 2323-38

86. Jankegt R. A., Abbou C. C., Bartoletti R. et al. Orchiectomy and nilutamide or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-bind randomized trial. J Urol 1993; 149: 77-83.

87. Kaisary A. V., Tyrrel C. J., Peeling W. B., Griffiths K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991; 67: 502-8.

88. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, Picus J, Kirshner J. Hars V, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone- refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol 1999; 17:2506-13

89. Khoo VS, Dearnaley DP, Finnigan DJ et al. Magnetic resonance imaging (MRI): considerations and applications in radiotherapy treatment planning. Radiother Oncol. 1997 Jan;42(l):l-15.

90. Khoo VS, Padhani AR, Tanner SF et al. Comparison of MRI with CT for the radiotherapy planning of prostate cancer: a feasibility study. Br J Radiol. 1999 Jun;72(858):590-7.

91. Klijn J. C. M., de Voogt H. J., Studer U. E. et al. Short-term versus long-term addition of cyproteron acetate to buserelin therapy in comparison with orchidectomy in the treatment of metastatic prostate cancer. Cancer 1993; 72 (suppl. 12): 3858-62.

92. Klotz I. H., Herr H. W., Morse M. J. et al. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1996; 58: 2546-50.

93. Kramer SA, Spahr J, Brendler CB Experience with Gleason's histopathologic grading in prostatic cancer. J Urol. 1980 Aug;124(2):223-5.

94. Kreis W, Budman DR, Fetten J et al. Phase I trial of the combination of daily estramustine phosphate and intermittent docetaxel in patients with metastatic hormone refractory prostate carcinoma. Ann Oncol 1999; 10: 33-8.

95. Labrie F, Dupont A, Belanger A, et al: New hormonal therapy in prostatic carcinoma: Combined therapy with LHRH agonist and antiandrogen. Clin Invest Med 5:267-275, 1982.

96. Lawrence N., Parker D. N. Adrenal androgens. In: Saunders: Philadelphia, 1995; 1836-47.

97. Mercadante S. Malignant bone pain: pathophysiology and treatment.Pain 1997:69:1-18

98. Nam RK, Jewett MA, Krahn MDS. Prostate cancer: 2. Natural history. CMAJ 1998;159:685-91.

99. Nomura A.M.J., Kolonel L.N. Prostate cancer: a current prospective. Amer. J. Clin. Epidemiol. - 1991. - Vol. 13. - P. 200-227.

100. Oh W. Chemotherapy for patients with advanced prostate carcinoma: a new option for therapy. Cancer, 2000;85:3015-3021.

101. Osborn JL, Getzenberg RH, Trump DL. Spinal cord compression in prostate cancer. J Neurooncol 1995;23:135-7

102. Parker S.L., Tong T., Bolden S., Wingo P.A. Cancer Statistics, 1996.// Ca. Cancer J. Clin.- 1996.-65.-P.5-26.

103. Parkin D. M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1986.- Int. J. Cancer. 1993; 54: 594-606.

104. Pelger RC, Soerdjbalie-Maikoe V, Hamdy NA. Strategies for management of prostate cancer-related bone pain. Drugs Aging 2001 ;18:899-911

105. Pether M, Goldenberg SL. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004; 93: 258-261.

106. Petrylak DP, Macarthur RB, O'Connor J et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol. 1999; 17: 95867.

107. Reese D, Frohlich M, Bok R, Corry M, Novotny W, Homgren E. A phase II trial of humanized monoclonal antivascular endothelial growth factor antibodyrhuMAb VEGF) in hormone refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:351a

108. Ries L. A. G., Kosary C. L., Hankey B. F. et al. (eds) SEER Cancer Statistics Review 1973-1995 Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1998

109. Robinson BE, Pham H. Cost-effectiveness of hospice care.- Clinics in Geriatric Medicine 12:2 (MAY 1996). P. 417.

110. Robinson M. R. C. A further analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer protocol 30805. Orchidectomy versus orchidectomy plus cyproteron acetate versus low-dose diethylstilbestrol. Cancer 1993; 72 (suppl. 12): 3855-7.

111. Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692-6

112. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-68

113. Sandblom G, Carlsson P, Sigsjo P, Varenhorst E. Pain and health-related quality of life in a geographically defined population of men with prostate cancer. Br J Cancer 2001;85:497-503.

114. Savinainen KJ, Saramaki OR, Tammela TL, Vessella RL Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54,427-35. 512.

115. Scardino P. T. Early detection of prostate cancer Urol. Clin. N. Amer. 1989; 16(4): 635-637.

116. Schroder F. H. Endocrine treatment of prostate cancer: the future after maximum androgen blockade and the role of PSA monitoring. In: Renal, bladder and prostate cancer (Ed. Kurth K. H., Mickisch G. H., Schroder F. H.) London, 1998; 173-82.

117. Schroder F.H. et al. Prostate cancer detection at Low prostate specific antigen. J Urol 2000,163 : 806-812.