Клиническое значение изменения активности ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническими обструктивными болезнями легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Устинов, Александр Анатольевич

• Устинов, Александр Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Устинов, Александр Анатольевич

ПРИНЯТЫЕ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЯ.4 стр.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных ХОБЛ.

2.2. Специальные методы исследования.

2.4. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3. Активность ангиотензинпревращающего фермента в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, ткань легкого) у больных ХОБЛ.

3.1. В стадии обострения и ремиссии.

3.2. АПФ, клинико-лабораторные и функциональные показатели.

3.3. АПФ и морфофункциональные показатели сердца.

3.4. Динамика АПФ, клинико-лабораторных данных и морфофункциональных показателей сердца на фоне базисной терапии.

3.5. Влияние терапии иАПФ-периндоприлом на динамику клинико-лабораторных данных и морфофункциональных показателей сердца у больных ХОБЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение изменения активности ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническими обструктивными болезнями легких»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) являются одной из важнейших проблем современной клинической медицины. По данным европейского респираторного общества ХОБЛ занимают третье место среди причин смерти в Европе (37,114). При этом во всем мире продолжается рост заболеваемости ХОБ И Б А. В нашей стране с 1985 по 1996 год число этих больных увеличилось в 1,5 и 2,8 раз соответственно. Рост распространенности данной патологии в мире прогнозируется на уровне 1-2% каждые 10 лет (7,9,36).

В настоящее время достигнуты очевидные успехи, как в понимании патогенеза воспалительных изменений в дыхательных путях, так и в лечении ХОБЛ. Однако, доля хронических обструктивных болезней лёгких в общей структуре инвалидизации и смертности неуклонно увеличивается (37,114).

Повторные обострения заболевания приводят к нарастанию дыхательной недостаточности, возникновению легочной гипертензии, изменению морфофункциональных характеристик миокарда с развитием хронического легочного сердца (ХЛС). Именно ХЛС с развитием сердечной недостаточности является одной из основных причин инвалидизации и смертности больных ХОБЛ (31,32).

Ведущим фактором, вызывающим изменения со стороны сердца при ХОБЛ до последнего времени считали легочную гипертензию. Однако, накопленные данные свидетельствуют о том, что у значительной части больных нарушения функции миокарда и даже его недостаточность возникают при относительно невысокой легочной гипертензии. Исследования последних лет свидетельствуют о ранних изменениях левых отделов сердца в процессе формирования ХЛС. (3,45,50).

Появились убедительные, хотя и немногочисленные работы экспериментального и клинического характера, указывающие на важную роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе сердечно-сосудистых изменений при хронической дыхательной недостаточности. Одним из важнейших медиаторов этих процессов является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). АПФ влияет на формирование ангиотензина 2 , является ключевым звеном РААС, и оказывает, как известно, многофакторное негативное влияние.

Исследования последнего десятилетия, посвященные изучению активности АПФ при патологии лёгких, показали, что при одних заболеваниях (саркоидоз, фиброзирующий альвеолит, пневмония) его уровень в системном кровотоке оказался повышенным, при других -(туберкулёз, муковисцедоз) минимальным (56,75). Вместе с тем установлено, что АПФ рассматривается и как медиатор воспаления. В патологических условиях фермент может продуцироваться альвеолярными макрофагами и гранулоцитами (118). Данные об изменении уровня АПФ при ХОБЛ немногочисленны и противоречивы (95,97,131). Практически не изучено изменение активности этого фермента на тканевом уровне.

Несмотря на то, что в ряде исследований иАПФ с успехом применялись в комплексной терапии больных ХОБЛ, аргументированных оснований для подобного лечения не приводится (21,46,72,78,86,90).

Изучение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных с различной тяжестью течения ХОБЛ представляется важным как для уточнения роли изменений его активности в клиническом течении заболевания, выраженности воспалительного процесса, формировании легочной гипертензии и морфофункциональных изменений миокарда, так и для разработки патогенетической корригирующей терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью исследования явилось изучение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, легочная ткань) у больных ХОБЛ и оценка клинического значения её изменений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить активность АПФ в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, легочная ткань) у больных ХОБЛ.

2. Оценить активность АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте в стадии обострения и ремиссии ХОБЛ.

3. Определить связь активности АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте с выраженностью воспаления, степенью бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ.

4. Изучить связь активности АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте с СрДЛА и морфофункциональными изменениями миокарда у больных ХОБЛ.

5. Оценить эффективность иАПФ - периндоприла в комплексной терапии обострения ХОБЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые изучена активность АПФ в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, ткань легкого) у больных ХОБЛ.

Выявлено совпадение уровней активности АПФ в лёгочной ткани и индуцированной мокроте, что позволяет использовать исследование последней для оценки активности локального (тканевого) фермента в клинической практике.

Показана высокая информативность динамического определения уровня АПФ индуцированной мокроты в комплексной оценке тяжести течения заболевания. Установлено, что обострение ХОБЛ сопровождается закономерным повышением активности АПФ в индуцированной мокроте.

Выявлена прямая корреляционная связь активности локального (тканевого) АПФ с выраженностью воспаления и степенью бронхиальной обструкции.

Показано, что у больных с длительным течением ХОБЛ, повторными обострениями установлена важная роль увеличения активности АПФ в формировании легочной гипертензии и ремоделировании миокарда.

Определено, что снижение активности АПФ индуцированной мокроты, является дополнительным критерием эффективности проводимой терапии.

Дано патогенетическое обоснование применения иАПФ в комплексной терапии ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Показано, что метод определения активности АПФ в индуцированной мокроте у больных ХОБЛ является информативным и доступным в клинической практике.

Динамическое изучение активности АПФ ИМ может быть использовано в комплексной оценке выраженности обострения ХОБЛ и эффективности проводимой терапии.

Установленная связь активности АПФ ИМ с тяжестью течения заболевания, выраженностью воспаления, изменениями морфофункциональных показателей миокарда, обосновывает целесообразность применения препаратов, снижающих активность АПФ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Устинов, Александр Анатольевич

ВЫВОДЫ.

1. Исследование активности АПФ в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, легочная ткань) у больных ХОБЛ выявляет высокую информативность динамического определения уровня фермента в индуцированной мокроте в комплексной оценке тяжести течения заболевания.

2. Обострение ХОБЛ сопровождается закономерным увеличением активности АПФ в индуцированной мокроте с последующим снижением (в среднем на 53%) показателя в периоде клинической ремиссии.

3. У больных с обострением ХОБЛ установлена прямая корреляционная связь активности АПФ индуцированной мокроты с тяжестью обострения, с выраженностью воспаления и со степенью бронхиальной обструкции.

4. Изменение активности АПФ играет важную роль в формировании лёгочной гипертензии и ремоделировании миокарда у больных ХОБЛ: выявлены прямые достоверные корреляционные связи активности АПФ со СрДЛА, толщиной стенок желудочков сердца и показателями их диастолической функции (IVRT, DTe).

5. Снижение активности АПФ индуцированной мокроты на фоне терапии у больных с обострением ХОБЛ является дополнительным критерием в оценке эффективности проводимого лечения.

6. Применение иАПФ-периндоприла в комплексной терапии обострения ХОБЛ способствует улучшению функциональных показателей сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение активности АПФ спектрофотометрическим методом по кинетике гидролиза синтетического хромогенного субстрата ФАПГГ в индуцированной мокроте у больных ХОБЛ является информативным и доступным в клинической практике.

2. Однократное исследование уровня АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте у больных ХОБЛ мало информативно.

3. Наибольшую практическую ценность в комплексной оценке выраженности обострения и эффективности лечения ХОБЛ представляет определение активности АПФ в индуцированной мокроте в динамике.

4. Применение иАПФ-периндоприла в дозе 4 мг в сутки в комплексной терапии обострения ХОБЛ является патогенетически обоснованным, улучшает клинико-гемодинамические показатели и хорошо переносится больными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Устинов, Александр Анатольевич, 2005 год

1. Авдеев С.Н., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей. // Пульмонология 1998. - №2. - С.81-87.

2. Адамович В.Н., Борисов С.Е., Зубков А.А. и др. Ангиотензинпревращающий фермент сыворотки крови в диагностике саркоидоза и других заболеваний легких. // Пробл. туб. 1991. - №10. -С. 18-21.

3. Александров А. Л. Легочная гемодинамика и функциональное состояние сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких. Спб.1992.

4. Альтшулер Б.Ю. Методические аспекты использования фурилакроилфенилаланилглицилглицина для фотометрического определения активности ангиотензинпревращающего фермента. // Вопросы мед. химии 2000. - Т.46. - №6. - С. 626-639.

5. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В. и др. Изменение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных пневмониями и хроническими обструктивными болезнями легких.// Клин. лаб. Диагн. 2002. - №1. - С. 10 -15.

6. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В. Методические аспекты определения ангиотензинпревращающего фермента. // Клин. лаб. диагн. 2000. - №12. - С. 10-14.

7. Антонов Н.С., Стулова О.Ю., Зайцева О.Ю. Эпидемиология, факторы риска, профилактика. // Хроническая обструктивная болезнь легких./ Под ред. А.Г. Чучалина М., 1998. - С.66-82.

8. Арабидзе Г.Г., Матвеева А.С., Куценко А.И. Артериальная гипертензия, М.: Медицина, 1980. - С.282-289.

9. Биличенко Т.Н. Распространенность хронического бронхита и других респираторных заболеваний среди взрослого населения, их диагностика и прогностическое значение. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1992.

10. Борисов С.Е., Зубков А.А., Данилов С.М. и др. Значение сывороточного ангиотензинпревращающего фермента в клинике и диагностике саркоидоза. // Дифференциальная диагностика саркоидоза и туберкулеза легких. Сб. науч. трудов. М.: Медицина, 1992. - С. 8893.

11. Волкова Л.И., Штейнгард Ю.Н. Легочная гипертония при хроническом бронхите. Томск, 1992.

12. Голиков П.П., Кладиев А.А., Николаева Н.Ю., Бабаян К.А. Влияние производных фенотиазина, ингибирующих функцию глюкокортикоидных рецепторов, на состояние ренин-ангиотензиновой системы. // Эксперим. и клин, фармакол. — 1993. №5.- С. 21-23.

13. Гомазков О.А. Метаболическая функция легких. // Пат. физиол. 1977. - №3. - С. 88.

14. Гомазков О.А. Физиологически активные пептиды. // М.: Москва, 1995.-С. 26-37.

15. Гончаров В.А., Сыромятникова Н.В. Участие легкого в обмене биологически активных соединений. // Тер. архив. 1975. - №3. - С. 143-148.

16. Данилов И.П., Макаревич А.Э. Хронический бронхит. Минск, 1989, С. 206.

17. Де Лиюв П.В. Ренин-ангиотензиновая система // Тер. арх. 1997. - №8. - С. 69-72.

18. Духанина Е.А. Сравнительная характеристика АПФ, выделенного из разных органов человека // Автореф. дис. . канд. мед. наук, М., 1991.

19. Елисеева Ю. Е. Свойства и регуляторные функции карбоксикатепсина. // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1994.

20. Заволовская Л.И., Ибадова Г.Л. Спорные вопросы хронического легочного сердца. // В сб. «Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких ». Л. - 1988.

21. Заволовская Л.И., Орлов В.А. Современный взгляд на патогенез легочной гипертонии, формирование хронического легочного сердца и некоторые аспекты терапии. // Пульмонология. 1996. - №1. - С. 62-68.

22. Замотаев И.П. Легочно-сердечная недостаточность. М., 1987.

23. Ивлева А .Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов ангиотензина 2. М.: «Миклош», 1998.-С. 1-6; 13-15.

24. Калинина Е.В. Влияние новых пептидных ингибиторов на кининазную и ангиотензин-1 конвертирующую активность пептидил-дипептидазы А. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1997.

25. Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких./ Под ред. Н.В. Путова. Л., 1988.

26. Макарьянц Н.Н., Шмелев Е.И., Эргешов А.Э. Легочная гипертензия и возможности ее коррекции у больных с тяжелой формой бронхиальной астмы. // Пульмонология. 1997. - № 3. - С.57-60.

27. Маркелов Ю.М., Ремизов Ю.Б. Легочная гипертензия и региональная функция легких у больных бронхиальной астмой. // Пульмонология. — 1994.-№3.-С. 69-71.

28. Мартынюк Т.В. Состояние нейрогуморальной системы у больных с первичной легочной гипертензией. // Автореф. дис. . к-та мед. наук. -М., 1997.

29. Мартынюк Т.В., Чазова И.Е., Масенко П.В. и др. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уровень вазопрессина у пациентов с первичной легочной гипертонией. // Тер. архив. 1998. -№4. - С.33-36.

30. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. М: медицина, 1973.

31. Мухарлямов Н.М., Саттбеков Ж.С., Сучков В.В. Системная артериальная гипертония у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. // Кардиология. 1974. - №12. - С.55-61.

32. Нефедов В.Б. Диагностика дыхательной недостаточности у больных туберкулезом и неспецифическими заболеваниями легких. // Пробл. туберкулеза. 1984. № 6. - С.20-23.

33. Орехович В.Н., Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В. Роль пептидаз в регуляции сосудистого тонуса. // Вестник АМН. 1982. - №9. - С. 3438.

34. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елисеева Ю.Е. Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов. // Вестник АМН. 1984.-№8.-С. 3-10.

35. Пауков B.C., Серов В.В. Сущность воспаления, его место в биологии и медицине // Воспаление. / Под ред. Серова В.В., Паукова B.C. . М.: Медицина, 1995. С.30-35.

36. Саркисов Д.С. Проблемы регенерации при хронических патологических процессах.// Вестн. АМН СССР. 1975. - №10. - С. 2023.

37. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. М.: ЛИА «Пресид», 1998.- С. 5-26.

38. Татаркина Н.Д. Рущенко Н.А., Авдеева Е.В. и др. Малый круг кровообращения при хроническом бронхите. Владивосток: Изд-во. Дальневост. Ун-та, 1990. - С. 69-106.

39. Тепперман Д., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринная система. -М.: Медицина, 1989.- С. 290-391.

40. Учитель И.А., Волков В.Н. Неактивный ренин: активация, биохимические свойства, участие в физиологических эффектах ренин-ангиотнзиновой системы. // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1988. - №1. - С. 113-118.

41. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце // Хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Медицина, 1998. - С.192-216.

42. Федорова Т.А., Химочко Т.Г., Альтшулер Б.Ю. и др. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных хроническими обструктивными болезнями легких с легочным сердцем. //Моск. мед. журнал -2001. -№1.-С. 23-25.

43. Франгулян P.P. Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе легочной гипертензии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. // Клин. Медицина. 2000. - №10.- С. 18-20.

44. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Медицина, 1998.

45. Хронические обструктивные болезни легких // Федеральная программа -М. 1999.

46. Шмыкова И.И. Протеазы, ингибиторы и ренин в генезе легочной гипертензии при хроническом обструктивном бронхите. // Дис. .к-та мед. наук. Владивосток, 1987. - С. 16-20; 26-28.

47. Черейская Н.К. Гемодинамика и функция миокарда при хроническом обструктивном бронхите, осложненном легочной гипертензией.- М.: Медицина, 1992.

48. Alhenc-Gelas F., Weare J.A., Johnson R.L., Erdos E.G. Measurement of human converting enzyme level by direct radioimmunoassay // J. Lab. Clin. Med.- 1983.- Vol.101. P. 83-96.

49. Bhardway R., Moore P.K. The effect of arginine and nitric oxide on resistance blood vessels of the perfused rat kidney. // Br. J. Pharmacol. — 1989. Vol.97.-P.739-744.

50. Bickerman H.A., Sproud E.E., Barach Al. An aerosol method of production bronchial secretion in human subjects: a clinical technique for detection of lung cancer // Dis. Chest. 1958. - Vol. 4. - P. 347-362.

51. Bishop J.M. Does pulmonary arterial hypertensive influens the prognosis in patients with chronic obstructive lung disease. // Cor. Vasa. -1989. Vol.27. - P.172-176.

52. Brice EA; Friedlander W; Baterman ED; Kirsch RE. Serum angiotensin-converting enzyme activity, concentration, and specific activity in granulomatous interstitial lung disease, tuberculosis, and COPD //Chest. -1995.-Vol. 107.-P. 706-710.

53. Brilla C. G., Reams G. P., Maich B. et al. Renin-angiotensin system and myocardial fibrosis in hypertension: regulation of the myocardial collagen matrix// Eur. Heart J. 1993. - Vol.1. - P.57-61.

54. Britton S., Di Salvo J. Effects of angiotensin I and angiotensin II on hindlimb and coronary vascular resistance // Am. J. Physiol. -1973. Vol. 225.-P. 1226-1231.

55. Cadwell P.R.B., Seegal B.C., Hsu K., et al. Angiotensin-converting enzyme; vascular endothelial localization // Science. 1976. - Vol. 191. - P. 10501051.

56. Cannon R. Q., Cunnion R. E., Parrille J. E., Palmeri S. Т., Tucker E. E., Schenke W.H. et al. Dynamic limitation of coronary vasodilator reserve in patients with dilated cardiomyopathy and chest pain // J. Am. Coll. Cardiol. -1987.-Vol. 10.-P. 190-200.

57. Chand N., Altura B.M. Acetylcholine and bradykinin relax intrapulmonary arteries by acting on endothelial cells. // Science. 1981. -Vol.213. -P.1376-1379.

58. Chiu A.T., Roscoe W. A., McCall D. E., Timmermans P. B. Angiotensin II receptors mediate both vasoconstrictor and hypertrophic responses in rats aortic smooth muscle cells // Receptor. 1991. - Vol. 1. - P. 133-140.

59. Cremona G., Dinh Xuan A.T., Higenbottam T.W. Endothelium-derived relaxing factor and the pulmonary circulation. // Lung. 1991. - Vol.169. -№4.-P. 185-202.

60. Cutaia, Rounds. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Physiologic significance, mechanism and clinical relevance. // Chest. — 1990. №3. -P.706-718.

61. Defendini R., Zimmerman E.A., Weare J.A. et al. Angiotensin-converting enzyme in epithelial and neuroepithelial cells. // Neuroendocrinology. — 1983.-Vol. 37.-P. 32-40.

62. Dzan V.J., Sasamura H., Hein L. Heterogenecity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: Physiological and pharmacological implications //J. Hypertens. 1993. - Vol. 11. - P. 13-18.

63. Dzan V. J., Pratt R.E. The Renin Angiotensin System / Eds J. I. S. Robertson, M. G. Nicohls. - London. - 1993. - Vol. 1. - P.42.1 - 42.11.

64. Flenley D.C. Chronic obstructive pulmonary disease. // Dis. Mon. 1988. -Vol. 34. - P. 537-599.

65. Gerlings E.D., Gilmore J. P. Evidence for myocardial conversion of angiotensin I // Basic Res. Cardiol. 1974. - Vol. 69. - P. 222-227.

66. Gibbons G. H., Dzau V. J. Angiotensin converting enzyme and vascular hypertrophy in hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1990. - Vol. 4. -P.237-242.

67. Griffiht T.M., Edwards D.H., Davides R.L., Harrison T.J, Evans K.T. EDRF coordinates the behavior of vascular resistance vessels. // Nature. 1989. -Vol. 329. - P.442-445.

68. Guan S.B. Changes of angiotensin II and angiotensin-converting enzyme in cor pulmonary with respiratory failure // Chung-Hua-I-Hsuch-Tsa-Chih. China. 1989. - Apr.; 69 (4). - P. 200-216.

69. Health D., Smith P. Electron microscopy of hypertensive pulmonart vascular disease. // Brit. J. Dis. Chest. 1983. - Vol.77. - P. 1-13.

70. Higenbottam Т., Rodriguez-Roisin R. Highlights on pulmonary hypertension: a commentary.// European Respiratory Journal. 1993. - Vol. 6. - № 7.

71. Hiwada K., Inoue Y., Takada Y. et al. Direct radioimmunoassay of angiotensin-converting enzyme in sera from patients with pulmonary diseases // Lung. 1987. - Vol. 165. - P. 27-35.

72. Humman L.M. Stevens C.A., Matthay R.A. Angiotensin convertase activities in human alveolar macrophages: effects of cigarette smoking and sarcoidosis // Science. 1979. - Vol. 205. - P. 202-203.

73. Hyman A.L., Spanhake E.W., Kadovits P.J. Prostoglandins and the lung. // Anur. Rev. Res. Dis.- 1978. Vol.117. - №1.-P. 11-136.

74. Jackson R.M., Narkates A.J., Oparil S. Imparted pulmonary conversion of angiotenzinl to angiotensin2 in rats exposed to chronic hypoxia. // J. Appl. Physiol. 1986. - Vol.60. - P. 1121-1127.

75. Janiak P., Libert O., Vilaine J. P. Role of the renin-angiotensin system in neointima formation after injury in rabbits // Hypertension. -1994. Vol. 24.-P.671-678.

76. Jesek V. The treatment of chronic pulmonary hypertension by vasodilatators. // Eur. Heart. J. 1988. - Vol.9. - P. 1-6.

77. Johns R.A., Linden J.M., Peach M.J. Endothelium dependent relaxation and cyclic GMP accumulation in rabbit pulmonary artery are selectively impaired by moderate hypoxia. // Circ.Res. - 1989. -Vol.65. - P. 1508-1515.

78. Kelley J., Chrin L. Synthesis of isoenzymes of angiotensin-converting enzyme in lung//Chest.- 1988.-Vol. 93.- P. 109-110.

79. Klinger J.R., Hill N.S. Right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Evaluation and management. // Chest. 1991. - Vol. 99.-P. 715-723.

80. Klug D., Robert V., Swynghedawn B. Role of mechanical and humoral factors in cardial remodeling and biologic limits of myocardial adaptation. // Am-J. Cardiol.- 1993. Vol.71. - P.46A-54A.

81. Li J.S., Sharif! A.M., Schiffrin E.L. Effects of ATI angiotensin-receptor blockade on structure and function of small arteries in SHR// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. - Vol.36. - P.75-83.

82. Liang C.S., Carvas H. Renin-angiotensin system inhibition in conscious dogs during acute hypoxemia: effects of systematic hemodinamics, regional blood flow and tissue metabolism. // J. Clin. Invest. — 1978. Vol.62. -P.961-970.

83. Liberman J., Rea Т.Н. Serum angiotensin-converting enzyme in leprosy and coccidioidomycosis // Ann. Intern. Med. 1977. - Vol.87. - P. 422-425.

84. Liberman J., Beutler E. Elevation of serum angiotensin-converting enzyme in Gaucher's diseases. // N Engl. J. Med. 1976. - Vol. 294. - P. 14421444.

85. Lin Y., Sun M., Ma Y. RAAS changes due to dysfunction of pulmonary ventilation // Chung-Hua-Chich-Ho-Ho-Hu-Hsi-Tsa-Chih. China. 1996. -Apr.-19 (2).-P. 84-87.

86. Magrini F. Determinants of coronary blood flow: autonomic versus renin-angiotensin system. In: Zusman R.M. ed. Cardioprotection by converting enzyme inhibition. New York: Experta Medica. 1988. - P. 39-42.

87. Mikami O., Nagaoka I., Hasunuma K. et al. Angiotensin II receptors in rat model of hypobaric hypoxic pulmonary hypertension // Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1996. - Vol.34. - P. 186-193.

88. Millar T.A., Angus R. M., Hulks G., Morton J.J., Connell J.M., Thomson N.C. Activity of the renin-angiotensin system in acute severe asthma and the effect of angiotensin II on lung function // Thorax. 1994. - Vol. 49. -P.492-495.

89. Moncada S., Gryglewski R.J., Bunting S., Vane J.R. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substans platelet aggregation. //Nature. 1976. - Vol.263. - P.663-665.

90. Munoz J., Gonzalez J.M., de Ramon A., Garsia J.L. et al. Variations of angiotensin-converting enzyme in chronic obstructive pulmonary disease and chronic respiratory insufficiency. // Rev. Clin. Esp.- 1994. Vol. 194. -P. 1018-1022.

91. Nicoletti A., Heudes D., Hinglais N., Appay M. D., Philippe M., et al. Left ventricular fibrosis in renovascular hypertensive rats. Effects of losartan and spironolactone // Hypertension. 1995. - Vol. 26. - P. 101-111.

92. Orekhovich V.N., Yeliseeva Y.U. Carboxycatepsin characteristics and specificity of action abstr. VI Int. Cong. Biochem. New York. - 1963. -Vol. 4. - P.326.

93. Pin I., Gibson P.G., Kolendovicz R., Girgis-Gabardo A., Denburg J.A., Hargreave F.E., Dolovich J. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma // Thorax. 1992. - Vol.47. - P. 25-29.

94. Pinto J. E., Vingleone P., Saaveda J. M. Autoradiographic localization and quantification of rat heart angiotensin converting enzyme // AM. J. Hypertens. 1991. - Vol. 4. - P. 321 -326.

95. Pouleur H. angiotensin-converting enzyme inhibitors in the treatment of clinical heart failure. // Supplement to Basic Research in Cardiology. -1993.-P. 203-211.

96. Pratt R. E., Dzau V. J. Pharmacological strategies to prevent restenosis, lessons learned from blockade of the renin-angiotensin system // Circulation.- 1996. Vol. 93. - P. 227-232.

97. Regan C.P., Anderson P.G., Bishop S.P. et al. Pressure-independent effects of ATI-receptor antagonism on cardiovascular remodeling in aortic-banded rats // Am. J. Physiol.- 1997. Vol.235. - P.21-31.

98. Reid L.M. Structure and function in pulmonary hypertension. New perception. // Chest. 1983. - Vol.89. - №2. - P. 279-288.

99. Robin E.D. Some basic and clinical challenges in the pulmonary circulation. // Chest. 1982. - Vol.81/ - P.357-363.

100. Rosendorff C. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P.803-812.

101. Rossaint R., Falke K.J., Lopez F. et all. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome (see comments). //N. Engl. J. Med. 1993. -Vol.328.-P.431-432.

102. Rubin В. M. // Progr. Cardiovasc. Dis. 1978. - Vol. 21. - P. 183-187.

103. Sceggs L.T. Jr., Kahn J.R., Shumway N.P. Preparation and function of the hypertensin-converting enzyme // J. Exp. Med. 1956. - P. 103-295.

104. Sisfacas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS) // Eur. Respir. J. 1995.-Vol.8.-P. 1398-1420.

105. Smallridge R.C., Rogers J., Verma P.S. Serum angiotensin-converting enzyme: alteration in hyperthyroidism, hypothyroidism and subacute thyroiditis // Jama. 1983. - Vol. 93. - P. 2489-2493.

106. Soffer R.L. In: Soffer R.L., ed. Biochemical regulation of blood pressure. New York: Wiley. 1981. - P. 123-164.

107. Spector S.L. Alternative treatments in patients with intractable asthma. // Curr. Opin. Pulm. Med. 1997. - Jun. 9 (1). - P. 23-29.

108. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. ATS statement // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. -1995. Vol.152. - P. 1-121.

109. Stoll M., Lamberty V., Gohlke P. and all. Capillary growth induced by ACE inhibitors: in vivo in vitro stadies. // ACE Inhibitors, Endothelial Function and Atherosclerosis. Amsterdam. 1993. - March. - P.27-43.

110. Sturani C., Bassein L. at all. Oral nifedipine in chronic cor pulmonary secondary to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD). // Chest. 1983. - Vol.84. - P.135-142.

111. Takada Y., Hiwada K., Kokubu T. Isolation and characterization of angiotensin-converting enzyme // J. Biochem. 1981. - Vol. 90. - P. 13091319.

112. Takahashi E., Abe J., Berk В. C. Angiotensin II stimulates p90rsk vascular smooth muscle cells. A potential Na (+) H+ exchanger kinase // Circ. Res. - 1997.-Vol. 273.- № 1.-Pt2.-P. 68-73.

113. Tian R., Neubauer S., Pulzer F., Haas U., Ertl J. Angiotensin I conversion and coronary constriction by angiotensin II in ischemic and hypoxic isolated rat hearts // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 203. - P. 71-77.

114. Uren N.G., Crake Т., Lefroy D.C., de Silva R., Davies G. J., Maseri A. Reduced coronary function in infarcted and normal myocardium after myocardial infarction // Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 222-227.

115. Vashakidze S.A., Akopian R.L. Effects of the renin-angiotensin-aldosterone system on the indicator of hemodinamics of the lesser blood circulation in patients after lung surgery // Klin. Khir. 1994. - Vol.10. -P.ll-14.

116. Wagenvoort C.A. Pathology of the pulmonary vasculare. Correlation clinical and haemodinamic data. // Schweiz. Med. Wschr. 1985. - Vol. 115.-P. 1319-1322.

117. Wang S. The effects of captopril on hemodinamics in patients with COPD. // Chung-Hua-Hie-Ko-Tsa-Chin. 1993. - Vol.32. - №8. - P.545-548.

118. Weir E.K. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. // Chest. 1982. - Vol. 82. - P.519-521.

119. Whlean R.F., Scroop G. C., Walsh J. A. Cardiovascular action of angiotensin in men // Am. Heart J. 1969. - Vol. 77. - P. 546-565.

120. Wright I.L., Lowson L., Pare P.D. at all. The structure and function of the pulmonary vasculature in mild chronic obstructive pulmonary diseases. // Am. Rev. Resp. -1983. Vol.128. - P. 701-707.

121. Yamada H., Fabris В., Allen A. M., Jacson В., Jonston C. L., Mendelson A. O. Localization of angiotensin converting enzyme in rat heart // Circ. Res.-1991.-Vol. 68.-P. 141-149.

122. Yang HYT, Erdos E. G., Levin Y. A dipeptidil carboxypeptidase that converts angiotensin I and inactivates bradykinin // Biochem. Biophys. Acta.-1970.-P. 214-374.

123. Yue W.Y., Cohen S.S. Sputum induction by never inhalation methods in patients with pulmonary tuberculosis // Dis. Chest. 1967. - Vol. 51. - P. 614-620.

124. Zeng G.B. The renin-angiotensin-aldosterone system changes in chronic obstructive pulmonary disease // Chung-Hua-Chich-Ho-Ho-Hu-Hsi-Tsa-Chih. China. 1989. - Oct; 12 (5). - P. 265-317.

125. Zeng G.B. Haemodinamic changes and their relationship with the renin-angiotensin-aldosterone system changes in chronic obstructive pulmonary disease // Chung-Hua-I-Hsuch-Tsa-Chih. China. 1989. - Jun; 69 (6). - P. 311-322.

126. Zimmerman B.G., Sybertz E.J., Wong P.C. Interaction between sympatethic and renin-angiotensin system. // J. Hypertens. 1984. - Vol. 2. -P.581-587.