Клинико-патогенетическое значение морфофункциональных изменений эритроцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Касаткина, Светлана Григорьевна

• Касаткина, Светлана Григорьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Касаткина, Светлана Григорьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы. Эритрон и система гемоглобина при сахарном диабете и других патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией.

1.1. Поздние сосудистые осложнения сахарного диабета

1.2. Пато-морфогенез диабетических микроангиопатий.

1.3. Структурно-функциональная характеристика НЬ.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Лабораторные методы.

2.3. Методы диагностики ангиопатий.

2.4. Статистические методы исследования.

ГЛАВА III. Клиническая характеристика больных.

3.1. Группа больных с диабетической нефропатией.

3.2. Группа больных с диабетической ретинопатией.

3.3. Группа больных с синдромом диабетической стопы.

Глава IV. Результаты исследования.

4.1. Морфологические особенности эритроцитов при со- 69 судистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа.

4.2. Дериваты гемоглобина (сульфгемоглобин, метге- 72 моглобин, оксигемоглобин) и фракция гликозилирован-ного гемоглобина.

4.3. Фракции фетального гемоглобина.

4 . 4 . Перекисная резистентность эритроцитов.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение морфофункциональных изменений эритроцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа»

Актуальность проблемы. В настоящее время сахарный диабет (СД) стоит в одном ряду с проблемами государственной важности в силу его эпидемического характера и сосудистых осложнений. В РФ в 2000г. было зарегистрировано более 8 млн. больных СД и к 2025 г. это число возрастет до 12 млн. [2,4,16]. Доля больных СД 1 типа составляет 7-10% от всех больных диабетом. Средняя продолжительность жизни (СПЖ) больных СД 1 типа на 12 лет меньше СПЖ больных СД 2 типа. СПЖ мужчин с СД 1 типа на 5 лет меньше чем у женщин [12,13,46]. В структуре смертности больных сахарным диабетом на первое место вышли поздние сосудистые осложнения - мик-роангиопатии (диабетическая нефропатия) и макроангиопатии (сердечно-сосудистые осложнения).

Проблема диабетических микроангаопатий связана не только актуальностью диабета в целом, но и тем, что механизмы их развития пока точно не известны. В литературе последних лет имеются многочисленные данные о патоморфогенезе микро-ангиопатий, однако эти данные хаотичны и подчас противоречивы [6,7,13,46] .

Между тем проблемы этиологии, патогенеза, лечения СД продолжают оставаться актуальными в современной эндокринологии .

Диабетические МИАП — это комплекс патологических изменений в сосудах микроциркуляции и перимикроваскулярных зонах, развивающихся при сахарном диабете и других нарушениях толерантности к глюкозе.

При МИАП затронуты все звенья цепи микроциркуляции: ар-териолы, капилляры, венулы, межмикрососудистые анастомозы.

Хотя есть мнение, что первично и наиболее выраженно поражаются артериолы. Патологические изменения развиваются во всех элементах сосудистой стенки: эндотелии, базальной и эластической мембранах, гладкомышечных клетках (ГМК) , волокнистых структурах, перицитах и адвентиции. Однако вопрос о первично поражаемой структуре сосудов до сих пор дискутируется.

Патогенетическая сущность МИАП заключается в нарушениях межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий.

Эти нарушения связывают с патологией аутокринных и пара-кринных регуляторных факторов: адгезивных молекул (интегри-ны, селектины и т.д.), компонентов экстрацеллюлярного мат-рикса (ЭЦМ), растворимых медиаторов (цитокинов, факторов роста), онкобелков [13,36,46].

Поражение эндотелия микрососудов многими авторами признается первичным в развитии МИАП. Механизмы повреждения эндотелия различны и изучены плохо.

Эритроциты, содержащие гликозилированный гемоглобин, обладают измененным поверхностным а-потенциалом. Последнее приводит к стазу, агглютинации и сладжу эритроцитов. Финалом данных процессов является микротромбоз, что создает местную циркуляторную и гемическую гипоксию, активацию перекисного окисления липидов с повреждением цитоплазматических мембран эндотелиальных клеток (ЭК). Дополнительными факторами повреждения мембран ЭК, по-видимому, являются кетоацидоз и глико-зилирование N-концов трансмембранных протеинов [20,26,32].

Особое место в патологии ЭК при МИАП занимает неферментативное гликозилирование их белковых макромолекул. Известно, что ЭК продуцируют широкий спектр факторов, регулирующих систему гомеостаза. К эндотелиальным антитромботическим факторам относят антитромбин II, простациклин, оксид азота (N0), активаторы плазминогена и их рецепторы, аннексии. Среди веществ, способствующих тромбообразованию и синтезируемых в ЭК, наибольшее значение имеют фибриноген, V, IX, X, XI и XII факторы свертывания крови, калликреин, ингибиторы фибри-нолиза, блокаторы рецепторов плазминогена, тромбоксан A3 и эндотелии. Гликозилирование захватывает преимущественно белковые элементы противосвертывающей системы, что является дополнительным фактором местного тромбообразования.

Неферментативный процесс гликирования протеинов приводит не только к изменениям в их структуре, но и к нарушению их функции. В частности, повышенное сродство гликиро-ванного гемоглобина к кислороду лежит в основе нарушений кислородтранспортной функции гемоглобина.

Гипоксии принадлежит одна из ведущих ролей в патоморфо-логиии и патофизиологии СД. Не вызывает споров тот факт, что на доставку 02 при сахарном диабете существенное влияние может оказать и структрно-функциональное состояние 02-транспортой системы крови, иными словами, состояние эритро-на.

Эртрон является наиболее многочисленным и чрезвычайно функционально важным звеном многокомпонентной системы крови. Участие эритрона в патогенезе, течении и прогнозе СД неоднозначно и пока не совсем ясно [7,13,132]. Как известно, эритроциты, наряду с легкими и кожей, первым воспринимают информацию о меняющейся среде (содержание 02, С02 и др.).

Клинико-патогенетическое значение изменений эритрона при микроваскулярных осложнениях СД остается мало изученным, хотя измененные эритроциты играют существенную роль в механизме их формирования [7] . Помимо широко распространенного представления о гипергликемии как основной причине гемореологиче-ских расстройств при СД 1 типа, есть немало оснований полагать, что глубокие нарушения молекулярной организации клеточных мембран, лежащие в основе серьезных нарушений функциональной активности эритроцитов, играют существенную роль в формировании сосудистых осложнений СД 1 типа.

При оценке степени тяжести диабетических микроангиопатий у больных СД до настоящего времени не учитываются морфологические особенности эритроцитов, уровень их резистентности, состояние лигандного спектра гемоглобинов (НЬ) за исключением гликозилированного НЬ (НЬА1с) . В клинике не исследуется соотношение фракций НЬ, в частности, вклада «минорной» составляющей - фетального НЬ (HbF).

При сахарном диабете на эритроцит оказывает влияние повышение давления, ожирение, дислипидемия, т.е. эритроцит функционирует в чрезвычайно неблагоприятных условиях, и изучение морфо-функциональных особенностей эритроцитов, несомненно, имеет важное клиническое значение.

Все вышесказанное явилось основанием для проведенного настоящего научного исследования.

Цель исследования: разработать методы ранней диагностики и прогнозирования обратимости микрососудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа на основе изучения морфо-функциональ-ного состояния эритроцитов.

Задачи исследования: 1. Изучить в динамике структурно-функциональные особенности эритроцитов у больных СД 1 типа:

1.1. Количество эритроцитов, концентрацию общего гемоглобина, средний объём эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в одном эритроците, среднюю концентрацию гемоглобина в эритроцитах.

1.2. Перекисную резистентность эритроцитов.

2. Исследовать состояние системы гемоглобинов у больных СД 1 типа:

2.1. Содержание дериватов гемоглобина в динамике: метгемоглобина, сульфгемоглобина, оксигемоглобина.

2.2. Содержание гликозилированного гемоглобина в динамике.

2.3. Частоту выявления фетального гемоглобина.

3. Изучить взаимосвязь между морфо-функциональными изменениями системы эритрона и степенью тяжести нефропатии, ретинопатии и синдрома диабетической стопы у больных СД 1 типа.

4. Разработать критерии диагностики ранних стадий микрососудистых осложнений и прогнозирования их тяжести у больных СД 1 типа.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное изучение морфо-функциональ-ных характеристик эритроцитов у больных СД 1 типа в динамике в зависимости от тяжести микроваскулярных осложнений.

Впервые установлены корреляционные связи между увеличением количества неактивных в отношении переноса кислорода дериватов гемоглобина SHb, НЬА1с, снижением MetHb, НЬ02 и тяжестью диабетических микроангиопатий.

В ходе исследования получены новые данные о влиянии комплексного лечения больных сахарным диабетом на снижение SHb, увеличение MetHb и НЬ02.

Впервые проведено изучение частоты выявления фетального гемоглобина при различных стадиях диабетических микроангиопа-тий. Показано увеличение синтеза фетального гемоглобина уже на начальных стадиях микрососудистых осложнений.

В ходе исследования впервые разработаны дополнительные критерии оценки степени тяжести диабетических микроангиопатий по состоянию системы эритрона.

Практическая значимость.

В результате проведенного исследования предложен способ ранней диагностики микрососудистых осложнений у больных СД 1 типа с помощью определения среднего содержания гемоглобина в одном эритроците, перекисной резистентности эритроцитов, содержания фетального гемоглобина и неактивных дериватов - мет-гемоглобина и сульфгемоглобина

На основе изучения динамики в содержании неактивных и активных в отношении переноса 02 гемоглобинов, рассчитанных в работе коэффициентов трансформации метгемоглобина в сульфгемоглобин под влиянием лечения, разработаны практические рекомендации по прогнозированию обратимости стадий диабетических микроангиопатий.

Положения, выносимые на защиту.

У больных СД 1 типа имеются изменения морфо-функциональ-ных характеристик эритроцитов, параллельные степени тяжести микрососудистых осложнений:

- снижение среднего содержания гемоглобина в одном эритроците и снижение перекисной резистентности эритроцитов, что косвенно отражает «омоложение» клеточной популяции эритроцитов;

- снижение функционально активной фракции гемоглобина - окси-гемоглобина, повышение уровня заблокированных дериватов сульф- и гликозилированного гемоглобина крови, снижение метгемоглобина, что является одной из причин тканевой гипоксии.

У больных СД 1 типа параллельно тяжести сосудистых осложнений увеличивается синтез фетального гемоглобина как показатель долговременной адаптации к гипоксии.

Нормализация уровней сульф- , мет- и оксигемоглобина под влиянием лечения является прогностическим критерием обратимости стадии диабетических микроангиопатий.

Апробация и внедрение результатов работы:

Основные положения и выводы диссертации изложены и обсуждены:

1.Ha научно-практической конференции и школе-семинаре для молодых ученых с международным участием «Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины (Астрахань-Москва, 2004г.).

2. На 1 и 2-й Астраханской областной научно-практической конференции работников фармацевтической отрасли, науки и практического здравоохранения «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2002, 2003гг.).

3.На заседаниях Астраханского отделёния Всероссийского научного общества кардиологов (Астрахань,2003г.), эндокринологов (Астрахань, 2004г.) .

4.На межкафедральной конференции кафедр госпитальной терапии, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней педиатрического факультета, внутренних болезней ФПО, медицинской реабилитации ФПО, фармакологии и клинической фармакологии Астраханской государственной медицинской академии.

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринно-терапевтического отделения городской больницы № 3, терапевтических отделений областной клинической больницы № 3 г.Астрахани, используются при обучении студентов на кафедре пропедевтики внутренних болезней, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики и при подготовке курсантов ФУВа Астраханской государственной медицинской академии .

Публикации. По теме диссертации опубликованы б печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Касаткина, Светлана Григорьевна

ВЫВОДЫ

1.У больных сахарным диабетом 1 типа без сосудистых осложнений количество эритроцитов, общего гемоглобина, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах находятся в пределах нормы, недостоверно повышен средний объем эритроцитов, достоверно снижено среднее содержание гемоглобина в одном эритроците.

При развитии сосудистых осложнений отмечается дальнейшее повышение среднего объема эритроцитов и снижение среднего содержания гемоглобина в одном эритроците, которое достоверно ниже у больных с микрососудистыми осложнениями СД 1 типа, чем у больных без осложнений как до, так и после лечения.

2.Перекисная резистентность эритроцитов у больных без сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа ниже в 1,5 раза, при развитии сосудистых осложнений - в 2,3 раза по сравнению с контролем. После стационарного лечения перекисная резистентность эритроцитов незначительно повышается как у больных с сосудистыми осложнениями, так и без таковых, не достигая, однако, контрольных показателей.

3.Спектр гемоглобинов у больных сахарным диабетом 1-го типа без сосудистых осложнений характеризуется достоверным повышением в крови уровней сульфатированного и гликозилированнго гемоглобинов, снижением уровня мет- и оксигемоглобина. При развитии сосудистых осложнений изменения указанных параметров нарастают, коррелируя со степенью тяжести микроангиопатий.

4. Стационарное лечение больных сахарным диабетом 1 типа приводит к снижению уровня сульфатированного гемоглобина, повышению уровней мет- и оксигемоглобина, однако нормализация этих показателей возможна только на начальных стадиях сосудистых осложнений. Уровень гликозилированного гемоглобина под влиянием лечения снижается, но его нормализации не происходит.

5. Коэффициент трансформации м'етгемоглобина в сульфгемогло-бин снижен до лечения у всех больных СД 1 типа независимо от наличия или отсутствия осложнений, после лечения коэффициент трансформации нормализуется только у больных без сосудистых осложнений и на начальных стадиях диабетической ретино- и нефро-патии.

6.У больных сахарным диабетом 1 типа без сосудистых осложнений HbF выявляется в 1,16 раза чаще, чем в контроле, при развитии сосудистых осложнений частота выявления HbF выше, чем в контрольной группе в 2,66 раза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Касаткина, Светлана Григорьевна, 2004 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлендер Г. И. Человек и противоокислительные вещества. -Л.: Медицина, 1985.-230с.

2. Агаджанян Н.А., Северин А.Е. Зависимость кислородтранспортной функции крови и резервов кардиореспираторной системы от экологических условий среды обитания. //Российский научный симпозиум «Экологические факторы и кроветворение»: Тезисы докладов.Москва.-1992.-С.7-8.

3. Алексеев Г.А., Кассирский И. А. Клиническая гематология.-4-е изд., исправ. и доп. -М.: Медицина, 1970.-800с.

4. Алексеев Г.А., Токарев Ю.Н. Гемоглобинопатии. -М.: Медицина, 1968.-319с.

5. Аномальные гемоглобины человека (Россия, Средняя Азия, Закавказье) /Асеева Е.А., Луценко И.Н., Спивак В.А., Идельсон Л.И., Пивник А.В.: Справочное пособие. терапия» Благотворительный в помощь фонд «Гематология и интенсивная врачу. -Москва, 1993.-32с. 6. практическому Э.Антоненко В. Т. Королев Ю.Н. Особенности кислородсвязывающей функции фетального гемоглобина. //Гематология и трансфузиология.-1983.-Т.28.-В5.-С.61-64. 6. Анциферов М. Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Дедов И.И. Синдром диабетической стопы. //Сахарный диабет.-2001.-№ 2.

7. Асланова Н.Р. Некоторые эритроцитарные показатели у больных хронической гипоксией различного генеза. //Клин, медицина.- 1991.-№4.-С.56-58.

8. Атлас для врачей-эндокринологов. Синдром диабетической стопы. /Под ред. Анциферова М.Б, Удовиченко О.В.

9. Бадалян Г.О., Епископосян Н.Г. Изменение сродства гемоглобина Токмаковой А.Ю., Галетяна Г.Р.,

10. Бадалян Г.О., Епископосян Н. Г. Функциональное состояние эритроцитов у больных инфарктом миокарда. //Терапевт, арх.1983.-№11.-С.31-

11. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет. -1999-М-С. 2-

12. Балаболкин М.И. //Диабетология. -М., 2

13. Балашов В. И., Резаев А. А., Ярыга В. В. Содержание

14. Барац С, Андреев А.Н. Немедикаментозная терапия стенокардии, -Свердловск:УГУ, 1990.-90с. Барбашова З.И. Новые аспекты изучения дыхательной функции крови при адаптации к гипоксии. //Успехи физиол. наук.-1977.-Т.8№1.-С.З15. Бондарь Т.П. Эритроциты и гликированные белки. //Южно- Российский мед журнал.- 2003.-№2.-С.88-

16. Быкова И. А. Показатели содержания гемоглобина в эритроцитах периферической крови в оценке воздействия факторов экологии на систему эритрона. //Российский научный симпозиум «Экологические факторы и кроветворение»: Тезисы докладов.-Москва.-1992.С.19-

17. Вашанов Г.А., Артюхов В.Г. Физиологические и биофизические основы действия некоторых биогенных соединений на кислород связывающие свойства гемоглобина человека. //XVII съезд Всероссийского физиологического общества им. И. П. Павлова: Тезисы докладов. -Ростов-на-Дону. -1998 -С. 15 6-157.

18. Виноградова И.Л., Багрянцева Ю., Дервиз Г.В. Доступные для гемоглоклинических исследований методы определения сродства бина к кислороду в цельной крови. //Пробл. гематологии и переливания крови.-1981.-№6.-С.26-30.

19. Влияние структуры гемоглобина на внутреннюю вязкость эритроцитов при ишмической болезни сердца. Н.И., Шарданов Н.А. Атеросклероз лечение).-М.-1983.-С.5-9.

20. Волжская A.M., Попова Н.И., Сладкова С В Кислородтранспортные свойства крови при острой нитритной метгемоглобинемии. /Панченко А.В., Шабашова (Этиопатогенез, диагностика, //Патолог, физиология и эксперим. 35.

21. Гааль Э. Медьеши Г., Верецки Л. терапия.-1993.-Вып.2.-С.33- Электрофорез

22. Габарашвили Л.В., Колбая Д.И. Кривая диссоциации оксигемоглобина у больных острым инфарктом миокарда при сопутствующих тр. заболеваниях. //Актуальные вопросы кардиологии: Сб. науч. МЗ ГССР. Ин-т клинической и экспериментальной кардиологии.Тбилиси.-1988.-С.32-33.

23. Галенок В.А., ред. 194с.

24. Галенок В.А., тканей, Диккер В.Е. Патогенетическая терапия гипоксии нарушений и микроангиопатии при Диккер В.Е. Гипоксия и углеводный обмен. Новосибирск: Наука. Сибир. о т д /Отв. 1985.- Сидорова Л.Д., гемореологических сахарном диабете. //Терапевт,

25. Галенок В.А., арх.-1990.-№12.-С.87-

26. Ханыкина И. В. Гликозилированные протеины и р е о логические свойства эритроцитов при нарушениях углеводного обмена. //Терапевт, арх.-1991.-№12.-С.113-116.

27. Гацура В.В., Гацура В. Фармакологическая коррекция сродства

28. Генинг Т.П., Чебан Н.М., Калинин В.Ю. К вопросу о транспортной функции эритроцитов. //Тезисы докладов XVII съезда Всероссийского физиологического общества им. И.П. Павлова.-Ростов-наДону -1998 -С. 158

29. Гликозилированный гемоглобин крови при нарушенной толерантности к глюкозе и сахарном диабете. /Королев В.А., Селиванова К.Ф., Петров А.В., Чуманский Л.И. //Лаб. дело.-1989.-№7.-С.2325.

30. Голенда И.Л., Никулина Т.В., Голенда A.M. Комбинированный способ анализа эритроцитов крови. //Клин, лабораторная диагностика. -1992. -№3/4. -С. 27-31.

31. Горелова Н.В. Состояние кислородтранспортной функции гемоглобина при гипоксии различного генеза. /Механизмы аварийного регулирования и адаптации при воздействии на организм экстремальных факторов. -Свердловск. -198 4. -С. 7.3-7 9.

32. Данилов И.П., Крылова Л.Я. Содержание

33. Данные углубленного медицинского осмотра рабочих Астраханского газоконденсатного завода. /Стерехова Н.П., Макеев О.Г., Кузьмина Ф.С. и др. //Гигиена труда.-1991.-№10.-С.8-11.

34. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Синдром диабетической стопы. -М., 1998.

35. Дедов И.И. //Сахарный диабет.-1988.-№1 -С.7-21.

36. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение

37. Демидова А. В. Вторичные эритроцитозы. //Терапевт. арх.-1985.№7.-С.49-54.

38. Диагностика, лечение и профилактика поражений нижних конечностей у больных с ИНЗСД. /Современные подходы к лечению ИНЗСД. -М., 1

39. Дмитриева М.Г., Карпова И.В., Пивник А.В. Эритроцитозы. Патогенез, классификация, диагностика. терапия» //Благотворительный в помощь фонд «Гематология и интенсивная врачу. -М., 1993.-24с. практическому Дрампян Т.Е., Киракосян А. Содержание 40. Дударев В. П. Роль гемоглобина в механизмах адаптации к гипоксии и гипероксии. -Киев: Наукова думка, 1979.-151с. Дьякова О.Н. Лигандный спектр гемоглобина у больных ИБС. //Материалы научных исследований по основным направлениям Вуза. -Астрахань.-1996.-Т.XXIX.-С.24-

41. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. -М., 1

42. Ефуни Н.,Шпектор В.А.Гипоксические состояния и их классификация //Анестезиология и реаниматология.-1981.-№2.-С.3-

43. Заводник И. В., Папшина Е.А. Процессы окисление гемоглобина человека. //Биохимия.-1996.-Вып.1.-С.42-

44. Заклякова Л.В. Изменение некоторых показателей кроветворения у лиц, работающих на АГПК. //Материалы Всероссийской конференции

45. Зеньков Л.Н. Неактивные дериваты гемоглобина в норме и при патологических состояниях. //Система транспорта кислорода в норме и патологии: Сб. науч. тр. Гроднеского мед. ин-та.-Гродно.1984.-С.42-47.

46. Зеньков Л.Н. Некоторая модификация лабораторных исследований дериватов гемоглобина и редуктазной активности эритроцитов в крови больных. //Лаб.дело.-1978.-№8.-С.494-495.

47. Изучение сульфгемоглобина и его значение как показателя вредных химических воздействий на организм человека. /Отчет о НИР. Учебно-научно-лечебно-производственное ТОО «Тест» на базе АГМА. -Астрахань, 1996.-25с.

48. Иржак Л. И. Гемоглобины и их свойства, -М.: Наука, 1975.-24Ос.

49. Иржак Л.И., Гладилов В.В., Моисеенко Н.А. Дыхательная функция крови в условиях гипероксии. -М. Медицина, 1985.-17бс.

50. Калинина Т.Т. Некоторые адаптативные механизмы системы эритрона при токсических воздействиях в эксперименте. //Оптимизация природоохранных мероприятий промышленного города в интересах укрепления и охраны здоровья населения: Сб. науч. тр. Рязанского мед. ин—та.-Рязань.-1994.-С.116-121.

51. Каминский Л. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. —Л.: Медицина, 1964.-250с.

52. Карташева В.Е., Валика Ю.Д. Практическое значение исследования фетального гемоглобина для акушерства и педиатрии. //Акушерство и гинекология.-1976.-№10.-С.70-72.

53. Кислородная недостаточность у больных ИБС и пути ее коррекции. /Сб. науч. тр. Киев. Мед. ин-та. Под ред. Щепотина В.М. -Киев, 1980.-220с.

54. Коваль Н.Н. Система красной крови как фактор компенсации дыхательной недостаточности у больных хроническими неспецифическими заболеваниями крови: Автореф. дис... док. мед. наук.-М., 1984.-25с.

55. Козинец Г. И. Факторы окружающей среды и стабильность кроветворения. //Тезисы докладов Российского научного симпозиума «Экологические факторы и кроветворение». Москва.-1992.-С.4950.

56. Козинец Г.И. Ряполова И.В., Шишканова З.Г. Морфологическая характеристика эритроцитов в периферической крови здоровых людей (сканирующая электронная микроскопия). //Пробл. гематологии и переливания крови.-1977.-№7.-С.19-21.

57. Колодей С В Ермакова Т.А., Кулагин М.Н. Токсические гемолитические анемии. //Российский научный симпозиум «Экологические факторы и кроветворение»: Тезисы докладов.-Москва.-1992.—С.5152.

58. Коркушко О. В., Иванов Л. А. Гипоксия и старение. -Киев: Наукова думка, 1980.-275с.

59. Коростовцева Н.В., Чухловина М.Г., Чухловина М.Л. Изменение уровня 2,3 ДФГ в эритроцитах и сродства крови к кислороду при различных клинических состояниях. //Вопр. охраны материнства и детства.-1977.-№11.-С.80-86.

60. Куприянов В.В., Миронов В.А., Миронов А.А., Турина О.Ю. Ангиогенез. -М., 1993.

61. Курданов Х.А., Белошицкий П.В., Батырбекова Л.М. Фундаментальные проблемы гипоксических состояний и их коррекции методом гипокситерапии. //XVII съезд Всероссийского физиологического общества им. И. П. Павлова: Тезисы докладов.-Ростов-на-Дону.1998.-С.474.

62. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина, Л., 1968.-325с.

63. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. /Под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1987.-368с.

64. Леонов В.П. Применение методов статистики в кардиологии. //Кардиология.-1998.-№1.-С.55-58.

65. Леонова В. Г. Анализ эритроцит арных популяций в онтогенезе человека. //Сиб. отд., ин-т биофизики. Красноярский гос. мед. ин-т. -Новосибирск: Наука. Сиб. отд., 1987.-240с.

66. Леонова В.Г., Косых В.П., Петунии А. И. Анализ распределения эритроцитов по содержанию фетального гемоглобина в постнатальном онтогенезе человека. //Российский научный симпозиум «Экологические факторы и кроветворение»: Тезисы докладов.-Москва.1992.-С.67-68.

67. Липидныи состав и структурно-функциональные свойства мембран эритроцитов разного возраста. /Ли B.C., Халилов Э.М., Сабуров В. И. и др. //Вопр. мед. химии.-1982.-№6.-С.66-71.

68. Лосев Н.И., Хитров Н.К., Грачев В, Патофизиология гипоксических состояний и адаптация организма к гипоксии. -М.: Московский мед. ин-т, 1982.-81с.

69. Люсов В.А. Инфаркт миокарда (вчера, сегодня, завтра). //Российский кардиологический журнал.-1999.-№1.-С.6-15

70. Мазовецкий А.Г., Беликов В.К. Сахарный диабет. -М.: Медицина, 1987.-287с.

71. Механизм окисления оксигемоглобина, индуцированного перекисью водорода /Титов В.Ю., Петренко Ю.М., Петров В. А., Владимиров Ю.А. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1991. №7.-С.46-49.

72. Механизмы конформации порфиринов гемоглобина крови в норме и при патологии. /Максимов Г.В., Чурин А. А., Соколова Т.Н., Па73. Механизмы развития и компенсации гемической гипоксии. Середенко М.М., Дударев В.П., Лановенко И.И. и .др. /Под общ. редакцией М.М. Середенко. -АН УССР, Ин-т физиологии. -Киев: Наукова думка*, 1987.-198с.

74. Микроэлементозы человека. /Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. -М.: Медицина, 1991.-496с.

75. Мингазетдинова Л.Н., Закирова А,Н., Панкин В.З. Роль перекисей липидов и гемореологических расстройств в патогенезе и клиническом течении ИБС. //Терапевт, арх.-1993.-№8.-С.12-15.

76. Минеев В.Н. Роль эритроцитов в патогенезе бронхиальной астмы нетрадиционные аспекты. //Терапевт, арх.-1990.-№12.-С.119-121.

77. Мхеян Э. Е., Акопов Э., Соцкий О. П. Влияние липидов на упруго-механические свойства эритроцитов. //Биохимический журнал Армении.-1979.-№11.-С.1124- 128.

78. Назаров СБ., Горожанин Л. Системный подход к изучению физиологии эритрона и его реализация в онтогенетических Академии.-1996.- исследованиях. №3/4.-С.30-37. //Вестник Ивановской мед.

79. Нарушение деформируемости эритроцитов. /Мищук И.И., Березовская З.Б., Оссовская А.Б. и др. //Анестезиология и реаниматология .-1993.-№2.-С.72-77.

80. Никулина Д.М. Практическое освоение иммунохимических методов.Астрахань, 1991.-20с.

81. Новицкий В.В., Колосова и М.В., Кравец Том Е.Б. и др.//Бюл.Эксперим.биол. 347-350. мед.-1999.- 128.-№9.-

82. Обучение медицинской статистике. Двадцать конспектов лекций и семинаров. /ВОЗ. Под ред. К. Лванга, -М.: Медицина, 1989--

83. Объективная оценка влияния экологических факторов на здоровье населения и реабилитация обследованных групп. /Никулина Д. М., Иванов П.А., Доценко Ю.И., Попов П.А.: Труды АГМА Т.III(XXVII) Медико-экологические аспекты адаптации.-Астрахань.-199 6.-С. 7 988.

84. Олонцева О.И., Гордеева А.А. Фетальный гемоглобин в крови больных, облученных на ЧАЭС. //I Всесоюзный радиобиологический съезд: Тезисы докладов.-Пущино.-1989.-Т.2.-С.490-491.

85. Основы научно-литературной работы в медицине. /Майнулов В.Г., Лучкевич B.C., Румянцев А.П., Семенова В.В. -СПб.: СПбГМА.1996.-128с.

86. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. -М., 1995.

87. Пальцев М.А. //Патологическая анатомия и молекулярная биология. -М., 1999.

88. Пасман Н.М. Показатели фетального гемоглобина при беременности, осложненной поздним токсикозом. //Перинатальная охрана плода у женщин Сиб. региона.-Новосибирск.-1988.-С.40-43.

89. Перекисное окисление липидов эритроцитов человека при различных патологических состояниях. /Куликов В.Ю., Казначеев В.П., Колесникова Л.И., Молчанова Л.В. //Вопр. мед. химии.-1976.№5.-С.617-621.

90. Перепеч Н.Б., Недошивин А.О., Кутузова А.Э. Кислородное обеспечение организма при инфаркте миокарда. //Кардиология.1989.-№12.-С.63-67.

91. Плохинский Н.А. Биометрия. -М.: Изд-во МГУ, 1970.-367с.

92. Покровский А.А., Абразцов А.А. К вопросу о перекисной резистентности эритроцитов. //Вопр. питания.-1964.-№б.-С.44.

93. Поляков И. В. Практическое пособие по медицинской статистике. -Л.: Медицина, 1975.-151с.

94. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. Цикл окиси азота новый метаболический цикл, участвующий в регуляции внутриклеточной сигнализации. //XVII съезд Всероссийского физиологического общества им. И. П. Павлова: Тезисы докладов.-Ростов-на-Дону.-1998.- 478-479. ЮО.Рехтер М.Д. //Арх. патол.-1991.-№2.-С.44-48.

95. Роль холестерина мембран эритроцитов в нарушении их структурно-функционального состояния у больных ИБС. /Люсов В.А., Разумов В.Б., Редчиц Е.Г. и др. //Кардиология.-1987.-№1.-С.68-88.

96. Сердюков А.Г., Винникова Ю.Г., Кульков В.Н. Динамика смертности населения Астраханской области (Социально-гигиеническое исследование) -Астрахань: АГМА, 1999.-175с. ЮЗ.Сетко В.И. Влияние отходов газоперерабатывающей промышленности на физиологический и биохимический статус детей. //Сборник лекций и статей «Экология детского возраста».-М., 1995.

97. Симановский Л.Н. Изменение содержания АТФ и 2,3 ДФГ в эритроцитах крыс, тренированных к гипоксии. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1976.-№4.-С.415-416.

98. Современное состояние вопроса о кислородтранспортнои системе крови. /Щимкевич И.А., Харнас Ш., Смирнов Л С Вовк Е.Д. //Анестезиология и реаниматология. -1985. -№4 -С. 65-69.

99. Соловьёва Н.П., Сотников Е.Н. Степень генетической детерминации малых фракций гемоглобина (А3 и F) у здоровых лиц. //Физиология человека.-1980.-№3.-С.501-504.

100. Спектрофотометрическое исследование системы лигандных форм гемоглобина в одной пробе крови. /Сухомлинов Б.Ф., Тиунов Л.А., Лукъянец В.М. и др. //Молекулярные механизмы действия экологи101. Стародуб Н.Ф. Онтогенез красной кровяной клетки и гетерогенная система гемоглобина. //Успехи соврем, биологии.-1976.-№2.- 244-257.

102. Стародуб Н.Ф., Крикливый И.А., Рекун Г.М. Образование комплекса гемоглобина с органическими фосфатами и его физиологическая роль. //Успехи соврем, биологии.-1975.-№3.-С.414-422.

103. Стародуб Н.Ф., Назаренко В. И. Гетерогенная система гемоглобина: структура, свойства, синтез, биологическая роль. -АН УССР, Ин-т молекулярной биологии и генетики. -Киев: Наукова думка, 1987.-198с.

104. Стародуб Н.Ф., Токарев Ю.Н. Гетерогенная система гемоглобина. Синтез гемоглобина отдельных типов в онтогенезе и при патологии организма. //Успехи соврем, биологии.-1986.-№3.-С.374-389.

105. Статистические методы исследования в медицине и здравоохранении. /Под ред. И. В. Полякова. -Л.: Медицина, 1971.-134с.

106. Строев Е.А. Биологическая химия: Учебное пособие. -М.: Высшая школа, 1986.-478с.

107. Тибилова Н.Н., Голубева В.Л., Черненко Г.Т. Биохимические механизмы восстановления (омолаживания) эритроцитов. //Гематология и трансфузиология.-1983.—№1.-С.18-21.

108. Толочко Т.А. Спектрофотометрические исследования гемоглобина и его дериватов у рабочих промышленных предприятий. //Мед. аспекты охраны окружающей среды: Тезисы конференции.-Тарту.- 1986.-С.144-146. Иб.Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. -М.: Медицина, 1975.-295с.

109. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. /Науч.

110. Фетальный гемоглобин и низкомолекулярные лимфопептиды гуморальное звено адаптации организма спортсменов к высоким физическим нагрузкам. /Антоненко В.Т., Полеся Г.В., Гаевский А.А., Городетская Ф. //Реактивности и резистентность: фундаментальные и прикладные вопросы: Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции. -Киев.-1987.-С.378-380.

111. Хайруллина А.Я. Метод экспресс-анализа дериватов гемоглобина в цельной крови. //Проблемы создания аппаратуры для медицинских лабораторных исследований: Тезисы докладов.-Л.-1986.-С.28-29.

112. Хапугин В. А. Иммунохимическое изучение фетального гемоглобина .человека и некоторых новорожденных и взрослых теплокровных. //Тезисы докладов 55-й научной конференции Астраханского мед. ин-та.-Астрахань.-1973.-С.107.

113. Хмелевский Ю.В., Усатенко O.K. Основные биохимические константы человека в норме и при патологии. -Киев: «Здоровя», 1987.159с.

114. Хочачка Ц., Семеро Дж. Стратегия биохимической адаптации. Под ред. акад. Крепса Е.М.-Изд-во «Мир».-Москва, 1977.-398с.

115. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. //Микроциркуляция. -М., 1984.

116. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: итоги XX века, перспективы XXI века. //Сах. диаб.-2000.-№1.-С.15-18.

117. Эффективность некоторых антиоксидантов при экспериментальных ишемии и инфаркте миокарда у крыс. /Поляхович Г. , Васильева Л.П., Маслова Г.Т. и др. //Вопр. мед. химии.-1991.-№4.-С.5456.

118. Юшкова Л.А., Лугавицкий В.К. Особенности метаболизма в эритро119. Ярыга В. В. Изучение эритроцитов и гемоглобина в диспансерных группах с высоким риском возникновения профпатологии на АГПЗ. //Труды Астраханской мед. академии, Т. IV (VIII) Материалы научных исследований по основным направлениям Вуза.— Астрахань.-1996.-С. 34-36.

120. Ярыга В.В. Состояние красной крови у рабочих, занятых переработкой природного газа и конденсата с высоким содержанием

121. Abboud H.E. //Kidney Int.-1993.-Vol.43.-P.252-267.

122. AdlerS. //Amer. J. Path.-1992.-Vol.15.-P.571.578.

123. Bard H., Gagnon C Peri K.G. Fetal hemoglobin synthesis during stress erythropoiesis quantification. as determined by gammamRNA/non- alpha-mRNA P.684-686. //Pediatr Res.-1999.-45(5Pti).-

124. Blood haemoglobin and long-term incidence of acute myocardial infarction after transurethral resection of the prostate. /Hahn R.G., Nilson A., Farahmand B.Y., Person R.G. //Eur. Urol.-1997.-31(2).-P.199-203.

125. Bunn H.F. Nonenrymatic glycosylation of protein: relevance to diabetes. //Amer. J. Med.-1981.-70(2).-P.325-330.

126. Bunn H.F., Forget B.G. Hemoglobin:Molecular, etc.:Saunders, genetic and clinical 690.-Pill. aspects. -Philadelphia 1986.-VII,

127. Cardiac troponin-T immunoassay for diagnosis of acute myocardial infarction /Wu An., Waldes R., Jr.у Apple F.S. et al. //Clin. Chem.-1994.-40(6).-P.900-907.

128. CareyD.J. //Annu.Rev. Phisiol.-1991.-Vol.53.-P.161.177.

129. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et. al. //Blood.-1998.Vol.91.-P.3527-3560.

130. Coerper S, Wagner S., Witte M. et. al. //Zentralbl. Chir.1999.-Vol.124.-suppl.L.-P.78-80.

131. Changes in the hemoglobin Az level of patients with ischemic heart disease. /Damianova L., Popnikolov S., Pevcheva В., Angelova A. //Vutr. Boles.-1989.-28(2).-P.28-31.

132. DinarelloC.A. //Curr. Opin. Immunol.-1991.-Vol.3.-P.941-948.

133. Dover G.J., Boyer J.H. Quantitation of Hbs within individual red cells: asynchronous biosynthesis of fetal and adult Hb during erythroid maturation in normal subjects //Blood.-1980.56 (6).-P.1082-1091.

134. Dover G.J., Chan Т., Sieber F. HbF production in cultures of primitive and mature human erythroid progenitors: Differentiation affects the quantity of HbF produced per fetal- hemoglobin-containing cell. //Blood.-1983.-6.-P.1242-1246.

135. Dunn P.J., Cole R. A., Soeldner J. S. Stability of hemoglobin Aic levels on repetitive determination in diabetic outpatients. //Clin. Endocrinol.-1981.-52(5).-P.1019-1022.

136. Durand M., Ramanathan R. Pulse oximetry for continuous oxygen monitoring in sick newborn infants. //Pediatr.-1986.-109 (6) .P.1052-1056.

137. Effect of hypoxemia on fetal hemoglobin synthesis during late gestation. /Bord H., Fouron J.C., Prosmanne J., Gagnon J. et al. //7 Pediatr. Res.-1992.-31(5).-P.483-485.

138. Efremov G.D., Huisman Т.Н. On the quaternary structure of HbAc. //Biochem. et biophys. Acta.-1969.-194(2).-P.609-611.

139. Efremov G.D. Structural variants of human hemoglobin. //Period, biologorum.-1984.-86(2).-P.83-94.

140. Eisenstein R. //Pharmac. Ther.-1991.-Vol.49.- P.1-19.

141. Fedorov H.J., Lawrenu D., Brownlee M. //Diabetes.-1993.- Vol.42.-P.509-513.

142. Fetal hemoglobin gene activation in a phase II study of 5,6digidro-5-aracytidine for bronchogenic carcinova. /Carr В. I., Rahbar S., Doroshow J.H. et al. //Cancer Res.-1987.-47(15).P.4199-14-201.

143. Fetal hemoglobin variations following hydroxyurea treatment in patients with cyanotic congenital heart disease. /Triadou P., Maier-Redelsperger M., Krish-namoorty R. et al. //Noun. Rev. Er. Hematol.-1994.-36(5).-P.367-372.

144. Fetal plasma erithropoietin in pregnancies complicated by maternal diabetes mellitus. /Salvesen D.R., Bredenel J.M., Snijderns R.J. et al. //Obstet. Gine-col.-1993.-168(Ipti).-P.8894.

145. Filen L.V., Enochin S.T., Zakharov I.I. Cytospec- trophotometric study of hemoglobin in human erythrocytes. II Methemoglobin formation in acute hypobaric hypoxia. //Tsitologiia.-1989.-31(4).-P.465-468.

146. Formation of sulfhemoglobin in the blood and skin caused by hydrogen sulfide poisoning and putrefaction of the cadaver. /Adachi J., Tatsuno Y., Fukunada T. et al. //Nippon Hoigaku Zasshi: Japan.-1986.-40(3).-P.316-322.

147. Four cases of fatal poisoning by hydrogen sulfide. A study of grinich discoloration of the skin and formation of sulfhemo-

148. Gimbrone M.A., Nagel T, Toppel J.N. //J. Clin. Invest.-1997.Vol.99.-N8.-P. 1809-1813.

149. Glycosylated minor components of human adult hemoglobin. Purification identification and partial structural analysis. McDonald M.J., Schapiro R., Beichman M. et al. //Biol. Chem.1978.-253(7).-P.2327-2332.

150. Glycosylated proteins as an indicator of metabolic control in diabetes: Evaluation by aminophenylboronic acid affinity chromatography. /Ceriello A., dello Russo P., Curcio F. et al. //Acta diabetol. lat.-1984.-21(1).-P.49-54.

151. Granick S. Structure and physiological function of ferritin. //Physiol. Rev.-1951.-31.-P.489-511.

152. GrantD.S. //Ann. N.Y. Acad. Sci.-1990.-Vol.588.-P.61.72.

153. Hardison R.C. Comparison of the (3-like globin gene families of rabbits and human indicates that the gene cluster 5-e-y-5(З-р-3 predates the mammalian radiation. //Mol. Biol. Evol.1984.-1(5).-P.390-410.

154. Heldin C.H, Westmark B. //Cell. Regulat.-1990.-Vol.8.-P.555566.

155. Hemoglobin Ai in the diagnosis of chemical diabetes mellitus. Clipson K.L., Komsal P.C., Poon M. Ch., Boschell B.R. //Hormone and Metab. Res.-1981.-13(3).-P.129-131.

156. Hockel M. //J. Cell. Phisiol.-1987.-Vol.133.-P.l-13.

157. Interaction of hemoglobin wish salts: effects on the functional properties of human hemoglobin Amiconi G., Antonini E., Brunori M. et al. //Mol. Biol.-1981.-152(1).-P.111-130.

158. International hemoglobin information center. Protein chemistry

159. Klagsbrun M., DAmore P.A. //Annu. Rev. Phisiol.-1991.- Vol.53.-P.217-239.

160. Lipid rich plaque with thrombus are common in unstable rest angina: observation from atherectomy tissue analysis. /Sharma S.K., Fyte В., Bongu R. et al. //J. Am. Coll. Cardiol.-1995.25.-P.768-776.

161. Nigen A.M., Manning J.M., Allan J.O. Oxygen -linked binding sites for inorganic anions to hemoglobin. //Biol. Chem.-1980.255(12).-P.5525-5529. 171.0dedra R., Weiss J.B. //Phormac. Ther.-1991.-Vol.49.-P.111124. 172.0kumura H., Udura K.B., Reismann K.R. On the mechanism of erythropoietic action of hemoglobin and its derivatives. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1971.-136.-P.794-797.

162. Postnatal changes in oxygen affinity of rat blood. Dhindsa D.S., Netcalf J., Blackmore D.W., Koler R.D. //Biochem. and Physiol.-1981.-69(2).-P.279-293.

163. Relationship of pulse oximetry to arterial oxygen tension in infants. /Walsh M.C., Noble L.M., Carlo W.A., Martin R.J. //Crit. Care. Med.-1987.-15(12).-P.1102-1105. 175.Roy S, Maiello M., Lorenzi M. //J. Clin. Invest.-1994.-Vol.93. P.438-442.

164. Ruderman A, Williamson N., Brownlee M. //FASEB-1992.-Vol.16.P.2905.

165. Sanches-Medal L., Duarte L., Labardini J. Hemolysis and erythropoiesis. VI. A comparative study of the utilization of hemoglobin iron and transferrin iron by the erythropoietic

167. Short note: the potential of umbilical cord blood to increase tissue oxygenation in adult respiratory distress syndrome. //J. Cell. Biol.-1988.-Vol.107.-P.1199- /Ballin A., Barr J., Vinograd I., Meytes D. //Blood Cell Mol. Dis.-1999.-25(3-4).-P.156-165.

168. Vlassara H., Bucala R., Striker L. //Lab. Invest.-1994.- Vol.10.-P.138-151.

169. Whyte R.K., Jangaard K.A., Dooley K.C. From oxygen content to pulse oximetry completing the picture in the newborn. //Acta Anaesthesiol Scand.-1995.-107.-P.95-100.

170. Zucker R.M. Mouse hemoglobin during gestation. Absence of fetal hemoglobin. //Biochem. et Biophys acta.-1982.-703(2).- P.212.