Оптимизация диагностики степени тяжести преэклампсии с использованием маркеров про- и антивоспалительных систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ширинская Анна Владимировна

• Ширинская Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Ширинская Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль мочевой кислоты и сывороточного железа при преэклампсии

1.2. Значение цитокинов, а также молекул с про- и антивоспалительной активностью в оценке течения преэклампсии

1.2.1. Фактор некроза опухолей альфа и его возможная роль в развитии дисфункции эндотелия

1.2.2. Роль интерлейкина-10 в регуляции тонуса сосудов

1.2.3. Роль рецепторного антагониста интерлейкина-1 как регулятора воспалительной реакции

1.2.4. Лептин как энергетический регулятор и регулятор иммунной системы

1.2.5. Растворимый рецептор 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста

при преэклампсии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика групп наблюдения

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-биохимическая характеристика контрольной группы, умеренной преэклампсии и тяжелой преэклампсии

3.2. Изучение уровня мочевой кислоты и железа при беременности, осложненной преэклампсией разной степени тяжести

3.2.1. Уровень мочевой кислоты при преэклампсии

3.2.2. Уровень сывороточного железа при преэклампсии различной степени тяжести

3.2.3. Уровень циркулирующих иммунных комплексов при беременности, осложненной преэклампсией

3.2.4. Уровень фибриногена и лактоферрина при беременности, осложненной преэклампсией

3.2.5. Цитокиновый статус при беременности, осложненной преэклампсией

3.2.6. Уровень интерлейкина-10 при преэклампсии

3.2.7. Уровень фактора некроза опухолей а при преэклампсии

3.2.8. Уровень лептина при преэклампсии

3.3. Клиническая значимость определения уровня растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста и интерлейкина-8 при

преэклампсии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики степени тяжести преэклампсии с использованием маркеров про- и антивоспалительных систем»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Преэклампсия осложняет 4-8 % всех беременностей, что в абсолютных цифрах составляет примерно 8 370 000 случаев в мире ежегодно [89], являясь важной причиной материнской, фетальной и неонатальной заболеваемости и гибели [15,28,52].

Среди ведущих причин летальности матерей от преэклампсии эксперты считают в 98 % недостатки диагностики [57]. В связи с этим, вопросы ранней диагностики и оценки степени тяжести являются ключевыми для профилактики гибели матерей и детей.

Глубоко недоношенные дети, родившиеся от матерей с тяжелой преэклампсией, представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему, на выхаживание которых тратятся значительные финансовые средства [4]. Так, по данным этих авторов, затраты на лечение и выхаживание этих детей с экстремально низкой массой тела до момента выписки из стационара оцениваются от 400 тыс. до 1 млн рублей.

В рамках плацентарной теории иммунологическое направление в изучении развития преэклампсии является в настоящее время ведущим [10; 50; 45;160; 239], в ее рамках успешно развивается цитокиновая гипотеза индукции артериальной гипертензии [121]. Это совершенно новый аспект изучения роли цитокинов при соматической патологии, напрямую не связанной с нарушениями иммунологических механизмов. Это расширяет границы полифункциональности цитокинов с одной стороны, с другой - изменяет само понятие цитокинов, их роли в организме [36].

Эндогенные антиоксиданты и, в первую очередь, мочевая кислота представляют важную линию защиты против оксидант-зависимого повреждения тканей, что особенно важно в условиях беременности [3], где такое повреждение нарушает нормальный вектор развития эмбриона или плода, так называемое нарушенное программируемое развитие, закладывающей основы различной

патологии в последующей жизни. На мочевую кислоту приходится более 50 % антиоксидантной активности крови [63]. Открытие новых свойств мочевой кислоты, как эндогенного сигнала опасности [118], обладающей функцией эндогенного адъюванта, распознаваемого иммунной системой [177], дало импульс для расширения спектра исследований в этой области, в том числе и в акушерстве. Оказалось, что мочевая кислота играет важную роль при кардиоваскулярных заболеваниях [77], заболеваниях почек [106] и ее подъем в сыворотке может быть связан с повышенным риском развития артериальной гипертензии [146,185]. Артериальная гипертензия и повреждение почек часто наблюдаемые осложнения при беременности. Также выявлено, что циркулирующая мочевая кислота обладает антиоксидантным, антивоспалительным действием [47].

Становится совершенно очевидной потребность в дальнейшем совершенствовании диагностики преэклампсии [14,42,50,51], оценки ее степени тяжести, а, соответственно, выделение подгрупп с более мягким течением для пролонгации беременности [39,40,54]. В последние годы открытие новых плацентарных [17,18,33] и материнских факторов [32] и механизмов при преэклампсии сделало очевидным факт того, что преэклампсия - это более широкая патология, чем просто протеинурия и артериальная гипертензия -классические клинические проявления этого осложнения беременности.

Провоспалительные механизмы, и в том числе, роль провоспалительных цитокинов в развитии артериальной гипертензии при беременности изучены более подробно, чем антивоспалительные факторы [67,126]. В основном это экспериментальные работы, но клинических работ сравнительно мало [222]. К настоящему времени становится совершенно очевидным, что воспаление является одним из важнейших компонентов преэклампсии [26,129,209].

Цель исследования

Улучшить диагностику степени тяжести преэклампсии на основании определения концентрации про- и антивоспалительных маркеров в сыворотке

крови.

Задачи исследования

1. Проанализировать уровень мочевой кислоты и сывороточного железа при физиологически протекающей беременности и преэклампсии различной степени тяжести.

2. Изучить уровень провоспалительных маркеров (интерлейкина-1р, фактора некроза опухолей а, циркулирующих иммунных комплексов, лептина, фибриногена, растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста и интерлейкина-8) при преэклампсии различной степени тяжести и при нормально протекающей беременности.

3. Изучить уровень антивоспалительных маркеров (лактоферрина, интерлейкина-10, рецепторного антагониста интерлейкина-1) при преэклампсии различной степени тяжести и при нормально протекающей беременности.

4. Определить дополнительные лабораторные критерии степени тяжести преэклампсии.

Методология и методы исследования

Для решения поставленной цели и задач проведено когортное обследование беременных женщин третьего триместра. Объектами исследования были женщины с наличием/отсутствием преэклампсии различной степени тяжести. В ходе исследования использованы следующие методы: общеклинические, гематологические, биохимические, иммунологические, ультразвуковые, статистические.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов диссертации основывается на статистическом анализе 81 пациентки с умеренной преэклампсией, 47 пациенток с тяжелой формой преэклампсии и 116 пациенток - группа сравнения с физиологически протекающей беременностью, о чем свидетельствуют протоколы исследования,

результаты исследования, отображенные в истории родов, представленные на проверку первичной документации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых ученых Сибирского и Дальневосточного федеральных округов, посвященной 10-летию со дня образования

Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно -Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Иркутск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно - сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», (Новосибирск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009); 4-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); 2-ом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010); 5-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); 10-ой международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2011); 4-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Новосибирск, 2012); 84-ой международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (Симферополь, 2012); 5-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2013); 6-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013); 7-ом региональном научном форуме «Мать и дитя», (Геленджик, 2014); 7-ой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов»

(Новосибирск, 2015); Всероссийской конференции с международным участием по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» (Москва, 2016); 17-м Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2016);

Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Охрана здоровья женщины» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск 2017).

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России по теме: «Молекулярно-биологические маркеры прогрессирования пролиферативных и атрофических процессов в органах женской репродуктивной сферы, подходы к диагностике, лечению и реабилитации», номер государственной регистрации АААА-А15-115120910166-7.

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея планирования работы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводилась совместно с научным руководителем д.м.н., доцентом И.М.Поздняковым. Автором лично проведен анализ литературных источников по теме исследования, сформированы клинические группы, выполнен анализ медицинской документации, интерпретированы полученные результаты клинико-лабораторных, иммунологических, ультрузвуковых обследований, статистическая обработка полученных данных, подготовка материалов к публикации, докладам, написание диссертации и автореферата.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокие уровни мочевой кислоты и сывороточного железа характеризуют степень тяжести преэклампсии.

2. Показатель растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста может быть использован для выделения ангиогенной и неангиогенной формы преэклампсии.

3. Для повышения эффективности определения степени тяжести

преэклампсии необходимо исследование уровней мочевой кислоты, сывороточного железа, рецепторного антагониста интерлейкин-1, растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Научная новизна

Впервые для более полной характеристики прооксидантной и антиоксидантной активности сыворотки крови при нормальной беременности и беременности, осложненной преэклампсией, рекомендовано совместное определение мочевой кислоты и сывороточного железа. Впервые установлено, что повышение уровня мочевой кислоты и сывороточного железа может быть маркером тяжести преэклампсии.

Показана роль антивоспалительного цитокина рецепторного антагониста интерлейкина-1 в защитных механизмах, противостоящих действию провоспалительных цитокинов при преэклампсии.

Впервые установлено повышение уровня антиангиогенного фактора растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста и ангиогенного фактора интерлейкина-8 при преэклампсии.

Теоретическая и практическая значимость

Расширены представления о роли мочевой кислоты, сывороточного железа, про- и антивоспалительных цитокинов в оценке течения преэклампсии.

Установлено, что наиболее показательными маркерами степени тяжести преэклампсии являются: уровень мочевой кислоты и железа в сыворотке крови, содержание в сыворотке крови провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) и антивоспалительного цитокина рецепторного антагониста интерлейкина 1. Клиническая значимость исследования растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) заключается в определении степени тяжести преэклампсии и возможном использовании этого показателя для выделения ангиогенной и неангиогенной форм преэклампсии. Это совершенно новый аспект изучения преэклампсии,

открывающей возможность пролонгации беременности при неангиогенной форме преэклампсии.

Разработаны дополнительные критерии степени тяжести преэклампсии, позволяющие улучшить ее диагностику.

Внедрение результатов исследования

Полученные данные внедрены в лечебную деятельность ГБУЗ НСО «Новосибирский городской клинический перинатальный центр», а также используется в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 научные работы, общим объемом 2,38 печатных листа, в том числе 6 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, 16 публикаций в материалах российских и международных конференций, 1 публикация в журнале, входящем в базу данных РИНЦ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и списка иллюстративного материала. Список литературы представлен 255 источниками, из которых 196 в зарубежных изданиях. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 13 таблиц и 14 рисунков.

Автор искренне благодарен научному руководителю д. м. н., доценту Позднякову И. М.; заведующему кафедрой акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, д. м. н., профессору Маринкину И. О.; д. м. н., профессору Киселевой Т. В.; д. м. н., доценту Макарову К. Ю. за научно-методическую помощь, важные замечания и консультации в ходе выполнения работы, кандидату медицинских наук, научному сотруднику Полонской Я. В.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль мочевой кислоты и сывороточного железа при преэклампсии

В основу классификации преэклампсии положены клинические рекомендации [13], в соответствии с которыми преэклампсия определена как -мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (0,3 г/л в суточной моче), нередко отеками, и проявлениями полиорганной/полисистемной

дисфункции/недостаточности.

В настоящее время в Российской Федерации клиническая классификация гипертензивных расстройств во время беременности [13] соответствует Международной классификации Х пересмотра (класс XV: беременность, роды и послеродовый период; блок О10-О16: отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, родов и послеродовом периоде).

Выделяют умеренную (О14.0) и тяжелую преэклампсию (О14.1).

Диагноз умеренная преэклампсия устанавливаетя на основании следующих критериев:

1) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление 140мм.рт.ст. и более или диастолическое артериальное давление 90 мм.рт.ст. и более, возникшие после 20 недель гестации у женщин с нормальным артериальным давлением в анамнезе.

2) протеинурия - 0,3г/л и более в суточной моче

Тяжелая преэклампсия - преэклампсия с тяжелой артериальной гипертензией и/или клиническими и/или биохимическими и/или гематологическими проявлениями.

1) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление 160мм.рт.ст. и более или диастолическое артериальное давление 100 мм.рт.ст. и более, возникшие после 20 недель гестации у женщин с нормальным артериальным давлением в анамнезе.

2) протеинурия - 5,0г/л и более в суточной моче и/или 3г/л и более в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов или значение «3+» по тест-полоске.

Клинические критерии тяжелой преэклампсии:

- HELLP - синдром

- Расстройство ЦНС (нарушение зрения, головная боль)

- Нарушение функции почек (олигурия <500 мл/сут, повышение уровня

креатинина)

- Отек легких

- Внезапное возникновение отеков лица, рук, ног

- Отек зрительного диска

- Нарушение функции печени (повышение ферментов АЛТ, АСТ)

- Боли в эпигастрии/правом верхнем квадранте живота (перерастяжение

капсулы печени вследствие нарушения кровообращения)

- Тромбоцитопения

- Подтверждение страдания плода (синдром ЗРП, маловодие, отрицательный

нестрессовый тест)

Мочевая кислота является классическим водорастворимым антиоксидантом, что является его важнейшей физиологической функцией. Она прямо нейтрализует гидроксильные радикалы, пероксинитрит, гипохлорную кислоту, являясь, в тоже время, хелатором железа. У человека мочевая кислота является главным антиоксидантом, осуществляя около 70% антиокислительной активности плазмы и эпителиальных секретов. Предполагается, что ее повышение с возрастом является эволюционным механизмом защиты человека от опухолей, в связи с длительным жизненным циклом. Важность мочевой кислоты как хелатора железа можно продемонстрировать следующим образом. После генерации супероксида ксантин оксидазой он может соединяться с оксидом азота, формируя пероксинитрит, который может быть удален мочевой кислотой. В то же время супероксид может быть конвертирован супероксид дисмутазой в перекись водорода, а затем каталазой в воду. Однако перекись водорода может быть конвертирована при наличии двухвалентного железа в гидроксильный радикал

через реакцию Фентона. Другими словами, наличие хелатируемого железа или его отсутствие, в случае хелации его мочевой кислотой определяет по какому пути пойдет реакция и какой продукт будет образован: нейтральная вода или активный гидроксильный радикал, как элемент окислительного стресса.

Мочевая кислота и ее измененный уровень в крови наблюдается при многих состояниях [16], а также может рассматриваться, как фактор риска развития различных заболеваний [25]. Так высокий уровень мочевой кислоты связан с подагрой [204], артериальной гипертензией [146,147], кардиоваскулярными и почечными заболеваниями [77,212]. Ее пониженный уровень наблюдается при рассеянном склерозе и других неврологических заболеваниях [196]. Манипуляции сывороточной МК являются важной стратегией лечения различных заболеваний. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови зависит от поглощения пищевых пуринов, ее биосинтеза и экскреции почками. Мочевая кислота образуется в ходе пуринового обмена с помощью фермента ксантиноксидазы, переводящей гипоксантин в ксантин и ксантин в мочевую кислоту (рисунок 1).

Рисунок 1 - Метаболизм пуринов, ведущий к образованию мочевой кислоты

[157; 194]

Как видно из рисунка 1, конечным продуктом метаболизма пуринов является мочевая кислота, однако, в ходе этого образуется и супероксид анион. Первый является анти, второй прооксидантом. Ксантиноксидаза представлена в различных органах, включая печень, кишечник, легкие[154], почки, сердце, головной мозг [194], а также плаценте [173]. Как показали Many A. et al. (1996) иммуно-гистохимически, как ворсинчатые, так и вневорсинчатые трофобластные клетки содержат ксантиноксидазу. Причем ее содержание в плаценте меньше, чем

в печени, из-за того, что синтез мочевой кислоты в плаценте ниже, чем в печени. Биосинтез мочевой кислоты катализируется не только ксантиноксидазой, но и ее изоформой ксантиндегидрогеназой. Примерно 2/3 мочевой кислоты выделяется почками, а 1/3 кишечником [252]. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови может быть обозначен как нормальный, гиперурикемический (гиперурикемия) и гипоурикемический (гипоурикемия). Кроме того, совершенно обоснованно выделяют высокий нормальный уровень сывороточной мочевой кислоты, который, как показано Rosolowski E. Т. et а1. (2008), связан с ухудшением гломерулярной фильтрации. Эти данные показывают, что мочевая кислота, близкая к верхней границе нормы, может быть ассоциирована с патологией.

Гиперурикемия делится на умеренную 350-400 мкмол/л и тяжелую более 400 мкмоль/л. Умеренная гиперурикемия может индуцировать болезнь микрососудов почек независимо от артериального давления за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [182] и ингибирования внутрипочечной продукции оксида азота [181]. Подъем уровня мочевой кислоты зависит от многих факторов, включая, как острые, так и хронические состояния, однако, до сих пор не выяснено - повышение мочевой кислоты является причиной или следствием этих состояний. Однако, экспериментальные работы показывают, что повышенный уровень мочевой кислоты может участвовать в подъеме давления крови у крыс, что трактуется как новый кристалл-независимый механизм индукции гипертензии [181]. Но нельзя исключать и вариант того, что при некоторых заболеваниях повышенный уровень мочевой кислоты может быть следствием патологического процесса. Традиционно мочевая кислота рассматривается как важнейший антиоксидант [64]. В тоже время совершенно очевидно, что она может при высоких концентрациях (при попадании в клетку через уратные транспортеры) участвовать в воспалении за счет стимуляции наработки С-реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 в эндотелиальных клетках и сосудистых гладкомышечных клетках [94]. Все это, в конечном итоге, объясняется тем, что мочевая кислота может действовать как анти-, так и прооксидант [47]. К настоящему времени установлено, что

циркулирующая мочевая кислота действует как классический антиоксидант. В то время, при попадании внутрь клетки, через уратные транспортеры, примерно через 5 лет, начинает действовать провоспалительно. Учитывая то, что одна из главных патологий, индуцируемых мочевой кислотой - подагра, может развиваться при нормальном уровне мочевой кислоты [132]. Эти данные указывают, что механизм формирования болезни под влиянием мочевой кислоты более сложен, чем предполагалось ранее. В качестве подтверждения этого положения, можно использовать данные приводимые этими авторами. В разделе гиперурикемия и подагра они [132]дают следующие данные: 5-10 % взрослых американцев имеют гиперурикемию, но только у 20 % из них развивается подагра. Можно предполагать, что в остальных 80 % случаев гиперурикемия участвует в комплексе с другими факторами в формировании сосудистой, почечной, сердечной патологии [132].

Важным предполагаемым свойством мочевой кислоты является ее возможность осуществлять нейропротекцию [63], что особенно важно при беременности [35] и, в особенности, при преэклампсии, когда плацента и плод развиваются в условиях гипоксии из-за слабого ремоделирования спиральных артерий [9; 59]. Это положение вытекает из косвенных данных, указывающих на то, что низкий уровень мочевой кислоты наблюдается при рассеянном склерозе, нейродегенеративных заболеваниях, болезнь Паркинсона, Альцгеймера, боковой (латеральный) амиотрофический склероз [157].

МК участвует в одном из центральных механизмов развития преэклампсии - миграции трофобласта. В условиях in vitro [71] показано, что мочевая кислота дозозависимо ослабляет инвазию трофобласта. Очень важно то, что уже при нормальной концентрации мочевой кислоты в 180 мкмоль/л инвазия ослабляется на 20 %, при 300 мкмоль/л торможение составляет 50 %, при 420 мкмоль/л составляет 70 %. То есть содержание мочевой кислоты должно быть низким, чтобы инвазия прошла нормально. Также дозозависимо мочевая кислота уменьшает способность трофобластных клеток интегрироваться в монослой маточных эндотелиальных клеток. Пробенецид, как ингибитор поглощения

мочевой кислоты клетками, ослаблял этот эффект [71]. Антиоксиданты -дегидроаскорбиновая кислота, каталаза в комбинации с супероксиддисмутазой оказывали такой же эффект как высокие дозы мочевой кислоты, что подтверждает, эти эффекты мочевой кислоты обусловлены ее основным свойством, как антиоксиданта. Антиоксидантные свойства мочевой кислоты проявляются и в том, что она ингибирует апоптоз в смешанном монослое трофобласт - эндотелиальные клетки, в то время, как такого эффекта не наблюдалось в монослое трофобластных или эндотелиальных клеток. Авторами получены непосредственные факты указывающие, что высокий уровень мочевой кислоты способен влиять на интеграцию трофобласта в монослой эндотелиальных клеток. Так, использование сыворотки от женщин с преэклампсией, при содержании в сыворотке мочевой кислоты в 558 мкмоль/л, тормозило эффект интеграции трофобласта в монослой эндотелиальных клеток. А уриказа, разрушающая мочевую кислоты, предотвращала этот ингибирующий эффект. Все это подтверждает важную роль мочевой кислоты в патогенезе преэклампсии [71].

При преэклампсии наиболее часто повреждается такой орган, как почки. Поэтому рассмотрение роли мочевой кислоты в их повреждении является важным этапом в изучении преэклампсии. Е]аг А. А. et а!. (2007) приводят следующие механизмы, с помощью которых высокий уровень МК способен повреждать функции почек через:

1) почечную вазоконстрикцию, ингибируя КО-синтазу 1, уменьшая в эндотелиальных клетках оксид азота, стимуляции ренин-ангиотензиновой системы;

2) антиангиогенные свойства, ингибирование пролиферации и миграции эндотелиальных клеток;

3) провоспалительные свойства, стимуляция моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, С-реактивного белка, активации ядерного фактора каппа В и р38 митоген активированной протеинкиназы;

4) повреждение почечной ауторегуляции.

Почечная вазоконстрикция может запускаться различными механизмами, в

том числе снижением почечного тока крови, ишемией с последующей фазой реперфузии [82], что может вести к повреждению клеток и освобождению аденозинтрифосфата - субстрата для образования мочевой кислоты, нарушением внутриклеточного гомеостаза кальция. Генерацией свободных радикалов, активацией ангиотензин-рениновой системы, которая может активироваться, например, при преэклампсии агонистическими аутоантителами к рецептору первого типа для ангиотензина II [243].

Мочевая кислота может непосредственно участвовать в почечной вазоконстрикции. Так Sanchez-Lozada L. G. et al. (2002) показали в эксперименте на животных (крысах), что гиперурикемия вызывает гломерулярную гипертензию, индуцируя гипертрофию афферентных артериол. Вместе с тем, мочевая кислота ингибирует освобождение оксида азота из эндотелиальных клеток [150], что ведет к констрикторному эффекту и повышению артериального давления за счет недостатка релаксирующего (NO) фактора и преобладания констрикторного фактора - эндотелина. Показано также, что гиперурикемия вызывает снижение нейрональной NO синтазы 1 в клетках макула денса, что предотвращается лечением аллопуринолом [181]. В более поздней работе Mazzali M. et al. (2002) показали, что гиперурикемия индуцирует почечную артериолопатию у животных (крыс), независимо от артериального давления. В частности, показано, что гиперурикемия вызывает повреждение мелких афферентных сосудов почек, что проявлялось в увеличении толщины сосудистой стенки и их гиалинозе независимо от артериального давления. Выясняя механизмы увеличения толщины сосудистой стенки почечных сосудов в условиях in vitro, они показали, что мочевая кислота способна повышать пролиферацию гладкомышечных клеток. Пролиферация клеток частично блокировалась лозартаном. Рассматривая адекватность этой модели артериальной гипертензии человека, отмечается, что при эссенциальной гипертензии в 98 % случаев наблюдается утолщение афферентных артериол почек и их гиалиноз. Показано также Bell P. D. et al. (2003), что макула денса клетки секретируют аденозинтрифосфат в ответ на повышение концентрации хлорида натрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ширинская Анна Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдиюк, Г. А. Влияние ожирения на репродуктивную функцию женщины / Г. А. Авдиюк, Т. В. Киселева // Журн. междунар. медицины. - 2015. -№ 1 (12). - С. 31-33.

2. Артымук, Н. В. Лептин и репродуктивная система женщин с гепатологическим синдромом / Н. В. Артымук // Акушерство и гинекология. -2003. - № 4. - С. 36-39.

3. Ахматьянов, Р. Р. Изменение показателей перикисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у беременных с преэклампсией / Р. Р. Ахматьянов, С. А. Леваков, Н. А. Габитова // Акушерство и гинекология. -2014. - № 2. - С. 97-101.

4. Байбарина, Е. Н. Переход на новые правила регистрации рождения детей в соответствии с критериями, рекомендованными Всемирной организацией здравоохранения; исторические, медико-экономические и организационные аспекты / Е. Н. Байбарина, Д. Н. Дегтярев // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2011. - Т. 56, № 6. - С. 6-9.

5. Беляков, Н. А. Роль лептина в патогенезе синдрома поликистозных яичников и метаболического синдрома у женщин / Н. А. Беляков, С. Ю. Чубриева, Н. В. Глухов [и др.] // Клинич. патофизиология. - 2005. - Т. 2, № 1. - С. 73-80.

6. Бондаренко, К. Р. Показатели антиэндотоксинового иммунитета при преэклампсии / К. Р. Бондаренко, А. Р. Мавзютов, Л. А. Озолиня // Клинич. лаб. диагностика. - 2014. - Т. 59, № 7. - С. 55-57.

7. Боташева, Т. Л. Влияние пола плода на систему ангиогенных факторов и цитокинов у женщин во П-Ш триместре физиологической и осложненной беременности / Т. Л. Боташева, В. А. Линде, Т. Н. Погорелова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 40-46.

8. Виноградова, М. А. Анемия у женщин репродуктивного возраста / М. А. Виноградова, Т. А. Федорова, Е. В. Стрельникова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 11. - С. 107-112.

9. Воднева, Д. Н. Роль маркеров инвазии трофобласта в развитии преэклампсии и опухолевой прогрессии / Д. Н. Воднева, Р. Г. Шмаков, А. И. Щеголев // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 11. - С. 9-12.

10. Воднева, Д. Н. Клинико-морфологические особенности ранней и поздней прекэлампсии / Д. Н. Воднева, В. В. Романова, Е. А. Дубова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. - С. 35-40.

11. Воднева, Д. Н. Роль кисспептинов в развитиии ранней и поздней преэклампсии / Д. Н. Воднева, Е. А. Дубова, К. А. Павлов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 65-70.

12. Геворкян, М. А. Роль лептина при синдроме поликистозных яичников / М. А. Геворкян, Н. Е. Кушлинский, И. Б. Манухин // Проблемы репродукции. -2000. - Т. 6, № 6. - С. 21-23.

13. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения) [Электронный ресурс] / М-во здравоохранения Рос. Федерации. - Москва, 2016. - Режим доступа: mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/112.html (дата обращения: 23.11.2017).

14. Гребенник, Т. К. Возможности прогнозирования преэклампсии / Т. К. Гребенник, С. В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - С. 17-21.

15. Гурьев, Д. А. Течение и исход беременности, осложненной преэклампсией, в зависимости от типа центральной материнской гемодинамики / Д. А. Гурьев, М. Б. Охапкин, Н. Ю. Карпов [и др.] // Акушерство и гинекология. -2011. - № 7-2. - С. 14-19.

16. Джергения, С. Л. Результаты экспериментального исследования психоиммунологического состояния и показателей крови военнослужащих с гиперурикемией / С. Л. Джергения, И. Б. Ушаков // Вестн. Рос. акад. мед. наук. -2010. - № 12. - С. 33-37.

17. Зиганшина, М. М. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть I. Особенности содержания про- и

антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности / М. М. Зиганшина, Л. В. Кречетова, Л. В. Ванько [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 3. - С. 14-19.

18. Зиганшина, М. М. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть II. Соотношение проангиогенных и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности / М. М. Зиганшина, Л. В. Кречетова, Л. В. Ванько [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4/1. - С. 4-9.

19. Кашкин, К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К. П. Кашкин // Клинич. лаб. диагностика. -1998. - № 11. - С. 21-32.

20. Козлова, С. Н. Иммунофенотипирование лимфоцитов и уровень цитокинов сыворотки у беременных с вирусным гепатитом С / С. Н. Козлова, Ю. Н. Топорищев // Цитокины и воспаление. - 2004. - ^ 3, № 3. - С. 10-16.

21. Кокоева, Ф. Б. Роль окислительного стресса в патогенезе преэклампсии / Ф. Б. Кокоева, А. М. Торчинов, С. Г. Цахилова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2014. - Т. 20, № 4. - С. 7-10.

22. Коноводова, Е. Н. Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц / Е. Н. Коноводова, В. Н. Серов, В. А. Бурлев [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 3, Прил. -С. 3-10.

23. Константинова, Н. А. Определение концентрации и молекулярной массы циркулирующих иммунных комплексов. Сообщение I. Определение концентрации и молекулярной массы модельных иммунных комплексов / Н. А. Константинова, В. В. Лаврентьев, Л. К. Побединская // Лаб. дело. - 1986. -№ 3. - С. 161-165.

24. Кулаков, В. И. Содержание цитокинов в амниотической жидкости, пуповинной крови и сыворотке крови женщин с внутриутробной инфекцией / В. И. Кулаков, Г. Т. Сухих, Н. Е. Кан [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 5. - С. 14-17.

25. Лебедева, М. В. Функция эндотелия у больных с артериальной гипертензией и нарушением обмена мочевой кислоты / М. В. Лебедева, Т. Ю. Стахова, Е. Г. Минакова [и др.] // Вестн. Рос. акад. мед. наук. - 2010. - № 12. - С. 44-46.

26. Ломова, Н. А. Синдром системного воспалительного ответа и беременность / Н. А. Ломова, Н. В. Орджоникидзе, Л. В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 23-27.

27. Ломова, Н. А. Диагностическая значимость факторов врожденного иммунитета при плацентарной недостаточности / Н. А. Ломова, Н. Е. Кан, Л. В. Ванько [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 1. - С. 29-35.

28. Макаров, О. В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты / О. В. Макаров, О. Н. Ткачева, Е. В. Волкова.

- Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 130 с.

29. Макаров, О. В. Роль ангиогенных факторов роста в патогенезе преэклампсии и плацентарной недостаточности / О. В. Макаров, Е. В. Волкова, Е. Ю. Лысюк [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 12. - С. 64-70.

30. Маркина, Л. А. Содержание иммунорегуляторных белков в сыворотке крови беременных при экстракорпоральном оплодотворении / Л. А. Маркина, В. Н. Зорина, Г. Н. Гусятина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. - С. 41-45.

31. Медведев, Б. И. Клинико-биохимические предикторы развития преэклампсии / Б. И. Медведев, Е. Г. Сюндюкова, С. Л. Сашенков // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 5. - С. 30-35.

32. Мурашко, Л. Е. Роль эндотелина в патогенезе преэклампсии / Л. Е. Мурашко, Л. З. Файзуллин, А. В. Мурашко // Акушерство и гинекология. -2013. - № 11. - С. 4-8.

33. Погорелова, Т. Н. Протеомный профиль плаценты при физиологической беременности и беременности, осложненной преэклампсией / Т. Н. Погорелова, В. О. Гунько, В. А. Линде // Акушерство и гинекология. - 2013.

- № 7. - С. 24-28.

34. Покусаева, В. Н. Углеводный и жировой обмен при различном гестационном увеличении массы тела / В. Н. Покусаева, Н. К. Никифоровский, К. Б. Покусаева [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2014. - Т. 60, № 4. - С. 3542.

35. Прокопенко, В. М. Значение глутатион-зависимых ферментов антиоксидантной защиты в функциональной активности плаценты человека /

B. М. Прокопенко, Н. Г. Павлова // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 11. -

C. 62-67.

36. Румянцева, В. П. Роль лейкоцитов и цитокинов в развитии и регуляции родовой деятельности при своевременных родах / В. П. Румянцева, О. Р. Баев, В. Н. Велясов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 11-15.

37. Рыдловская, А. В. Функциональный полинорфизм гена TNFA и патология / А. В. Рыдловская, А. С. Синбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 4-10.

38. Сидорова, И. С. Современная тактика лечения пациента с преэклампсией различной степени тяжести / И. С. Сидорова, Н. Б. Зарубенко, О. И. Гурина // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - С. 42-26.

39. Сидорова, И. С. Современный взгляд на проблему преэклампсии: аргументы и факты / И. С. Сидорова, Н. А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 5. - С. 10-16.

40. Сидорова, И. С. Тяжелая преэклампсия и эклампсия - критические состояния для матери и плода / И. С. Сидорова А. П. Милованов, Н. А. Никитина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 12. - С. 34-40.

41. Сидорова, И. С. Преэклампсия в центре внимания врача-практика / И. С. Сидорова, Н. А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 6. - С. 4-9.

42. Стародубцева, Н. Л. Поиск воспроизводимых биомаркеров для диагностики преэклампсии / Н. Л. Стародубцева, А. А. Попов, Е. Н. Николаев [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 10-17.

43. Сухих, Г. Т. Современные представления о роли фагоцитов в

патогенезе осложненной беременности / Г. Т. Сухих, В. Г. Сафронова, Л. В. Ванько // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2002. - Т. 134, № 8. - С. 124-135.

44. Сухих, Г. Т. Иммунология беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько. -Москва : Изд-во РАМН, 2004. - 400 с.

45. Сухих, Г. Т. Преэклампсия : руководство / Г. Т. Сухих, Л. Е. Мурашко. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

46. Сухих, Г. Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 128-136.

47. Титов, В. Н. Физико-химическая активность мочевой кислоты. Гиперурекимия - нарушение биологических функций эндоэкологии и адаптации, биологических реакций и гидродинамического артериального давления / В. Н. Титов, В. А. Дмитриев, О. В. Гущина [и др.] // Успехи соврем. биологии. -2011. - Т. 131, № 5. - С. 483-502.

48. Трунов, А. Н. Дисбаланс цитокинов в патогенезе хронических воспалительных заболеваний репродуктивной сферы у девушек-подростков / А. Н. Трунов, И. О. Маринкин, К. Ю. Макаров [и др.] // Рос. иммунол. журн. -2015. - Т. 9, № 1. - С. 185-186.

49. Трунова, Л. А. Дисбаланс цитокинов и активность иммуновоспалительного процесса у женщин с бесплодием / Л. А. Трунова, А. Н. Трунов, И. О. Маринкин [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2014. - Т. 15, № 1. - С. 22-26.

50. Трунова, Л. А. Нарушение цитокиновой регуляции в патогенезе преэклампсии / Л. А. Трунова, И. О. Маринкин, К. Ю. Макаров [и др.] // Рос. иммунол. журн. - 2015. - Т. 9, № 1. - С. 187-189.

51. Трунова, Л. А. Новые подходы к оценке риска развития тяжелой формы преэклампсии / Л. А. Трунова, И. М. Поздняков, А. П. Шваюк [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2015. - Т. 16, № 4. - С. 388.

52. Ходжаева, З. С. Плацентарное ложе и преэклампсия / З. С. Ходжаева,

Е. А. Коган, А. Д. Сафонова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 12. -С. 10-15.

53. Ходжаева, З. С. Молекулярные детерминанты развития ранней и поздней преэклампсии / З. С. Ходжаева, А. С. Акатьева, А. М. Холин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 6. - С. 14-19.

54. Цхай, В. Б. Влияние комплексной патогенетической терапии преэклампсии на исходы и длительность пролонгирования беременности / В. Б. Цхай, Г. В. Грицан, А. И. Грицан [и др.] // Акушерство и гинекология. -2011. - № 8. - С. 36-41.

55. Шамилова, Н. Н. «Перегрузка организма железом» как одна из возможных причин преждевременной недостаточности яичников / Н. Н. Шамилова, Л. А. Марченко, А. Е. Донников // Акушерство и гинекология. -2013. - № 6. - С. 46-52.

56. Ширшев, С. В. Цитокиновая сеть плаценты / С. В. Ширшев // Успехи соврем. биологии. - 2003. - Т. 123, № 4. - С. 350-363.

57. Шувалова, М. П. Преэклампсия и эклампсия как причина материнской смертности / М. П. Шувалова, О. Г. Фролова, С. С. Ратушняк [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 81-84.

58. Щекина, Е. Г. Изучение церебропротективных свойств рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина 1 человека (IHRa^ эксперименте / Е. Г. Щекина, А. М. Ищенко, С. Ю. Штрыголь [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 29-34.

59. Щербаков, В. И. Плацента и ее роль в патогенезе преэклампсии / В. И. Щербаков. - Новосибирск : Изд-во СГУПС, 2012. - 200 с.

60. Aggarwal, B. B. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later a golden journey / B. B. Aggarwal, S. C. Gupta, J. H. Kim // Blood. - 2012. - Vol. 119, № 3. - Р. 651-665.

61. Ahmad, S. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia / S. Ahmad, A. Ahmed // Circul. Res. -2004. - Vol. 95, № 9. - Р. 884-891.

62. Albertoni, G. Soluble uric acid increases intracellular calcium through an angiotensin Il-dependent mechanism in immortalized human mesangial cells / G. Albertoni, E. Maquigussa, E. Pessoa [et al.] // Experim. Biol. Med. - 2010. - Vol. 235, № 7. - P. 825-832.

63. Alvarez-Lario, B. Uric acid and evolution / B. Alvarez-Lario, J. Macarron-Vicente // Rheumatology. - 2010. - Vol. 49, № 11. - P. 2010-2015.

64. Ames Cathcart, B. N. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis / B. N. Ames Cathcart, R. Cathcart, E. Schwiers [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1981. - Vol. 78, № 11. - P. 6858-6862.

65. Amsalem, H. Indentification of a novel neutrophil population : proangiogenic granulocytes in second trimester human decidua / H. Amsalem, M. Kwan, A. Hazan [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 193, № 6. - P. 3070-3079.

66. Andraweera, P. H. The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes / P. H. Andraweera, G. A. Dekker, C. T. Roberts // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol. 18, № 4. - P. 436-457.

67. Anim-Nyame, N. Microvascular permeability is related to circulating levels of tumor necrosis factor-a in preeclampsia / N. Anim-Nyame, J. Gamble, S.R. Sooranna [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2003. - Vol. 58, № 1. - P. 162-169.

68. Arriago-Pizano, L. The predominant Th1 cytokine profile in maternal plasma of preeclamptic women is not reflected in the choriodecidual and fetal compartments / L. Arriago-Pizano, L. Jimenez-Zamudio, F. Vadillo-Ortega [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2005. - Vol. 12, № 5. - P. 335-342.

69. Asadullah, K. Interleukin-10 therapy-review of a new approach / K. Asadullah, W. Sterry, H. D. Volk // Pharmacol. Rev. - 2003. - Vol. 55, № 2. -P. 241-269.

70. Ashare, A. Anti-inflammatory response is associated with mortality and severity of infection in sepsis / A. Ashare, L. S. Powers, N. S. Butler [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2005. - Vol. 288, № 4. - P. L633-L640.

71. Bainbridge, S. A. Uric acid attenuates trophoblast invasion and integration

into endothelial cell monolayers / S. A. Bainbridge, F. von Versen-Hoynck, J. M. Roberts [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2009. - Vol. 297, № 2. - P. C440-C450.

72. Bargetzi, M. J. Interleukin-1 beta induces unterleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor binding protein in humans / M. J. Bargetzi, M. Lantz, C. G. Smith [et al.] // Cancer. Res. - 1993. - Vol. 53, № 17. - P. 4010-4013.

73. Basak, S. Leptin induces tube formation in first-trimester extravillous trophoblast cells / S. Basak, A. K. Duttaray // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2012. - Vol. 164, № 1. - P. 24-29.

74. Bauer, S. Tumor necrosis factor-a inhibits trophoblast migration through elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in first-trimester villous explant cultures / S. Bauer, J. Pollheimer, J. Hartmann [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 2. - P. 812-822.

75. Bell, P. D. Macula densa cell signaling involves AT1 release through a maxi anion channel / P. D. Bell, J. Y. Lapointe, R. Sabirov [et al.] // PNAS. - 2003. -Vol. 100, № 7. - P. 4322-4327.

76. Benyo, D. F. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta / D. F. Benyo, T. M. Miles, R. P. Conrad // J. Clin. Endocrinol. Metal. - 1997. - Vol. 82, № 5. - P. 1582-1588.

77. Bergamini, C. Oxydative stress and hyperuricaemia: pathophysiology, clinical relevance and therapeutic implications in chronic heart failure / C. Bergamini, M. Cicoira, A. Rossi [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2009. - Vol. 11, № 5. - P. 444-452.

78. Berger, C. T. A patient's wish: anakinra in pregnancy / C. T. Berger, M. Recher, U. Steiner [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, № 11. - P. 1794-1795.

79. Berry, C. E. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanism and pathophysiological implications / C. E. Berry, J. H. Have // J. Physiol. - 2004. - Vol. 555, Pt. 3. - P. 589-606.

80. Bodner, J. Leptin receptor in human term placenta: in situ hybridization and immunohistochemical localization / J. Bodner, C. F. Ebenbichler, H. J. Wolf [et al.] // Placenta. - 1999. - Vol. 20, № 8. - P. 677-682.

81. Bolann, B. J. Release of iron from ferritin by xanthine oxidase / B. J. Bolann, R. J. Ulvik // Biochem. J. - 1987. - Vol. 243, № 1. - P. 55-59.

82. Bonventre, J. V. Recent advances in pathophysiology of ischemic acute renal failure / J. V. Bonventre, J. H. Weinberg // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol. 14, № 8. - P. 2199-2210.

83. Bowen, R. S. Hypoxia promotes interleukin-10 production by placental trophoblast cells from preeclamptic pregnancies / R. S. Bowen, Y. Gu, Y. Zhang [et al.] // J .Soc. Gynecol. Investig. - 2005. - Vol. 12, № 6. - P. 428-439.

84. Bruun, J. M. Diet and exercise reduce low-grade inflammation and macrophage infiltration in adipose tissue but not in skeletal muscle in severely obese subjects / J. M. Bruun J. W. Helge, B. Richelsen [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 290, № 5. - P. E961-E967.

85. Cameo, P. Effect of leptin in progesterone human chorionic gonodotropin, and interleukin-6, secretion by human term trophoblast cells in culture / P. Cameo, P. Bischot, J. C. Calvo // Biol. Reprod. - 2003. - Vol. 68, № 2. - P. 472-477.

86. Carl, V. S. Role of endogenous IL-10 in LPS-induced STAT3 activation and IL-1 receptor antagonist gene expression / V. S. Carl, J. K. Gautam, L. D. Comeau [et al.] // J. Leukol. Biol. - 2004. - Vol. 76, № 3. - P. 735-742.

87. Chambers, J. C. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia / J. C. Chambers P. M. Ueland, O. A. Obeid [et al.] // J. Amer. Med. Assoc. - 2001. - Vol. 285, № 12. - P. 1607-1612.

88. Chang, F. H. The placental transfer and concentration difference in maternal and neonatal serum uric acid at parturition: comparison of normal pregnancies and gestosis / F. H. Chang, S. N. Chow, H. C. Huang [et al.] // Biol. Res. Pregnancy Perinatol. - 1987. - Vol. 8. - P. 35-39.

89. Chappell, L. C. Adverse perinatal outcomes and risk factors for preeclampsia in women with chronic hypertension / L. C. Chappell, S. Enye, P. Seed [et al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 51, № 4. - P. 1002-1009.

90. Chardonnens, D. Modulation of human cytotrophoblastic leptin secretion by interleukin 12 and 170-oestradiol and its effect on human chorionic gonadotropin

secretion / D. Chardonnens, P. Cameo, M. L. Aubert [et al.] // Mol. Hum. Reprod. -1999. - Vol. 5, № 11. - P. 1077-1082.

91. Cheranov, S. Y. TNF-a dilates cerebral arteries via NADPH oxidase-dependent CA spark activation / S. Y. Cheranov, J. H. Jaggar // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2006. - Vol. 290. - № 4. - P. c964-c971.

92. Chung, D. Potential role for oxidative stress in 2,2-dichlorobiphenyl-induced inhibition of uterine contraction, but not myometrial / D. Chung, K. L. Caruso // Gap. Junctions. Toxicol. Sci. - 2006. - Vol. 93, № 1. - P. 172-179.

93. Cindrova-Davies, T. Soluble Flt - 1 sensitezes endothelial cells to inflammatory cytokines by antagonizing VEGF receptor- mediated signaling / T. Cindrova-Davies, D. A. Sanders, G. J. Burton [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2011. -Vol. 89, № 3. - P. 671-679.

94. Cirillo, P. Systemic inflammation, metabolic syndrome and progressive renal disease / P. Cirillo, Y. Y. Sautin, J. Kanellis [et al.] // Oxford J. Med. Nephol. Dialysis Transplant. - 2009. - Vol. 24, № 5. - P. 1384-1387.

95. Clark, D. E. A vascular endothelial growth factor antagonist is produced by the human placenta and released into the maternal circulation / D. E. Clark, S. K. Smith, Y. He [et al.] // Biol. Reprod. - 1998. - Vol. 59, № 6. - P. 1540-1548.

96. Conrad, K. P. Placental cytokines and pathogenesis of preeclampsia / K. P. Conrad, D. F. Benyo // Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol. 37, № 3. - P. 240249.

97. Davies, K. J. A. Uric acid-iron ion complexes. A new aspect of the antioxidant functions of uric acid / K. J. A. Davies, A. Sevanian, S. F. Muakkassah-Kelly [et al.] // Biochem. J. - 1986. - Vol. 235, № 3. - P. 747-754.

98. Davis, J. R. Reduced endothelial NO-cGMP vascular relaxation pathway during TNF-a induced hypertension in pregnant rats / J. R. Davis, R. Justin, B. Jena [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2002. - Vol. 282, № 2. - P. R390-R399.

99. De Palma, C. Endothelial nitric oxide synthase activation by tumor necrosis factor through neutral sphingomyelinose 2, phosphate receptors. A novel pathway

relevant to the pathophysiology of endothelium / C. De Palma, E. Meacci, C. Perrotta [et al.] // Arteriose. Thrombosis. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 99-105.

100. Deshpande, S. S. Racl inhibits TNF-a-induced endothelial cells apoptosis: dual regulation by rective oxygen species / S. S. Deshpande, P. Angkeow, J. Huang [et al.] // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, № 12. - P. 1705-1714.

101. Dickensheets, H. L. Interleukin-10 upregulates tumor necrosis factor receptor type-II (p75) gene expression in endotoxine-stimulated human monocytes / H. L. Dickensheets, S. L. Freeman, M. F. Smith [et al.] // Blood. - 1997. - Vol. 90, № 10. - P. 4162-4171.

102. Didion, S. P. Endogenous interleukin-10 inhibits angiotensis II-induced vascular dysfunction / S. P. Didion, D. A. Kinzenbaw, L. I. Schrader [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol. 54, № 3. - P. 619-624.

103. Duffy, S. J. Iron chelation improves endothelial function in patients with coronary artery disease / S. J. Duffy, E. S. Biegelsen, M. Holbrook [et al.] // Circulation. -2001. - Vol. 103, № 23. - P. 2799-2804.

104. Edwards, J. P. Biochemical and functional characterization of three activated macrophage populations / J. P. Edwards, X. Zhang, K. A. Frauwirth [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2006. - Vol. 80, № 6. - P. 1298-1307.

105. Eikelis, N. Interaction between leptin and human sympathetic nervous system / N. Eikelis, M. Schlaich, A. Aggarwal [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol. 41, № 5. - P. 1072-1079.

106. Ejar, A. A. Could uric acid have a role in acute renal failure? / A. A. Ejar, W. Mu, D. H. Kang [et al.] // Clin. J. Amer. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 2, № 1. - P. 16-21.

107. Faas, M. M. Monocyte cytokine production during pregnancy / M. M. Faas, H. Moes, P. ele Vos // J. Leukocyte Biol. - 2004. - Vol. 75, № 2. - P. 153-154.

108. Faas, M. M. Extracellular ATP induces albumineria in pregnant rats / M. M. Faas, G. van der Schaaf, T. Borghuis [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol. 25, № 8. - P. 2468-2478.

109. Feig, D. I. Hypothesis: uric acid, nephron member, and the pathogenesis of

essential hypertension / D. I. Feig, T. Nakagawa, S.A. Karumanchi [et al.] // Kidney Int.

- 2004. - Vol. 66, № 1. - P. 281-287.

110. Ferrara, N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr. Rev. - 1997. - Vol. 18. - P. 4-25.

111. Ficociello, L.H. High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type I diabetes / L. H. Ficociello, E. T. Rosolowsky, M. A. Niewczas [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33, № 6. - P. 1337-1343.

112. Finck, B. N. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha induces leptin production through the p55 TNF receptor / B. N. Finck, R. W. Johnson // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2000. - Vol. 278, № 2. - P. R537-R543.

113. Fukushima, K. Tumor necrosis factor and vascular endothelial growth factor induce, endothelial integrin repertories,regulating endovascular differentiation and apoptosis in a human extravillous trophoblast cell line / K. Fukushima, S. Miyamoto, K. Tsukimori [et al.] // Biol. Reprod. - 2005. - Vol. 73, № 1. - P. 172-179.

114. Gabay, C. Leptin directly induces the secretion of interleukin-1 receptor antagonist in human monocytes / C. Gabay, M. Dreyer, N. Pellegrinelli [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, № 2. - P. 783-791.

115. George, E. M. Induction of heme oxygenase - 1 attenuates sFLT-1-induced hypertension in pregnant rats / E. M. George, K. Cockrell, M. Aranay [et al.] // Am. J. Physiol. Reg. Integrat Comparat. Phisiol. - 2011. - Vol. 301, № 5. - P. R1495-R1500.

116. George, J. High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid / J. George, E. Carr, J. Davies [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114, № 23. - P. 2508-2516.

117. Gerber, H. P. VEGF is required for growth and survival in neonatal mice / H. P. Gerber, K. J. Hillan, A. M. Ryan [et al.] // Development. - 1999. - Vol. 126, № 6.

- P. 1149-1159.

118. Ghaemi-Oskonie, F. The role of uric acid as an endogenous danger signal in immunity and inflammation / F. Ghaemi-Oskonie, Y. Shi // Curr. Rheumatol. Rep. -2001. - Vol. 13, № 2. - P. 160-166.

119. Ghio, A. J. Iron regulates xanthine oxidase activity in the lung / A. J. Ghio, T. P. Kennedy, J. Stonehuerner [et al.] // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. -2002. - Vol. 283, № 3. - P. L563-572.

120. Giachini, F. R. C. Interleukin-10 attenuates vascular responses to endothelin-1 via effects on ERK ^-dependent pathway / F. R. C. Giachini, S. M. Zemse, F. S. Carneiro [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. - 2009. -Vol. 296, № 2. - P. H489-H496.

121. Giardina, J. B. TNF-a enhances contraction and inhibits endothelial NO-cGMP relaxation in systemic vessels of pregnant rats / J. B. Giardina, G. M. Green, K. l . Cockrell [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2002. - Vol. 283, № 1. - P. R130-R143.

122. Gilbert, J. S. Hypertension produced by reduced uterine perfusion in pregnant rats is associated with increased soluble Fms-like tyrosine kinase-1 expression / J. S. Gilbert, S. A. Babeock, J. P. Granger // Hypertension. - 2007. - Vol. 50, № 6. -P. 1142-1147.

123. Girard, S. IL-1 receptor antagonist protects against placental and neurodevelopmental detects induced by maternal inflammation / S. Girard, L. Tremblay, M. Lepage [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, № 7. - P. 3997-4005.

124. Goel, A. Angiogenic factors in preeclampsia: potential for diagnosis and treatment / A. Goel, S. Rana // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2013. - Vol. 22, № 6. - P. 643-650.

125. Gonzalez, R. R. Leptin and reproduction / R. R. Gonzalez, K. Simon, P. Caballero-Campo [et al.] // Hum. Reprod. Up. - 2000. - Vol. 6, № 3. - P. 290-300.

126. Granger, J. P. An emerging role for inflammatory cytokines in hypertension / J. P. Granger // Am. J. Physiol. Heart. Circul. Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 3. - P. H923-H924.

127. Granowitz, E. V. Effect of interleukin-1 (IL-1) blockade on cytokine synthesis: IL-1 receptor antagonist inhibits lipopolysackharide-induced cytokine synthesis by human monocytes / E. V. Granowitz, E. Vannier, D. D. Poutsiaka [et al.] // Blood. - 1992. - Vol. 79, № 9. - P. 2364-2369.

128. Hamai, Y. Evidence for an elevation in the serum interleukin-2 and tumor necrosis factor-alpha levels before clinical manitestation of preeclampsia / Y. Hamai, T. Fujii, T. Yamashita [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol. 38, № 2. - P. 8993.

129. Harmon, A. C. The role of inflammation in the pathology of preeclampsia / A. C. Harmon, D. C. Cornelius, L. M. Amaral [et al.] // Clin. Science. - 2016. - Vol. 130, № 6. - P. 409-419.

130. Hashii, K. Peripheral blood mononuclear cells stimulate progesterone production by luteal cells derived from pregnant and non-pregnant women: possible involvement of interleukin-4 and interleukin-10 in corpus luteum function and differentiation / K. Hashii, H. Fujiwara, S. Yoshioka [et al.] // Human. Reprod. - 1998. - Vol. 13, № 10. - P. 2738-2744.

131. Haynes, W. G. Sympathetic and cardiorenal actions of leptin / W. G. Haynes, W. I. Sivitz, D. A. Morgan [et al.] // Hypertension. - 1997. - Vol. 30, № 3. - P. 619-623.

132. Hediger, M. A. Molecular physiology of urate transport / M. A. Hediger, R. J. Johnson, H. Miyazaki [et al.] // Physiology. - 2005. - Vol. 20, № 2. - P. 125-133.

133. Hennessy, A. A deficiency of placental IL-10 in preeclampsia / A. Hennessy, H. L. Pilmore, L. A. Simmons [et al.] // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163, № 6. - P. 3491-3495.

134. Hennessy, A. Placental tissue interleukin-10 receptor distribution in preeclampsia / A. Hennessy, D. M. Painter, S. Orange [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2003. - Vol. 49, № 6. - P. 377-381.

135. Hirsch, E. Functions of interleukin 1 receptor antagonist in gene knockout and overproducing mice / E. Hirsch, V. M. Irikura, S. M. Paul [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93, № 20. - P. 11008-11013.

136. Holwerda, K. M. Hydrogen sulfide attenuates sFLT1- induced hypertension and renal damage by upregulating vascular endothelial growth factor / K. M. Holwerda, E. M. Bos, A. Rajakumar [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 25, № 4. - P. 717-725.

137. Hooper, D. C. Uric acid a peroxynitric blood - CNS harrier permeability changes, and tissue damage in a mouse model of multiple sclerosis / D. C. Hooper, G. S. Scott, A. Zborek [et al.] // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 691-698.

138. Houston, M. Binding of xantine oxydase to vascular endothelium. Kinetic characterization and oxidative impairment of nitric oxide-dependent signaling / M. Houston, A. Estevez, P. Chumley [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 8. - p. 4985-4994.

139. Huang, H. Y. Interleukin (IL)-1p regulation of IL-1p and IL-1 receptor antagonist expression in cultured human endometrial stromal cells / H. Y. Huang, Y. Wen, J. S. Kruessel [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, № 3. - P. 1387-1393.

140. Huang, X. R. Interleukin-10 inhibits macrophage-induced glomerular injury / X. R. Huang, A. R. Kitching P. G. Tipping [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. -2000. - Vol. 11, № 2. - P. 262-269.

141. Huppertz, B. Placental origins of preeclampsia. Challenging the current hypothesis / B. Huppertz // Hypertension. - 2008. - Vol. 51, № 4. - P. 970-975.

142. Isoda, K. Deficiency of interleukin -1 receptor antagonist deteriorates fatty liver and cholesterol metabolism in hypercholesterolemic mice / K. Isoda, S. Sawada, M. Ayaori [et al.] // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 8. - P. 7002-7009.

143. Janczy, J. R. Immune complexes inhibits IL-1 secretion and inflammasome activation / J. R. Janczy, C. Ciraci, S. Haasken [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 193, № 10. - P. 5190-5198.

144. Jansson, N. Leptin stimulates the activity of the system A amino acid transporter in human placental villous fragments / N. Jansson, S. L. Greenwood, B. R. Johansson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 3. - P. 1205-1211.

145. Jiang, X. A Higher maternal choline intake among third-trimester pregnant women lowers placental and circulating concentration of the antiangiogiogenic factor fms-like tyrosine kinase-1(sFlt1) / X. Jiang, H. Y. Bar, J. Yan [et al.] // FASEB. J. -2013. - Vol. 27, № 3. - P. 1245-1253.

146. Johnson, R. J. Essential hypertension, progressive renal disease, and uric

acid: a pathogenetic link? / R. J. Johnson, M. S. Segal, T. Srinivas [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 7. - P. 1909-1919.

147. Johnston, S. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? / S. Johnston, D. H. Kang, D. Feig [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol. 41, № 6. - P. 1183-1190.

148. Jovanovic, M. Interleukin-8 (CXCL8) stimulates trophoblast cell migration and invasion by increasing levels of matrix metalloproteinase (MMP)2 and MMP9 and integrines a5 and ß1 / M. Jovanovic, I. Stefanoska, L. Radojcic [et al.] // Reproduction. - 2010. - Vol. 139, № 4. - P. 789-798.

149. Juge-Aubry, C. E. Adipose tissue is a major source of interleukin-1 receptor antagonist upregulation in obesity and inflammation / C. E. Juge-Aubry, E. Somm, V. Giusti [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, № 5. - P. 1104-1110.

150. Kang, D. H. Uric acid-induced C-reactive protein expression implication on cell proliteration and nitric oxide production of human vascular cells / D. H. Kang, S. K. Park, I. K. Lee [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 12. - P. 35533562.

151. Keeley, E. C. Chemokines as mediators of neovascularization / E. C. Keeley, B. Mehrad, R. M. Streiter // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. -Vol. 28, № 11. - P. 1928-1936.

152. Kilbourn, R. G. N- methyl-a-arginine inhibits tumor necrosis factor-induced hypotension: implications for the involvement of nitric oxide / R. G. Kilbourn, S. S. Gross, A. Jubran [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87, № 9. -P. 3629-3632.

153. Kizwan, J. P. TNF-a is a predictor of insulin resistance in human pregnancy / J. P. Kizwan, S. Hauguel-De Mouzon, J. Lepercq [et al.] // Diabetes. -2002. - Vol. 51, № 7. - P. 2207-2213.

154. Komaki, Y. Cytokine-mediated xanthine oxidase upregulation in chronic obstructive pulmonary diseases airways / Y. Komaki, H. Sugiura, A. Koarai [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 18, № 14. - P. 297-302.

155. Krysiak, O. Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 (sFlt-1)

mediates downregulation of Flt-1 and prevents activated neutrophils from women with preeclampsia from additional migration be VEGF / O. Krysiak, A. Bretschneider, E. Zhong [et al.] // Circ. Res. - 2005. - Vol. 97, № 12. - P. 1253-1261.

156. Kuhns, D. B. Induction of human monocyte interleukin (IL) - 8 by fibrinogen through the toll-like receptor pathway / D. B. Kuhns, D. A. Priel, J. I. Gallin // Inflammation. - 2007. - Vol. 30, № 6. - P. 178-188.

157. Kutzing, M. K. Altered uric acid levels and disease states / M. K. Kutzing, B. L. Firestein // J. Pharmacol. Experim. Therap. - 2008. - Vol. 324, № 1. - P. 1-7.

158. La Marca, B. B. Hypertension produced by reductions in uterine perfusion in the pregnant rat. Role of tumor necrosis factor-a / B. B. La Marca, W. A. Bennett, B. T. Alexander [et al.] // Hypertension. - 2005. - Vol. 46, № 4. - P. 1022-1025.

159. La Marca, B. Hypertension in response to chronic reduction in uterine perfusion in pregnant rats. Effect of tumor necrosis factor-a blockade / B. La Marca, J. Speed, L. Fournier [et al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 52, № 6. - P. 1161-1167.

160. Laresgoiti-Servitje, E. A leading role for the immune system in the pathophysiology of preeclampsia / E. Laresgoiti-Servitje // J. Leucoyte Biol. - 2013. -Vol. 94, № 2. - P. 247-257.

161. Larsen, C. M. Sustained effects of interleukin-1 receptor antagonist treatment in type 2 diabetes / C. M. Larsen, M. Faulenbach, A. Vaag [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, № 9. - P. 1663-1668.

162. Lepercq, J. Overexpression of placental leptin in diabetic pregnancy: a critical role of insulin / J. Lepercq, M. Cauzac, N. Lahlou [et al.] // Diabetes. - 1998. -Vol. 47, № 5. - P. 847-850.

163. Li, L. Iron chelation inhibits NF-kp-mediated adhesion molecule expression by inhibiting p22phox protein expression and NADPH oxidase activity / L. Li, B. Frei // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26, № 12. - P. 26382643.

164. Li, L. Prolonged exposure to LPS increases iron, heme, and p22phox levels and NADPH oxidase activity in human aortic endothelial cells. Inhibition by desferrioxamine / L. Li, B. Frei // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29,

№ 5. - P. 732-738.

165. Lindstrom, T. M. The role of nuclear factor kappa B in human labour / T. M. Lindstrom, P. R. Bennet // Reproduction. - 2005. - Vol. 130, № 5. - P. 569-581.

166. Linnemann, K. Leptin production and release in the dually in vitro perfused human placenta / K. Linnemann, A. Malek, R. Sager [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, № 11. - P. 4298-4301.

167. Loddiek, S. A. Neuroprotective effects of human recombinant interleukin-1 receptor antagonist on local cerebral ischemia in the rat / S. A. Loddiek, N. J. Rothwell // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1996. - Vol. 16, № 5. - P. 932-940.

168. Ma, D. Leptin is associated with blood pressure and hypertension in women from the National Heart, lung and blood institute family heart study / D. Ma, M. F. Feitosa, J. B. Wilk [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol. 53, № 3. - P. 473-479.

169. Madazli, R. Maternal plasma levels of cytokines in normal and preeclamptic pregnancies and their relationship with diastolic blood pressure and fibronectin levels / R. Madazli, S. Aydin, S. Uludag [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scandin. - 2003. - Vol. 82, № 9. - P. 797-802.

170. Maedler, K. Leptin modulates ß-cell expression of IL-1 receptor antagonist and release of IL-1ß in human islets / K. Maedler, J. Oberholzer, P. Bucher [et al.] // PNAS. - 2004. - Vol. 101, № 21. - P. 8138-8143.

171. Magarinos, M. P. Leptin promotes cell proliferation and survival of trophoblastic cells / M. P. Magarinos, V. Sanchez-Margalet, M. Kotler [et al.] // Biol. Reprod. - 2007. - Vol. 76, № 2. - P. 203-210.

172. Malyak, K. R. Characterization of a low molecular weight isoform of IL-1 receptor antagonist / K. R. Malyak, J. M. Guthridge, K. R. Hance [et al.] // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161, № 4. - P. 1997-2003.

173. Many, A. Xanthine oxydase/degydrogenase is present in human placenta / A. Many, A. Westerhausen-Larson, A. Kanbour-Shakir [et al.] // Placenta. - 1996. -Vol. 17, № 5-6. - P. 361-365.

174. Marie, C. IL-10 and IL-4 synergize with TNF-a to induce IL-1ra production by human neutrophils / C. Marie, C. Pitton, C. Fitting [et al.] // Cytokine. -

1996. - Vol. 8, № 2. - P. 147-151.

175. Marra, L. E. IL-10 induced regulatory T-cell apoptosis by up-regulation of the membrane form of TNF-a / L. E. Marra, Z. X. Zhang, B. Joe [et al.] // J. Immunol. -2004. - Vol. 172, № 2. - P. 1028-1035.

176. Martin, D. CXCL8/IL8 stimulates vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and the autocrine activation of the VEGFR2 inendothelial cells by activating NFkB through the CBM (Carma 3/Bcl 10(Malt 1) complex / D. Martin, R. Galisteo, J. S. Gutkind // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, № 10. - P. 6038-6042.

177. Martinon, F. Detection of immune danger signal by NALP3 / F. Martinon // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 83, № 3. - P. 507-511.

178. Matsuki, T. IL-1 plays an important role in lipid metabolism by regulating insulin levels under physiological conditions / T. Matsuki, R. Horai, K. Sudo [et al.] // J. Experim. Med. - 2003. - Vol. 198, № 6. - P. 877-888.

179. Maymo, J. L. Up-regulation if placental leptin by human chorionic gonadotropin / J. L. Maymo, A. Pérez Pérez, V. Sánchez-Margalet [et al.] // Endocrinol. - 2009. - Vol. 150, № 1. - P. 304-313.

180. Maynard, S. E. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial disfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia / S. E. Maynard, J. Y. Min, J. Merchan [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. -Vol. 111, № 5. - P. 649-658.

181. Mazzali, M. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism / M. Mazzali, J. Hughes, Y. G. Kim [et al.] // Hypertension - 2001. - Vol. 38, № 5. - P. 1101-1106.

182. Mazzali, M. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopat by in rats by a blood pressure-independent mechanism / M. Mazzali, J. Kanellis, L. Han [et al.] // AJP-Renal Physiol. - 2002. - Vol. 282, № 6. - P. F991-F997.

183. McCarthy, C. G. Toll-like receptors and damage -associated molecular patterns : novel links between inflammation and hypertension / C. G. McCarthy, S. Goulopoulou, C. F. Wenceslau [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2014. -Vol. 306, № 2. - P. H184-H196.

184. Mellenbakken J. R. Activation of leukocytes during the uteroplacental passage in preeclampsia / J. R. Mellenbakken, P. l. Aukrust, M. K. Olafsen [et al.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 39, № 1. - P. 155-160.

185. Messerli, F. H. Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involvement / F. H. Messerli, E. D. Fröhlich, G. R. Dreslinski [et al.] // Ann. Internal. Med. - 1980. - Vol. 93, № 6. - P. 817-821.

186. Montrucchio, G. Nitric oxide mediates angiogenesis induced in vivi by platered-activating factor and tumor necrosis factor-a / G. Montrucchio, E. Lupia, A. De Martino [et al.] // Am. J. Pathol. - 1997. - Vol. 151, № 2. - P. 557-563.

187. Mulla, M. J. Uric acid induces trophoblast IL-1ß production via the inflammasome: implications for the pathogenesis of preeclampsia / M. J. Mulla, K. Myrtolli, J. Potter [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 61, № 6. - P. 542548.

188. Murphy, S. R. Control of soluble fms-like tyrosine -1 (sFlt-1) production response to placental ischemia/hypoxia: role of tumor necrosis factor - a. AJP-Regul / S. R. Murphy, B. B. LaMarca, M. Parrish [et al.] // Physiol. - 2013. - Vol. 304, № 2. -P. R130-R135.

189. Nanami, M. Tumor necosis factor-a-induced iron sequestration and oxidative stress in human endothelial cells / M. Nanami, T. Ookawara, Y. Otaki [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25, № 12. - P. 2495-2501.

190. Nicklin, M. J. H. Arterial inflammation in mice lacking the interleukin 1 receptor antagonist gene / M. J. H. Nicklin, D. E. Hughes, J. L. Barton [et al.] // J. Experim. Med. - 2000. - Vol. 191, № 2. - P. 303-312.

191. Omu, A. E. Differential levels of T-helper cytokines in preeclampsia: pregnancy, labor and puerperium / A. E. Omu, F. Al-Qattan, M.E. Diejomaoh [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol. 78. - P. 8675-680.

192. Ostensen, H. Pregnancy in patients with rheumatic diseases: antiinflammatory cytokines increase in pregnancy and decrease postpartum / H. Ostensen, F. Forger, J. Nelson [et al.] // Am. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 54, № 6. - P. 839-844.

193. Otero, M. Towards a pro-inflammatory and immunomodulatory emerging

role of leptin / M. Otero, R. Lago, R. Gomez [et al.] // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45, № 8. - P. 944-950.

194. Pacher, P. Therapeutic effect of xanthine oxydase inhibitors: ranaissance half a century after the discovery of allopurinol / P. Pacher, A. Nivororhkin, C. Srabo // Pharmocol. Rew. - 2006. - Vol. 58, № 1. - P. 87-114.

195. Park, J. S. Identification of proteonic biomarkers of preeclampsia in amniotic fluid using SELDI-TOF mass spectrometry / J. S. Park, K. J. Oh, E. R. Norwitz [et al.] // Reprod. Sciences. - 2008. - Vol. 15, № 5. - P. 457-468.

196. Peng, F. Serum uric acid levels patients with multiple sclerosis and other neurological diseases / F. Peng, B. Zhang, X. Zhong [et al.] // Mult. Scler. - 2008. -Vol. 14, № 2. - P. 188-196.

197. Pennington, K. A. Preeclampsia: multiple approaches for a multifactorial disease / K. A. Pennington, J. H. Schlitt, D. L. Jackson // Dis. Model. Mech. - 2012. -Vol. 5, № 1. - P. 9-18.

198. Peristeris, P. N-acetylcysteine and glutathione as inhibitors of tumor nerosis factors production / P. Peristeris, B. D. Clark, S. Gatti [et al.] // Cell Immunol. -1992. - Vol. 140, № 2. - P. 390-399.

199. Picinni, M. P. Progesterone favors the development of human T-helper cells producing Th2 type cytokines and promotes both IL-4 production and membrane CD30 expression in established Th1 cell clones / M. P. Picinni, M. G. Giudizi, R. Biagiotti [et al.] // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155, № 1. - P. 128-133.

200. Powers, R. W. Low placental growth factor across pregnancy identifies a subset of women with preterm preeclampsia. Type 1 versus type 2 preeclampsia? / R. W. Powers, J. M. Roberts, D. A. Plymire [et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 60, № 1. - P. 239-346.

201. Rana, S. Clinical characterization and outcomes of preeclampsia with normal angiogenic profile / S. Rana, W.T. Schnettler, C. Powe [et al.] // Hypertens. Pregnancy. - 2013. - Vol. 32, № 2. - P. 189-201.

202. Rana, S. Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in preeclampsia / S. Rana, S. A. Karumanchi, M. D. Lindheimer // Hypertension. - 2014. -

Vol. 63. - P. 198-202.

203. Redman, C. W. G. Preeclampsia excessive maternal inflammatory response to pregnancy / C. W. G. Redman, G. P. Sacks, I. L. Sargent // Am. J. Obstet. Gynecol. -1999. - Vol. 180, № 2. - P. 499-506.

204. Riches, P. L. Recent insights into the pathogenesis of hyperuricaemia and gout / P. L. Riches, A. F. Wright, S. H. Ralston // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, № 2. - P. R177-R184.

205. Rider, T. G. The modern management of gout / T. G. Rider, K. H. Jordan // Rheumatology. - 2010. - Vol. 49, № 1. - P. 5-14.

206. Rinehart, B. K. Expression of the placental cytokines tumor necrosis factor alpha, interleukin 1beta, and interleukin 10 is increased in preeclampsia / B. K. Rinehart, D.A. Terrone, S. Lagoo-Deenadayalan [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 181, № 4. - P. 915-920.

207. Rodriguez, A. The inhibitory effect of leptin on angiotensin II induced vasoconstriction in vascular smooth muscle cells in mediated via a nitric oxide-dependent mechanism / A. Rodriguez, A. Fortuno, J. Gomez-Ambrosi [et al.] // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148, № 1. - P. 324-331.

208. Rosolowsky, E. T. High-normal serum uric acid is associated with impaired glomerular filtration rate in nonproteinuric patients with type 1 diabetes / E. T. Rosolowsky, L. H. Ficociello, N. J. Maselli [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2008. - Vol. 3, № 3. - P. 706-713.

209. Sacks, G. P. Normal pregnancy and preeclampsia both produce inflammatory changes in peripheral blood leukocytes akin to those of sepsis / G. P. Sacks, K. Studena, K. Sargent [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 179, № 1. - P. 80-86.

210. Saito, S. Increased T-helper-1-type immunity and decreased T-helper-2-type immunity in petients with preeclampsia / S. Saito, H. Umekage, Y. Sakamoto [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1999. - Vol. 41, № 5. - P. 297-306.

211. Sakai, M. Serum granulysin is a marker for Th1 type immunity in preeclampsia / M. Sakai, K. Ogawa, A. Shiozaki [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2004. -

Vol. 136, № 1. - P. 114-119.

212. Sanchez-Lozada, L. G. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats / L. G. Sanchez-Lozada, E. Tapia, R. Lopez-Molina [et al.] //AJP Renalphysiol. - 2002. - Vol. 283, № 5. - P. F1105-F1110.

213. Sanchez-Lozads, L. G. Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia / L. G. Sanchez-Lozads, V. Soto, E. Tapia [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - Vol. 295, № 4. - P. F1134-F1141.

214. Sauter, N. S. The antiinflammatory cytokine interleukin-1 receptor antagonist protects from high-1 at diet-induced hypercglycemia / N. S. Sauter, F. T. Schulthess, R. Galasso [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, № 5. - P. 22082218.

215. Scheven, L. The association of albuminuria with tubular reabsorption of uric acid: results from general population cohort / L. Scheven, M. M. Joosten, P.E. de Jong [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2014. - № 3. - P. e000613.

216. Schulze-Osthoff, K. Cytotoxic activity of tumor necrosis factor is mediated by early damage of mitochondrial functions. Evidence for the involvement of mitochondrial radical generation / K. Schulze-Osthoff, A. C. Bakker, B. Vanhaesebroeck [et al.] // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267, № 8. - P. 5317-5323.

217. Senaris, R. Synthesis of leptin in human placenta / R. Senaris, T. GarciaCaballero, X. Casabiell [et al.] // Endocrinol. - 1997. - Vol. 138, № 10. - P. 4501-4504.

218. Shahid, M. Tumor necrosis factor-a induces renal vasoconstriction as well as natriuresis in mice / M. Shahid, J. Francis, D. S. A. Majid // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - Vol. 295, № 6. - P. F1836-F1844.

219. Shankar, A. Positive relationship between plasma leptin level and hypertension / A. Shankar, J. Xiao // Hypertension. - 2010. - Vol. 56, № 4. - P. 623628.

220. Shek, E. W. Chronic leptin infusion increases arterial pressure / E. W. Shek, H. W. Brands, J. E. Hall // Hypertension. - 1998. - Vol. 31, № 1. - P. 409414.

221. Sherry, C. L. Accelerated recovery from acute hypoxia in obese mice is due

to obesity-associated upregulation of interleukin-1 receptor antagonist / C. L. Sherry, S. S. Kim, G. G. Freund // Endocrinol. - 2009. - Vol. 150, № 6. - P. 2660-2667.

222. Sibai, B. M. Risk factors for preeclampsia, abruptio placentae, and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. National Institute of child Health and Human Development network of Maternal-Fetal Medicine Units. /

B. M. Sibai, M. Lindheimer, J. Hauth [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339, № 10. - P. 667-671.

223. Simon, C. Embryonic implantation in mice is blocked by interleukin-1 receptor antagonist / C. Simon, A. Frances, G. N. Piquette [et al.] // Endocrinol. - 1994.

- Vol. 134, № 2. - P. 521-528.

224. Simon, C. Interleukin-1 receptor antagonist suppresses human chorionic gonadotropin-induced ovulation in the rat / C. Simon, A. Tsafriri, S. Y. Chun [et al.] // Biol. Reprod. - 1994. - Vol. 51, № 4. - P. 662-667.

225. Singh, M. V. Toll - like receptors and hypertension / M. V. Singh, F. M. Abboud // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2014. - Vol. 307, № 5.

- P. R501-504.

226. Smith, J. T. Leptin distribution and metabolism in the pregnant rat: transplacental leptin passage increases in late gestation but is reduced by excess glucocorticoids / J. T. Smith, B. J. Waddell // Endocrinol. - 2003. - Vol. 144, № 7. -P. 3024-3030.

227. Somm, E. Decreased fat mass in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice impact on adipogenesis, food intake and energy expenditure / E. Somm, E. Henrichot, A. Pernin [et al.] // Diabets. - 2005. - Vol. 54, № 12. - P. 3503-3509.

228. Somm, E. Interleukin-1 receptor antagonist is upregulated during diet-induced obesity and regulates insulin sensitivity in rodents / E. Somm, P. Cettour-Rose,

C. Asensio [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, № 2. - P. 387-393.

229. Sorensen-Zender, I. Role of fibrinogen in acute ischemic kidney injury / I. Sorensen-Zender, S. Rong, N. Susnik [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2013.

- Vol. 305, № 5. - P. F777-F785.

230. Spaans, E. Extracellular ATP decreases trophoblast invasion, spiral artery

remodeling and immune cells in the mesometrial triangle in pregnant cells / E. Spaans, B. N. Melgert, C. Chiang [et al.] // Placenta. - 2014. - Vol. 35, № 8. - P. 587-595.

231. St. Pierre, M. V. Expression of members of the multidrug resistance protein family in human term placenta / M. V. St. Pierre, M. A. Serrano, R. I. Macias [et al.] // Am. J. Psysiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. - 2000. - Vol. 279, № 4. - P. R1495-R1503.

232. Svensson, J. Macrophages at the fetal-maternal interface express markers of alternative activation and are induced by M-CSF and IL-10 / J. Svensson, M.C. Jenmalm, A. Matussek [et al.] // J. Immunol. - 2011. - Vol. 187, № 7. - P. 3671-3682.

233. Takahashi, N. Leptin is an endogenous protective protein against the toxically exerted by tumor necrosis factor / N. Takahashi, W. Waelput, Y. Guisez // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 189, № 1. - P. 207-212.

234. Terranova, P. F. Tumor necrosis factor-a in the female reproductive tract / P. F. Terranova, V. J. Hunter, K. F. Roby [et al.] // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1995. -Vol. 209, № 4. - P. 325-342.

235. Thadhani R. Pilot study on extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia / R. Thadhani, T. Kisner, H. Hagmann [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 124, № 8. - P. 940-950.

236. Thadhani, R. Removal of soluble Fms - like tyrosine kinase-1 by dextran sulfate apheresis in preeclampsia / R. Thadhani, H. Hagmann, W. Schaarschmidt [et al.] // J. Amer. Soc. Nephrol. - 2016. - Vol. 27, № 3. - P. 903-913.

237. Tilg, H. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation / H. Tilg, H. Ulmer , A. Kaser [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169, № 4. - P. 22042209.

238. Tinsley, J. H. Interleukin-10 reduces inflammation and blood pressure in hypertensive pregnant rats / J. H. Tinsley, S. South, V. L. Chiasson [et al.] // AJP-Regul. Integrat. Comparative Physiol. - 2010. - Vol. 298, № 3. - P. R713-R719.

239. Trott, D. W. The immune system in hypertension / D. W. Trott, D. G. Harrison // Adv. Physiol. Educ. - 2014. - Vol. 38, № 1. - P. 20-24.

240. Tsatsaris, V. Overexpression of rhe soluble vascular endothelial growth

factor receptor in preeclamptic patients: pathophysiological consequences / V. Tsatsaris, F. Goffin, C. Munaut [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 1. - P. 5555-5563.

241. Venegas-Pont, M. Tumor necrosis factor-a antagonist etanercept decreases blood pressure and protects the kidney in a mouse model of systemic lupus erythematosus / M. Venegas-Pont, M. B. Manigrasso, S. C. Grifoni [et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol. 56, № 4. - P. 643-649.

242. Villarreal, D. Renal effects of leptin in normotensive, hypertensive and obese rats / D. Villarreal, G. Reams, R. H. Freeman [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 1998. - Vol. 275, № 6. - P. R2056-R2060.

243. Wallukat, G. Patients with preeclampsia develop agonistic autoantibodies against the angiotensin AT1 receptor / G. Wallukat, V. Homuth, T. Fischer [et al.] // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103, № 7. - P. 945-952.

244. Wang, P. Interleukin-10 inhibits nuclear factor kappa B (NF kappa P) activation in human monocytes. IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms / P. Wang, P. Wu, M. I. Siegel [et al.] // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, № 16. - P. 9558-9563.

245. Wang, Y. TNF-a concentration and mRNA expression are increased in preeclamptic placentas / Y. Wang, S. W. Walsh // J. Reprod. Immunol. - 1996. -Vol. 32, № 2. - P. 157-169.

246. Waring, W. S. Uric acid restores endothelial function in patients with type I diabetes and regular smokers / W. S. Waring, J. A. McKnight, D. J. Webb [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 11. - P. 3127-3132.

247. Worrall, N. K. TNF-a causes reversible in vivo systemic vascular barrier dysfunction via NO-dependent and independent mechanisms / N. K. Worrall, K. Chang, W. S. Lejeune [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. - 1997. - Vol. 273, № 6. - P. H2562-H2574.

248. Watts, R. N. Nitrogen monoxide (NO)-mediated iron release from cells is linked to NO-induced glutathione efflux via multidrug resistance - associated protein 1 / R. N. Watts, C. Hawkins, P. Ponka [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. -

Vol. 103, № 20. - P. 7670-7675.

249. Widder, J. D. Role of the multidrug resistance protein-1 in hypertension and vascular dysfunction caused by angiotensin II / J. D. Widder, T. J. Guzik, C. F. H. Mueller [et al.] // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 4. - P. 762-768.

250. Williams, M. A. Maternal second trimester serum tumor necrosis factor-a-soluble receptor p55 (sTNFp55) and subsequent risk of preeclampsia / M. A. Williams, A. Farrand, R. Mittendorf [et al.] // Am. J. Epidemial. - 1999. - Vol. 149, № 4. - P. 323-329.

251. Xing, D. Estrogen modulates TNF-a-induced inflammatory responses in rat, aortic smooth muscle cells through estrogen receptor-P-activation / D. Xing, W. Feng, A. P. Miller [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 6. - P. H2607-H2612.

252. Yang, Z.Uric acid increases fibronectin synthesis through upregulation of lysyl oxydase expression in rat renal tubular epithelial cells / Z. Yang, W. Xiaohua, J. Lei [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2010. - V. 299, № 2. - P. F336-F346.

253. Zemse, S. H. Interleukin-10 inhibits the in vivo and in vitro adverse effects of TNF-a on the endothelium of murine aorta / S. H. Zemse, C. W. Chiao, R. H. Hilgers [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 4. - P. H1160-H1167.

254. Zhang, Y. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 372, № 6505. - P. 425-432.

255. Zoppini, G. Serum uric acid levels and incident chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes and preserved kidney function / G. Zoppini, G. Targher , M. Chonchol [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, № 1. - P. 99-104.